JP2023126636A - Ｍｃｌ１阻害剤を調製するためのプロセス及び中間体 - Google Patents

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Abstract

【課題】 疾患を処置する方法を提供すること【解決手段】 本開示は、ＭＣＬ１阻害剤又はその塩、ならびに関連する鍵となるところの中間体を調製する方法を提供するものである。本開示は、癌の治療において使用するための、ＭＣＬ１を阻害する特定の化合物を合成するための方法及び中間体に関するものである。本開示は、上に示した通りの式（Ａ）による化合物を作製するための方法を提供するものである。いくつかの実施形態では、本開示は、式（Ｉ）による化合物を提供するものである。【選択図】 なし

Description

（関連出願の相互参照）
本出願は、２０１９年１１月２６日に出願された米国特許仮出願第６２／９４０，３８７号の利益を主張するものである。出願の内容全体は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
（発明の分野）
本開示は、癌の治療において使用するための、ＭＣＬ１を阻害する特定の化合物を合成するための方法及び中間体に関する。
アポトーシス（プログラム細胞死）は、望ましくない又は場合により危険な細胞を生物から排除するためのプロセスである。アポトーシスの回避は、腫瘍の発達及び持続的成長にとって重要である。骨髄細胞白血病１タンパク質（ＭＣＬ１）は、タンパク質のＢｃｌ－２ファミリーの抗アポトーシス性のメンバーである。ＭＣＬ１は、多くの癌で過剰発現する。ＭＣＬ１の過剰発現は、癌細胞がアポトーシスを受けるのを阻止する。ＭＣＬ１阻害剤を使用して癌を治療できることが研究によって示されている。ＭＣＬ１を阻害する化合物が開示されているが、生産規模でこのような化合物を調製するための合成方法が依然として必要とされている。
国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１９／０３２０５３号（国際公開第２０１９／２２２１１２号）には、ＭＣＬ１阻害剤として有用な新規化合物が開示されている。この特許公開には、式（Ａ）による化合物、

及びその薬学的に許容される塩が、ＭＣＬ１の阻害剤として有効であり、癌の治療において有用であることが開示されている。
現在、式Ｉの化合物及びその塩を調製するために使用することができる合成方法及び中間体が必要とされている。また、式Ｉの化合物及びその塩を調製するために使用することができる中間化合物を調製するための方法も必要とされている。
本開示は、上に示した通りの式（Ａ）による化合物を作製するための方法を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、式（Ｉ）による化合物、
（式中、
は、単結合又は二重結合であり；
Ｒ１２は、水素又は－Ｃ（Ｏ）Ｒ１であり；
Ｒ１は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、３～１２員ヘテロシクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、－ＯＲ７、又は－ＮＲ８Ｒ９であり、当該Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、３～１２員ヘテロシクロアルキル、及び５～１０員ヘテロアリールは、任意選択で１～５個のＲ１０基で置換され；
Ｒ２は、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、又は３～１２員ヘテロシクロアルキルであり、当該Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、及び３～１２員ヘテロシクロアルキルは、任意選択で１～５個のＲ１０基で置換され；
Ｒ３は、水素、Ｃ１～６アルキル、－ＯＲ７、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、３～１２員ヘテロシクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｒ７、又は－ＣＮであり、当該Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、及び３～１２員ヘテロシクロアルキルは、任意選択で１～５個のＲ１０基で置換され；
Ｒ４は、水素であり；
Ｒ５は、Ｃ１～６アルキル、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＲ７、Ｃ１～６ハロアルキル、又はＣ３～１０シクロアルキルであり、当該Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、又はＣ３～１０シクロアルキルは、任意選択で１～５個のＲ１０基で置換され；
Ｒ６は、水素又はハロゲンであり；
各Ｒ７は、独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、３～１２員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、又は５～１０員ヘテロアリールであり、当該Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、３～１２員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、及び５～１０員ヘテロアリールは、任意選択で１～５個のＲ１０基で置換され；
各Ｒ８及びＲ９は、独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、３～１２員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、又は５～１０員ヘテロアリールであるか、又はＲ８及びＲ９が、これらが結合する原子と共に３～１２員ヘテロ環を形成し、当該Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、３～１２員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、及び５～１０員ヘテロアリールは、任意選択で１～５個のＲ１０基で置換され；
各Ｒ１０は、独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、３～１２員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、ハロゲン、オキソ、－ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、－ＮＲａ
Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、－Ｓ（Ｏ）ｑＲａ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、－Ｎ３、－ＣＮ、又は－ＮＯ２であるか、又は２つのＲ１０基が、縮合、スピロ、若しくは架橋Ｃ３～１０シクロアルキル又は３～１２員ヘテロシクロアルキルを形成し、当該Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、３～１２員ヘテロ環、及び５～１０員ヘテロアリールは、任意選択で１～５個のＲ２０基で置換され；
各Ｒａ及びＲｂは、独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、３～１２員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、５～１０員ヘテロアリールであるか、又はＲａ及びＲｂが、これらが結合する原子と共に３～１２員ヘテロシクロアルキルを形成し、当該Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、３～１２員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、５～１０員ヘテロアリールは、任意選択で１～５個のＲ２０基で置換され；
各Ｒ２０は、独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、３～１２員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、ヒドロキシル、Ｃ１～６アルコキシ、アミノ、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｈ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ－１～６アルキル）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ－１～６アルキル）２、－ＣＯＯＨ、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～６アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１～６アルキル、又はハロゲンであり；
ｐは、０、１、又は２であり；
ｑは、０、１、又は２である）
及びその薬学的に許容される塩を提供する。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉａによる化合物である：
特定の実施形態では、本開示は、化合物１を作製する方法を提供する：
式Ａ（並びに式Ｉ及びＩ（ａ））の化合物は、各々が４つの重要な合成結合（点線）のうちの１つによって分離されている、以下に示す通りの４つの機能領域に概略的に分割することができる。
したがって、式Ａ（並びに式Ｉ及びＩ（ａ））の化合物は、４つの主要サブ部分を含有すると考えることができる：四環式コア（ＴＣ）、具体的には６’－置換－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，２’Ｈ，４Ｈ－５λ２－スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼパン－３，１’－ナフテネレン－７－アシル部分；二置換シクロブタン部分（ＣＢ）；多置換スルホンイミダミド部分（ＳＮＯ）；及びｓｎ Ｎ－結合側鎖（ＳＣ）。
この構造では、ＴＣ及びＣＢ部分は、単一のＮ－Ｃアルキルアミン結合（１と付番）によって接続され、ＴＣ及びＳＮＯ部分は、単一のＮ－Ｃアシルアミド結合（２と付番）によって接続され、ＣＢ及びＳＮＯ部分は、Ｃ－Ｃアルキル又はＣ＝Ｃアルケニル結合（３と付番）によって接続され、ＳＣ及びＳＮＯ部分は、Ｒ１２のアイデンティティに応じて、Ｎ－Ｈ又はＮ－Ｃ単結合（４と付番）によって接続される。
国際公開第２０１９／２２２１１２号には、式Ａ（式Ｉ及びＩ（ａ）を含む）の化合物を調製するプロセスが開示されている。このプロセスでは、重要な合成結合は、１、２、４、次いで、３の順序で形成される。したがって、プロセスは、以下のように概略的に略すことができる。
この命名法では、鍵となる断片を段階的に構築して接続する合成経路について論じる場合、式Ａの最終化合物にみられる最終的な置換基又は構造モチーフとは一致しない、より多くの中間体中に存在する保護基及び他の一時的な置換基が存在し得ることが理解される。
国際公開第２０１９／２２２１１２号に開示されているプロセス
式Ａの化合物（例えば、式Ｉ又はＩ（ａ）の化合物）を作製する方法、並びにそのための重要な中間体を作製する方法を本明細書に開示する。具体的には、いくつかの実施形態では、式Ａの化合物（例えば、式Ｉ又はＩ（ａ）の化合物）を作製する方法であって、重要な合成結合が、以下の順序：１、２、３、次いで４；２、１、３、次いで４；１、２、４、次いで３；２、１、４、次いで３；２、３、１、次いで４；又は３、２、１、次いで４；のうちの１つ以上で形成され、但し、重要な合成結合の形成工程の順序が１、２、３、４である場合、このプロセスは、本明細書で定義される中間体１－Ｊ又は１－Ｋ（式中、Ｒ５はＨである）の使用を含まない。
いくつかの実施形態では、断片ＴＣは、上記のプロセス工程に組み込まれる前に完全に形成される。他の実施形態では、断片ＴＣは、最初に二環式フェノキシ断片として調製され、保護状態で１つ以上の工程を通して持ち越され、続いて、脱保護及び閉環を受けて、四環式ＴＣ断片を形成する。例えば、
（式中、ＰＧは、保護アルデヒドを表し、例えば、ＰＧは、ＣＨ（ＯＣ）１～６アルキル）（ＯＣ）１～６アルキル）又は－Ｏ（Ｃ２～１０アルキル）Ｏ－である）。
したがって、第１の態様では、本開示は、上記の式Ａの化合物（例えば、式Ｉ又はＩ（ａ）の化合物）を作製するための方法（方法Ａ）であって、以下の工程を含む、方法を提供する：当該方法は、
（ａ）（１）断片ＴＣ（又はＢＣ）を合成する工程と、（２）断片ＣＢを合成する工程と、（３）結合１を形成することによって断片ＴＣ（又はＢＣ）を断片ＣＢに接合させる工程と、（４）断片ＳＮＯを合成する工程と、（５）結合２を形成することによって断片ＴＣ－ＣＢ（又はＢＣ－ＣＢ）を断片ＳＮＯに接合させる工程と、（６）分子内に結合３を形成することによってＳＮＯ－ＴＣ－ＣＢ（又はＳＮＯ－ＢＣ－ＣＢ）断片のＣＢ部分とＳＮＯ部分とを接続する工程と、（７）結合４を形成することによってＳＣ部分をＳＮＯ－ＴＣ－ＣＢ（又はＳＮＯ－ＢＣ－ＣＢ）断片に結合させて、式Ａの化合物を形成する工程であり、
但し、プロセスで、ＴＣ－ＣＢ断片、すなわち、本明細書で定義される式中間体１－Ｊ又は１－Ｋの化合物（式中、Ｒ５はＨである）がある時点はない、工程、又は
（ｂ）（１）断片ＳＮＯを合成する工程と、（２）断片ＴＣ（又はＢＣ）を合成する工程と、（３）結合２を形成することによって断片ＳＮＯを断片ＴＣ（又はＢＣ）に接合させる工程と、（４）断片ＣＢを合成する工程と、（５）結合１を形成することによって断片ＴＣ－ＳＮＯ（又はＢＣ－ＳＮＯ）を断片ＣＢに接合させる工程と、（６）分子内に結合３を形成することによってＳＮＯ－ＴＣ－ＣＢ（又はＳＮＯ－ＢＣ－ＣＢ）断片のＣＢ部分とＳＮＯ部分とを接続する工程と、（７）結合４を形成することによってＳＣ部分をＳＮＯ－ＴＣ－ＣＢ（又はＳＮＯ－ＢＣ－ＣＢ）断片に結合させて、式Ａの化合物を形成する工程、又は
（ｃ）（１）断片ＴＣ（又はＢＣ）を合成する工程と、（２）断片ＣＢを合成する工程と、（３）結合１を形成することによって断片ＴＣ（又はＢＣ）を断片ＣＢに接合させる工程と、（４）断片ＣＮＯを合成する工程と、（５）結合２を形成することによって断片ＴＣ－ＣＢ（又はＢＣ－ＣＢ）を断片ＣＮＯに接合させる工程と、（６）結合４を形成することによってＳＣ部分をＳＮＯ－ＴＣ－ＣＢ（又はＳＮＯ－ＢＣ－ＣＢ）断片に結合させる工程と、（７）分子内に結合３を形成することによってＳＣ－ＳＮＯ－ＴＣ－ＣＢ（又はＳＮＯ－ＢＣ－ＣＢ）断片のＣＢ部分とＳＮＯ部分とを接続して、式Ａの化合物を形成する工程、又は
（ｄ）（１）断片ＳＮＯを合成する工程と、（２）断片ＴＣ（又はＢＣ）を合成する工程と、（３）結合２を形成することによって断片ＳＮＯを断片ＴＣ（又はＢＣ）に接合させる工程と、（４）断片ＣＢを合成する工程と、（５）結合１を形成することによって断片ＴＣ－ＳＮＯ（又はＢＣ－ＳＮＯ）を断片ＣＢに接合させる工程と、（６）結合４を形成することによってＳＣ部分をＳＮＯ－ＴＣ－ＣＢ（又はＳＮＯ－ＢＣ－ＣＢ）断片に結合させる工程と、（７）分子内に結合３を形成することによってＳＣ－ＳＮＯ－ＴＣ－Ｃ
Ｂ（又はＳＣ－ＳＮＯ－ＢＣ－ＣＢ）断片のＣＢ部分とＳＮＯ部分とを接続して、式Ａの化合物を形成する工程、又は
（ｅ）（１）断片ＴＣ（又はＢＣ）を合成する工程と、（２）断片ＳＮＯを合成する工程と、（３）結合２を形成することによって断片ＴＣ（又はＢＣ）を断片ＳＮＯに接合させる工程と、（４）断片ＣＢを合成する工程と、（５）結合３を形成することによって断片ＴＣ－ＳＮＯ（又はＢＣ－ＳＮＯ）を断片ＣＢに接合させる工程と、（６）分子内に結合２を形成することによってＳＮＯ－ＴＣ－ＣＢ（又はＳＮＯ－ＢＣ－ＣＢ）断片のＣＢ部分とＳＮＯ部分とを接続する工程と、（７）結合４を形成することによってＳＣ部分をＳＮＯ－ＴＣ－ＣＢ（又はＳＮＯ－ＢＣ－ＣＢ）断片に結合させて、式Ａの化合物を形成する工程、又は
（ｆ）（１）断片ＳＮＯを合成する工程と、（２）断片ＣＢを合成する工程と、（３）結合３を形成することによって断片ＳＮＯを断片ＣＢに接合させる工程と、（４）断片ＴＣ（又はＢＣ）を合成する工程と、（５）結合２を形成することによって断片ＳＮＯ－ＣＢを断片ＴＣ（又はＢＣ）に接合させる工程と、（６）分子内に結合１を形成することによってＳＮＯ－ＴＣ－ＣＢ（又はＳＮＯ－ＢＣ－ＣＢ）断片のＣＢ部分とＴＣ（又はＢＣ）部分とを接続する工程と、（７）結合４を形成することによってＳＣ部分をＳＮＯ－ＴＣ－ＣＢ（又はＳＮＯ－ＢＣ－ＣＢ）断片に結合させて、式Ａの化合物を形成する工程を含み、
任意選択で、前述のプロセスのいずれかは、断片ＢＣを含む任意の中間体を、例えば、断片ＴＣを含む同じ中間体に変換する工程を更に含み、
（例えば、プロセス（ｂ）又はプロセス（ｄ）において）工程（３）で結合２を形成することによって断片ＳＮＯを断片ＢＣに接合させる場合、工程（３’）で断片ＳＮＯ－ＢＣを断片ＳＮＯ－ＴＣに変換し、続いて、残りの工程を行ってもよく、又は
（例えば、プロセス（ｆ）において）工程（５）で断片ＳＮＯ－ＣＢを断片ＢＣに接合させて断片ＳＮＯ－ＢＣ－ＣＢを形成する場合、工程（５’）で断片ＳＮＯ－ＢＣ－ＣＢを断片ＳＮＯ－ＴＣ－ＣＢ（結合１なし）に変換し、続いて、残りの工程を行ってもよく、あるいは工程（６’）で断片ＳＮＯ－ＢＣ－ＣＢを断片ＳＮＯ－ＴＣ－ＣＢ（結合１あり）に変換し、続いて、残りの工程を行ってもよい；
（式中、断片ＢＣは、
であり；断片ＴＣは、
であり；断片ＣＢは、
であり；断片ＳＮＯは、
であり；断片ＳＣは、Ｒ１２であり；ＰＧは、保護基（例えば、ＣＨ（ＯＣ１～６アルキル）（ＯＣ１～６アルキル）又は－Ｏ（Ｃ２～１０アルキル）Ｏ－）であり、及び
全ての他の置換基は、本明細書において式Ａの化合物について定義する通りである）。
いくつかの実施形態では、方法Ａの生成物は、本明細書で定義される化合物Ｉ、化合物Ｉ（ａ）、又は化合物１である。いくつかの実施形態では、方法Ａは、本明細書に記載の方法１、方法２、方法３、方法４、及び方法５の任意の実施形態で提供される通り、任意の順序及び任意の組み合わせの１つ以上の工程を含み得る。
第２の態様では、本開示は、上記の化合物１－Ｂ、１－Ｃ、１－Ｄ、１－Ｅ、１－Ｆ、１－Ｇ、１－Ｈ、１－Ｉ、１－Ｊ、１－Ｋ、２－Ｂ、２－Ｃ、２－Ｄ、２－Ｅ、３－Ａ、３－Ｂ、３－Ｃ、３－Ｄ、９－Ａ、９－Ｂ、９－Ｃ、９－Ｄ、９－Ｅ、及び化合物Ｉ又はＩ（ａ）のうちの１つ以上から選択される化合物を作製する方法（方法１）であって、好適な溶媒中、生成物化合物を形成するのに有効な時間及び条件下で、前駆体化合物を１つ以上の試薬と反応させる工程を含む、方法を提供する。方法１は、全般に、進行中間体（advanced intermediates）１－Ｉ、１－Ｊ、及び１－Ｋを含むシクロブチル部分（ＣＢ
）の形成、並びにこれらの中間体の化合物１への進化に関する。用いられる工程の順序又は組み合わせに限定されるものではないが、方法１の可能な実施形態は、スキーム１、２、及び３に示す任意の工程を含み得る。
特定の実施形態では、本開示は、以下の通りの方法１を提供する：
１．１ 化合物１－Ａを、好適な溶媒中、任意選択で好適な塩基及び／又は触媒と共に、化合物１－Ｂを得るのに有効な時間及び条件下で、好適な保護試薬と反応させる工程を含む、方法１（式中、Ｒ’は、Ｃ１～６アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、又はｔ－ブチル）であり、任意選択で、Ｒ’は、メチルである）；
１．２ 置換基ＰＧが、シリル基、アルキルカルボニル基（例えば、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、例えば、アセチル、イソブチリル、ピバロイル、アダマンタンカルボニル）、アリールカルボニル基（例えば、ベンゾイル）、アルコキシカルボニル基（例えば、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔ－ブトキシカルボニル、又はベンジルオキシカルボニル）、アリールオキシカルボニル基（例えば、フェノキシカルボニル）、第三級アルキル基（例えば、ｔ－ブチル又はトリチル）、アルコキシアルキル基（例えば、メトキシメチル又はエトキシメチル）、又はＣ１～６アルキルアリール基（例えば、ベンジル、３，５－ジメトキシベンジル）から選択される、方法１．１；
１．３ 置換基ＰＧが、トリアルキルシリル基（例えば、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリプロピルシリル、トリイソプロピルシリル、ｔ－ブチルジメチルシリル）、ジアルキルアリールシリル基（例えば、ジメチルフェニルシリル）、アルキルジアリールシリル基（例えば、ｔ－ブチルジフェニルシリル）、及びトリアリールシリル基（例えば、トリフェニルシリル）から選択される、方法１．２；
１．４ 置換基ＰＧが、ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル基であり、任意選択で、保護剤が、ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリルクロリドである、方法１．３；
１．５ 保護試薬が、シリル塩化物（例えば、クロロトリメチルシラン、クロロトリエチルシラン、クロロトリプロピルシラン、トリイソプロピルシリルクロリド、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルクロリド、クロロジメチルフェニルシラン、クロロトリフェニルシラン）、シリルトリフルオロメタンスルホネート（例えば、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート、トリエチルシリルトリフルオロメタンスルホネート、トリイソプロピルシリルトリフルオロメタンスルホネート、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート、ジメチルフェニルシリルトリフルオロメタンスルホネート、トリフェニルシリルトリフルオロメタンスルホネート）、シリル臭化物（例えば、ブロモトリメチルシラン、ブロモトリエチルシラン、ブロモトリプロピルシラン、トリイソプロピルシリルブロミド、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルブロミド、ブロモジメチルフェニルシラン、ブロモトリフェニルシラン）、Ｎ，Ｏ－ビス（トリメチルシリル）アセトアミド、Ｎ，Ｏ－ビス（トリメチルシリル）トリフルオロアセトアミド、Ｎ－メチル－Ｎ－（
トリメチルシリル）トリフルオロアセトアミド、ベンジルハロゲン化物（例えば、３，５－ジメトキシベンジルクロリド、３，５－ジメトキシベンジルブロミド）、ジベンジルカーボネート、酸塩化物（例えば、塩化ピバロイル、１－アダマンタンカルボニルクロリド）、無水物（例えば、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルカーボネート）、クロロホルメート（例えば、クロロギ酸メチル、クロロギ酸エチル、クロロギ酸ベンジル、クロロギ酸フェニル）、塩化アルキル（例えば、塩化トリチル）、及びアルコキシメチルクロリド（例えば、塩化メトキシメチル）から選択される、方法１．１～１．４のいずれか；
１．６ 反応が、塩基を含む、方法１．１～１．５のいずれか；
１．７ 塩基が、第三級アミン（例えば、トリエチルアミン、Ｎ－メチルモルホリン、トリプロピルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン、１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン）、芳香族アミン（例えば、ピリジン、２，６－ルチジン、コリジン、１－メチルイミダゾール）、及び無機塩基（例えば、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、リン酸カリウム（一塩基性、二塩基性、又は三塩基性）、リン酸ナトリウム（一塩基性、二塩基性、又は三塩基性））から選択される、方法１．６；
１．８ 塩基が、トリエチルアミンである、方法１．７；
１．９ 反応が触媒を含む、方法１．１～１．８のいずれか；
１．１０ 触媒が、４－（ジメチルアミノ）ピリジン、Ｎ－メチルイミダゾール、４－ピロリジノピリジン、４－ピペリジノピリジン、及び９－アザジュロリジンから選択される、方法１．９；
１．１１ 塩基が、４－（ジメチルアミノ）ピリジンである、方法１．１０；
１．１２ 好適な溶媒が、非極性溶媒又は極性非プロトン性溶媒である、方法１．１～１．１１のいずれか；
１．１３ 非極性溶媒が、エーテル（例えば、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジオキサン）、炭化水素溶媒（例えば、トルエン、ｎ－ヘキサン、ｎ－ヘプタン）、及びハロゲン化溶媒（例えば、ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン、クロロホルム、クロロベンゼン）から選択される、方法１．１２；
１．１４ 極性非プロトン性溶媒が、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン、ジメチルスルホキシド、及びニトリル（例えば、アセトニトリル）から選択される、方法１．１２；
１．１５ 非極性溶媒が、ハロゲン化溶媒であり、任意選択で、溶媒が、ジクロロメタンである、方法１．１２；
１．１６ 反応の温度が、－３０～４０℃、例えば、－１０～３０℃又は約０℃～２５℃である、方法１．１～１．１５のいずれか；
１．１７ 化合物１－Ｂを、好適な溶媒中、１－ヒドロキシシクロプロパン化合物１－Ｃ（式中、Ｒ’は、方法１．１の通り定義され、ＰＧは、方法１．２、１．３、又は１．４において提供される通り定義される）を形成するのに有効な時間及び条件下で、有機金属試薬と反応させる工程を含む、方法１、又は１．１～１．１６のいずれか；
１．１８ 置換基Ｒｘが、Ｈ、Ｃ１～６アルキル（例えば、メチル）、及びＣ６～１０アリール（例えば、フェニル）から選択され、アルキルが、任意選択で、Ｃ６～１０アリール（例えば、フェニル）で置換される、方法１．１７；
１．１９ Ｒｘが、Ｈである、方法１．１８；
１．２０ 有機金属試薬が、有機リチウム試薬（例えば、Ｃ１～６アルキルリチウム）又はグリニャール試薬（例えば、Ｃ１～６アルキルマグネシウムハロゲン化物）である、方法１．１７、１．１８、又は１．１９；
１．２１ 有機金属試薬が、臭化エチルマグネシウム、塩化エチルマグネシウム、臭化ｎ－プロピルマグネシウム、及び臭化２－フェニルエチルマグネシウムから選択され、各々、任意選択で、エーテル性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、ジエチルエーテル、ジブチルエーテル、ジオキサン）溶液として提供される
、方法１．２０；
１．２２ 反応が、チタン（ＩＶ）化合物などの遷移金属促進剤を更に含む、方法１．１７～１．２１のうちのいずれか；
１．２３ 促進剤が、チタン（ＩＶ）アルコキシド（例えば、チタン（ＩＶ）メトキシド、チタン（ＩＶ）エトキシド、チタン（ＩＶ）プロポキシド、チタン（ＩＶ）イソプロポキシド、又はチタン（ＩＶ）ブトキシド）である、方法１．２２；
１．２４ 有機金属試薬が、臭化エチルマグネシウムであり、促進剤が、チタン（ＩＶ）イソプロポキシドである、方法１．２０～１．２３のいずれか；
１．２５ 好適な溶媒が、非極性溶媒又は極性非プロトン性溶媒である、方法１．１７～１．２４のいずれか；
１．２６ 非極性溶媒が、エーテル（例えば、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジオキサン）、炭化水素溶媒（例えば、トルエン、ｎ－ヘキサン、ｎ－ヘプタン）、及びハロゲン化溶媒（例えば、１，２－ジクロロエタン、クロロホルム、クロロベンゼン）から選択される、方法１．２５；
１．２７ 極性非プロトン性溶媒が、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン、ジメチルスルホキシド、及びニトリル（例えば、アセトニトリル）から選択される、方法１．２５；
１．２８ 非極性溶媒が、エーテル性溶媒であり、任意選択で、溶媒が、テトラヒドロフランである、方法１．２５；
１．２９ 反応の温度が、－２０～３０℃、例えば、－５～１５℃又は約０℃～５℃である、方法１．１７～１．２８のいずれか；
１．３０ 化合物１－Ｃを、好適な溶媒中、ベータ－ハロケトン化合物１－Ｄ（式中、ＰＧは、方法１．２、１．３、又は１．４に提供される通り定義され、Ｒｘは、方法１．１８又は１．１９の通り定義される）を形成するのに有効な時間及び条件下で、ハロゲン化剤と反応させる工程を含む、方法１、又は方法１．１～１．２９のいずれか；
１．３１ 置換基Ｘが、ブロモ、クロロ、及びヨードから選択される、方法１．３０；
１．３２ Ｘがブロモである、方法１．３１；
１．３３ ハロゲン化剤が、Ｎ－ブロモスクシンイミド、Ｎ－ブロモフタルイミド、臭素、１，３－ジブロモ－５，５－ジメチルヒダントイン、Ｎ－ブロモサッカリン、次亜臭素酸、Ｎ－クロロフタルイミド、Ｎ－クロロスクシンイミド、Ｎ－クロロサッカリン、１，３－ジクロロ－５，５－ジメチルヒダントイン、Ｎ－ヨードスクシンイミド、Ｎ－ヨードフタルイミド、及びヨウ素から選択される、方法１．３０、１．３１、又は１．３２；
１．３４ ハロゲン化剤が、Ｎ－ブロモスクシンイミド、Ｎ－ブロモフタルイミド、臭素、１，３－ジブロモ－５，５－ジメチルヒダントイン、Ｎ－ブロモサッカリン、及び次亜臭素酸から選択される、方法１．３３；
１．３５ ハロゲン化剤が、Ｎ－ブロモスクシンイミドである、方法１．３４；
１．３６ 好適な溶媒が、非極性溶媒である、方法１．３０～１．３５のいずれか；
１．３７ 非極性溶媒が、エーテル（例えば、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジオキサン）、炭化水素溶媒（例えば、トルエン、ｎ－ヘキサン、ｎ－ヘプタン）、及びハロゲン化溶媒（例えば、ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン、クロロホルム、クロロベンゼン）から選択される、方法１．３６；
１．３８ 非極性溶媒が、ハロゲン化溶媒であり、任意選択で、溶媒が、ジクロロメタンである、方法１．３７；
１．３９ 反応の温度が、－２０～３０℃、例えば、－５～１５℃又は約０℃～５℃である、方法１．３０～１．３８のいずれか；
１．４０ 化合物１－Ｃを、好適な溶媒中、ハロゲン化剤と共に、０．２５～５時間、例えば、０．５～３時間、又は１～２時間、又は約１．５時間混合する（例えば、撹拌する又はかき混ぜる）、方法１．３０～１．３９のいずれか；
１．４１ 化合物１－Ｄを、好適な溶媒中、アルファ，ベータ－不飽和ケトン化合物１－Ｅ（式中、ＰＧは、方法１．２、１．３、又は１．４に提供される通り定義され、Ｒｘは、方法１．１８又は１．１９の通り定義され、Ｘが、クロロ、ブロモ、又はヨードである）を形成するのに有効な時間及び条件下で、塩基と反応させる工程を含む、方法１、又は方法１．１～１．４０のいずれか；
１．４２ 塩基が、第三級アミン（例えば、トリエチルアミン、Ｎ－メチルモルホリン、トリプロピルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン、１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、ＤＡＢＣＯ）、及び芳香族アミン（例えば、ピリジン、２，６－ルチジン、コリジン、１－メチルイミダゾール）から選択される、方法１．４１；
１．４３ 塩基が、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ－メチルモルホリン、及び１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エンから選択される、方法１．４２；
１．４４ 塩基が、トリエチルアミンである、方法１．４３；
１．４５ 好適な溶媒が、非極性溶媒である、方法１．４１～１．４４のいずれか；
１．４６ 非極性溶媒が、エーテル（例えば、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジオキサン）、炭化水素溶媒（例えば、トルエン、ｎ－ヘキサン、ｎ－ヘプタン）、及びハロゲン化溶媒（例えば、ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン、クロロホルム、クロロベンゼン）から選択される、方法１．４５；
１．４７ 非極性溶媒が、ハロゲン化溶媒であり、任意選択で、溶媒が、ジクロロメタンである、方法１．４６；
１．４８ 反応の温度が、－２０～３０℃、例えば、－５～１５℃又は約０℃～５℃である、方法１．４１～１．４７のいずれか；
１．４９ 化合物１－Ｃの化合物１－Ｄへの変換及び化合物１－Ｄの化合物１－Ｅへの変換が、化合物１－Ｄを単離することなく同じ容器内で連続して行われる、方法１．３０～１．４８のいずれか；
１．５０ アルファ，ベータ－不飽和ケトン化合物１－Ｅを、アリルアルコール化合物１－Ｆ及びその立体異性体１－Ｆ’（式中、ＰＧは、方法１．２、１．３、又は１．４に提供される通り定義され、Ｒｘは、方法１．１８又は１．１９の通り定義される）に還元する工程を含む、方法１、又は方法１．１～１．４９のいずれか；
１．５１ 還元が、化合物１－Ｅを好適な溶媒中、還元剤及びルイス酸触媒と反応させることによって行われる、方法１．５０；
１．５２ 還元剤が、ボラン剤（例えば、ボラン、ボラン複合体［例えば、ＢＨ３－ＴＨＦ、ＢＨ３－ＤＭＳ、ＢＨ３－ＣＢＳ］、９－ＢＢＮ）、水素化ホウ素剤（例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、トリエチル水素化ホウ素リチウム）、水素化アルミニウム剤（例えば、水素化アルミニウムリチウム、水素化ジイソブチルアルミニウム）、移動水素化剤（例えば、ＲｕＣｌ［（Ｒ，Ｒ）－Ｔｓｄｐｅｎ］（ｐ－シメン）、ＲｕＣｌ［（Ｓ，Ｓ）－Ｔｓｄｐｅｎ］（ｐ－シメン）を有する水素源（例えば、イソプロパノール）、アルコール溶媒中アルミニウムアルコキシド剤（例えば、エタノール中アルミニウムトリイソプロポキシド）、及び還元酵素（例えば、ケトレダクターゼ）から選択される、方法１．５１；
１．５３ 還元剤が、水素化ホウ酸ナトリウムである、方法１．５２；
１．５４ ルイス酸が、塩化セリウム（ＩＩＩ）、臭化マグネシウム、塩化マグネシウム、ヨウ化マグネシウム、塩化カルシウム、臭化カルシウム、及びヨウ化カルシウムから選択される、方法１．５１、１．５２、又は１．５３；
１．５５ ルイス酸が、塩化セリウム（ＩＩＩ）、例えば、塩化セリウム（ＩＩＩ）七水和物又は無水塩化セリウム（ＩＩＩ）である、方法１．５４；
１．５６ 好適な溶媒が、極性プロトン性溶媒又は非極性溶媒である、方法１．５０～１．５５のいずれか；
１．５７ 極性プロトン性溶媒が、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール）である、方法１．５６；
１．５８ 非極性溶媒が、エーテル（例えば、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジオキサン）、炭化水素溶媒（例えば、トルエン、ｎ－ヘキサン、ｎ－ヘプタン）、又はハロゲン化溶媒（例えば、ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン、クロロホルム、クロロベンゼン）である、方法１．５６；
１．５９ 溶媒が、エタノールである、方法１．５６；
１．６０ 反応の温度が、－３０～３０℃、例えば、－２０～２０℃又は－１０℃～０℃である、方法１．５０～１．５９のいずれか；
１．６１ 生成物１－Ｆ及び１－Ｆ’を、方法の次の工程の前に分離しない、方法１．５０～１．６０のいずれか；
１．６２ 生成物１－Ｆ及び１－Ｆ’を、方法の次の工程の前に分離する、方法１．５０～１．６０のいずれか；
１．６３ アリルアルコール化合物１－Ｆ及び１－Ｆ’の混合物をアシル供与体及びエステラーゼ酵素で処理する工程を含み、ＰＧが、方法１．２、１．３、又は１．４に提供される通り定義され、Ｒｘが、方法１．１８又は１．１９の通り定義され、アシル供与体が、式ＲＣＯＯＨの酸のエステルである、方法１、又は方法１．１～１．６２のいずれか；
１．６４ エステラーゼ酵素が、化合物１－Ｆ’の（Ｒ）－アリルアルコール部分を選択的にエステル化して、エステル１－Ｆ’’を形成する、方法１．６３；
１．６５ エステラーゼが、細菌エステラーゼ、例えば、シュードモナス・スツッツェリ（Pseudomonas stutzeri）リパーゼである、方法１．６４；
１．６６ Ｒが、Ｈ、Ｃ１～６アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル）、ハロＣ１～６アルキル（例えば、トリフルオロメチル、トリクロロメチル）、Ｃ１～６アルキルカルボキシレート（例えば、３－プロピオネート、４－ブチレート）、任意選択で置換されたアリール（例えば、フェニル、４－ブロモフェニル）、及び任意選択で置換されたヘテロアリール（例えば、２－ピリジル）から選択される、方法１．６３、１．６４、又は１．６５；
１．６７ アシル供与体が、酸ＲＣＯＯＨのビニルエステル、イソプロペニルエステル、メチルエステル、エチルエステル、２，２，２－トリフルオロエチルエステル、２，２，２－トリクロロエチルエステル、若しくはメトキシビニルエステルであるか、又は酸ＲＣＯＯＨの無水物（ジカルボン酸の混合及び非混合直鎖無水物及び環状無水物を含む）であり、Ｒが、方法１．６６の通り定義される、方法１．６３～１．６６のいずれか；
１．６８ アシル供与体が、無水コハク酸、酢酸ビニル、酢酸イソプロペニル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、無水酢酸、酢酸２，２，２－トリフルオロエチル、酢酸２，２，２－トリクロロエチル、酢酸メトキシビニル、プロピオン酸ビニル、吉草酸ビニル、イソ酪酸ビニル、トリフルオロ酢酸ビニル、トリクロロ酢酸ビニル、安息香酸ビニル、４－ブロモ酢酸ビニル、ピコリン酸ビニル、無水グルタル酸、ギ酸ビニル、酪酸ビニル、及び無水酪酸から選択される、方法１．６７；
１．６９ 好適な溶媒が、非極性溶媒又は極性非プロトン性溶媒である、方法１．６３～１．６８のいずれか；
１．７０ 非極性溶媒が、エーテル（例えば、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジオキサン）及び炭化水素溶媒（例えば、トルエン、ｎ－ヘキサン、ｎ－ヘプタン）から選択される、方法１．６９；
１．７１ 極性非プロトン性溶媒が、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン、ジメチルスルホキシド、及びニトリル（例えば、アセトニトリル）から選択される、方法１．６９；
１．７２ 非極性溶媒が、エーテル性溶媒であり、任意選択で、溶媒が、メチルｔｅｒ
ｔ－ブチルエーテルである、方法１．６９；
１．７３ 反応の温度が、０～５０℃、例えば、１０～３０℃又は約２０℃である、方法１．６３～１．７２のいずれか；
１．７４ 反応の完了時に、生成物混合物を精製して、化合物１－Ｆを単離する並びに／又は化合物１－Ｆ’’を除去及び廃棄する、方法１．６３～１．７３のいずれか；
１．７５ 化合物１－Ｆを、好適な溶媒中、エーテル化合物１－Ｇ（式中、ＰＧは、方法１．２、１．３、又は１．４に提供される通り定義され、Ｒｘは、方法１．１８又は１．１９の通り定義され、Ｒ５は、Ｃ１～６アルキル、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＲ７、Ｃ１～６ハロアルキル、及びＣ３～１０シクロアルキルから選択され、当該Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、又はＣ３～１０シクロアルキルは、任意選択で、１～５個のＲ１０基で置換された（Ｒ７及びＲ１０は、式Ｉの化合物について定義した通りである））を形成するのに有効な時間及び条件下でアルキル化剤、及び任意選択で塩基と反応させる工程を更に含む、方法１又は方法１．１～１．７４のいずれか；
１．７６ Ｒ５が、Ｃ１～６アルキル及びＣ１～６ハロアルキルから選択され、各々任意選択で、ハロゲン、オキソ、Ｃ３～６シクロアルキル、及び４～６員ヘテロシクロアルキルから選択される１～３個の基で置換される、方法１．７５；
１．７７ Ｒ５が、任意選択で１～３個のハロゲン（例えば、フルオロ）で置換されたＣ１～６アルキル（例えば、メチル、エチル、イソプロピル、プロピル、ｔｅｒｔ－ブチル）である、方法１．７６；
１．７８ Ｒ５が、メチルである、方法１．７７；
１．７９ アルキル化剤が、式Ｒ５－Ｘ（式中、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＳ（Ｏ）２ＯＲ５、及びＯＳＯ２－Ｌ（式中、Ｌは、Ｃ１～６アルキル、任意選択で置換されたアリール、又はハロＣ１～６アルキルである）から選択される）の化合物である、方法１．７５～１．７８のいずれか；
１．８０ アルキル化剤が、臭化アルキル、塩化アルキル、ヨウ化アルキル、アルキルトリフレート、アルキルトシレート、アルキルメシレート、アルキルノシレート、アルキルベンゼンスルホネート、及び硫酸ジアルキルから選択される、方法１．７９；
１．８１ アルキル化剤が、ヨウ化メチル、メチルトリフレート、メチルトシレート、及び硫酸ジメチルから選択される、方法１．８０；
１．８２ 反応が、無機水素化物（例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム）、アルコキシド（例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔ－ブトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウムｔ－ブトキシド、リチウムｔ－ブトキシド、カリウムｔ－ペントキシド、ナトリウムｔ－ペントキシド、リチウムｔ－ペントキシド）、無機水酸化物（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、又は水酸化リチウム）、及びアミド塩基（例えば、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、リチウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムジイソプロピルアミド、又はカリウムジイソプロピルアミド）から選択される塩基を更に含む、方法１．７５～１．８１のいずれか；
１．８３ 塩基が、ナトリウムｔ－ブトキシドである、方法１．８２；
１．８４ 好適な溶媒が、非極性溶媒、極性プロトン性溶媒、又は極性非プロトン性溶媒である、方法１．７５～１．８３のいずれか；
１．８５ 非極性溶媒が、エーテル（例えば、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジオキサン）、炭化水素溶媒（例えば、トルエン、ｎ－ヘキサン、ｎ－ヘプタン）、及びハロゲン化溶媒（例えば、ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン、クロロホルム、又はクロロベンゼン）から選択される、方法１．８４；
１．８６ 極性プロトン性溶媒が、任意選択で水と組み合わせたアルコール溶媒（例えば、ｔｅｒｔ－ブタノール又はｔｅｒｔ－アミルアルコール）である、方法１．８４；
１．８７ 極性非プロトン性溶媒が、任意選択で水と組み合わせた、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン、及びジ
メチルスルホキシドから選択される、方法１．８４；
１．８８ 好適な溶媒が、テトラヒドロフランである、方法１．８４；
１．８９ 反応の温度が、－８０～５０℃、例えば、－４５～１０℃、又は－１０℃～１０℃、又は約０℃である、方法１．７５～１．８８のいずれか；
１．９０ 化合物１－Ｇを、好適な溶媒中、アルコール化合物１－Ｈ（式中、ＰＧは、方法１．２、１．３、又は１．４に提供される通り定義され、Ｒｘは、方法１．１８又は１．１９の通り定義され、Ｒ５は、方法１．７５～１．７８のいずれかの通り定義される）を形成するのに有効な時間及び条件下で、脱保護試薬で処理する工程を含む、方法１、又は方法１．１～１．８９のいずれか；
１．９１ Ｒ５が、任意選択で１～３個のハロゲン（例えば、フルオロ）で置換されたＣ１～６アルキル（例えば、メチル、エチル、イソプロピル、プロピル、ｔｅｒｔ－ブチル）である、方法１．９０；
１．９２ Ｒ５が、メチル、エチル、又はイソプロピルであり、任意選択で、Ｒ５がメチルである、方法１．９１；
１．９３ 脱保護試薬が、無機塩基（例えば、その水溶液）、酸（例えば、その水溶液又は有機溶媒溶液）、フッ化物剤（例えば、有機溶媒中）、水素化剤（例えば、不均一触媒（例えば、遷移金属触媒）若しくは均一触媒（例えば、可溶性遷移金属錯体）と組み合わせた水素、又は相間移動水素化系）から選択され、任意選択で、相間移動剤を更に含む、方法１．９０～１．９２のいずれか；
１．９４ 脱保護試薬が、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、塩酸（例えば、ＨＣｌ水溶液、エーテル中ＨＣｌ、メタノール中ＨＣｌ、イソプロパノール中ＨＣｌ）、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、リン酸、メタンスルホン酸、４－トルエンスルホン酸、フッ化水素酸、フッ化水素ピリジン、フッ化水素トリエチルアミン、フッ化カリウム、フッ化ナトリウム、フッ化リチウム、フッ化セシウム、フッ化テトラメチルアンモニウム、フッ化テトラエチルアンモニウム、フッ化テトラブチルアンモニウム、触媒（例えば、Ｐｄ、Ｐｄ／Ｃ、Ｐｔ、Ｒｕ／Ｃ、ラネーニッケル、Ｒｕ錯体、Ｒｈ錯体、ＰｔＯ２、Ｐｔ錯体、Ｐｄ錯体、Ｉｒ錯体）と組み合わせた水素、及びパラジウム又は白金触媒（例えば、Ｐｄ、Ｐｄ／Ｃ、Ｐｔ、ＰｔＯ２）と組み合わせたギ酸アンモニウムから選択される、方法１．９０～１．９３のいずれか；
１．９５ 置換基ＰＧが、シリル基であり、脱保護剤が、フッ化物剤である、方法１．９０～１．９４のいずれか；
１．９６ 置換基ＰＧが、トリアルキルシリル基（例えば、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリプロピルシリル、トリイソプロピルシリル、ｔ－ブチルジメチルシリル）、ジアルキルアリールシリル基（例えば、ジメチルフェニルシリル）、アルキルジアリールシリル基（例えば、ｔ－ブチルジフェニルシリル）、及びトリアリールシリル基（例えば、トリフェニルシリル）から選択され、脱保護試薬が、フッ化水素酸、フッ化水素ピリジン、フッ化水素トリエチルアミン、フッ化カリウム、フッ化ナトリウム、フッ化リチウム、フッ化テトラメチルアンモニウム、フッ化テトラエチルアンモニウム、及びフッ化テトラブチルアンモニウムから選択される、方法１．９５；
１．９７ 置換基ＰＧが、ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリルであり、脱保護剤が、フッ化テトラメチルアンモニウム、フッ化テトラエチルアンモニウム、及びフッ化テトラブチルアンモニウムから選択される、方法１．９６；
１．９８ 好適な溶媒が、非極性溶媒、極性プロトン性溶媒、又は極性非プロトン性溶媒である、方法１．９０～１．９７のいずれか；
１．９９ 非極性溶媒が、エーテル（例えば、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジオキサン）、炭化水素溶媒（例えば、トルエン、ｎ－ヘキサン、ｎ－ヘプタン）、及びハロゲン化溶媒（例えば、ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン、クロロホルム、クロロベンゼン）から選択される、方法１．９８；
１．１００ 極性プロトン性溶媒が、任意選択で水と組み合わせた、アルコール溶媒（
例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ－ブタノール、ｔｅｒｔ－アミルアルコール）であるか、又は極性プロトン性溶媒が、水である、方法１．９８；
１．１０１ 極性非プロトン性溶媒が、任意選択で水と組み合わせた、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン、及びジメチルスルホキシドから選択される、方法１．９８；
１．１０２ 好適な溶媒が、テトラヒドロフランである、方法１．９８；
１．１０３ 反応の温度が、－１５～５０℃、例えば、－５～４０℃、又は０℃～３０℃、又は１０℃～３０℃である、方法１．９０～１．１０２のいずれか；
１．１０４ 化合物１－Ｈを、好適な溶媒中、酸化剤で処理して、アルデヒド化合物１－Ｉ（式中、Ｒｘは、方法１．１８又は１．１９の通り定義され、Ｒ５は、方法１．７５～１．７８のいずれかの通り定義される）を形成する工程を含む、方法１、又は方法１．１～１．１０３のいずれか；
１．１０５ 反応が、添加剤、触媒、及び／又は塩基を更に含む、方法１．１０４；
１．１０６ 酸化剤が、次亜塩素酸ナトリウム、三酸化硫黄ピリジン、ジメチルスルホキシド／塩化オキサリル、ＤＭＳＯ／無水酢酸、ＤＭＳＯ／無水トリフルオロ酢酸、ジアセトキシヨードベンゼン（ＤＡＩＢ）、過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム（ＴＰＡＰ）／Ｎ－メチルモルホリンオキシド、デス－マーチンペルヨージナン、クロロクロム酸ピリジニウム、Ｎ－クロロスクシンイミド／ジメチルスルフィド、ヨードシルベンゼン、ＤＭＳＯ／ジシクロヘキシルカルボジイミド、ビス（トリフルオロアセトキシ）ヨードベンゼン、及び二酸化マンガンから選択される、方法１．１０４又は１．１０５；
１．１０７ 酸化剤が、ジアセトキシヨードベンゼン（ＤＡＩＢ）、デス－マーチンペルヨージナン、ヨードシルベンゼン、及びビス（トリフルオロアセトキシ）ヨードベンゼンから選択される、方法１．１０６；
１．１０８ 酸化剤が、ジアセトキシヨードベンゼン（ＤＡＩＢ）である、方法１．１０７；
１．１０９ 反応が、ＴＥＭＰＯ（（２，２，６，６－テトラメチルピペリジン－１－イル）オキシル）、４－ヒドロキシ－ＴＥＭＰＯ、ポリマー担持ＴＥＭＰＯ、２－アザアダマンタンＮ－オキシル、９－アザビシクロ［３．３．１］ノナンＮ－オキシル、及び９－アザノルアダマンタンＮ－オキシルから選択される触媒を更に含む、方法１．１０４～１．１０８のいずれか；
１．１１０ 反応が、臭化ナトリウム、臭化リチウム、及び臭化カリウムから選択される添加剤を更に含む、方法１．１０４～１．１０９のいずれか；
１．１１１ 反応が、無機塩基（例えば、二塩基性リン酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム）及び有機アミン塩基（例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ＤＢＵ、ＤＢＮ）から選択される塩基を更に含む、方法１．１０４～１．１１０のいずれか；
１．１１２ 酸化剤が、ジアセトキシヨードベンゼンであり、触媒が、ＴＥＭＰＯであり、反応が、塩基又は添加剤を更に含まない、方法１．１０４～１．１０９のいずれか；
１．１１３ 好適な溶媒が、非極性溶媒又は極性非プロトン性溶媒である、方法１．１０４～１．１１２のいずれか；
１．１１４ 非極性溶媒が、エーテル（例えば、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジオキサン）、炭化水素溶媒（例えば、トルエン、ｎ－ヘキサン、ｎ－ヘプタン）、及びハロゲン化溶媒（例えば、ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン、クロロホルム、クロロベンゼン）から選択される、方法１．１１３；
１．１１５ 極性非プロトン性溶媒が、任意選択で水と組み合わせた、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン、及びジメチルスルホキシドから選択される、方法１．１１３；
１．１１６ 好適な溶媒が、ジクロロメタンである、方法１．１１３；
１．１１７ 反応の温度が、－８０～５０℃、例えば、－４０～４０℃又は１０℃～３０℃である、方法１．１０４～１．１１６のいずれか；
１．１１８ 化合物１－Ｉを、好適な溶媒中、第三級アミン化合物１－Ｊ（式中、Ｒｘは、方法１．１８又は１．１９の通り定義され、Ｒ５は、方法１．７５～１．７８のいずれかの通り定義され、Ｒｚは、方法２．１２９～２．１３１のいずれかの通り定義され、Ｒ６は、水素又はハロゲンである）を形成するのに有効な時間及び条件下で、還元剤及び化合物５－Ｉで処理する工程を含む、方法１、又は方法１．１～１．１１７のいずれか。一実施形態では、Ｒｘは、Ｈである。一実施形態では、Ｒ５は、メチルである；
１．１１９ Ｒ６が、クロロ、ブロモ、フルオロ、及びヨードから選択される、方法１．１１８；
１．１２０ Ｒ６が、クロロである、方法１．１１９；
１．１２１ 還元剤が、水素化物還元剤、シラン還元剤、及び酸中の亜鉛（例えば、酢酸中の亜鉛）から選択される、方法１．１１８～１．１２０のいずれか；
１．１２２ 還元剤が、水素化物還元剤である、方法１．１２１；
１．１２３ 水素化物還元剤が、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素亜鉛、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、及びトリアセトキシ水素化ホウ素テトラメチルアンモニウムから選択される、方法１．１２２；
１．１２４ 水素化物還元剤が、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム又はシアノ水素化ホウ素ナトリウムである、方法１．１２３；
１．１２５ 水素化物還元剤を試薬と組み合わせて、水素化物還元活性を調節する（例えば、チタンイソプロポキシド、過塩素酸マグネシウム、又は塩化亜鉛）、方法１．１２２～１．１２４のいずれか；
１．１２６ 還元剤が、シラン（トリイソプロピルシラン、トリフェニルシラン、ジエチルシランなど）、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム／酢酸、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、チタンイソプロポキシド／シアノ水素化ホウ素ナトリウム、亜鉛／酢酸、水素化ホウ素ナトリウム／過塩素酸マグネシウム、水素化ホウ素亜鉛／塩化亜鉛、トリアセトキシ水素化ホウ素テトラメチルアンモニウムから選択される、方法１．１２１。一実施形態では、還元剤は、トリエチルシランである；
１．１２７ 反応が、酸（例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、ピバル酸、ｐ－トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、及び塩酸から選択される）を更に含む、方法１．１２１～１．１２６のいずれか。一実施形態では、酸は、トリフルオロ酢酸である；
１．１２８ 好適な溶媒が、非極性溶媒又は極性非プロトン性溶媒である、方法１．１１８～１．１２８のいずれか；
１．１２９ 非極性溶媒が、エーテル（例えば、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジオキサン）、炭化水素溶媒（例えば、トルエン、ｎ－ヘキサン、ｎ－ヘプタン）、アセトニトリル、及びハロゲン化溶媒（例えば、ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン、クロロホルム、クロロベンゼン）から選択される、方法１．１２８；
１．１３０ 極性非プロトン性溶媒が、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン、及びジメチルスルホキシドから選択される、方法１．１２８；
１．１３１ 好適な溶媒が、ジクロロメタンである、方法１．１２８。一実施形態では、溶媒は、アセトニトリルである；
１．１３２ 反応の温度が、－３０～５０℃、例えば、－３０～０℃、又は－３０～－１０℃、又は約－２０℃である、方法１．１１８～１．１３１のいずれか。一実施形態では、温度は、－１０～３０℃である；
１．１３３ 化合物１－Ｊを、好適な溶媒中、カルボン酸化合物１－Ｋ（式中、Ｒｘは
、方法１．１８又は１．１９の通り定義され、Ｒ５は、方法１．７５～１．７８のいずれかの通り定義され、Ｒｚは、方法２．１２９～２．１３１のいずれかの通り定義され、Ｒ６は、水素又はハロゲンである）を形成するのに有効な時間及び条件下で加水分解する工程を含む、方法１、又は方法１．１～１．１３２のいずれか；
１．１３４ 反応が、化合物１－Ｊを、有機及び／若しくは水性溶媒中、酸若しくは塩基水溶液で処理するか；又は化合物１－Ｊを、酵素（例えば、細菌又は真菌のリパーゼ、例えば、リゾプス属（Rhizopus）の種からのリパーゼ）で処理するか、又は化合物１－Ｊを、非極性溶媒中、二臭化マグネシウムで処理するか、又は化合物１－Ｊを、非極性溶媒中、フッ化物源（例えば、フッ化水素酸、フッ化水素ピリジン、フッ化水素トリエチルアミン、フッ化カリウム、フッ化ナトリウム、フッ化リチウム、フッ化テトラメチルアンモニウム、フッ化テトラエチルアンモニウム、フッ化テトラブチルアンモニウム）で処理するか、又は化合物１－Ｊを、触媒（例えば、Ｐｄ、Ｐｄ／Ｃ、Ｐｔ、Ｒｕ／Ｃ、ラネーニッケル、Ｒｕ錯体、Ｒｈ錯体、ＰｔＯ２、Ｐｔ錯体、Ｐｄ錯体、Ｉｒ錯体）と組み合わせた水素、又はパラジウム若しくは白金触媒（例えば、Ｐｄ、Ｐｄ／Ｃ、Ｐｔ、ＰｔＯ２）と組み合わせたギ酸アンモニウムで処理することを含む、方法１．１３３；
１．１３５ 酸が、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、及びトルエンスルホン酸から選択される、方法１．１３４；
１．１３６ 塩基が、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化テトラブチルアンモニウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、重炭酸リチウム、水酸化セシウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、水酸化アンモニウム、水酸化テトラメチルアンモニウム、アルコキシド（メトキシド、エトキシド、イソプロポキシド、ｔ－ブトキシド、又はｔ－ペントキシドのリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、又はカルシウム塩）、水酸化トリメチルスズ、トリメチルシラノール酸ナトリウム、トリメチルシラノールカリウム、及びピリジンから選択される、方法１．１３４；
１．１３７ 溶媒が、水、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、プロパノール、ブタノール、ｔｅｒｔ－ブタノール、ｔｅｒｔ－アミルアルコール）、極性非プロトン性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル）、エーテル（例えば、２－メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジオキサン）、炭化水素溶媒（例えば、トルエン、ｎ－ヘプタン）、及びハロゲン化溶媒（例えば、ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン、クロロホルム、クロロベンゼン）のうちの１つ以上から選択される、方法１．１３３～１．１３６のいずれか；
１．１３８ 反応の温度が、－１０～１００℃、例えば、１０～８０℃、又は２０～８０℃、又は２０～５０℃である、方法１．１３３～１．１３７のいずれか。一実施形態では、温度は、２０～１００℃である。一実施形態では、温度は、５０～７０℃である；
１．１３９ （１Ｓ，５Ｒ）－３－オキサビシクロ［３．２．０］ヘプタン－２－オン（化合物２－Ａ）を、好適な溶媒中、１－ヒドロキシシクロプロパン化合物２－Ｂ（式中、置換基Ｒｘは、Ｈ、Ｃ１～６アルキル（例えば、メチル）、及びＣ６～１０アリール（例えば、フェニル）から選択され、アルキルは、任意選択で置換されたアリール（例えば、フェニル）である）を形成するのに有効な時間及び条件下で、有機金属試薬で処理する工程を含む、方法１、又は方法１．１～１．１３８のいずれか；
１．１４０ Ｒｘが、Ｈである、方法１．１３９；
１．１４１ 有機金属試薬が、有機リチウム試薬（例えば、Ｃ１～６アルキルリチウム）又はグリニャール試薬（例えば、Ｃ１～６アルキルマグネシウムハロゲン化物）である、方法１．１３９又は１．１４０；
１．１４２ 有機金属試薬が、臭化エチルマグネシウム、塩化エチルマグネシウム、ヨウ化エチルマグネシウム、臭化ｎ－プロピルマグネシウム、及び臭化２－フェニルエチル
マグネシウムから選択され、各々任意選択で、エーテル性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、ジエチルエーテル、ジブチルエーテル、ジオキサン）溶液として提供される、方法１．１４１；
１．１４３ 反応が、チタン（ＩＶ）化合物などの遷移金属促進剤を更に含む、方法１．１３９～１．１４２のうちのいずれか；
１．１４４ 促進剤が、チタン（ＩＶ）アルコキシド（例えば、チタン（ＩＶ）メトキシド、チタン（ＩＶ）エトキシド、チタン（ＩＶ）プロポキシド、チタン（ＩＶ）イソプロポキシド、チタン（ＩＶ）ｎ－ブトキシド、チタン（ＩＶ）ｔ－ブトキシド、チタン（ＩＶ）ベンゾキシド）である、方法１．１４３；
１．１４５ 有機金属試薬が、臭化エチルマグネシウムであり、促進剤が、チタン（ＩＶ）イソプロポキシドである、方法１．１３９～１．１４４のいずれか；
１．１４６ 好適な溶媒が、非極性溶媒又は極性非プロトン性溶媒である、方法１．１３９～１．１４５のいずれか；
１．１４７ 非極性溶媒が、エーテル（例えば、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジオキサン）、炭化水素溶媒（例えば、トルエン、ｎ－ヘキサン、ｎ－ヘプタン）、及びハロゲン化溶媒（例えば、１，２－ジクロロエタン、クロロホルム、クロロベンゼン）から選択されるか、又は極性非プロトン性溶媒が、ニトリル（例えば、アセトニトリル）である、方法１．１４６；
１．１４８ 非極性溶媒が、エーテル性溶媒であり、任意選択で、溶媒が、テトラヒドロフランである、方法１．１４７；
１．１４９ 反応の温度が、－２０～５０℃、例えば、－１０～１０℃又は約０℃～５℃である、方法１．１３９～１．１４８のいずれか；
１．１５０ 化合物２－Ｂを、好適な溶媒中、任意選択で好適な塩基及び／又は触媒と共に、化合物２－Ｃ（式中、Ｒｘは、方法１．１３９又は１．１４０の通り定義される）を得るのに有効な時間及び条件下で、好適な保護試薬と反応させる工程を含む、方法１、又は１．１～１．１４９のいずれか；
１．１５１ 置換基ＰＧが、シリル基、アルキルカルボニル基（例えば、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、例えば、アセチル、イソブチリル、ピバロイル、アダマンタンカルボニル）、アリールカルボニル基（例えば、ベンゾイル）、アルコキシカルボニル基（例えば、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔ－ブトキシカルボニル、又はベンジルオキシカルボニル）、アリールオキシカルボニル基（例えば、フェノキシカルボニル）、第三級アルキル基（例えば、ｔ－ブチル又はトリチル）、アルコキシアルキル基（例えば、メトキシメチル又はエトキシメチル）、及びＣ１～６アルキルアリール基（例えば、ベンジル、３，５－ジメトキシベンジル）から選択される、方法１．１５０；
１．１５２ 置換基ＰＧが、トリアルキルシリル基（例えば、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリプロピルシリル、トリイソプロピルシリル、ｔ－ブチルジメチルシリル）、ジアルキルアリールシリル基（例えば、ジメチルフェニルシリル）、アルキルジアリールシリル基（例えば、ｔ－ブチルジフェニルシリル）、及びトリアリールシリル基（例えば、トリフェニルシリル）から選択される、方法１．１５１；
１．１５３ 置換基ＰＧが、ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル基であり、任意選択で、保護剤が、ＴＢＤＰＳクロリドである、方法１．１５２；
１．１５４ 保護試薬が、シリル塩化物（例えば、クロロトリメチルシラン、クロロトリエチルシラン、クロロトリプロピルシラン、トリイソプロピルシリルクロリド、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルクロリド、クロロジメチルフェニルシラン、又はクロロトリフェニルシラン）、シリルトリフルオロメタンスルホネート（例えば、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート、トリエチルシリルトリフルオロメタンスルホネート、トリイソプロピルシリルトリフルオロメタンスルホネート、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート、ジメチルフェニルシリルトリフルオロメタンスルホ
ネート、又はトリフェニルシリルトリフルオロメタンスルホネート）、シリル臭化物（例えば、ブロモトリメチルシラン、ブロモトリエチルシラン、ブロモトリプロピルシラン、トリイソプロピルシリルブロミド、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルブロミド、ブロモジメチルフェニルシラン、又はブロモトリフェニルシラン）、Ｎ，Ｏ－ビス（トリメチルシリル）アセトアミド、Ｎ，Ｏ－ビス（トリメチルシリル）トリフルオロアセトアミド、Ｎ－メチル－Ｎ－（トリメチルシリル）トリフルオロアセトアミド、ベンジルハロゲン化物（例えば、３，５－ジメトキシベンジルクロリド、３，５－ジメトキシベンジルブロミド）、ジベンジルカーボネート、酸塩化物（例えば、塩化ピバロイル又は１－アダマンタンカルボニルクロリド）、無水物（例えば、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルカーボネート）、クロロホルメート（例えば、クロロギ酸メチル、クロロギ酸エチル、クロロギ酸ベンジル、又はクロロギ酸フェニル）、塩化アルキル（例えば、塩化トリチル）、及びアルコキシメチルクロリド（例えば、塩化メトキシメチル）から選択される、方法１．１５０～１．１５３のいずれか；
１．１５５ 反応が、塩基を含む、方法１．１５０～１．１５４のいずれか；
１．１５６ 塩基が、第三級アミン（例えば、トリエチルアミン、Ｎ－メチルモルホリン、トリプロピルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン、又は１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン）、芳香族アミン（例えば、ピリジン、２，６－ルチジン、コリジン、イミダゾール、又は１－メチルイミダゾール）、及び無機塩基（例えば、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、リン酸カリウム（一塩基性、二塩基性、又は三塩基性）、又はリン酸ナトリウム（一塩基性、二塩基性、又は三塩基性））から選択される、方法１．１５５；
１．１５７ 塩基が、トリエチルアミンである、方法１．１５６；
１．１５８ 反応が触媒を含む、方法１．１５０～１．１５７のいずれか；
１．１５９ 触媒が、４－（ジメチルアミノ）ピリジン、２，６－ジメチルピリジン、Ｎ－メチルイミダゾール、イミダゾール、４－ピロリジノピリジン、４－ピペリジノピリジン、及び９－アザジュロリジンから選択される、方法１．１５８；
１．１６０ 塩基が、４－（ジメチルアミノ）ピリジンである、方法１．１５９；
１．１６１ 好適な溶媒が、非極性溶媒又は極性非プロトン性溶媒である、方法１．１５０～１．１６０のいずれか；
１．１６２ 非極性溶媒が、エーテル（例えば、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、又はジオキサン）、炭化水素溶媒（例えば、トルエン、ｎ－ヘキサン、又はｎ－ヘプタン）、及びハロゲン化溶媒（例えば、ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン、クロロホルム、又はクロロベンゼン）から選択される、方法１．１６１；
１．１６３ 極性非プロトン性溶媒が、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン、ジメチルスルホキシド、及びニトリル（例えば、アセトニトリル）から選択される、方法１．１６１；
１．１６４ 非極性溶媒が、ハロゲン化溶媒であり、任意選択で、溶媒が、ジクロロメタンである、方法１．１６１；
１．１６５ 反応の温度が、－３０～４０℃、例えば、－１０～３０℃又は０℃～２５℃である、方法１．１５０～１．１６１のいずれか；
１．１６６ 化合物２－Ｃを、好適な溶媒中、ベータ－ハロケトン化合物２－Ｄ（式中、ＰＧは、方法１．１５１～１．１５３のいずれかの通り定義され、Ｒｘは、方法１．１３９又は１．１４０の通り定義される）を形成するのに有効な時間及び条件下でハロゲン化剤と反応させる工程を含む、方法１、又は方法１．１～１．１６５のいずれか；
１．１６７ 置換基Ｘが、ブロモ、クロロ、及びヨードから選択される、方法１．１６６；
１．１６８ Ｘがブロモである、方法１．１６７；
１．１６９ ハロゲン化剤が、Ｎ－ブロモスクシンイミド、Ｎ－ブロモフタルイミド、
臭素、１，３－ジブロモ－５，５－ジメチルヒダントイン、Ｎ－ブロモサッカリン、次亜臭素酸、Ｎ－クロロフタルイミド、Ｎ－クロロスクシンイミド、Ｎ－クロロサッカリン、１，３－ジクロロ－５，５－ジメチルヒダントイン、Ｎ－ヨードスクシンイミド、Ｎ－ヨードフタルイミド、及びヨウ素から選択される、方法１．１６６、１．１６７、又は１．１６８；
１．１７０ ハロゲン化剤が、Ｎ－ブロモスクシンイミド、Ｎ－ブロモフタルイミド、臭素、１，３－ジブロモ－５，５－ジメチルヒダントイン、Ｎ－ブロモサッカリン、及び次亜臭素酸から選択される、方法１．１６９；
１．１７１ ハロゲン化剤が、Ｎ－ブロモスクシンイミドである、方法１．１６９；
１．１７２ 好適な溶媒が、非極性溶媒である、方法１．１６６～１．１７１のいずれか；
１．１７３ 非極性溶媒が、エーテル（例えば、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジオキサン）、炭化水素溶媒（例えば、トルエン、ｎ－ヘキサン、ｎ－ヘプタン）、及びハロゲン化溶媒（例えば、ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン、クロロホルム、クロロベンゼン）から選択される、方法１．１７２；
１．１７４ 非極性溶媒が、ハロゲン化溶媒であり、任意選択で、溶媒が、ジクロロメタンである、方法１．１７２；
１．１７５ 反応の温度が、－２０～３０℃、例えば、－５～１５℃又は０℃～５℃である、方法１．１６６～１．１７４のいずれか；
１．１７６ 化合物２－Ｃを、好適な溶媒中、ハロゲン化剤と０．１～３時間、例えば、０．２～２時間、又は０．３～１時間、又は約０．５時間混合する（例えば、撹拌する又はかき混ぜる）、方法１．１６６～１．１７５のいずれか；
１．１７７ 化合物２－Ｄを、好適な溶媒中、アルファ，ベータ－不飽和ケトン化合物２－Ｅ（式中、ＰＧは、方法１．１５１～１．１５３のいずれかに提供される通り定義され、Ｒｘは、方法１．１３９又は１．１４０の通り定義され、Ｘは、クロロ、ブロモ、又はヨードである）を形成するのに有効な時間及び条件下で塩基と反応させる工程を含む、方法１、又は方法１．１～１．１７６のいずれか；
１．１７８ 塩基が、第三級アミン（例えば、トリエチルアミン、Ｎ－メチルモルホリン、トリプロピルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン、１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、ＤＡＢＣＯ）、芳香族アミン（例えば、ピリジン、２，６－ルチジン、コリジン、１－メチルイミダゾール）、及び無機塩基（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、及び炭酸リチウムなどのアルカリ金属炭酸塩、一塩基性、二塩基性、又は三塩基性のリン酸ナトリウム、カリウム、又はリチウムなどのアルカリ金属リン酸塩）から選択される、方法１．１７７；
１．１７９ 塩基が、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ－メチルモルホリン、及び１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エンから選択される、方法１．１７８；
１．１８０ 塩基が、トリエチルアミンである、方法１．１７９；
１．１８１ 好適な溶媒が、非極性溶媒である、方法１．１７７～１．１８０のいずれか；
１．１８２ 非極性溶媒が、エーテル（例えば、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、又はジオキサン）、炭化水素溶媒（例えば、トルエン、ｎ－ヘキサン、又はｎ－ヘプタン）、及びハロゲン化溶媒（例えば、ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン、クロロホルム、又はクロロベンゼン）から選択される、方法１．１８１；
１．１８３ 非極性溶媒が、ハロゲン化溶媒であり、任意選択で、溶媒が、ジクロロメタンである、方法１．１８２；
１．１８４ 反応の温度が、－２０～３０℃、例えば、－５～１５℃又は０℃～５℃で
ある、方法１．１７７～１．１８３のいずれか；
１．１８５ 化合物２－Ｃの化合物２－Ｄへの変換及び化合物２－Ｄの化合物２－Ｅへの変換が、化合物２－Ｄを単離することなく同じ容器内で連続して行われる、方法１．１６６～１．１８４のいずれか；
１．１８６ 化合物２－Ｅを、好適な溶媒中、エピマー化アルファ，ベータ－不飽和ケトン化合物１－Ｅ（式中、ＰＧは、方法１．１５１～１．１５３のいずれかに提供される通り定義され、Ｒｘは、方法１．１３９又は１．１４０の通り定義される）を形成するのに有効な時間及び条件下で、促進剤と反応させる工程を含む、方法１、又は方法１．１～１．１８５のいずれか；
１．１８７ 促進剤が、第三級アミン（例えば、トリエチルアミン、Ｎ－メチルモルホリン、トリプロピルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン、１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、又はＤＡＢＣＯ）、芳香族アミン（例えば、ピリジン、２，６－ルチジン、コリジン、又は１－メチルイミダゾール）、無機塩基（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、及び炭酸リチウムなどのアルカリ金属炭酸塩、又は一塩基性、二塩基性、若しくは三塩基性のリン酸ナトリウム、カリウム、若しくはリチウムなどのアルカリ金属リン酸塩）、無機ハロゲン化物（例えば、塩化リチウム、臭化マグネシウム、塩化マグネシウム）、及び酸（例えば、チタンテトライソプロポキシド、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、又はメタンスルホン酸）から選択される、方法１．１８６；
１．１８８ 促進剤が、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ－メチルモルホリン、及び１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）から選択される、方法１．１８７；
１．１８９ 促進剤が、ＤＢＵである、方法１．１８８；
１．１９０ 好適な溶媒が、非極性溶媒、極性非プロトン性溶媒、又は極性プロトン性溶媒である、方法１．１８６～１．１８９のいずれか；
１．１９１ 非極性溶媒が、エーテル（例えば、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジオキサン）、及びハロゲン化溶媒（例えば、ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン、クロロホルム、又はクロロベンゼン）から選択される、方法１．１９０；
１．１９２ 極性非プロトン性溶媒が、エステル（例えば、酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸イソプロピル）及びニトリル（例えば、アセトニトリル）から選択される、方法１．１９０；
１．１９３ 極性プロトン性溶媒が、アルコール溶媒（例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、又はイソプロパノール）である、方法１．１９０；
１．１９４ 非極性溶媒が、ハロゲン化溶媒であり、任意選択で、溶媒が、ジクロロメタンである、方法１．１９０；
１．１９５ 反応の温度が、－１０～５０℃、例えば、０～４０℃、又は１０℃～３０℃、又は約２５℃である、方法１．１８６～１．１９４のいずれか；
１．１９６ 化合物１－Ｅを好適な溶媒中、チオール及び塩基と反応させることによって、当該化合物１－Ｅを、化合物３－Ａを形成するのに有効な時間及び条件下でチオール化する工程を含み、ＰＧが、方法１．２、１．３、又は１．４に提供される通り定義され、Ｒｘが、方法１．１８又は１．１９の通り定義される、方法１又は方法１．１～１．１９５のいずれか；
１．１９７ ＲＳが、任意選択で置換されたＣ１～６アルキル（例えば、メチル）及び任意選択で置換されたアリール（例えば、フェニル）から選択される、方法１．１９６；
１．１９８ ＲＳが、Ｃ１～６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、及びアリール（例えば、フェニル）から選択される１つ以上の基で任意選択で置換されたＣ１～６アルキルであり、任意選択で、ＲＳが、メチル、エチル、又はイソプロピルである、方法１．１９７；
１．１９９ ＲＳが、Ｃ１～６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、及びアリー
ル（例えば、フェニル）から選択される１つ以上の基で任意選択で置換されたアリールであり、任意選択で、ＲＳが、フェニル又はトリルである、方法１．１９７；
１．２００ ＲＳが、４－トリルである、方法１．１９７；
１．２０１ チオールが、ＲＳ－ＳＨ（例えば、メタンチオール、ベンゼンチオール、又は４－メチルベンゼンチオール）である、方法１．１９６～１．２００のいずれか；
１．２０２ 塩基が、第三級アミン（例えば、トリエチルアミン、Ｎ－メチルモルホリン、トリプロピルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン、又は１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン）、及び芳香族アミン（例えば、ピリジン、２，６－ルチジン、コリジン、イミダゾール、又は１－メチルイミダゾール）から選択される、方法１．１９６～１．２０１のいずれか；
１．２０３ 塩基が、トリエチルアミン又はＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンである、方法１．２０２；
１．２０４ 好適な溶媒が、非極性溶媒又は極性非プロトン性溶媒である、方法１．１９６～１．２０３のいずれか；
１．２０５ 非極性溶媒が、エーテル（例えば、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、又はジオキサン）、炭化水素溶媒（例えば、トルエン、ｎ－ヘキサン、ｎ－ヘプタン）、及びハロゲン化溶媒（例えば、ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン、クロロホルム、又はクロロベンゼン）から選択される、方法１．２０４；
１．２０６ 極性非プロトン性溶媒が、エステル（例えば、酢酸エチル、酢酸メチル、又は酢酸イソプロピル）及びニトリル（例えば、アセトニトリル）から選択される、方法１．２０４；
１．２０７ 非極性溶媒が、ハロゲン化溶媒であり、任意選択で、溶媒が、ジクロロメタンである、方法１．２０４；
１．２０８ 反応の温度が、－２０～５０℃、例えば、０～３０℃、又は１０℃～２０℃、又は約２５℃である、方法１．１９６～１．２０７のいずれか；
１．２０９ 不飽和チオ化合物３－Ａをアルコール化合物３－Ｂ（式中、ＰＧは、方法１．２、１．３、又は１．４に提供される通り定義され、Ｒｘは、方法１．１８又は１．１９の通り定義され、ＲＳは、方法１．１９７～１．２００のいずれかの通り定義される）に還元する工程を含む、方法１、又は方法１．１～１．２０８のいずれか；
１．２１０ 還元が、化合物３－Ａを好適な溶媒中、還元剤及びルイス酸触媒と反応させることによって行われる、方法１．２０９；
１．２１１ 還元剤が、ボラン剤（例えば、ボラン、ボラン複合体［例えば、ＢＨ３－ＴＨＦ、ＢＨ３－ＤＭＳ、ＢＨ３－ＣＢＳ］、又は９－ＢＢＮ）、水素化ホウ素剤（例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、又はトリエチル水素化ホウ素リチウム）、水素化アルミニウム剤（例えば、水素化アルミニウムリチウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、又は水素化リチウムトリーｔ－ブトキシアルミニウム）、移動水素化剤（例えば、ＲｕＣｌ［（Ｒ，Ｒ）－Ｔｓｄｐｅｎ］（ｐ－シメン）、ＲｕＣｌ［（Ｓ，Ｓ）－Ｔｓｄｐｅｎ］（ｐ－シメン）を有する水素源（例えば、イソプロパノール）、アルコール溶媒中のアルミニウムアルコキシド剤（例えば、エタノール中アルミニウムトリイソプロポキシド）、及び還元酵素（例えば、ケトレダクターゼ）から選択される、方法１．２１０；
１．２１２ 還元剤が、水素化ホウ酸ナトリウムである、方法１．２１１；
１．２１３ ルイス酸が、塩化セリウム（ＩＩＩ）、臭化マグネシウム、塩化マグネシウム、ヨウ化マグネシウム、塩化カルシウム、臭化カルシウム、及びヨウ化カルシウムから選択される、方法１．２０９～１．２１２のいずれか；
１．２１４ ルイス酸が、塩化セリウム（ＩＩＩ）、例えば、塩化セリウム（ＩＩＩ）七水和物又は無水塩化セリウム（ＩＩＩ）である、方法１．２１３；
１．２１５ 好適な溶媒が、極性プロトン性溶媒又は非極性溶媒である、方法１．２０
９～１．２１４のいずれか；
１．２１６ 好適な溶媒が、極性プロトン性溶媒、例えば、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、又はブタノール）である、方法１．２１５；
１．２１７ 好適な溶媒が、非極性溶媒、例えば、エーテル（例えば、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジオキサン）、炭化水素溶媒（例えば、トルエン、ｎ－ヘキサン、ｎ－ヘプタン）、又はハロゲン化溶媒（例えば、ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン、クロロホルム、クロロベンゼン）である、方法１．２１５；
１．２１８ 溶媒が、エタノールである、方法１．２１５；
１．２１９ 反応の温度が、－３０～３０℃、例えば、－２０～２０℃又は－１０℃～１０℃である、方法１．２０９～１．２１８のいずれか；
１．２２０ 化合物３－Ｂを、好適な溶媒中、エーテル化合物３－Ｃ（式中、ＰＧは、方法１．２、１．３、又は１．４に提供される通り定義され、Ｒｘは、方法１．１８又は１．１９の通り定義され、ＲＳは、方法１．１９７～１．２００のいずれかの通り定義され、Ｒ５は、水素、Ｃ１～６アルキル、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＲ７、Ｃ１～６ハロアルキル、及びＣ３～１０シクロアルキルから選択され、当該Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、及びＣ３～１０シクロアルキルは、任意選択で、１～５個のＲ１０基で置換される（Ｒ７及びＲ１０は、式Ｉの化合物について定義した通りである））を形成するのに有効な時間及び条件下で、アルキル化剤及び任意選択で塩基と反応させる工程を含む、方法１又は方法１．１～１．２１９のいずれか；
１．２２１ Ｒ５が、Ｃ１～６アルキル及びＣ１～６ハロアルキルから選択され、各々任意選択で、ハロゲン、オキソ、Ｃ３～６シクロアルキル、及び４～６員ヘテロシクロアルキルから選択される１～３個の基で置換される、方法１．２２０；
１．２２２ Ｒ５が、任意選択で１～３個のハロゲン（例えば、フルオロ）で置換されたＣ１～６アルキル（例えば、メチル、エチル、イソプロピル、プロピル、ｔｅｒｔ－ブチル）である、方法１．２２１；
１．２２３ Ｒ５が、メチルである、方法１．２２２；
１．２２４ アルキル化剤が、式Ｒ５－Ｘ（式中、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＳ（Ｏ）２ＯＲ５、及びＯＳＯ２－Ｌ（式中、Ｌは、Ｃ１～６アルキル、任意選択で置換されたアリール、又はハロＣ１～６アルキルである）から選択される）の化合物である、方法１．２２０～１．２２３のいずれか；
１．２２５ アルキル化剤が、臭化アルキル、塩化アルキル、ヨウ化アルキル、アルキルトリフレート、アルキルトシレート、アルキルメシレート、アルキルノシレート、アルキルベンゼンスルホネート、及び硫酸ジアルキルから選択される、方法１．２２４；
１．２２６ アルキル化剤が、ヨウ化メチル、メチルトリフレート、メチルトシレート、及び硫酸ジメチルから選択される、方法１．２２４；
１．２２７ 反応が、無機水素化物（例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム）、アルコキシド（例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔ－ブトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウムｔ－ブトキシド、リチウムｔ－ブトキシド、カリウムｔ－ペントキシド、ナトリウムｔ－ペントキシド、リチウムｔ－ペントキシド）、無機水酸化物（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム）、及びアミド塩基（ナトリウムヘキサメチルジシラジド、リチウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムジイソプロピルアミド、又はカリウムジイソプロピルアミド）から選択される塩基を更に含む、方法１．２２０～１．２２６のいずれか；
１．２２８ 塩基が、水素化ナトリウムである、方法１．２２７；
１．２２９ 好適な溶媒が、非極性溶媒、極性プロトン性溶媒、又は極性非プロトン性溶媒である、方法１．２２０～１．２２８のいずれか；
１．２３０ 非極性溶媒が、エーテル（例えば、テトラヒドロフラン、２－メチルテト
ラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジオキサン）、炭化水素溶媒（例えば、トルエン、ｎ－ヘキサン、又はｎ－ヘプタン）、及びハロゲン化溶媒（例えば、ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン、クロロホルム、又はクロロベンゼン）から選択される、方法１．２２９；
１．２３１ 極性プロトン性溶媒が、任意選択で水と組み合わせたアルコール溶媒（例えば、ｔｅｒｔ－ブタノール、ｔｅｒｔ－アミルアルコール）である、方法１．２２９；
１．２３２ 極性非プロトン性溶媒が、任意選択で水と組み合わせた、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン、及びジメチルスルホキシドから選択される、方法１．２２９；
１．２３３ 好適な溶媒が、テトラヒドロフランである、方法１．２２９；
１．２３４ 反応の温度が、－８０～５０℃、例えば、－４５～１０℃、又は－１０℃～１０℃、又は１０～２０℃である、方法１．２２０～１．２３３のいずれか；
１．２３５ 化合物３－Ｃを、好適な溶媒中、Ｎ－トシルスルフィンイミドイル化合物３－Ｄ（式中、Ｒｓは、方法１．１９７～１．２００のいずれかの通り定義され、ＰＧは、方法１．２、１．３、又は１．４の通り定義され、Ｒｘは、方法１．１８又は１．１９の通り定義され、Ｒ５は、方法１．２２０～１．２２３のいずれかの通り定義される）を形成するのに有効な時間及び条件下で、Ｓ－酸化試薬で処理する工程を含む、方法１、又は方法１．１～１．２３４のいずれか；
１．２３６ Ｒ５が、任意選択で１～３個のハロゲン（例えば、フルオロ）で置換されたＣ１～６アルキル（例えば、メチル、エチル、イソプロピル、プロピル、ｔｅｒｔ－ブチル）である、方法１．２３５；
１．２３７ Ｒ５が、メチル、エチル、又はイソプロピルであり、任意選択で、Ｒ５がメチルである、方法１．２３６；
１．２３８ Ｓ－酸化剤が、Ｎ－クロロ－４－メチルベンゼンスルホンアミド又はその塩、Ｎ－クロロベンゼンスルホンアミド又はその塩、（トシルイミド）ヨードベンゼン、及びｐ－トシルアミド／フェニルヨウ素ジアセテートから選択される、方法１．２３５～１．２３７のいずれか；
１．２３９ 剤が、Ｎ－クロロ－４－メチルベンゼンスルホンアミドナトリウム（クロラミン－Ｔ）である、方法１．２３８；
１．２４０ 好適な溶媒が、非極性溶媒、極性プロトン性溶媒、又は極性非プロトン性溶媒である、方法１．２３５～１．２３９のいずれか；
１．２４１ 非極性溶媒が、エーテル（例えば、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジオキサン）、炭化水素溶媒（例えば、トルエン、ｎ－ヘキサン、又はｎ－ヘプタン）、及びハロゲン化溶媒（例えば、ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン、クロロホルム、又はクロロベンゼン）から選択される、方法１．２４０；
１．２４２ 極性プロトン性溶媒が、アルコール溶媒（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ－ブタノール、ｔｅｒｔ－ブタノール、又はｔｅｒｔ－アミルアルコール）である、方法１．２４０；
１．２４３ 極性非プロトン性溶媒が、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン、ジメチルスルホキシド、及びニトリル（例えば、アセトニトリル）から選択される、方法１．２４０；
１．２４４ 好適な溶媒が、アセトニトリルである、方法１．２４０；
１．２４５ 反応の温度が、０～５０℃、例えば、１０～３０℃又は約２５℃である、方法１．２３５～１．２４４のいずれか；
１．２４６ 化合物３－Ｄを好適な溶媒中、熱分解して、アリルエーテル化合物１－Ｇ（式中、ＰＧは、方法１．２、１．３、又は１．４に提供される通り定義され、Ｒｘは、方法１．１８又は１．１９の通り定義され、Ｒ５は、方法１．２２０～１．２２３のいずれかの通り定義される）を形成する工程を含む、方法１、又は方法１．１～１．２４５のいずれか；
１．２４７ Ｒ５が、任意選択で１～３個のハロゲン（例えば、フルオロ）で置換されたＣ１～６アルキル（例えば、メチル、エチル、イソプロピル、プロピル、又はｔｅｒｔ－ブチル）である、方法１．２４６；
１．２４８ Ｒ５が、メチル、エチル、又はイソプロピルであり、任意選択で、Ｒ５がメチルである、方法１．２４７；
１．２４９ 任意の化学試薬の非存在下で熱を加える、方法１．２４６～１．２４８のいずれか；
１．２５０ 好適な溶媒が、非極性溶媒、極性プロトン性溶媒、又は極性非プロトン性溶媒であり、任意選択で、溶媒が、少なくとも６０℃の沸点を有する、方法１．２４６～１．２４９のいずれか；
１．２５１ 非極性溶媒が、エーテル（例えば、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジオキサン）、炭化水素溶媒（例えば、トルエン、ｎ－ヘプタン）、及びハロゲン化溶媒（例えば、１，２－ジクロロエタン、クロロホルム、クロロベンゼン）から選択される、方法１．２５０；
１．２５２ 極性プロトン性溶媒が、アルコール溶媒（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ－ブタノール、ｔｅｒｔ－ブタノール、ｔｅｒｔ－アミルアルコール、又はその任意の混合物）である、方法１．２５０；
１．２５３ 極性非プロトン性溶媒が、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン、ジメチルスルホキシド、ニトリル（例えば、アセトニトリル）、及びエステル（例えば、酢酸エチル、酢酸メチル、又は酢酸イソプロピル）から選択される、方法１．２５０；
１．２５４ 好適な溶媒が、酢酸イソプロピルである、方法１．２５０；
１．２５５ 反応の温度が、７０～１５０℃、例えば、８０～１００℃又は約９０℃である、方法１．２４６～１．２５４のいずれか；
１．２５６ 化合物１－Ｂ、１－Ｃ、１－Ｄ、１－Ｅ、１－Ｆ、１－Ｇ、１－Ｈ、１－Ｉ、１－Ｊ、又は１－Ｋのうちのいずれか１つ以上による化合物が生成される、方法１、又は方法１．２５５のいずれか；
１．２５７ 当該化合物のうちの１つ以上において、Ｒ’が、メチルであり、Ｒｘが、Ｈであり、Ｘが、Ｃｌ又はＢｒ（例えば、Ｂｒ）であり、ＰＧが、トリアルキルシリル又はジアルキルアリールシリル（例えば、ＴＢＤＰＳ）であり、Ｒｚが、Ｃ１～３アルキル（例えば、メチル）であり、Ｒ５が、Ｃ１～３アルキル（例えば、メチル）であり、及び／又はＲ６が、ハロゲン（例えば、クロロ）である、方法１．２５６；
１．２５８ 化合物２－Ｂ、２－Ｃ、２－Ｄ、又は２－Ｅのうちのいずれか１つ以上による化合物が生成される、方法１、又は方法１．１～１．２５７のいずれか；
１．２５９ 当該化合物のうちの１つ以上において、Ｒｘが、Ｈであり、ＰＧが、トリアルキルシリル又はジアルキルアリールシリル（例えば、ＴＢＤＰＳ）であり、及び／又はＸが、Ｃｌ又はＢｒ（例えば、Ｂｒ）である、方法１．２５８；
１．２６０ 化合物３－Ａ、３－Ｂ、３－Ｃ、又は３－Ｄのうちのいずれか１つ以上による化合物が生成される、方法１、又は方法１．１～１．２５９のいずれか；
１．２６１ 当該化合物のうちの１つ以上において、Ｒｘが、Ｈであり、ＰＧが、トリアルキルシリル又はジアルキルアリールシリル（例えば、ＴＢＤＰＳ）であり、ＲＳが、アリール（例えば、４－トリル）であり、及び／又はＲ５が、Ｃ１～３アルキル（例えば、メチル）である、方法１．２６０；
１．２６２ 化合物９－Ａ、９－Ｂ、９－Ｃ、９－Ｄ、９－Ｅのうちのいずれか１つ以上による化合物が生成される、方法１、又は方法１．１～１．２６１のいずれか；
１．２６３ 当該化合物９－Ａ、９－Ｂ、９－Ｃ、９－Ｄ、又は９－Ｅのうちの１つ以上が、方法４若しくは方法４．１、以下参照、又は方法５若しくは方法５．１、以下参照のうちのいずれか１つ以上に従って作製される、方法１．２６２；
１．２６４ 当該化合物のうちの１つ以上において、Ｒｘが、Ｈであり、Ｒｙが、Ｈで
あり、Ｒ２及びＲ３が、独立して、Ｈ又はＣ１～６アルキル（例えば、メチル）であり、Ｒ４が、Ｈであり、Ｒ５が、Ｃ１～３アルキル（例えば、メチル）であり、Ｒ６が、ハロゲン（例えば、クロロ）であり、及び／又はＲ１２が、Ｈ又は－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１（式中、Ｒ１は、任意選択で置換されたＣ１～６アルキル（例えば、メチル）、任意選択で置換されたＣ１～６アルコキシ（例えば、（Ｓ）－１－フェニルエトキシ）、又は任意選択で置換された５～１０員ヘテロアリール（例えば、１－メチル－３－メトキシ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）から選択される）である、方法１．２６２又は１．２６３；
１．２６５ 当該化合物のうちの１つ以上において、Ｒｘが、Ｈであり、Ｒｙが、Ｈであり、Ｒ２及びＲ３が、独立して、Ｈ又はメチルであり、Ｒ４が、Ｈであり、Ｒ５が、メチルであり、Ｒ６が、クロロである、方法１．２６４；
１．２６６ 方法１．２６５であって、当該化合物のうちの１つ以上において、Ｒ２及びＲ３がＨであるか、又はＲ２及びＲ３
１．２６７ がメチルであるか、又はＲ２がＨであり、Ｒ３がメチルである、方法；
１．２６８ 当該化合物のうちの１つ以上において、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がメチルである、方法１．２６６；
１．２６９ 化合物９－Ｃにおいて、Ｒ１２が、Ｃ（Ｏ）－Ｒ１であり、Ｒ１が、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、３～１２員ヘテロシクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、及び－ＮＲ８Ｒ９から選択され、当該Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、３～１２員ヘテロシクロアルキル、及び５～１０員ヘテロアリールが、任意選択で１～５個のＲ１０基で置換され；各Ｒ８及びＲ９が、独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、３～１２員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、又は５～１０員ヘテロアリールであるか、又はＲ８及びＲ９が、これらが結合する原子と共に３～１２員ヘテロ環を形成し、各Ｒ８及びＲ９が、独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、３～１２員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、又は５～１０員ヘテロアリールであるか、又はＲ８及びＲ９が、これらが結合する原子と共に３～１２員ヘテロ環を形成し、当該Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、３～１２員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、及び５～１０員ヘテロアリールが、任意選択で１～５個のＲ１０基で置換され；当該Ｒ１０基の各々が、独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、３～１２員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、ハロゲン、オキソ、－ＯＲａ、及び－ＮＲａＲｂから選択され；Ｒａ及びＲｂが、独立して、水素又はＣ１～６アルキルである、方法１．２６２～１．２６７のいずれか；
１．２７０ 化合物９－Ｃにおいて、Ｒ１２が、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１であり、Ｒ１が、任意選択で１～５個のＲ１０基で置換された、５～１０員ヘテロアリール（例えば、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル）であり；当該Ｒ１０基の各々が、独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、及びハロゲンから選択される、方法１．２６８；
１．２７１ 化合物９－Ｃにおいて、Ｒ１２が、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１であり、Ｒ１が、任意選択で１～５個のＲ１０基で置換された、ピラゾリル又はイミダゾリルであり；当該Ｒ１０基の各々が、独立して、Ｃ１～６アルキル（例えば、メチル）又はＣ１～６アルコキシ（例えば、メトキシ）である、方法１．２６９；
１．２７２ 化合物９－Ｃにおいて、Ｒ１２が、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１であり、Ｒ１が、任意選択で１～３個のＣ１～６アルキル（例えば、メチル）又はＣ１～６アルコキシ（例えば、メトキシ）によって置換されたピラゾリルであり、例えば、Ｒ１が、３－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾリルである、方法１．２６９；
１．２７３ 化合物Ｉによる化合物が生成される、方法１、又は方法１．１～１．２７
１のいずれか；
１．２７４ 化合物Ｉが、化合物Ｉ（ａ）である、方法１．２７２；
１．２７５ 化合物Ｉ又はＩ（ａ）が、方法４若しくは方法４．１、以下参照、又は方法５若しくは方法５．１、以下参照のうちのいずれか１つ以上に従って作製される、方法１．２７２又は１．２７３；
１．２７６ 化合物Ｉ又はＩ（ａ）において、Ｒ２及びＲ３が、独立して、Ｈ又はＣ１～６アルキル（例えば、メチル）であり、Ｒ４が、Ｈであり、Ｒ５が、Ｃ１～３アルキル（例えば、メチル）であり、Ｒ６が、ハロゲン（例えば、クロロ）であり、及び／又はＲ１２が、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１であり、Ｒ１が、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、３～１２員ヘテロシクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、及び－ＮＲ８Ｒ９から選択され、当該Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、３～１２員ヘテロシクロアルキル、及び５～１０員ヘテロアリールが、任意選択で１～５個のＲ１０基で置換され；各Ｒ８及びＲ９が、独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、３～１２員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、又は５～１０員ヘテロアリールであるか、又はＲ８及びＲ９が、これらが結合する原子と共に３～１２員ヘテロ環を形成し、各Ｒ８及びＲ９が、独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、３～１２員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、又は５～１０員ヘテロアリールであるか、又はＲ８及びＲ９が、これらが結合する原子と共に３～１２員ヘテロ環を形成し、当該Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、３～１２員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、及び５～１０員ヘテロアリールが、任意選択で１～５個のＲ１０基で置換され；当該Ｒ１０基の各々が、独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、３～１２員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、ハロゲン、オキソ、－ＯＲａ、及び－ＮＲａＲｂから選択され；Ｒａ及びＲｂが、独立して、水素又はＣ１～６アルキルである、方法１．２７２～１．２７４のいずれか；
１．２７７ 化合物Ｉ又はＩ（ａ）において、Ｒ２及びＲ３が、独立して、Ｈ又はメチルであり、Ｒ４が、Ｈであり、Ｒ５が、メチルであり、Ｒ６が、クロロである、方法１．２７５；
１．２７８ 化合物Ｉ又はＩ（ａ）において、Ｒ２及びＲ３がＨであるか、又はＲ２及びＲ３がメチルであるか、又はＲ２がＨであり、Ｒ３がメチルである、方法１．２７６；
１．２７９ 化合物Ｉ又はＩ（ａ）において、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がメチルである、方法１．２７７；
１．２８０ 化合物Ｉ又はＩ（ａ）において、Ｒ１２が、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１であり、Ｒ１が、任意選択で１～５個のＲ１０基で置換された５～１０員ヘテロアリール（例えば、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル）であり；当該Ｒ１０基の各々が、独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、及びハロゲンから選択される、方法１．２７５～１．２７８のいずれか；
１．２８１ 化合物Ｉ又はＩ（ａ）において、Ｒ１２が、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１であり、Ｒ１が、任意選択で１～５個のＲ１０基で置換されたピラゾリル又はイミダゾリルであり；当該Ｒ１０基の各々が、独立して、Ｃ１～６アルキル（例えば、メチル）又はＣ１～６アルコキシ（例えば、メトキシ）である、方法１．２７９；
１．２８２ 化合物Ｉ又はＩ（ａ）において、Ｒ１２が、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１であり、Ｒ１が、任意選択で１～３個のＣ１～６アルキル（例えば、メチル）又はＣ１～６アルコキシ（例えば、メトキシ）によって置換されたピラゾリルであり、例えば、Ｒ１が、３－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾリルである、方法１．２８０；
１．２８３ 化合物９－Ｅ、化合物Ｉ、又は化合物Ｉ（ａ）のうちの１つ以上において、が二重結合である、方法１．２６２～１．２８１のいずれか；
１．２８４ 化合物１が生成される、方法１、又は方法１．１～１．２８２のいずれか；
１．２８５ 方法２、以下参照、方法３、以下参照、方法４、以下参照、及び方法５、以下参照のいずれかに記載の任意の工程を更に含む、方法１、又は方法１．１～１．２８３のいずれか。
第３の態様では、本開示は、本明細書に記載の化合物４－Ｂ、４－Ｃ、４－Ｄ、４－Ｅ、５－Ａ、５－Ｂ、５－Ｃ、５－Ｄ、５－Ｅ、５－Ｅ’、５－Ｆ、５－Ｇ、５－Ｇ’、５－Ｈ、５－Ｉ、１－Ｊ、１－Ｋ、９－Ａ、９－Ｂ、９－Ｃ、９－Ｄ、９－Ｅ、及び化合物Ｉ又はＩ（ａ）のうちの１つ以上から選択される化合物を作製する方法（方法２）であって、前駆体化合物を、好適な溶媒中、生成物化合物を形成するのに有効な時間及び条件下で、１つ以上の試薬と反応させる工程を含む、方法を提供する。方法２は、全般に、進行中間体５－Ｆ及び５－Ｉを含む四環式部分（ＴＣ）の形成、並びにこれらの中間体の化合物１への進化に関する。用いられる工程の順序又は組み合わせに限定されるものではないが、方法２の可能な実施形態は、スキーム４及び５に示す任意の工程を含み得る。
特定の実施形態では、本開示は、以下の通りの方法２を提供する：
２．１ 化合物４－Ａ（６－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロナフタレン－１（２Ｈ）－オン）を、好適な溶媒中、好適な塩基と共に、化合物４－Ｂを得るのに有効な時間及び条件下で、好適なトリフレート化試薬と反応させる工程を含む、方法２；
２．２ トリフレート化試薬が、無水トリフルオロメタンスルホニル、塩化トリフルオロメタンスルホニル、フッ化トリフルオロメタンスルホニル、トリフルオロメタンスルホン酸、Ｎ－トリフルオロメタンスルホニルイミダゾール、及びＮ－フェニルトリフルオロメタンスルホンイミドから選択される、方法２．１；
２．３ 塩基が、第三級アミン（例えば、Ｎ－メチルモルホリン、トリ－ｎ－プロピルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、トリ－ｎ－ブチルアミン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン、１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン）、芳香族アミン（例えば、ピリジン、２，６－ルチジン、コリジン）、及び無機塩基（例えば、酢酸リチウム、酢酸カリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、リン酸ナトリウム（一塩基性、二塩基性、又は三塩基性）、重炭酸カリウム、炭酸カリウム、リン酸カリウム（一塩基性、二塩基性、又は三塩基性）、フッ化カリウム、炭酸リチウム、炭酸セシウム）から選択される、方法２．１又は２．２；
２．４ 試薬が、無水トリフルオロメタンスルホニルであり、塩基が、ピリジンである、方法２．１～２．３のいずれか；
２．５ 好適な溶媒が、非極性溶媒又は極性非プロトン性溶媒である、方法２．１～２．４のいずれか；
２．６ 非極性溶媒が、エーテル（例えば、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジオキサン）、炭化水素溶媒（例えば、トルエン、ｎ－ヘキサン、ｎ－ヘプタン）、及びハロゲン化溶媒（例えば、ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン、クロロホルム、クロロベンゼン）から選択される、方法２．５；
２．７ 極性非プロトン性溶媒が、ニトリル（例えば、アセトニトリル）及びエステル（例えば、酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸イソプロピル）から選択される、方法２．５；
２．８ 非極性溶媒が、ジクロロメタンである、方法２．５；
２．９ 反応の温度が、－８０～４０℃、例えば、－３０～２０℃、又は－１０℃～１０℃、又は約０℃である、方法２．１～２．８のいずれか；
２．１０ 化合物４－Ｂを、化合物４－Ｃ（式中、Ｒ６は、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードである）を形成するのに有効な時間及び条件下で、ハロゲン化物源と反応させる工程を含む、方法２、又は方法２．１～２．９のいずれか；
２．１１ Ｒ６が、クロロ及びブロモから選択される（例えば、Ｒ６は、クロロである）、方法２．１０；
２．１２ ハロゲン化物源が、塩化物塩（例えば、塩化リチウム、塩化カリウム、塩化セシウム、塩化テトラブチルアンモニウム）、二塩化トリフェニルホスフィン、塩化銅（ＩＩ）、塩化銅（Ｉ）、オキシ塩化リン、塩化チオニル、塩化スルフリル、塩化シアヌル、塩化メタンスルホニル、ホスゲン、トリホスゲン、臭化物塩（例えば、臭化リチウム、臭化カリウム、臭化セシウム、臭化テトラブチルアンモニウム）、二臭化トリフェニルホスフィン、臭化銅（ＩＩ）、臭化銅（Ｉ）、三臭化リン、オキシ臭化リン、臭化チオニル、臭化スルフリル、ヨウ化物塩（例えば、ヨウ化カリウム、ヨウ化セシウム、ヨウ化テトラブチルアンモニウム）、ヨウ化銅（ＩＩ）、ヨウ化銅（Ｉ）、フッ化物塩（例えば、フッ化リチウム、フッ化カリウム、フッ化セシウム、フッ化テトラブチルアンモニウム）、フッ化銅（ＩＩ）、及びフッ化銅（Ｉ）から選択される、方法２．１０又は２．１１；
２．１３ ハロゲン化物源が、塩化物塩、例えば、塩化リチウムである、方法２．１２；
２．１４ 好適な溶媒が、非極性溶媒又は極性非プロトン性溶媒である、方法２．１０～２．１３のいずれか；
２．１５ 非極性溶媒が、エーテル（例えば、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジオキサン）、炭化水素溶媒（例えば、トルエン、ｎ－ヘキサン、ｎ－ヘプタン）、及びハロゲン化溶媒（例えば、１，２－ジクロロエタン、クロロホルム、クロロベンゼン）から選択される、方法２．１４；
２．１６ 極性非プロトン性溶媒が、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ニトリル（例えば、アセトニトリル）、及びエステル（例えば、酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸イソプロピル）から選択される、方法２．１４；
２．１７ 極性非プロトン性溶媒が、Ｎ－メチル－２－ピロリジノンである、方法２．１４；
２．１８ 反応の温度が、５０～２５０℃、例えば、１００～２２０℃、又は１３０℃～１５０℃、又は約１４０℃である、方法２．１０～２．１７のいずれか；
２．１９ 化合物４－Ｃを化合物４－Ｄ（式中、Ｒ６は、方法２．１０又は２．１１に提供される通り定義される）に変換する工程を含む、方法２、又は方法２．１～２．１８のいずれか；
２．２０ Ｒ６が、クロロである、方法２．１９；
２．２１ 反応が、化合物４－Ｃを、極性非プロトン性溶媒中、トリメチルスルホニウム塩及び塩基で処理することを含む、方法２．１９又は２．２０；
２．２２ トリメチルスルホニウム塩が、塩化トリメチルスルホニウム、臭化トリメチルスルホニウム、ヨウ化トリメチルスルホニウム、テトラフルオロホウ酸トリメチルスル
ホニウム、又はメチル硫酸トリメチルスルホニウムである、方法２．２１；
２．２３ 塩基が、無機塩基（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、又は水酸化リチウム）である、方法２．２１又は２．２２；
２．２４ 極性非プロトン性溶媒が、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、及びニトリル（例えば、アセトニトリル）から選択される、方法２．２１～２．２３のいずれか；
２．２５ 反応の温度が、０～５０℃、例えば、１０～４０℃又は２０℃～３０℃である、方法２．２１～２．２４のいずれか；
２．２６ 化合物４－Ｄの立体異性体を、方法の次の工程の前に分離しない、方法２．１９～２．２５のいずれか；
２．２７ 化合物４－Ｅ（式中、Ｒ６は、方法２．１０又は２．１１に提供される通り定義される）を形成するのに有効な時間及び条件下で、化合物４－Ｄを転位させる工程を含む、方法２、又は方法２．１～２．２６のいずれか；
２．２８ Ｒ６が、クロロである、方法２．２７；
２．２９ 反応が、化合物４－Ｄを非極性溶媒中ルイス酸で処理することを含む、方法２．２７又は２．２８；
２．３０ ルイス酸が、三フッ化ホウ素、三塩化ホウ素試薬、三臭化ホウ素、二臭化マグネシウム、塩化インジウム、ビスマストリフレート、及び銅トリフレートから選択される、方法２．２９；
２．３１ 三フッ化ホウ素が、三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート、三フッ化ホウ素ジメチルスルフィド、又は三フッ化ホウ素テトラヒドロフラン複合体である、方法２．３０；
２．３２ 非極性溶媒が、エーテル（例えば、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジオキサン）、炭化水素溶媒（例えば、トルエン、ｎ－ヘキサン、ｎ－ヘプタン）、及びハロゲン化溶媒（例えば、ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン、クロロホルム、クロロベンゼン）から選択される、方法２．２９～２．３１のいずれか；
２．３３ 非極性溶媒が、テトラヒドロフランである、方法２．３２；
２．３４ 反応の温度が、－１０℃～５０℃、例えば、０～３０℃又は０℃～１０℃である、方法２．２７～２．３３のいずれか；
２．３５ 化合物４－Ｅの立体異性体を、方法の次の工程の前に分離しない、方法２．２７～２．３４のいずれか；
２．３６ 化合物４－Ｅを化合物５－Ａ（式中、Ｒ６は、方法２．１０又は２．１１に提供される通り定義される）に変換する工程を含む、方法２、又は方法２．１～２．３５のいずれか；
２．３７ Ｒ６が、クロロである、方法２．３６；
２．３８ 反応が、化合物４－Ｅを極性プロトン性溶媒中ホルムアルデヒド及び塩基で処理することを含む、方法２．３５又は２．３６；
２．３９ ホルムアルデヒドが水溶液として提供される、方法２．３８；
２．４０ 塩基が、水酸化物塩基（例えば、水酸化ナトリウム、カリウム、リチウム、マグネシウム、バリウム、カルシウム、亜鉛、又はアルミニウム）である、方法２．３８又は２．３９；
２．４１ 溶媒が、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ｔ－ブチルアルコール、ｔ－アミルアルコール、エチレングリコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、及び水、又はその組み合わせから選択される、方法２．３８～２．４０のいずれか；
２．４２ 溶媒が、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、ジオキサン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、及びジオキサンのうちの１つ以上を更に含む、方法２．４１；
２．４３ 反応が、ホルムアルデヒド水溶液、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム水
溶液、及びジエチレングリコール溶媒を含む、方法２．３８～２．４２のいずれか；
２．４４ 反応の温度が、０℃～９０℃、例えば、５～５０℃又は１０℃～４０℃である、方法２．３６～２．４３のいずれか；
２．４５ 化合物５－Ａを、好適な溶媒中、化合物５－Ｂ（式中、Ｒ６は、方法２．１０又は２．１１に提供される通り定義される）を形成するのに有効な時間及び条件下で、アシル化剤でアシル化する工程を含む、方法２、又は方法２．１～２．４４のいずれか；
２．４６ Ｒ６が、クロロである、方法２．４５；
２．４７ Ｒｍが、Ｈ、Ｃ１～６アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル）、ハロＣ１～６アルキル（例えば、トリフルオロメチル、トリクロロメチル）、カルボキシＣ１～６アルキル（例えば、３－カルボキシプロピル）、任意選択で置換されたアリール（例えば、フェニル、４－ブロモフェニル）、又は任意選択で置換されたヘテロアリール（例えば、２－ピリジル等のピリジル）から選択される、方法２．４５又は２．４６；
２．４８ ＲｍがＣ１～６アルキルであり、任意選択で、Ｒｍがメチルである、方法２．４７；
２．４９ アシル化が非対称である、例えば、アシル化で、任意の精製前に５０％ｅ．ｅ．を超える（例えば、７５％ｅ．ｅ．を超える、又は８５％ｅ．ｅ．を超える、又は９０％ｅ．ｅ．を超える、又は９５％ｅ．ｅ．を超える）生成物を生成する、方法２．４５～２．４８のいずれか。
２．５０ アシル化が酵素によるものであり、アシル化剤が、酵素とアシル供与体との組み合わせである、方法２．４５～２．４９のいずれか；
２．５１ アシル供与体が、式Ｒｍ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｚのエステル又は式Ｒｍ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒｍの無水物（式中、Ｚは、Ｃ１～６アルキル（例えば、メチル、エチル、イソプロピル）、Ｃ２～６アルケニル（例えば、ビニル、アリル、メトキシビニル、イソプロペニル）、及びハロＣ１～６アルキル（例えば、トリフルオロメチル、２，２，２－トリクロロエチル）から選択される）である、方法２．５０；
２．５２ アシル供与体が、酢酸ビニル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、無水酢酸、酢酸２，２，２－トリフルオロエチル、酢酸２，２，２－トリクロロエチル、酢酸メトキシビニル、酢酸イソプロペニル、プロピオン酸ビニル、吉草酸ビニル、イソ酪酸ビニル、トリフルオロ酢酸ビニル、トリクロロ酢酸ビニル、安息香酸ビニル、４－ブロモ酢酸ビニル、ピコリン酸ビニル、無水グルタル酸、及びギ酸ビニルから選択される、方法２．５０；
２．５３ 酵素が、リパーゼ、例えば、カンジダ属（Candida）の種等の細菌又は真菌
のリパーゼ（例えば、Ｌｉｐｏｚｙｍｅ ＴＬ ＩＭ又はＮｏｖｏｚｙｍ ４３５）である、方法２．５０～２．５２のいずれか；
２．５４ 好適な溶媒が、非極性溶媒又は極性非プロトン性溶媒である、方法２．４５～２．５３のいずれか；
２．５５ 非極性溶媒が、エーテル（例えば、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジオキサン）、及び炭化水素溶媒（例えば、トルエン、ｎ－ヘキサン、ｎ－ヘプタン）から選択される、方法２．５４；
２．５６ 極性非プロトン性溶媒が、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ニトリル（例えば、アセトニトリル）、及びエステル（例えば、酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸イソプロピル）から選択される、方法２．５４；
２．５７ 極性非プロトン性溶媒が、酢酸エチルである、方法２．５４；
２．５８ 反応の温度が、－１０℃～１１０℃、例えば、０～８０℃、又は１０℃～４０℃、又は２０℃～３０℃である、方法２．４５～２．５７のいずれか；
２．５９ 化合物５－Ｂを、好適な溶媒中、アルデヒド化合物５－Ｃ（式中、Ｒ６は、方法２．１０又は２．１１に提供される通り定義され、Ｒｍは、方法２．４７又は２．４
８の通り定義される）を形成するのに有効な時間及び条件下で、酸化剤で処理する工程を含む、方法２、又は方法２．１～２．５８のいずれか；
２．６０ Ｒ６がクロロであり、Ｒｍがメチルである、方法２．５９；
２．６１ 反応が、添加剤、触媒、及び／又は塩基を更に含む、方法２．５９又は２．６０；
２．６２ 酸化剤が、次亜塩素酸ナトリウム、三酸化硫黄－ピリジン、活性化剤（例えば、塩化オキサリル）を伴うジメチルスルホキシド、過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム（ＴＰＡＰ）／Ｎ－メチルモルホリンオキシド、デスーマーチンペルヨージナン、クロロクロム酸ピリジニウム、Ｎ－クロロスクシンイミド／ジメチルスルフィド、ヨードシルベンゼン、三酸化クロム、２－ヨードキシ安息香酸、ビス（トリフルオロアセトキシ）ヨードベンゼン、ジアセトキシヨードベンゼン（ＤＡＩＢ）、及び二酸化マンガンから選択される、方法２．５９～２．６１のいずれか；
２．６３ ＤＭＳＯ活性化剤が、塩化オキサリル、無水トリフルオロ酢酸、塩化シアヌル、Ｎ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド、Ｎ－クロロスクシンイミド、無水安息香酸、無水メタンスルホン酸、無水トシル酸、無水トリフリン酸、クロログリオキシル酸メチル、塩化チオニル、ジホスゲン、トリホスゲン、塩化メタンスルホニル、塩化トシル、塩化ベンゼンスルホニル、トリクロロアセトニトリル、２－クロロ－１，２－ジメチルイミダゾリニウムクロリド、ポリリン酸、三塩化リン、五酸化リン、二塩化トリフェニルホスフィン、二臭化トリフェニルホスフィン、オキシ塩化リン、塩化アセチル、塩化ベンゾイル、臭化アセチル、ジクロロリン酸フェニル、クロロリン酸ジフェニル、クロロリン酸ジエチル、及びエトキシアセチレンから選択される、方法２．６２；
２．６４ 反応が、ＴＥＭＰＯ（（２，２，６，６－テトラメチルピペリジン－１－イル）オキシル）、４－ヒドロキシ－ＴＥＭＰＯ、ポリマー担持ＴＥＭＰＯ、２－アザアダマンタンＮ－オキシル、９－アザビシクロ［３．３．１］ノナンＮ－オキシル、及び９－アザノルアダマンタンＮ－オキシルから選択される触媒を更に含む、方法２．６１～２．６３のいずれか；
２．６５ 反応が、臭化ナトリウム、臭化リチウム、及び臭化カリウムから選択される添加剤を更に含む、方法２．６１～２．６４のいずれか；
２．６６ 反応が、第三級アミン（例えば、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ－メチルモルホリン、トリ－ｎ－プロピルアミン、トリエチルアミン、トリ－ｎ－ブチルアミン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン、１，４－ジアザビシクロ［２．２］オクタン）、芳香族アミン（例えば、ピリジン、２，６－ルチジン、コリジン）、無機塩基（例えば、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、リン酸ナトリウム（一塩基性、二塩基性、又は三塩基性）、酢酸ナトリウム、重炭酸カリウム、炭酸カリウム、リン酸カリウム（一塩基性、二塩基性、又は三塩基性）、酢酸カリウム、フッ化カリウム、炭酸リチウム、酢酸リチウム、炭酸セシウム）、及び水酸化塩基（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム）から選択される塩基を更に含む、方法２．６１～２．６５のいずれか；
２．６７ 酸化剤が、三酸化硫黄－ピリジンである、方法２．５９～２．６６のいずれか；
２．６８ 塩基が、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンである、方法２．６７；
２．６９ 好適な溶媒が、水、非極性溶媒、及び／又は極性非プロトン性溶媒である、方法２．５９～２．６８のいずれか；
２．７０ 非極性溶媒が、エーテル（例えば、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジオキサン）、炭化水素溶媒（例えば、トルエン、ｎ－ヘキサン、ｎ－ヘプタン）、及びハロゲン化溶媒（例えば、ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン、クロロホルム、クロロベンゼン）から選択される、方法２．６９；
２．７１ 極性非プロトン性溶媒が、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン、Ｎ，Ｎ－ジメチ
ルアセトアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、エステル（例えば、酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸イソプロピル）、ニトリル（例えば、アセトニトリル）、及びケトン（例えば、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン）から選択される、方法２．６９；
２．７２ 好適な溶媒が、酢酸エチルとジメチルスルホキシドとの混合物である、方法２．６９；
２．７３ 反応の温度が、－８０～５０℃、例えば、－４０～４０℃又は－１０℃～１０℃である、方法２．５９～２．７２のいずれか；
２．７４ 化合物５－Ｃを、好適な溶媒中、アセタール化合物５－Ｄ（式中、Ｒ６は、方法２．１０又は２．１１に提供される通り定義され、Ｒｍは、方法２．４７又は２．４８の通り定義される）を形成するのに有効な時間及び条件下で、保護剤で処理する工程を含む、方法２、又は方法２．１～２．７３のいずれか；
２．７５ Ｒ６がクロロであり、Ｒｍがメチルである、方法２．７４；
２．７６ 各Ｒｎが、独立して、Ｃ１～６アルキル（例えば、メチル、エチル、又はイソプロピル）であるか、又は２つのＲｎ部分が一緒に接合してＣ２～１０アルキル又はＣ２～１０アルケニル架橋（すなわち、環状アセタール）を形成し、当該架橋が、任意選択で１～４個のＣ１～６アルキル、ハロゲン、又はアリールによって置換されるか、又は、２つのＲｎ部分が一緒に接合して、任意選択で置換された１，２－ヒドロキシアリール架橋（例えば、カテコール架橋）を形成する、方法２．７４又は２．７５；
２．７７ 各Ｒｎが、独立して、Ｃ１～６アルキルであり、任意選択で、各Ｒｎが、メチルである、方法２．７６；
２．７８ ２つのＲｎ部分が一緒に接合して、－ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）－、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）－、－ＣＨ２ＣＨ（Ｐｈ）－、－Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（ＣＨ３）２－、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＢｒ２ＣＨ２－、－ＣＨ２（Ｃ＝ＣＨ）ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ（Ｐｈ）ＣＨ２－、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）－、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２－、－ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２－、－ＣＨ２Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ（Ｃ６Ｈ５）ＣＨ（Ｃ６Ｈ５）、－ＣＨ２ＣＨ（Ｃ６Ｈ５）ＣＨ２－、及び－（ｏ－Ｃ６Ｈ４）－から選択される架橋を形成する、方法２．７６；
２．７９ ２つのＲｎ部分が一緒に接合して、－ＣＨ２ＣＨ２－、－Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（ＣＨ３）２－、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－、及びＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２－、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）－、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）－、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２－，－ＣＨ２Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）２ＣＨ２－、－ＣＨ（Ｃ６Ｈ５）ＣＨ（Ｃ６Ｈ５）、及び－ＣＨ２ＣＨ（Ｃ６Ｈ５）ＣＨ２－から選択される架橋を形成する、方法２．７８；
２．８０ 各Ｒｎが、同じＣ１～６アルキル部分（例えば、メチル、エチル、又はイソプロピル）であり、保護剤が、Ｃ１～６アルコール又はトリ（Ｃ１～６アルキル）オルトホルメートである、例えば、各Ｒｎがメチルであり、保護剤がメタノール又はオルトギ酸トリメチルである、方法２．７６；
２．８１ ２つのＲｎ部分が、Ｃ２～１０アルキル又はＣ２～１０アルケニル架橋を形成し、保護剤が、Ｃ２～１０アルキル－ジオール又はＣ２～１０アルケニル－ジオール（例えば、エチレングリコール、プロピレングリコール）である、方法２．７６；
２．８２ 保護剤が、オルトギ酸トリメチル、オルト酢酸トリメチル、オルト酢酸トリエチル、オルトギ酸トリエチル、アルコール（例えば、ＭｅＯＨ）、又はジオール（例えば、エチレングリコール、ピナコール、プロピレングリコール、ブタンジオール、２，２－ジメチル－１，３－プロパンジオール、カテコール、ＨＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＨＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、ＨＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、ＨＯＣＨ２ＣＨ（Ｐｈ）ＯＨ、ＨＯＣ（ＣＨ３）２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、ＨＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＨＯＣＨ２ＣＢｒ２ＣＨ２ＯＨ、ＨＯＣＨ２（Ｃ＝ＣＨ）ＣＨ２ＯＨ、ＨＯＣＨ２ＣＨ（Ｐｈ）ＣＨ２ＯＨ、ＨＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、ＨＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）
ＣＨ２ＯＨ、ＨＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ、ＨＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ、ＨＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＨＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ））から選択される、方法２．８１；
２．８３ 反応が、例えば、触媒量（例えば、０．００１～０．１０当量又は０．０１～０．０５当量）の酸を更に含む、方法２．７４～２．８２のいずれか；
２．８４ 酸が、ｐ－トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、カンファースルホン酸、ピリジニウム、ｐ－トルエンスルホネート、硫酸、塩酸、臭化水素酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、リン酸、シュウ酸、フマル酸、フタル酸、及びギ酸から選択されるか、又は酸が、固定化酸性樹脂（例えば、Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ樹脂）である、方法２．８３；
２．８５ 各Ｒｎが、メチルであり、保護剤が、オルトギ酸トリメチルであり、酸触媒が、ｐ－トルエンスルホン酸である、方法２．７４～２．８４のいずれか；
２．８６ 好適な溶媒が、非極性溶媒、極性プロトン性溶媒、又は極性非プロトン性溶媒である、方法２．７４～２．８５のいずれか；
２．８７ 非極性溶媒が、エーテル（例えば、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジオキサン）、炭化水素溶媒（例えば、トルエン、ｎ－ヘキサン、ｎ－ヘプタン）、及びハロゲン化溶媒（例えば、ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン、クロロホルム、クロロベンゼン）から選択される、方法２．８６；
２．８８ 極性プロトン性溶媒が、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール）、及びジオール（例えば、エチレングリコール、プロピレングリコール）、又はその組み合わせから選択され、任意選択で、溶媒アルコールが、保護剤と同じである、方法２．８６；
２．８９ 極性非プロトン性溶媒が、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、エステル（例えば、酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸イソプロピル）、及びニトリル（例えばアセトニトリル）から選択される、方法２．８６；
２．９０ 好適な溶媒が、メタノールである、方法２．８６；
２．９１ 反応が、水を共沸除去しながら炭化水素溶媒（例えば、トルエン）中で還流することを含む、反応２．７４～２．８７のいずれか；
２．９２ 反応の温度が、０～１５０℃、例えば、２５～１２０℃、０～６０℃、又は３５℃～５５℃である、方法２．７４～２．９１のいずれか；
２．９３ 化合物５－Ｄを、水中、アセタール化合物５－Ｅ（式中、Ｒ６は、方法２．１０又は２．１１に提供される通り定義され、Ｒｍは、方法２．４７又は２．４８の通り定義され、Ｒｎは、方法２．７６～２．７９のいずれかの通り定義される）を形成するのに有効な時間及び条件下で、塩基、任意選択で、好適な共溶媒で加水分解する工程を含む、方法２、又は方法２．１～２．９２のいずれか；
２．９４ Ｒ６がクロロであり、Ｒｍがメチルであり、Ｒｎが各々メチルである、方法２．９３；
２．９５ 塩基が、無機塩基、例えば、水酸化物、重炭酸塩、又は炭酸塩である、方法２．９３又は２．９４；
２．９６ 塩基が、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化アンモニウム、水酸化テトラエチルアンモニウム、水酸化テトラブチルアンモニウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、及び重炭酸セシウムから選択される、方法２．９５；一実施形態では、塩基は、炭酸カリウムである；
２．９７ 好適な共溶媒が、非極性溶媒、極性プロトン性溶媒、極性非プロトン性溶媒、又はその組み合わせから選択される、方法２．９３～２．９６のいずれか；
２．９８ 非極性溶媒が、エーテル（例えば、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジオ
キサン）、炭化水素溶媒（例えば、トルエン、ｎ－ヘキサン、ｎ－ヘプタン）、及びハロゲン化溶媒（例えば、ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン、クロロホルム、クロロベンゼン）から選択される、方法２．９７；
２．９９ 極性プロトン性溶媒が、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール）である、方法２．９８；
２．１００ 極性非プロトン性溶媒が、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、及びニトリル（例えば、アセトニトリル）から選択される、方法２．９８；
２．１０１ 好適な溶媒が、テトラヒドロフランと水との組み合わせである、方法２．９７；
２．１０２ 反応が、相間移動触媒、例えば、第四級アンモニウムハロゲン化物塩（例えば、テトラブチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、ベンジルトリエチルアンモニウム、メチルトリカプリルアンモニウム、メチルトリブチルアンモニウム、又はメチルトリオクチルアンモニウムの塩化物又は臭化物塩）を更に含む、方法２．９３～２．１０１のいずれか；
２．１０３ 反応の温度が、－１０～７０℃、例えば、１０～３０℃又は２０℃～３０℃である、方法２．９３～２．１０２のいずれか；
２．１０４ 化合物５－Ｃが、中間化合物５－Ｄを単離又は精製することなく、２段階で化合物５－Ｅに変換される、方法２．７４～２．１０３のいずれか；
２．１０５ 化合物５－Ｅを、好適な溶媒中、アセタール化合物５－Ｅ’を形成するのに有効な時間及び条件下で、アセタール交換剤で処理する工程を含み、Ｒ６が、方法２．１０又は２．１１に提供される通り定義され、化合物５－Ｅの各Ｒｎが、独立して、Ｃ１～６アルキル（例えば、メチル、エチル、又はイソプロピル）であり、化合物５－Ｅ’の両Ｒｎが、化合物５－ＥのＲｎと同じではない、方法２、又は方法２．１～２．１０４のいずれか；
２．１０６ Ｒ６が、クロロである、方法２．１０５；
２．１０７ 化合物５－Ｅの両Ｒｎが、メチルである、方法２．１０５又は２．１０６；
２．１０８ 化合物５ーＥ’の各Ｒｎが、独立して、Ｃ２～６アルキル（例えば、エチル又はイソプロピル）であるか、又は化合物５ーＥ’の２つのＲｎ部分が一緒に接合してＣ２～１０アルキル又はＣ２～１０アルケニル架橋（すなわち、環状アセタール）を形成し、当該架橋が、任意選択で１～４個のアリールによって置換されるか、又は、２つのＲｎ部分が一緒に接合して、任意選択で置換された１，２－ヒドロキシアリール架橋（例えば、カテコール架橋）を形成する、方法２．１０５～２．１０７のいずれか；
２．１０９ 化合物５－Ｅ’の各Ｒｎが、独立して、Ｃ２～６アルキルであり、任意選択で、各Ｒｎが、エチルである、方法２．１０８；
２．１１０ 化合物５－Ｅ’の２つのＲｎ部分が一緒に接合して、－ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）－、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）－、－ＣＨ２ＣＨ（Ｐｈ）－、－Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（ＣＨ３）２－、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＢｒ２ＣＨ２－、－ＣＨ２（Ｃ＝ＣＨ）ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ（Ｐｈ）ＣＨ２－、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）－、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２－、－ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２－、－ＣＨ２Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ（Ｃ６Ｈ５）ＣＨ（Ｃ６Ｈ５）、－ＣＨ２ＣＨ（Ｃ６Ｈ５）ＣＨ２－、及び－（ｏ－Ｃ６Ｈ４）－から選択される架橋を形成する、方法２．１０８；
２．１１１ 化合物５－Ｅ’の２つのＲｎ部分が一緒に接合して、－ＣＨ２ＣＨ２－、－Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（ＣＨ３）２－、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－、及びＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２－、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）－、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）－、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２－，－ＣＨ２Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）２ＣＨ２－、－ＣＨ（Ｃ６Ｈ５）ＣＨ（Ｃ６Ｈ５）、及び－ＣＨ２ＣＨ（Ｃ６Ｈ５）ＣＨ２－から選択され
る架橋を形成する、方法２．１１０；
２．１１２ 化合物５－Ｅ’の各Ｒｎが、同じＣ２～６アルキル部分（例えば、エチル又はイソプロピル）であり、アセタール交換剤が、Ｃ２～６アルコールである、例えば、各Ｒｎがエチルであり、剤がエタノールである、方法２．１０８；
２．１１３ 化合物５－Ｅ’の２つのＲｎ部分が、Ｃ２～１０アルキル又はＣ２～１０アルケニル架橋を形成し、アセタール交換剤が、Ｃ２～１０アルキル－ジオール又はＣ２～１０アルケニル－ジオール（例えば、エチレングリコール、プロピレングリコール）である、方法２．１０８；
２．１１４ アセタール交換剤が、アルコール（例えば、エタノール及びプロパノール）、又はジオール（例えば、エチレングリコール、２，３－ブタンジオール、ピナコール、プロピレングリコール、２，４－ペンタンジオール、２－メチル－１，３－プロパンジオール、２，２－ジメチル－１，３－プロパンジオール、２，２－ジエチル－１，３－プロパンジオール、２－フェニル－１，３－プロパンジオール、メソ－１，２－ジフェニル－１，２－エタンジオール、及びカテコール）から選択される、方法２．１１３；
２．１１５ 反応が、ルイス酸（例えば、三フッ化ホウ素、チタンイソプロポキシド）又はブレンステッド酸（例えば、ｐ－トルエンスルホン酸）を更に含む、方法２．１０５～２．１１４のいずれか；
２．１１６ ルイス酸が、三フッ化ホウ素、三塩化ホウ素、三臭化ホウ素、二臭化マグネシウム、塩化インジウム、塩化アルミニウム、塩化スズ（ＩＶ）、塩化亜鉛、ビスマストリフレート、銅トリフレート、塩化チタン（ＩＶ）、及びチタン（ＩＶ）アルコキシド（例えば、チタン（ＩＶ）メトキシド、チタン（ＩＶ）エトキシド、チタン（ＩＶ）プロポキシド、チタン（ＩＶ）イソプロポキシド、又は（ＩＶ）ブトキシド）から選択される、方法２．１１５；
２．１１７ 三フッ化ホウ素が、三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート、三フッ化ホウ素ジメチルスルフィド、又は三フッ化ホウ素テトラヒドロフラン複合体である、方法２．１１６；
２．１１８ ブレンステッド酸が、ｐ－トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、カンファースルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸ピリジニウム、硫酸、塩酸、臭化水素酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、リン酸、シュウ酸、フマル酸、フタル酸、及びギ酸から選択されるか、又は酸が、固定化酸性樹脂（例えば、Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ樹脂）である、方法２．１１５；一実施形態では、酸は、三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（ＢＦ３・ＯＥｔ２）である；
２．１１９ 好適な溶媒が、非極性溶媒、極性プロトン性溶媒、又は極性非プロトン性溶媒、任意選択で、微量の極性プロトン性溶媒（例えば、１０％ｖ／ｖ未満）と組み合わせた非極性溶媒又は極性非プロトン性溶媒である、方法２．１０５～２．１１８のいずれか；
２．１２０ 非極性溶媒が、エーテル（例えば、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジオキサン）、炭化水素溶媒（例えば、トルエン、ｎ－ヘキサン、ｎ－ヘプタン）、及びハロゲン化溶媒（例えば、ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン、クロロホルム、クロロベンゼン）から選択される、方法２．１１９；
２．１２１ 極性プロトン性溶媒が、アルコール（例えば、エタノール、プロパノール、イソプロパノール）、及びジオール（例えば、エチレングリコール、プロピレングリコール）、又はその組み合わせから選択され、任意選択で、溶媒アルコールが、アセタール交換剤と同じである、方法２．１１９；
２．１２２ 極性非プロトン性溶媒が、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、エステル（例えば、酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸イソプロピル）、及びニトリル（例えばアセトニトリル）から選択される、方法２．１１９；
２．１２３ 好適な溶媒が、２－メチルテトラヒドロフランである、方法２．１１９；
２．１２４ 反応が、水を共沸除去しながら炭化水素溶媒（例えば、トルエン）中で還流することを含む、反応２．１０５～２．１２０のいずれか；
２．１２５ 反応の温度が、０～１００℃、例えば、２５～１２０℃、又は５０℃～１００℃、又は７０℃～８０℃である、方法２．１０５～２．１２４のいずれか；
２．１２６ 化合物５－Ｅ又は５－Ｅ’を、好適な溶媒中、エーテル付加物化合物５－Ｆ（式中、Ｒ６は、方法２．１０又は２．１１に提供される通り定義され、各Ｒｎは、方法２．７６～２．７９又は２．１０８～２．１１１のいずれかに提供される通り定義される）を形成するのに有効な時間及び条件下で、４－フルオロ－３－ニトロ安息香酸又はエステルで処理する工程を含む、方法２、又は方法２．１～２．１２５のいずれか；
２．１２７ Ｒ６が、クロロである、方法２．１２６；
２．１２８ 化合物５－Ｅ若しくは５－Ｅ’の両Ｒｎ部分が、メチル若しくはエチルであるか、又は化合物５－Ｅ若しくは５－Ｅ’の２つのＲｎ部分が一緒に接合して、－ＣＨ２ＣＨ２－、－Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（ＣＨ３）２－、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－、及びＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２－から選択される架橋を形成する、方法２．１２６又は２．１２７；
２．１２９ Ｒｚが、Ｈ、又は任意選択で置換されたＣ１～６アルキルである、方法２．１２６～２．１２８のいずれか；
２．１３０ Ｒｚが、Ｈ、非置換Ｃ１～６アルキル（例えば、メチル）、Ｃ１～６アルコキシ置換Ｃ１～６アルキル（例えば、メトキシエチル、メトキシメチル）、Ｃ１～６アルコキシ置換Ｃ１～６アルコキシ置換Ｃ１～６アルキル（例えば、メトキシエトキシエチル、メトキシエトキシメチル）、５～６員ヘテロシクロアルキル置換Ｃ１～６アルキル（例えば、２－Ｎ－（モルホリノ）エチル、２－テトラヒドロピラニル）、アリールオキシ置換Ｃ１～６アルキル（例えば、ベンジルオキシメチル）、ハロゲン置換Ｃ１～６アルキル（例えば、２，２，２－トリクロロエチル）、トリアルキルシリル置換Ｃ１～６アルキル（例えば、２－（トリメチルシリル）エチル、トリイソプロピルシリルメチル）、トリアルキルシリル置換Ｃ１～６アルコキシ置換Ｃ１～６アルキル（例えば、２－（トリメチルシリル）エトキシメチル）、及びアリール置換Ｃ１～６アルキル（例えば、ベンジル、４－メチルベンジル、４－ニトロベンジル）から選択される、方法２．１２９；
２．１３１ Ｒｚが、Ｈ又は非置換Ｃ１～６アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｓ－ブチル、イソブチル、又はｔｅｒｔ－ブチル）である、方法２．１３０；
２．１３２ 化合物５－Ｅ又は５－Ｅ’を好適な溶媒に溶解又は懸濁させ、強塩基、及び任意選択で促進剤（例えば、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化テトラブチルアンモニウム）で処理する、方法２．１２６～２．１３１のいずれか；
２．１３３ 塩基が、無機水素化物（例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム）、アルコキシド（例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔ－ブトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウムｔ－ブトキシド、リチウムｔ－ブトキシド、カリウムｔ－ペントキシド、ナトリウムｔ－ペントキシド、リチウムｔ－ペントキシド）、無機水酸化物（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム）、アミド塩基（ナトリウムヘキサメチルジシラジド、リチウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムジイソプロピルアミド、カリウムジイソプロピルアミド）、及び無機塩基（例えば、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム（一、二、又は三塩基性）、リン酸ナトリウム（一、二、又は三塩基性））から選択される、方法２．１３２；
２．１３４ 塩基が、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔ－ブトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウムｔ－ブトキシド、リチウムｔ－ブトキシド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、リチウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムジイソプロピルアミド、及びカリウムジイソプロピルアミドから選択され、任意選択で、塩
基が、カリウムｔ－ブトキシドである、方法２．１３３；
２．１３５ 塩基の添加の約１～６０分後、例えば、約１～３０分後、又は１～２０分後、又は１～１５分後、又は１～１０分後、又は１～５分後に、４－フルオロ－３－ニトロ安息香酸又はエステルを反応物に添加する、方法２．１３２，２．１３３、又は２．１３４；
２．１３６ ４－フルオロ－３－ニトロ安息香酸又はエステルが、式４－Ｆ－３－ＮＯ２－Ｃ６Ｈ４－ＣＯＯＲｚを有する、方法２．１２６～２．１３５のいずれか；
２．１３７ 好適な溶媒が、非極性溶媒である、方法２．１２６～２．１３６のいずれか；
２．１３８ 非極性溶媒が、エーテル（例えば、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジオキサン）、炭化水素溶媒（例えば、トルエン、ｎ－ヘキサン、ｎ－ヘプタン）、及びハロゲン化溶媒（例えば、ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン、クロロホルム、クロロベンゼン）から選択される、方法２．１３７；
２．１３９ 非極性溶媒が、テトラヒドロフランである、方法２．１３８；
２．１４０ 反応の温度が、－８０～１００℃、例えば、－４５～１０℃、又は－３０℃～１０℃、又は－１０℃～５℃、又は約０℃、又は－１０℃～５０℃、又は－１０℃～３０℃、又は１０℃～３０℃、又は３０℃～８０℃である、方法２．１２６～２．１３９のいずれか；
２．１４１ ニトロ化合物５－Ｆ又は５－Ｇ’を、好適な溶媒中、それぞれアニリン化合物５－Ｇ又は５－Ｈ（式中、Ｒ６は、方法２．１０又は２．１１に提供される通り定義され、各Ｒｎは、方法２．７６～２．７９又は２．１０８～２．１１１のいずれかに提供される通り定義され、Ｒｚは、方法２．１２９～２．１３１のいずれかの通り定義される）を得るのに有効な時間及び条件下で、還元剤で処理する工程を含む、方法２、又は方法２．１～２．１４０のいずれか；
２．１４２ Ｒ６が、クロロである、方法２．１４１；
２．１４３ 化合物５－Ｆ若しくは５－Ｇ’の両Ｒｎ部分が、メチル若しくはエチルであるか、又は化合物５－Ｆ若しくは５－Ｇ’の２つのＲｎ部分が一緒に接合して、－ＣＨ２ＣＨ２－、－Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（ＣＨ３）２－、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－、及びＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２－から選択される架橋を形成する、方法２．１４１又は２．１４２；
２．１４４ Ｒｚが、非置換Ｃ１～６アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｓ－ブチル、イソブチル、又はｔｅｒｔ－ブチル）である、方法２．１４１～２．１４３のいずれか；
２．１４５ 還元剤が、酸中（例えば、好適な溶媒中のギ酸又は酢酸又はＨＣｌ中）の亜鉛、スズ、又は鉄から選択される、方法２．１４１～２．１４４のいずれか；
２．１４６ 還元剤が、水素化剤（例えば、不均一触媒（例えば、遷移金属触媒）若しくは均一触媒（例えば、可溶性遷移金属錯体）と組み合わせた水素、又は相間移動水素化系）である、方法２．１４１～２．１４４のいずれか；
２．１４７ 水素化剤が、パラジウム、白金、ロジウム、イリジウム、ルテニウム、若しくはニッケル触媒（例えば、Ｐｄ、Ｐｄ／Ｃ、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｔ／Ｃ、ＰｔＯ２、Ｒｕ／Ｃ、ラネーニッケル、Ｒｕ錯体、Ｒｈ錯体、ＰｔＯ２、Ｐｔ錯体、Ｐｄ錯体、Ｉｒ錯体）と組み合わせた水素ガス、又はパラジウム若しくは白金触媒（例えば、Ｐｄ、Ｐｄ／Ｃ、Ｐｔ、ＰｔＯ２）と組み合わせたギ酸アンモニウムである、方法２．１４６；
２．１４８ 水素化剤が、任意選択で１～５ｂａｒの圧力（例えば、１～２ｂａｒ）の、Ｐｄ、Ｐｄ／Ｃ、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｔ／Ｃ、又はＰｔＯ２触媒と組み合わせた水素ガスである、方法２．１４７；
２．１４９ 還元剤が、酢酸中の鉄である、方法２．１４５；
２．１５０ 好適な溶媒が、非極性溶媒、極性プロトン性溶媒、又は極性非プロトン性溶媒である、方法２．１４１～２．１４９のいずれか；
２．１５１ 非極性溶媒が、エーテル（例えば、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジオキサン）、炭化水素溶媒（例えば、トルエン、ｎ－ヘキサン、ｎ－ヘプタン）、及びハロゲン化溶媒（例えば、ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン、クロロホルム、クロロベンゼン）から選択される、方法２．１５０；
２．１５２ 極性プロトン性溶媒が、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール）又は酸（例えば、ギ酸、酢酸）である、方法２．１５０；
２．１５３ 極性非プロトン性溶媒が、エステル（例えば、酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸イソプロピル）及びニトリル（例えば、アセトニトリル）から選択される、方法２．１５０；
２．１５４ 好適な溶媒が、酢酸エチル又は酢酸イソプロピル又は酢酸である、方法２．１５０；
２．１５５ 反応の温度が、０～１００℃、例えば、２０～５０℃、又は２０℃～３０℃、又は５０～８０℃である、方法２．１４１～２．１５４のいずれか；
２．１５６ アセタール化合物５－Ｆ又は５－Ｇを、好適な溶媒中、それぞれアルデヒド化合物５－Ｇ’又は５－Ｈ（式中、Ｒ６は、方法２．１０又は２．１１に提供される通り定義され、各Ｒｎは、方法２．７６～２．７９又は２．１０８～２．１１１のいずれかに提供される通り定義され、Ｒｚは、方法２．１２９～２．１３１のいずれかの通り定義される）を得るのに有効な時間及び条件下で、脱保護剤で処理する工程を含む、方法２、又は方法２．１～２．１５５のいずれか；
２．１５７ Ｒ６が、クロロである、方法２．１５６；
２．１５８ 両Ｒｎが、メチル若しくはエチルであるか、又は２つのＲｎ部分が一緒に接合して、－ＣＨ２ＣＨ２－、－Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（ＣＨ３）２－、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－、及びＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２－から選択される架橋を形成する、方法２．１５６又は２．１５７；
２．１５９ Ｒｚが、非置換Ｃ１～６アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｓ－ブチル、イソブチル、又はｔｅｒｔ－ブチル）である、方法２．１５６～２．１５８のいずれか；
２．１６０ 脱保護剤が、酸を含む、方法２．１５６～２．１５９のいずれか；
２．１６１ 酸が、ＨＣｌ（例えば、ＨＣｌ水溶液、又はＨＣｌ／メタノール、ＨＣｌ／イソプロパノール、又はＨＣｌ／ジオキサン）、ＨＢｒ（例えば、ＨＢｒ水溶液又はＨＢｒ／酢酸）、硫酸、リン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、トシル酸ピリジニウム、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、トリクロロ酢酸、ルイス酸（例えば、エルビウムトリフレート）、及び酸性樹脂（例えば、Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ）から選択される、方法２．１６０；
２．１６２ 酸が、ＨＣｌ（例えば、ＨＣｌ／ジオキサン）、ｐ－トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、及び酸性樹脂（例えば、Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ）から選択される、方法２．１６１；
２．１６３ 好適な溶媒が、非極性溶媒、極性プロトン性溶媒、極性非プロトン性溶媒、又はその組み合わせである、方法２．１５６～２．１６２のいずれか；
２．１６４ 非極性溶媒が、エーテル（例えば、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジオキサン）、炭化水素溶媒（例えば、トルエン、ｎ－ヘキサン、ｎ－ヘプタン）、及びハロゲン化溶媒（例えば、ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン、クロロホルム、クロロベンゼン）から選択される、方法２．１６３；
２．１６５ 極性プロトン性溶媒が、水及び／又はアルコール（例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール）又は酸（例えば、ギ酸、酢酸）である、方法２．１６３；
２．１６６ 極性非プロトン性溶媒が、ケトン（例えば、アセトン、メチルエチルケト
ン、メチルイソブチルケトン）、エステル（例えば、酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸イソプロピル）、及びニトリル（例えば、アセトニトリル）から選択される、方法２．１６３；
２．１６７ 好適な溶媒が、アセトン又はジオキサンである、方法２．１６３；
２．１６８ 反応の温度が、０～１００℃、例えば、２０～５０℃又は２０℃～３０℃である、方法２．１５６～２．１６７のいずれか；
２．１６９ 必要に応じて、意図される生成物化合物５－Ｈが自然縮合を受けて部分的又は完全に中間体イミン５－Ｈ’が形成され、５－Ｈ及び５－Ｈ’の混合物が次の工程に持ち越されるか、又は単離された生成物が５－Ｈ’であり、それが次の工程で使用される、方法２．１４１～２．１６８のいずれか；
２．１７０ アニリン／アセタール化合物５－Ｈ（及び／又は５－Ｈ’）を、好適な溶媒中、第二級アミン化合物５－Ｉ（式中、Ｒ６は、方法２．１０又は２．１１に提供される通り定義され、Ｒｚは、方法２．１２９～２．１３１のいずれかの通り定義される）を得るのに有効な時間及び条件下で、還元剤で処理する工程を含む、方法２、又は方法２．１～２．１６９のいずれか；
２．１７１ Ｒ６が、クロロである、方法２．１７０；
２．１７２ Ｒｚが、非置換Ｃ１～６アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｓ－ブチル、イソブチル、又はｔｅｒｔ－ブチル）である、方法２．１７０又は２．１７１；
２．１７３ 還元剤が、水素化物還元剤、シラン還元剤、及び酸中の亜鉛（例えば、酢酸中の亜鉛）から選択される、方法２．１７０～２．１７２のいずれか；
２．１７４ 還元剤が、水素化物還元剤である、方法２．１７３；
２．１７５ 水素化物還元剤が、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素亜鉛、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、及びトリアセトキシ水素化ホウ素テトラメチルアンモニウムから選択される、方法２．１７４；
２．１７６ 水素化物還元剤が、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム又はシアノ水素化ホウ素ナトリウムである、方法２．１７５；
２．１７７ 水素化物還元剤を試薬と組み合わせて、水素化物還元活性を調節する（例えば、チタンイソプロポキシド、過塩素酸マグネシウム、又は塩化亜鉛）、方法２．１７４～２．１７６のいずれか；
２．１７８ シラン還元剤が、トリエチルシランである、方法２．１７３；
２．１７９ 反応が、酸（例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、ピバル酸、ｐ－トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、及び塩酸から選択される）を更に含む、方法２．１７３～２．１７８のいずれか；
２．１８０ 好適な溶媒が、非極性溶媒又は極性非プロトン性溶媒である、方法２．１７０～２．１７９のいずれか；
２．１８１ 非極性溶媒が、エーテル（例えば、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジオキサン）、炭化水素溶媒（例えば、トルエン、ｎ－ヘキサン、ｎ－ヘプタン）、及びハロゲン化溶媒（例えば、ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン、クロロホルム、クロロベンゼン）から選択される、方法２．１８０；
２．１８２ 極性非プロトン性溶媒が、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン、及びジメチルスルホキシドから選択される、方法２．１８０；
２．１８３ 好適な溶媒が、ジクロロメタン又はジクロロエタンである、方法２．１８０；
２．１８４ 反応の温度が、－３０～８０℃、例えば、０～５０℃、又は２０～３０℃、又は約２０℃である、方法２．１７０～２．１８３のいずれか；
２．１８５ 化合物４－Ｂ、４－Ｃ、４－Ｄ、及び４－Ｅのうちのいずれか１つ以上に
よる化合物が生成される、方法２、又は方法２．１～２．１８４のいずれか；
２．１８６ 当該化合物のうちの１つ以上において、Ｒ６がハロゲン（例えば、クロロ）である、方法２．１８５；
２．１８７ 化合物５－Ａ、５－Ｂ、５－Ｃ、５－Ｄ、５－Ｅ、５－Ｅ’、５－Ｆ、５－Ｇ、５－Ｇ’、５－Ｈ、及び５－Ｉのうちのいずれか１つ以上による化合物が生成される、方法２、又は２．１～２．１８６のいずれか；
２．１８８ 当該化合物のうちの１つ以上において、Ｒｍが、Ｃ１～３アルキル（例えば、メチル）であり、両Ｒｎが、メチル若しくはエチルであるか、又は２つのＲｎ部分が一緒に接合して、－ＣＨ２ＣＨ２－、－Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（ＣＨ３）２－、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－、及びＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２－から選択される架橋を形成し、Ｒｚが、Ｃ１～３アルキル（例えば、メチル）であり、及び／又はＲ６がハロゲン（例えば、クロロ）である、方法２．１８７；
２．１８９ 化合物１－Ｊ又は１－Ｋのうちのいずれか１つ以上による化合物が生成される、方法２、又は方法２．１～２．１８８のいずれか；
２．１９０ 当該化合物のうちの１つ以上において、Ｒｘが、Ｈであり、Ｒｚが、Ｈ又はＣ１～３アルキル（例えば、メチル）であり、Ｒ５が、Ｃ１～３アルキル（例えば、メチル）であり、及び／又はＲ６が、ハロゲン（例えば、クロロ）である、方法２．１８９；
２．１９１ 化合物９－Ａ、９－Ｂ、９－Ｃ、９－Ｄ、又は９－Ｅのうちのいずれか１つ以上による化合物が生成される、方法２、又は方法２．１～２．１９０のいずれか；
２．１９２ 当該化合物９－Ａ、９－Ｂ、９－Ｃ、９－Ｄ、又は９－Ｅのうちの１つ以上が、方法４若しくは方法４．１、以下参照、又は方法５若しくは方法５．１、以下参照のうちのいずれか１つ以上に従って作製される、方法２．１９１；
２．１９３ 当該化合物のうちの１つ以上において、Ｒｘが、Ｈであり、Ｒｙが、Ｈであり、Ｒ２及びＲ３が、独立して、Ｈ又はＣ１～６アルキル（例えば、メチル）であり、Ｒ４が、Ｈであり、Ｒ５が、Ｃ１～３アルキル（例えば、メチル）であり、Ｒ６が、ハロゲン（例えば、クロロ）であり、及び／又はＲ１２が、Ｈ、又は－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１（式中、Ｒ１は、任意選択で置換されたＣ１～６アルキル（例えば、メチル）、任意選択で置換されたＣ１～６アルコキシ（例えば、（Ｓ）－１－フェニルエトキシ）、又は任意選択で置換された５～１０員ヘテロアリール（例えば、１－メチル－３－メトキシ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）から選択される）である、方法２．１９１又は２．１９２；
２．１９４ 当該化合物のうちの１つ以上において、Ｒｘが、Ｈであり、Ｒｙが、Ｈであり、Ｒ２及びＲ３が、独立して、Ｈ又はメチルであり、Ｒ４が、Ｈであり、Ｒ５が、メチルであり、Ｒ６が、クロロである、方法２．１９３；
２．１９５ 当該化合物のうちの１つ以上において、Ｒ２及びＲ３がＨであるか、又はＲ２及びＲ３がメチルであるか、又はＲ２がＨであり、Ｒ３がメチルである、方法２．１９４；
２．１９６ 当該化合物のうちの１つ以上において、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がメチルである、方法２．１９５；
２．１９７ 化合物９－Ｃにおいて、Ｒ１２が、Ｃ（Ｏ）－Ｒ１であり、Ｒ１が、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、３～１２員ヘテロシクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、及び－ＮＲ８Ｒ９から選択され、当該Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、３～１２員ヘテロシクロアルキル、及び５～１０員ヘテロアリールが、任意選択で１～５個のＲ１０基で置換され；各Ｒ８及びＲ９が、独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、３～１２員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、又は５～１０員ヘテロアリールであるか、又はＲ８及びＲ９が、これらが結合する原子と共に３～１２員ヘテロ環を形成し、各Ｒ８及びＲ９が、独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、３～１２員ヘテロシクロアルキル、
Ｃ６～１０アリール、又は５～１０員ヘテロアリールであるか、又はＲ８及びＲ９が、これらが結合する原子と共に３～１２員ヘテロ環を形成し、当該Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、３～１２員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、及び５～１０員ヘテロアリールが、任意選択で１～５個のＲ１０基で置換され；当該Ｒ１０基の各々が、独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、３～１２員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、ハロゲン、オキソ、－ＯＲａ、及び－ＮＲａＲｂから選択され；Ｒａ及びＲｂが、独立して、水素又はＣ１～６アルキルである、方法２．１９１～２．１９６のいずれか；
２．１９８ 化合物９－Ｃにおいて、Ｒ１２が、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１であり、Ｒ１が、任意選択で１～５個のＲ１０基で置換された、５～１０員ヘテロアリール（例えば、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル）であり；当該Ｒ１０基の各々が、独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、及びハロゲンから選択される、方法２．１９７；
２．１９９ 化合物９－Ｃにおいて、Ｒ１２が、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１であり、Ｒ１が、任意選択で１～５個のＲ１０基で置換された、ピラゾリル又はイミダゾリルであり；当該Ｒ１０基の各々が、独立して、Ｃ１～６アルキル（例えば、メチル）又はＣ１～６アルコキシ（例えば、メトキシ）である、方法２．１９８；
２．２００ 化合物９－Ｃにおいて、Ｒ１２が、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１であり、Ｒ１が、任意選択で１～３個のＣ１～６アルキル（例えば、メチル）又はＣ１～６アルコキシ（例えば、メトキシ）によって置換されたピラゾリルであり、例えば、Ｒ１が、３－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾリルである、方法２．１９８；
２．２０１ 化合物Ｉによる化合物が生成される、方法２、又は方法２．１～２．２００のいずれか；
２．２０２ 化合物Ｉが、化合物Ｉ（ａ）である、方法２．２０１；
２．２０３ 化合物Ｉ又はＩ（ａ）が、方法４若しくは方法４．１、以下参照、又は方法５若しくは方法５．１、以下参照のうちのいずれか１つ以上に従って作製される、方法２．２０１又は２．２０２；
２．２０４ 化合物Ｉ又はＩ（ａ）において、Ｒ２及びＲ３が、独立して、Ｈ又はＣ１～６アルキル（例えば、メチル）であり、Ｒ４が、Ｈであり、Ｒ５が、Ｃ１～３アルキル（例えば、メチル）であり、Ｒ６が、ハロゲン（例えば、クロロ）であり、及び／又はＲ１２が、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１であり、Ｒ１が、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、３～１２員ヘテロシクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、及び－ＮＲ８Ｒ９から選択され、当該Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、３～１２員ヘテロシクロアルキル、及び５～１０員ヘテロアリールが、任意選択で１～５個のＲ１０基で置換され；各Ｒ８及びＲ９が、独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、３～１２員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、又は５～１０員ヘテロアリールであるか、又はＲ８及びＲ９が、これらが結合する原子と共に３～１２員ヘテロ環を形成し、各Ｒ８及びＲ９が、独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、３～１２員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、又は５～１０員ヘテロアリールであるか、又はＲ８及びＲ９が、これらが結合する原子と共に３～１２員ヘテロ環を形成し、当該Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、３～１２員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、及び５～１０員ヘテロアリールが、任意選択で１～５個のＲ１０基で置換され；当該Ｒ１０基の各々が、独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、３～１２員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、ハロゲン、オキソ、－ＯＲａ、及び－ＮＲａＲｂから選択され；Ｒａ及びＲｂが、独立して、水素又はＣ
１～６アルキルである、方法２．２０１～２．２０３のいずれか；
２．２０５ 化合物Ｉ又はＩ（ａ）において、Ｒ２及びＲ３が、独立して、Ｈ又はメチルであり、Ｒ４が、Ｈであり、Ｒ５が、メチルであり、Ｒ６が、クロロである、方法２．２０４；
２．２０６ 化合物Ｉ又はＩ（ａ）において、Ｒ２及びＲ３がＨであるか、又はＲ２及びＲ３がメチルであるか、又はＲ２がＨであり、Ｒ３がメチルである、方法２．２０５；
２．２０７ 化合物Ｉ又はＩ（ａ）において、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がメチルである、方法２．２０６；
２．２０８ 化合物Ｉ又はＩ（ａ）において、Ｒ１２が、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１であり、Ｒ１が、任意選択で１～５個のＲ１０基で置換された５～１０員ヘテロアリール（例えば、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル）であり；当該Ｒ１０基の各々が、独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、及びハロゲンから選択される、方法２．２０４～２．２０７のいずれか；
２．２０９ 化合物Ｉ又はＩ（ａ）において、Ｒ１２が、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１であり、Ｒ１が、任意選択で１～５個のＲ１０基で置換されたピラゾリル又はイミダゾリルであり；当該Ｒ１０基の各々が、独立して、Ｃ１～６アルキル（例えば、メチル）又はＣ１～６アルコキシ（例えば、メトキシ）である、方法２．２０８；
２．２１０ 化合物Ｉ又はＩ（ａ）において、Ｒ１２が、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１であり、Ｒ１が、任意選択で１～３個のＣ１～６アルキル（例えば、メチル）又はＣ１～６アルコキシ（例えば、メトキシ）によって置換されたピラゾリルであり、例えば、Ｒ１が、３－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾリルである、方法２．２０９；
２．２１１ 化合物９－Ｅ、化合物Ｉ、又は化合物Ｉ（ａ）のうちの１つ以上において、が二重結合である、方法２．１９１～２．２１０のいずれか；
２．２１２ 化合物１が生成される、方法２、又は方法２．１～２．２１１のいずれか；
２．２１３ 方法１、以下参照、方法３、以下参照、方法４、以下参照、及び方法５、以下参照のいずれかに記載の任意の工程を更に含む、方法２、又は方法２．１～２．２１２のいずれか。
第４の態様では、本開示は、本明細書に記載の化合物６－Ｂ、６－Ｂ’、６－Ｃ、６－Ｄ、６－Ｅ、６－Ｆ、６－Ｇ、６－Ｈ、６－Ｉ、６－Ｊ、６－Ｋ、６－Ｌ、６－Ｌ’、７－Ａ、８－Ａ、８－Ｂ、９－Ａ、９－Ｂ、９－Ｃ、９－Ｄ、９－Ｅ、及び化合物Ｉ又はＩ（ａ）のうちの１つ以上から選択される化合物を作製する方法（方法３）であって、前駆体化合物を、好適な溶媒中、生成物化合物を形成するのに有効な時間及び条件下で、１つ以上の試薬と反応させる工程を含む、方法を提供する。方法３は、全般に、進行中間体６－Ｈ、６－Ｌ、及び８－Ｂを含むスルホンイミダミド部分（ＳＮＯ）の形成、並びにこれらの中間体の化合物１への進化に関する。用いられる工程の順序又は組み合わせに限定されるものではないが、方法３の可能な実施形態は、スキーム６、７、及び８に示す任意の工程を含み得る。
特定の実施形態では、本開示は、以下の通りの方法３を提供する：
３．１ アルコール化合物６－Ａを、好適な溶媒中、好適な塩基と共に、活性化化合物６－Ｂを得るのに有効な時間及び条件下で、活性化剤と反応させる工程を含む、方法３；
３．２ Ｒｙが、Ｈ、Ｃ１～６アルキル（例えば、メチル）、及び任意選択で置換されたアリール（例えば、フェニル）から選択される、方法３．１；
３．３ Ｒｙが、Ｈである、方法３．２；
３．４ Ｒ２が、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～１０シクロ
アルキル、又は３～１２員ヘテロシクロアルキルであり、当該Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、及び３～１２員ヘテロシクロアルキルが、任意選択で１～５個のＲ１０基で置換される（Ｒ１０は、化合物Ｉについて定義した通りである）、方法３．１～３．３のいずれか；
３．５ Ｒ２が、水素又はＣ１～６アルキル（例えば、メチル）である、方法３．４；
３．６ Ｒ３が、水素、Ｃ１～６アルキル、－ＯＲ７、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、３～１２員ヘテロシクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｒ７、又は－ＣＮであり、当該Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、及び３～１２員ヘテロシクロアルキルが、任意選択で１～５個のＲ１０基で置換される（Ｒ７及びＲ１０は、化合物Ｉについて定義した通りである）、方法３．１～３．５のいずれか；
３．７ Ｒ３が、水素、Ｃ１～６アルキル（例えば、メチル）、又は－ＯＲ７（式中、Ｒ７は、Ｃ１～６アルキル（例えば、メチル）である）である、方法３．６；
３．８ Ｒ３が、水素又はＣ１～６アルキル（例えば、メチル）である、方法３．７；
３．９ Ｒ２及びＲ３が両方とも水素であるか、又はＲ２が水素であり、Ｒ３がＣ１～６アルキル（例えば、メチル）であるか、又はＲ２及びＲ３が両方ともＣ１～６アルキル（例えば、メチル）である、方法３．１～３．９のいずれか；
３．１０ Ｒ２が水素であり、Ｒ３がＣ１～６アルキル（例えば、メチル）である、方法３．９；
３．１１ 化合物６－Ｂの基Ｘが、ハロゲン化物（例えば、塩化物、臭化物、ヨウ化物）、スルホネート（例えば、４－トルエンスルホネート、メシレート、ノシレート、ベンゼンスルホネート、トリフレート）、及びオキシホスホニウム（例えば、オキシトリフェニルホスホニウム）から選択され、任意選択で、基Ｘが、４－トルエンスルホネートである、方法３．１～３．１０のいずれか；
３．１２ 活性化剤が、塩化ｐ－トルエンスルホニル、フッ化ｐ－トルエンスルホニル、無水ｐ－トルエンスルホン酸、塩化ベンゼンスルホニル、塩化ｐ－ニトロベンゼンスルホニル、塩化メタンスルホニル、無水メタンスルホン酸、無水トリフリン酸、Ｎ－フェニルトリフルイミド、トリフェニルホスフィン二ハロゲン化物、テトラハロメタン（例えば、テトラブロモメタン）を有するトリフェニルホスフィン、及び金属ハロゲン化物塩（例えば、臭化ナトリウム、ヨウ化カリウム）とその組み合わせから選択される、方法３．１～３．１１のいずれか；
３．１３ 活性化剤が、塩化ｐ－トルエンスルホニルである、方法３．１２；
３．１４ 塩基が、第三級アミン（例えば、トリエチルアミン、Ｎ－メチルモルホリン、Ｎ－エチルモルホリン、トリ－ｎ－プロピルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、トリ－ｎ－ブチルアミン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン、１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン）、芳香族アミン（例えば、ピリジン、２，６－ルチジン、コリジン、ピコリン、インドール、イソインドール、キノリン、イソキノリン）、及び無機塩基（例えば、酢酸リチウム、酢酸カリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、リン酸ナトリウム（一塩基性、二塩基性、又は三塩基性）、重炭酸カリウム、炭酸カリウム、リン酸カリウム（一塩基性、二塩基性、又は三塩基性）、フッ化カリウム、炭酸リチウム、炭酸セシウム）から選択される、方法３．１～３．１３のいずれか；
３．１５ 塩基が、トリエチルアミンである、方法３．１４；
３．１６ 反応が触媒を更に含む、方法３．１～３．１５のいずれか；
３．１７ 触媒が、４－ジメチルアミノピリジン、Ｎ－メチルイミダゾール、４－ピロリジノピリジン、４－ピペリジノピリジン、及び９－アザジュロリジンから選択され、任意選択で、触媒が、４－ジメチルアミノピリジンである、方法３．１６；
３．１８ 活性化剤が、塩化ｐ－トルエンスルホニルであり、塩基が、トリエチルアミンであり、触媒が、４－ジメチルアミノピリジンである、方法３．１～３．１７のいずれか；
３．１９ 好適な溶媒が、非極性溶媒又は極性非プロトン性溶媒である、方法３．１～３．１８のいずれか；
３．２０ 非極性溶媒が、エーテル（例えば、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジオキサン）、炭化水素溶媒（例えば、トルエン、ｎ－ヘキサン、ｎ－ヘプタン）、及びハロゲン化溶媒（例えば、ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン、クロロホルム、クロロベンゼン）から選択される、方法３．１９；
３．２１ 極性非プロトン性溶媒が、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン、ジメチルスルホキシド、ニトリル（例えば、アセトニトリル）、及びエステル（例えば、酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸イソプロピル）から選択される、方法３．１９；
３．２２ 非極性溶媒が、ジクロロメタンである、方法３．１９；
３．２３ 反応の温度が、－２０～８０℃、例えば、－１０～３０℃又は０℃～２０℃である、方法３．１～３．２２のいずれか；
３．２４ 化合物６－Ｂを、好適な溶媒中、任意選択で好適な塩基と共に、チオエーテル化合物６－Ｃ（式中、Ｒｙは、方法３．２又は３．３の通り定義され、Ｒ２及びＲ３は、方法３．４～３．１０のいずれかに定義した通りであり、Ｘは、方法３．１１に定義した通りである）を形成するのに有効な時間及び条件下で、チオールと反応させる工程を含む、方法３、又は方法３．１～３．２３のいずれか；
３．２５ Ｒｅが、任意選択で置換された５～１０員ヘテロアリール（例えば、任意選択で置換されたピリジル又はピリミジニル）、－Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）、－
Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２、及び－Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２から選択される、方法３．２４；
３．２６ Ｒｅが、５～１０員ヘテロアリール、例えば、６員ヘテロアリール（例えば、２－ピリジル又は２－ピリミジニル）である、方法３．２５；
３．２７ チオールが、式Ｒｅ－ＳＨを有する化合物であり、任意選択でその塩形態（例えば、リチウム、ナトリウム、又はカリウム）、又はその互変異性体等価物（例えば、チオ尿素又はチオピリドン）である、方法３．２４～３．２６のいずれか；
３．２８ チオールが、２－メルカプトピリミジン、２－メルカプトピリジン、チオ尿素、Ｎ－メチルチオ尿素、Ｎ，Ｎ－ジメチルチオ尿素から選択され、各々が任意選択で塩の形態（例えば、ナトリウム又はカリウム塩）である、方法３．２７；
３．２９ 反応が、無機水素化物（例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化リチウム、水素化カルシウム）、アルコキシド（例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔ－ブトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウムｔ－ブトキシド、リチウムｔ－ブトキシド、カリウムｔ－ペントキシド、ナトリウムｔ－ペントキシド、リチウムｔ－ペントキシド、ナトリウムイソプロポキシド、カリウムイソプロポキシド、リチウムイソプロポキシド）、無機水酸化物（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム）、アミド塩基（ナトリウムヘキサメチルジシラジド、リチウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムジイソプロピルアミド、カリウムジイソプロピルアミド）、第三級アミン（例えば、トリエチルアミン、Ｎ－メチルモルホリン、Ｎ－エチルモルホリン、トリ－ｎ－プロピルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、トリ－ｎ－ブチルアミン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン、１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン）、キノリン、イソキノリン）、及び無機塩基（例えば、酢酸リチウム、酢酸カリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、リン酸ナトリウム（一塩基性、二塩基性、又は三塩基性）、重炭酸カリウム、炭酸カリウム、リン酸カリウム（一塩基性、二塩基性、又は三塩基性））から選択される塩基を含む、方法３．２４～３．２８のいずれか；
３．３０ 塩基が、無機水素化物（例えば、水素化ナトリウム又は水素化カリウム）又
はアルコキシド塩基（例えば、ナトリウムエトキシド又はナトリウムメトキシド）である、方法３．２９；
３．３１ チオールが、２－メルカプトピリミジンであり、塩基が、ナトリウムエトキシドである、方法３．２７～３．２９のいずれか；
３．３２ 好適な溶媒が、非極性溶媒、極性プロトン性溶媒、又は極性非プロトン性溶媒である、方法３．２４～３．３１のいずれか；
３．３３ 非極性溶媒が、エーテル（例えば、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジオキサン）、炭化水素溶媒（例えば、トルエン、ｎ－ヘキサン、ｎ－ヘプタン）、及びハロゲン化溶媒（例えば、ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン、クロロホルム、クロロベンゼン）から選択される、方法３．３２；
３．３４ 極性プロトン性溶媒が、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール）である、方法３．３２；
３．３５ 極性非プロトン性溶媒が、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、エステル（例えば、酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸イソプロピル）、及びニトリル（例えばアセトニトリル）から選択される、方法３．３２；
３．３６ 好適な溶媒が、メタノール又はエタノールであり、任意選択で、好適な溶媒がエタノールである、方法３．３２；
３．３７ 反応の温度が、０～１００℃、例えば、２０～８０℃、又は５５℃～７５℃、又は約６５℃である、方法３．２４～３．３６のいずれか；
３．３８ チオエーテル化合物６－Ｃを、好適な溶媒中、スルホン化合物６－Ｄ（式中、Ｒｙは、方法３．２又は３．３に定義した通りであり、Ｒ２及びＲ３は、方法３．４～３．１０のいずれかに定義した通りであり、Ｒｅは、方法３．２５又は３．２６に定義した通りである）を形成するのに有効な時間及び条件下で、酸化剤で酸化させる工程を含む、方法３、又は方法３．１～３．３７のいずれか；
３．３９ 酸化剤が、過酸化物（例えば、過酸化水素、過酸化ナトリウム、過酸化カリウム）、有機過酸化物及びペルオキシ化合物（例えば、ｔｅｒｔ－ブチルヒドロペルオキシド、過酢酸、トリフルオロ過酢酸、メタ－クロロペルオキシ安息香酸、モノペルオキシフタル酸マグネシウム）、次亜塩素酸塩（例えば、次亜塩素酸ナトリウム、次亜塩素酸カリウム、次亜塩素酸カルシウム）、過ヨウ素酸塩（例えば、過ヨウ素酸ナトリウム、過ヨウ素酸カリウム）、過ホウ酸塩（例えば、過ホウ酸ナトリウム）、ペルオキシ一硫酸塩（例えば、ペルオキシ一硫酸カリウム、オキソン）、過マンガン酸塩（例えば、過マンガン酸カリウム）、過ルテニウム酸テトラメチル（ＴＰＡＰ）、及びその任意の組み合わせから選択される、方法３．３８；
３．４０ 酸化剤が、過酸化物（例えば、過酸化水素）である、方法３．３９；
３．４１ 反応が、例えば、タングステン酸ナトリウム、オキシ四塩化タングステン、ヘキサポリタングステン酸テトラブチルアンモニウム、モリブデン酸アンモニウム、バナジルアセチルアセトネート、硫酸マンガン、ホスホタングステン酸、硝酸アンモニウムセリウム、三塩化ルテニウム、メチルトリオキソロレニウム、スカンジウムトリフレート、鉄、及びその任意の組み合わせから選択される触媒を更に含む、方法３．３８～３．４０のいずれか；
３．４２ 酸化剤が、過酸化水素であり、触媒が、タングステン酸ナトリウムである、方法３．３８～３．４１のいずれか；
３．４３ 反応が、任意選択で触媒量（例えば、０．０１～０．１当量）の酸、例えば、リン酸を更に含む、方法３．３８～３．４２のいずれか；
３．４４ リン酸が、フェニルホスホン酸、メチルホスホン酸、フェニルホスフィン酸、メチルホスフィン酸、リン酸、ポリリン酸（ＰＰＡ）、ホスホン酸、ホスフィン酸、及びその組み合わせから選択される、方法３．４３；
３．４５ 反応が、任意選択で触媒量（例えば、０．０１～０．１当量）の相間移動試
薬、例えば、テトラアルキルアンモニウム塩（例えば、テトラエチルアンモニウム又はテトラブチルアンモニウム塩）を更に含む、方法３．３８～３．４４のいずれか；
３．４６ 相間移動試薬が、硫酸水素テトラブチルアンモニウム、硫酸テトラブチルアンモニウム、塩化テトラブチルアンモニウム、臭化テトラブチルアンモニウム、フッ化テトラブチルアンモニウム、及びヨウ化テトラブチルアンモニウムから選択される、方法３．４５；
３．４７ 反応が、各々任意選択で触媒量（例えば、０．０１～０．１当量）のフェニルホスホン酸及び硫酸水素テトラブチルアンモニウムを更に含む、方法３．４２～３．４６のいずれか；
３．４８ 好適な溶媒が、非極性溶媒、極性プロトン性溶媒、又は極性非プロトン性溶媒である、方法３．３８～３．４７のいずれか；
３．４９ 非極性溶媒が、エーテル（例えば、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジオキサン）、炭化水素溶媒（例えば、トルエン、ｎ－ヘキサン、ｎ－ヘプタン）、及びハロゲン化溶媒（例えば、ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン、クロロホルム、クロロベンゼン）から選択される、方法３．４８；
３．５０ 極性プロトン性溶媒が、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール）、水、又はその組み合わせである、方法３．４８；
３．５１ 極性非プロトン性溶媒が、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、エステル（例えば、酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸イソプロピル）、及びニトリル（例えばアセトニトリル）から選択される、方法３．４８；
３．５２ 好適な溶媒が、トルエンである、方法３．４８；
３．５３ 反応の温度が、０～１００℃、例えば、０～６０℃又は１０℃～３０℃である、方法３．３８～３．５２のいずれか；
３．５４ 化合物６－Ｄを、好適な溶媒中、化合物６－Ｅ（式中、Ｒｙは、方法３．２又は３．３に定義した通りであり、Ｒ２及びＲ３は、方法３．４～３．１０のいずれかに定義した通りであり、Ｒｅは、方法３．２５又は３．２６に定義した通りである）を形成するのに有効な時間及び条件下で、塩基と反応させる工程を含む、方法３、又は方法３．１～３．５３のいずれか；
３．５５ Ｍが、水素及びアルカリ金属又はアルカリ土類金属から選択され、例えば、Ｍが、Ｈ、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｍｇ、及びＣａから選択される、方法３．５４；
３．５６ 塩基が、無機水素化物（例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化リチウム、水素化カルシウム）、アルコキシド（例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔ－ブトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウムｔ－ブトキシド、リチウムｔ－ブトキシド、カリウムｔ－ペントキシド、ナトリウムｔ－ペントキシド、リチウムｔ－ペントキシド、ナトリウムイソプロポキシド、カリウムイソプロポキシド、リチウムイソプロポキシド）、無機水酸化物（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム）、アミド塩基（ナトリウムヘキサメチルジシラジド、リチウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムジイソプロピルアミド、カリウムジイソプロピルアミド）、有機リチウム塩基（例えば、メチルリチウム、エチルリチウム、プロピルリチウム、ｎ－ブチルリチウム、ｓ－ブチルリチウム、ｔ－ブチルリチウム）、及び無機炭酸塩（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム）から選択される、方法３．５４又は３．５５；
３．５７ 塩基が、無機水素化物、アルコキシド、及び無機水酸化物から選択される、方法３．５６；
３．５８ 塩基が、ナトリウムメトキシド及びカリウムメトキシドから選択される、方法３．５７；
３．５９ 好適な溶媒が、非極性溶媒、極性プロトン性溶媒、又は極性非プロトン性溶
媒である、方法３．５４～３．５８のいずれか；
３．６０ 非極性溶媒が、エーテル（例えば、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジオキサン）、炭化水素溶媒（例えば、トルエン、ｎ－ヘキサン、ｎ－ヘプタン）、及びハロゲン化溶媒（例えば、ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン、クロロホルム、クロロベンゼン）から選択される、方法３．５９；
３．６１ 極性プロトン性溶媒が、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール）、又は水、又は２つの混合物であり、任意選択で、塩基がアルコールに対応するアルコキシド（例えば、メトキシド塩基及びメタノール溶媒）であるか、又は塩基が水酸化物塩基であり、溶媒が水である、方法３．５９；
３．６２ 極性非プロトン性溶媒が、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、エステル（例えば、酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸イソプロピル）、及びニトリル（例えばアセトニトリル）から選択される、方法３．５９；
３．６３ 塩基が、ナトリウムメトキシド又はカリウムメトキシドであり、溶媒が、メタノールである、方法３．５８～３．６１のいずれか；
３．６４ 反応の温度が、０～１００℃、例えば、０～６０℃又は１０℃～３０℃である、方法３．５４～３．６３のいずれか；
３．６５ 溶媒が反応から除去され、粗化合物６－Ｅが、水及び／又は有機溶媒で洗浄され、次いで、更に精製されることなく次の工程に持ち越される、方法３．５４～３．６４のいずれか；
３．６６ 化合物６－Ｅを、好適な溶媒中、好適な酸化剤及び塩基で酸化させて、スルホンアミド化合物６－Ｆ（式中、Ｒｙは、方法３．２又は３．３の通り定義され、Ｒ２及びＲ３は、方法３．４～３．１０のいずれかに定義した通りであり、Ｍは、方法３．５５に定義した通りである）を形成する工程を含む、方法３、又は方法３．１～３．６５のいずれか；
３．６７ 酸化剤が、ヒドロキシルアミン－Ｏ－スルホン酸であるか、又は酸化剤が、アンモニアと、ヨウ素、Ｎ－クロロスクシンイミド、Ｎ－ブロモスクシンイミド、ｔｅｒｔ－ブチルヒドロペルオキシド、及びｍ－クロロペルオキシ安息香酸から選択される酸化剤との組み合わせである、方法３．６６；
３．６８ 酸化剤が、ヒドロキシルアミン－Ｏ－スルホン酸である、方法３．６７；
３．６９ 塩基が、アルコキシド（例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔ－ブトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウムｔ－ブトキシド、リチウムｔ－ブトキシド、カリウムｔ－ペントキシド、ナトリウムｔ－ペントキシド、リチウムｔ－ペントキシド、ナトリウムイソプロポキシド、カリウムイソプロポキシド、リチウムイソプロポキシド）、無機水酸化物（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化テトラブチルアンモニウム）、無機塩基（例えば、酢酸リチウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、リン酸ナトリウム（一塩基性、二塩基性、又は三塩基性）、重炭酸カリウム、炭酸カリウム、リン酸カリウム（一塩基性、二塩基性、又は三塩基性）、炭酸リチウム、炭酸セシウム）、他のアルカリ金属カルボキシレート（例えば、プロピオン酸カリウム）、及びその組み合わせから選択される、方法３．６６～３．６８のいずれか；
３．７０ 塩基が、酢酸ナトリウム又は酢酸カリウムである、方法３．６９；
３．７１ 好適な溶媒が、非極性溶媒、極性プロトン性溶媒、又は極性非プロトン性溶媒である、方法３．６６～３．７０のいずれか；
３．７２ 非極性溶媒が、エーテル（例えば、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジオキサン）、炭化水素溶媒（例えば、トルエン、ｎ－ヘキサン、ｎ－ヘプタン）、及びハロゲン化溶媒（例えば、ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン、クロロホルム、クロロベンゼン）から選択される、方法３．７１；
３．７３ 極性プロトン性溶媒が、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール）、又は水、又は２つの混合物である、方法３．７１；
３．７４ 極性非プロトン性溶媒が、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、エステル（例えば、酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸イソプロピル）、及びニトリル（例えばアセトニトリル）から選択される、方法３．７１；
３．７５ 好適な溶媒が、水である、方法３．７１；
３．７６ 反応の温度が、０～１００℃、例えば、２０～８０℃、又は３５℃～５５℃、又は約４５℃である、方法３．６６～３．７１のいずれか；
３．７７ 化合物６－Ｆを、好適な溶媒中、Ｎ－保護化合物６－Ｇ（式中、Ｒｙは、方法３．２又は３．３に定義した通りであり、Ｒ２及びＲ３は、方法３．４～３．１０のいずれかに定義した通りである）を形成するのに有効な時間及び条件下で、保護剤と反応させる工程を含む、方法３、又は方法３．１～３．７６のいずれか；
３．７８ 保護基Ｒｋが、シリル基、アルキルカルボニル基（例えば、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、例えば、アセチル、イソブチリル、ピバロイル、又は－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１～６アルキル（アリール）、例えば、２－フェニルエチルカルボニル若しくは１－フェニルエチルカルボニル）、アリールカルボニル基（例えば、ベンゾイル）、アルコキシカルボニル基（例えば、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔ－ブトキシカルボニル、若しくはベンジルオキシカルボニル、又は－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～６アルキル（アリール）、例えば、２－フェニルエトキシカルボニル若しくは１－フェニルエトキシカルボニル）、アリールオキシカルボニル基（例えば、フェノキシカルボニル）、第三級アルキル基（例えば、ｔ－ブチル又はトリチル）、Ｃ１～６アルコキシＣ１～６アルキル基（例えば、Ｃ１～６アルコキシメチル、例えば、メトキシメチル又はエトキシメチル）、Ｃ１～６アルキルアリール基（例えば、ベンジル、３，５－ジメトキシベンジル、１－メチルベンジル）、ジアリールアルキル基（例えば、Ｃ１～６アルキル（アリール）（アリール、例えば、ジフェニルメチル）、アルキルスルホニル基（例えば、ＳＯ２Ｃ１～６アルキル、例えば、メタンスルホニル又はイソプロピルスルホニル）、及びアリールスルホニル基（例えば、ＳＯ２－アリール、例えば、ベンゼンスルホニル、トルエンスルホニル）から選択される、方法３．７７；
３．７９ Ｒｋが、トリアルキルシリル基（例えば、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリプロピルシリル、トリイソプロピルシリル、ｔ－ブチルジメチルシリル）、ジアルキルアリールシリル基（例えば、ジメチルフェニルシリル）、アルキルジアリールシリル基（例えば、ｔ－ブチルジフェニルシリル）、及びトリアリールシリル基（例えば、トリフェニルシリル）から選択される、方法３．７８；
３．８０ Ｒｋが、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル、ジメチルフェニルシリル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、及びトリイソプロピルシリルから選択される、方法３．７９；
３．８１ Ｒｋが、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルである、方法３．８０；
３．８２ 保護試薬が、シリル塩化物（例えば、クロロトリメチルシラン、クロロトリエチルシラン、クロロトリプロピルシラン、トリイソプロピルシリルクロリド、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルクロリド、クロロジメチルフェニルシラン、クロロトリフェニルシラン）、シリルトリフルオロメタンスルホネート（例えば、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート、トリエチルシリルトリフルオロメタンスルホネート、トリイソプロピルシリルトリフルオロメタンスルホネート、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート、ジメチルフェニルシリルトリフルオロメタンスルホネート、トリフェニルシリルトリフルオロメタンスルホネート）、シリル臭化物（例えば、ブロモトリメチルシラン、ブロモトリエチルシラン、ブロモトリプロピルシラン、トリイソプロピルシリルブロミド、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルブロミド、ブロモジメチルフェニルシラン、ブロモトリフェニルシラン）、Ｎ，Ｏ－ビス（トリメチルシリル）アセトアミド、Ｎ，Ｏ－ビス（トリメチルシリル）トリフルオロアセトアミド、Ｎ－メチル－Ｎ－
（トリメチルシリル）トリフルオロアセトアミド、ベンジルハロゲン化物（例えば、３，５－ジメトキシベンジルクロリド、３，５－ジメトキシベンジルブロミド）、ジベンジルカーボネート、酸塩化物（例えば、塩化ピバロイル、塩化アセチル、塩化ベンゾイル）、無水物（例えば、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルカーボネート）、クロロホルメート（例えば、クロロギ酸メチル、クロロギ酸エチル、クロロギ酸ベンジル、クロロギ酸フェニル、クロロギ酸１－フェニルエチル）、アルキルハロゲン化物（例えば、塩化トリチル、塩化ｔｅｒｔ－ブチル、臭化ベンジル、塩化ベンジル、２－クロロ－２－フェニルプロパン）、及びアルコキシメチルハロゲン化物（例えば、塩化メトキシメチル）から選択される、方法３．７７～３．８１のいずれか；
３．８３ 反応が塩基を更に含む、方法３．７７～３．８２のいずれか；
３．８４ 塩基が、第三級アミン（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ－メチルモルホリン、Ｎ－エチルモルホリン、トリプロピルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン、１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン）、芳香族アミン（例えば、ピリジン、２，６－ルチジン、ピコリン、コリジン、イミダゾール、１－メチルイミダゾール、インドール、イソインドール、キノリン、イソキノリン、４－ジメチルアミノピリジン）、無機水素化物（例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化リチウム）、アミド塩基（ナトリウムヘキサメチルジシラジド、リチウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムジイソプロピルアミド、カリウムジイソプロピルアミド）、有機リチウム塩基（例えば、ｎ－ブチルリチウム、ｓ－ブチルリチウム、ｔ－ブチルリチウム）、及び無機塩基（例えば、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、リン酸カリウム（一塩基性、二塩基性、又は三塩基性）、リン酸ナトリウム（一塩基性、二塩基性、又は三塩基性））から選択される、方法３．８３；
３．８５ 保護剤が、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルクロリドであり、塩基が、トリエチルアミンである、方法３．８４；
３．８６ 反応が、４－（ジメチルアミノ）ピリジン、２，６－ジメチルピリジン、Ｎ－メチルイミダゾール、イミダゾール、４－ピロリジノピリジン、４－ピペリジノピリジン、及び９－アザジュロリジンから選択される触媒を更に含む、方法３．７７～３．８５のいずれか；
３．８７ 好適な溶媒が、非極性溶媒又は極性非プロトン性溶媒である、方法３．７７～３．８６のいずれか；
３．８８ 非極性溶媒が、エーテル（例えば、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジオキサン）、炭化水素溶媒（例えば、トルエン、ｎ－ヘキサン、ｎ－ヘプタン）、及びハロゲン化溶媒（例えば、ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン、クロロホルム、クロロベンゼン）から選択される、方法３．８７；
３．８９ 極性非プロトン性溶媒が、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン、ジメチルスルホキシド、エステル（例えば、酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸イソプロピル）、及びニトリル（例えば、アセトニトリル）から選択される、方法３．８７；
３．９０ 非極性溶媒が、エーテルであり、任意選択で、溶媒が、テトラヒドロフラン又は２－メチルテトラヒドロフランである、方法３．８７；
３．９１ 反応の温度が、－３０～１００℃、例えば、－１０～３０℃、０℃～２５℃、０～１００℃、例えば、２０～８０℃、又は３５℃～５５℃、又は約４５℃である、方法３．７７～３．９０のいずれか；
３．９２ 保護スルホンアミド６－Ｇを、化合物６－Ｈ（式中、Ｒｙは、方法３．２又は３．３に定義した通りであり、Ｒ２及びＲ３は、方法３．４～３．１０のいずれかに定義した通りであり、Ｒｋは、方法３．７８～３．８１のいずれかに定義した通りである）を形成するのに有効な時間及び条件下で、（１）好適な溶媒中、塩素化剤及び塩基で処理
し、続いて、（２）好適な溶媒中、アンモニア源で処理する工程を含む、方法３、又は方法３．１～３．９１のいずれか；
３．９３ 塩素化剤が、トリフェニルホスフィン二塩化物（Ｐｈ３ＰＣｌ２）（任意選択で、トリフェニルホスフィン及び塩化オキサリルからその場で調製）、オキシ塩化リン（任意選択で、五酸化リン及び塩化物塩、例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、又は塩化テトラブチルアンモニウムからその場で調製）、フェニルジクロロホスフェート、トリフェニルジクロロホスホラン、フェニルホスホン酸二塩化物、塩化オキサリル、塩化チオニル、塩化スルフリル、亜リン酸トリフェニル二塩化物複合体（（ＰｈＯ）３ＰＣｌ２）（任意選択で、塩素及び亜リン酸トリフェニルからその場で調製）、オキシ塩化リン（Ｖ）、三塩化リン、五塩化リン、及び塩化水素から選択される、方法３．９２；
３．９４ 塩素化剤が、トリフェニルホスフィン二塩化物であり、任意選択で、トリフェニルホスフィン二塩化物が、トリフェニルホスフィンオキシド及び塩化オキサリルからその場で調製される、方法３．９３；
３．９５ 塩基が、第三級アミン（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ－メチルモルホリン、Ｎ－エチルモルホリン、トリプロピルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン、１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン）、及び芳香族アミン（例えば、ピリジン、２，６－ルチジン、ピコリン、コリジン、イミダゾール、１－メチルイミダゾール、インドール、イソインドール、キノリン、イソキノリン、４－ジメチルアミノピリジン）から選択される、方法３．９２～３．９４のいずれか；
３．９６ 塩基が、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンである、方法３．９５；
３．９７ 好適な溶媒が、非極性溶媒又は極性非プロトン性溶媒である、方法３．９２～３．９６のいずれか；
３．９８ 非極性溶媒が、エーテル（例えば、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジオキサン）、炭化水素溶媒（例えば、トルエン、ｎ－ヘキサン、ｎ－ヘプタン）、及びハロゲン化溶媒（例えば、ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン、クロロホルム、クロロベンゼン）から選択される、方法３．９７；
３．９９ 極性非プロトン性溶媒が、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン、ジメチルスルホキシド、エステル（例えば、酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸イソプロピル）、及びニトリル（例えば、アセトニトリル）から選択される、方法３．９７；
３．１００ 非極性溶媒が、ジクロロメタンである、方法３．９７；
３．１０１ アンモニア源が、方法３．９７～３．１００に提供される溶媒のいずれかに溶解しているアンモニアガス、アンモニア水溶液、無機アンモニウム塩（例えば、塩化アンモニウム、臭化アンモニウム、硫酸アンモニウム、酢酸アンモニウム）、アンモニアサロゲート（例えば、ヘキサメチルジシラザン）、アミド（例えば、アセトアミド）、及びカルバメート（例えば、ｔｅｒｔ－ブチルカルバメートから選択される、方法３．９２～３．１００のいずれか；
３．１０２ アンモニア源が、溶媒中に溶解しているアンモニアであり、任意選択で、溶媒が、工程（１）からの反応溶媒と同じ溶媒である（例えば、反応溶媒が、ジクロロメタンであり、アンモニア源が、ジクロロメタン中に溶解しているアンモニアガスである）、方法３．１０１；
３．１０３ 工程（１）及び工程（２）の反応の温度が、独立して、－４０～６０℃、－２５～３０℃、－２０～３０℃、－２０～１０℃、－１０～３０℃、－１０～１０℃、－２０～０℃、－１０～０℃、及び０～３０℃から選択される、方法３．９２～３．１０２のいずれか；
３．１０４ 工程（１）が、化合物６－Ｇを－２０～０℃の温度で塩基及び好適な溶媒と合わせ、続いて、塩素化剤を添加（又は塩素化剤をその場で形成）し、反応物を０．５時間～１０時間（例えば、１～５時間）の期間にわたって撹拌することを含み、続いて、
反応物を－４０～－１０℃まで冷却し、アンモニア源を添加し、－１０℃～１０℃の範囲の温度で０．１～５時間（例えば、０．１～２時間）の期間にわたって反応物を撹拌することを含む、工程（２）を行う、方法３．９２～３．１０３のいずれか；
３．１０５ 一保護スルホンイミダミド化合物６－Ｈを、好適な溶媒中、二保護スルホンイミダミド化合物６－Ｉ（式中、Ｒｙは、方法３．２又は３．３に定義した通りであり、Ｒ２及びＲ３は、方法３．４～３．１０のいずれかに定義した通りであり、Ｒｋは、方法３．７８～３．８１のいずれかに定義した通りであり、但し、Ｒｐは、Ｒｋと同じではない）を得るのに有効な時間及び条件下で、保護剤と反応させる工程を含む、方法３、又は方法３．１～３．１０４のいずれか；
３．１０６ Ｒｋが、トリアルキルシリル基（例えば、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリプロピルシリル、トリイソプロピルシリル、ｔ－ブチルジメチルシリル）、ジアルキルアリールシリル基（例えば、ジメチルフェニルシリル）、アルキルジアリールシリル基（例えば、ｔ－ブチルジフェニルシリル）、及びトリアリールシリル基（例えば、トリフェニルシリル）から選択される、方法３．１０５；
３．１０７ Ｒｋが、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル、ジメチルフェニルシリル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、及びトリイソプロピルシリルから選択される、方法３．１０６；
３．１０８ Ｒｋが、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルである、方法３．１０７；
３．１０９ 保護基Ｒｐが、シリル基、アルキルカルボニル基（例えば、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、例えば、アセチル、イソブチリル、ピバロイル、又は－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１～６アルキル（アリール）、例えば、２－フェニルエチルカルボニル若しくは１－フェニルエチルカルボニル）、アリールカルボニル基（例えば、ベンゾイル）、アルコキシカルボニル基（例えば、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔ－ブトキシカルボニル、若しくはベンジルオキシカルボニル、又は－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～６アルキル（アリール）、例えば、２－フェニルエトキシカルボニル若しくは１－フェニルエトキシカルボニル）、アリールオキシカルボニル基（例えば、フェノキシカルボニル）、第三級アルキル基（例えば、ｔ－ブチル又はトリチル）、Ｃ１～６アルコキシＣ１～６アルキル基（例えば、Ｃ１～６アルコキシメチル、例えば、メトキシメチル又はエトキシメチル）、Ｃ１～６アルキルアリール基（例えば、ベンジル、３，５－ジメトキシベンジル、１－メチルベンジル）、ジアリールアルキル基（例えば、Ｃ１～６アルキル（アリール）（アリール）、例えば、ジフェニルメチル）、アルキルスルホニル基（例えば、ＳＯ２Ｃ１～６アルキル、例えば、メタンスルホニル又はイソプロピルスルホニル）、及びアリールスルホニル基（例えば、ＳＯ２－アリール、例えば、ベンゼンスルホニル、トルエンスルホニル）から選択される、方法３．１０５～３．１０８のいずれか；
３．１１０ Ｒｐが、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１～６アルキル（例えば、アセチル、イソブチリル、ピバロイル）、－Ｃ（＝Ｏ）－アリール（例えば、ベンゾイル）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～６アルキル（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔ－ブトキシカルボニル、又はベンジルオキシカルボニル）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～６アルキル（アリール）（例えば、２－フェニルエトキシカルボニル又は１－フェニルエトキシカルボニル）、及び－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－アリール（例えば、フェノキシカルボニル）から選択される、方法３．１０９；
３．１１１ Ｒｐが、１－フェニルエトキシカルボニル、エトキシカルボニル、メトキシカルボニル、ｔ－ブトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、フェノキシカルボニル、４－メトキシフェノキシカルボニル、及びベンジルオキシカルボニルから選択される、方法３．１１０；
３．１１２ Ｒｐが、任意選択で（Ｒ）又は（Ｓ）形態の１－フェニルエトキシカルボニルである、方法３．１１１；
３．１１３ 保護試薬が、シリル塩化物（例えば、クロロトリメチルシラン、クロロトリエチルシラン、クロロトリプロピルシラン、トリイソプロピルシリルクロリド、ｔｅｒ
ｔ－ブチルジメチルシリルクロリド、クロロジメチルフェニルシラン、クロロトリフェニルシラン）、シリルトリフルオロメタンスルホネート（例えば、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート、トリエチルシリルトリフルオロメタンスルホネート、トリイソプロピルシリルトリフルオロメタンスルホネート、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート、ジメチルフェニルシリルトリフルオロメタンスルホネート、トリフェニルシリルトリフルオロメタンスルホネート）、シリル臭化物（例えば、ブロモトリメチルシラン、ブロモトリエチルシラン、ブロモトリプロピルシラン、トリイソプロピルシリルブロミド、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルブロミド、ブロモジメチルフェニルシラン、ブロモトリフェニルシラン）、Ｎ，Ｏ－ビス（トリメチルシリル）アセトアミド、Ｎ，Ｏ－ビス（トリメチルシリル）トリフルオロアセトアミド、Ｎ－メチル－Ｎ－（トリメチルシリル）トリフルオロアセトアミド、ベンジルハロゲン化物（例えば、３，５－ジメトキシベンジルクロリド、３，５－ジメトキシベンジルブロミド）、ジベンジルカーボネート、酸塩化物（例えば、塩化ピバロイル、塩化アセチル、塩化ベンゾイル）、無水物（例えば、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルカーボネート）、クロロホルメート（例えば、クロロギ酸メチル、クロロギ酸エチル、クロロギ酸ベンジル、クロロギ酸フェニル、クロロギ酸１－フェニルエチル）、アルキルハロゲン化物（例えば、塩化トリチル、塩化ｔｅｒｔ－ブチル、臭化ベンジル、塩化ベンジル、２－クロロ－２－フェニルプロパン）、及びアルコキシメチルハロゲン化物（例えば、塩化メトキシメチル）から選択される、方法３．１０５～３．１１２のいずれか；
３．１１４ 保護剤が、任意選択で、好適な溶媒中、対応するＣ１～６アルキルアルコール又はＣ１～６アルキル（アリール）アルコールをカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）と反応させ、続いて、化合物６－Ｈを添加することによってその場で作製される、Ｃ１～６アルキル又はＣ１～６アルキル（アリール）１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキシレートである、方法３．１０５～３．１１２のいずれか；
３．１１５ 保護剤が、対称又は非対称のカーボネート（例えば、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート又は４－ニトロフェニル（１－フェニルエチル）カーボネート）、Ｃ１～６アルキル若しくはＣ１～６アルキル（アリール）クロロホルメート（例えば、クロロギ酸メチル、クロロギ酸エチル、クロロギ酸ベンジル、クロロギ酸フェニル、クロロギ酸１－フェニルエチル）、又はＣ１～６アルキル若しくはＣ１～６アルキル（アリール）１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキシレートから選択される、方法３．１１３又は３．１１４；
３．１１６ 保護剤が、１－フェニルエチル－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキシレート（任意選択で、１－フェニルエタノール及びＣＤＩからその場で作製）、４－ニトロフェニル－（１－フェニルエチル）カーボネート、及びクロロギ酸１－フェニルエチルから選択され、当該試薬の各々が、任意選択で（Ｒ）又は（Ｓ）形態である、方法３．１１５；
３．１１７ 反応が塩基を更に含む、方法３．１０５～３．１１６のいずれか；
３．１１８ 塩基が、第三級アミン（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ－メチルモルホリン、Ｎ－エチルモルホリン、トリプロピルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン、１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン）、芳香族アミン（例えば、ピリジン、２，６－ルチジン、ピコリン、コリジン、イミダゾール、１－メチルイミダゾール、インドール、イソインドール、キノリン、イソキノリン、４－ジメチルアミノピリジン）、無機水素化物（例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化リチウム）、アミド塩基（ナトリウムヘキサメチルジシラジド、リチウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムジイソプロピルアミド、カリウムジイソプロピルアミド）、有機リチウム塩基（例えば、ｎ－ブチルリチウム、ｓ－ブチルリチウム、ｔ－ブチルリチウム）、及び無機塩基（例えば、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、リン酸カリウム（一塩基性、二塩基性、又は三塩基性）、リン酸ナトリウム（一塩基性、二塩基性、又は三塩基
性））から選択される、方法３．１１７；
３．１１９ 塩基が、無機水素化物（例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化リチウム）、アミド塩基（ナトリウムヘキサメチルジシラジド、リチウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムジイソプロピルアミド、カリウムジイソプロピルアミド）、又は有機リチウム塩基（例えば、ｎ－ブチルリチウム、ｓ－ブチルリチウム、ｔ－ブチルリチウム）である、方法３．１１８；
３．１２０ 保護剤が、（Ｓ）－１－フェニルエチル１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキシレート（任意選択で、（Ｓ）－１－フェニルエタノール及びＣＤＩからその場で作製）であり、塩基が、リチウムヘキサメチルジシラドである、方法３．１１９；
３．１２１ 反応が、４－（ジメチルアミノ）ピリジン、２，６－ジメチルピリジン、Ｎ－メチルイミダゾール、イミダゾール、４－ピロリジノピリジン、４－ピペリジノピリジン、及び９－アザジュロリジンから選択される触媒を更に含む、方法３．１０５～３．１２０のいずれか；
３．１２２ 好適な溶媒が、非極性溶媒又は極性非プロトン性溶媒である、方法３．１０５～３．１２１のいずれか；
３．１２３ 非極性溶媒が、エーテル（例えば、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジオキサン）、炭化水素溶媒（例えば、トルエン、ｎ－ヘキサン、ｎ－ヘプタン）、及びハロゲン化溶媒（例えば、ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン、クロロホルム、クロロベンゼン）から選択される、方法３．１２２；
３．１２４ 極性非プロトン性溶媒が、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン、ジメチルスルホキシド、エステル（例えば、酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸イソプロピル）、及びニトリル（例えば、アセトニトリル）から選択される、方法３．１２２；
３．１２５ 非極性溶媒が、エーテルであり、任意選択で、溶媒が、テトラヒドロフラン又は２－メチルテトラヒドロフランである、方法３．１２２；
３．１２６ 反応の温度が、－３０～１００℃、例えば、－２０～６０℃、－２０℃～１０℃、０℃～２５℃、０～１００℃、例えば、２０～８０℃又は３５℃～５５℃である、方法３．１０５～３．１２５のいずれか；
３．１２７ 化合物６－Ｉを、好適な溶媒中、化合物６－Ｊ（式中、Ｒｙは、方法３．２又は３．３に定義した通りであり、Ｒ２及びＲ３は、方法３．４～３．１０のいずれかに定義した通りであり、Ｒｋは、方法３．７８～３．８１のいずれかに定義した通りであり、Ｒｐは、方法３．１０９～３．１１２のいずれかに定義した通りであり、但し、ＲｐはＲｋと同じではない）を形成するのに有効な時間及び条件下で、脱保護剤と反応させる工程を含む、方法３、又は方法３．１～３．１２６のいずれか；
３．１２８ Ｒｋが、トリアルキルシリル基（例えば、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリプロピルシリル、トリイソプロピルシリル、ｔ－ブチルジメチルシリル）、ジアルキルアリールシリル基（例えば、ジメチルフェニルシリル）、アルキルジアリールシリル基（例えば、ｔ－ブチルジフェニルシリル）、及びトリアリールシリル基（例えば、トリフェニルシリル）から選択される、方法３．１２７；
３．１２９ Ｒｋが、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル、ジメチルフェニルシリル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、及びトリイソプロピルシリルから選択される、方法３．１２８；
３．１３０ Ｒｋが、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルである、方法３．１２９；
３．１３１ Ｒｐが、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１～６アルキル（例えば、アセチル、イソブチリル、ピバロイル）、－Ｃ（＝Ｏ）－アリール（例えば、ベンゾイル）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～６アルキル（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔ－ブトキシカルボニル、又はベンジルオキシカルボニル）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～６アルキル（アリール）（例えば、２－フェニルエトキシカルボニル又は１－フェニルエトキシカル
ボニル）、及び－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－アリール（例えば、フェノキシカルボニル）から選択される、方法３．１２７～３．１３０のいずれか；
３．１３２ Ｒｐが、１－フェニルエトキシカルボニル、エトキシカルボニル、メトキシカルボニル、ｔ－ブトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、フェノキシカルボニル、４－メトキシフェノキシカルボニル、及びベンジルオキシカルボニルから選択される、方法３．１３１；
３．１３３ Ｒｐが、任意選択で（Ｒ）又は（Ｓ）形態の１－フェニルエトキシカルボニルである、方法３．１３２；
３．１３４ Ｒｋが、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルであり、Ｒｐが、任意選択で（Ｒ）又は（Ｓ）形態の１－フェニルエトキシカルボニルである、方法３．１３３；
３．１３５ 脱保護試薬が、無機塩基（例えば、その水溶液）、無機酸（例えば、その水溶液又は有機溶媒溶液）、フッ化物剤（例えば、有機溶媒中）、水素化剤（例えば、不均一触媒（例えば、遷移金属触媒）若しくは均一触媒（例えば、可溶性遷移金属錯体）と組み合わせた水素、又は相間移動水素化系）から選択され、任意選択で、相間移動剤を更に含む、方法３．１２７～３．１３４のいずれか；
３．１３６ 脱保護試薬が、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウム、リン酸ナトリウム（一、二、又は三塩基性）、リン酸カリウム（一、二、又は三塩基性）、塩酸（例えば、ＨＣｌ水溶液、エーテル中ＨＣｌ、メタノール中ＨＣｌ、イソプロパノール中ＨＣｌ）、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、リン酸、メタンスルホン酸、フッ化水素酸、フッ化水素ピリジン、フッ化水素トリエチルアミン、フッ化カリウム、フッ化ナトリウム、フッ化リチウム、フッ化セシウム、フッ化テトラメチルアンモニウム、フッ化テトラエチルアンモニウム、フッ化テトラブチルアンモニウム、トリエチルアミン三フッ化水素酸塩、テトラブチルアンモニウムジフルオロトリフェニルシリケート、触媒（例えば、Ｐｄ、Ｐｄ／Ｃ、Ｐｔ、Ｒｕ／Ｃ、ラネーニッケル、Ｒｕ錯体、Ｒｈ錯体、ＰｔＯ２、Ｐｔ錯体、Ｐｄ錯体、Ｉｒ錯体）と組み合わせた水素、及びパラジウム又は白金触媒（例えば、Ｐｄ、Ｐｄ／Ｃ、Ｐｔ、ＰｔＯ２）と組み合わせたギ酸アンモニウムから選択される、方法３．１３５；
３．１３７ Ｒｋが、シリル基であり、脱保護剤が、フッ化物剤又は無機塩基である、方法３．１２７～３．１３６のいずれか；
３．１３８ Ｒｋが、トリアルキルシリル基（例えば、トリプロピルシリル、トリイソプロピルシリル、ｔ－ブチルジエチルシリル、ｔ－ブチルジメチルシリル）であり、脱保護試薬が、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、一塩基性リン酸ナトリウム、二塩基性リン酸ナトリウム、三塩基性リン酸ナトリウム、重炭酸カリウム、炭酸カリウム、一塩基性リン酸カリウム、二塩基性リン酸カリウム、三塩基性リン酸カリウム、炭酸リチウム、炭酸セシウム、フッ化ナトリウム、フッ化カリウム、フッ化セシウム、トリエチルアミン三フッ化水素酸塩、フッ化テトラブチルアンモニウム、テトラブチルアンモニウムジフルオロトリフェニルシリケート、及びテトラブチルアンモニウムジフルオロトリフェニルシリケートから選択される、方法３．１３７；
３．１３９ Ｒｋが、ｔ－ブチルジメチルシリルであり、脱保護剤が、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、及び炭酸セシウムから選択される、方法３．１３８；
３．１４０ 好適な溶媒が、非極性溶媒、極性プロトン性溶媒、若しくは極性非プロトン性溶媒、又はその組み合わせである、方法３．１２７～３．１３９のいずれか；
３．１４１ 非極性溶媒が、エーテル（例えば、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジオキサン）、炭化水素溶媒（例えば、トルエン、ｎ－ヘキサン、ｎ－ヘプタン）、及びハロゲン化溶媒（例えば、ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン、クロロホルム、クロロベンゼン）から選択される、方法３．１４０；
３．１４２ 極性プロトン性溶媒が、任意選択で水と組み合わせた、アルコール溶媒（
例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ－ブタノール、ｔｅｒｔ－アミルアルコール）であるか、又は極性プロトン性溶媒が、水である、方法３．１４０；
３．１４３ 極性非プロトン性溶媒が、任意選択で水と組み合わせた、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン、及びジメチルスルホキシド、エステル（例えば、酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸イソプロピル）、及びニトリル（例えば、アセトニトリル）から選択される、方法３．１４０；
３．１４４ 好適な溶媒が、任意選択で水と組み合わせた、テトラヒドロフラン又は２－メチルテトラヒドロフランである、方法３．１４０；
３．１４５ 反応の温度が、－１５～７０℃、例えば、－５～４０℃、又は０℃～３０℃、又は１０℃～３０℃、又は２０℃～７０℃、４０℃～６０℃、又は約５０℃である、方法３．１２７～３．１４４のいずれか、
３．１４６ 化合物６－Ｊを、化合物６－Ｋ（式中、Ｒｙは、方法３．２又は３．３に定義した通りであり、Ｒ２及びＲ３は、方法３．４～３．１０のいずれかに定義した通りであり、Ｒｅは、方法３．１０９～３．１１２のいずれかに定義した通りである）を形成するのに有効な時間及び条件下で、アシル化剤及び塩基でアシル化させる工程を含む、方法３、又は方法３．１～３．１４５のいずれか；
３．１４７ Ｒｐが、１－フェニルエトキシカルボニル、エトキシカルボニル、メトキシカルボニル、ｔ－ブトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、フェノキシカルボニル、４－メトキシフェノキシカルボニル、及びベンジルオキシカルボニルから選択される、方法３．１４６；
３．１４８ Ｒｐが、任意選択で（Ｒ）又は（Ｓ）形態の１－フェニルエトキシカルボニルである、方法３．１４７；
３．１４９ Ｒ’’が、Ｈ、Ｃ１～６アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル）、ハロＣ１～６アルキル（例えば、トリフルオロメチル、トリクロロメチル）、任意選択で置換されたアリール（例えば、フェニル、４－ブロモフェニル）、及び任意選択で置換されたヘテロアリール（例えば、２－ピリジル）から選択される、方法３．１４６～３．１４８のいずれか；
３．１５０ Ｒ’’が、Ｃ１～６アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル）である、方法３．１４９；
３．１５１ Ｒ’’が、メチルである、方法３．１５０；
３．１５２ アシル化剤が、酸塩化物（例えば、Ｒ’’－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃｌ）、酸無水物（例えば、Ｒ’’－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｃ＝Ｏ）－Ｒ’’）、又はカルボン酸（例えば、Ｒ’’－ＣＯＯＨ）と活性化若しくはカップリング試薬（例えば、塩化オキサリル、塩化チオニル、塩化ホスホリル、１，１－カルボニルジイミダゾール、カルボジイミド試薬（例えば、ＤＣＣ又はＥＤＣ）、又は任意の他のペプチドカップリング試薬（例えば、ＨＡＴＵ、Ｔ３Ｐ、クロロギ酸イソブチル）との組み合わせである、方法３．１４６～３．１５１のいずれか；
３．１５３ Ｒ’’が、Ｃ１～６アルキル（例えば、メチル）であり、アシル化剤が、酸塩化物（例えば、Ｒ’’－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃｌ）又は酸無水物（例えば、Ｒ’’－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｃ＝Ｏ）－Ｒ’’）である、方法３．１５２；
３．１５４ 塩基が、第三級アミン（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ－メチルモルホリン、Ｎ－エチルモルホリン、トリプロピルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン、１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン）、及び芳香族アミン（例えば、ピリジン、２，６－ルチジン、ピコリン、コリジン、イミダゾール、１－メチルイミダゾール、インドール、イソインドール、キノリン、イソキノリン、４－ジメチルアミノピリジン）から選択される、方法３．１４６～３．１５３のいずれか；
３．１５５ 塩基が、ピリジンである、方法３．１５４；
３．１５６ 反応が、例えば、４－ジメチルアミノピリジン、イミダゾール、Ｎ－メチ
ルイミダゾール、トリフェニルホスフィンオキシド、１－ヒドロキシ－７－アザベンゾトリアゾール、及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドから選択される触媒を更に含む、方法３．１４６～３．１５５のいずれか；
３．１５７ 好適な溶媒が、非極性溶媒又は極性非プロトン性溶媒である、方法３．１４６～３．１５６のいずれか；
３．１５８ 非極性溶媒が、エーテル（例えば、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジオキサン）、炭化水素溶媒（例えば、トルエン、ｎ－ヘキサン、ｎ－ヘプタン）、及びハロゲン化溶媒（例えば、ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン、クロロホルム、クロロベンゼン）から選択される、方法３．１５７；
３．１５９ 極性非プロトン性溶媒が、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン、ジメチルスルホキシド、ケトン（例えば、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン）、エステル（例えば、酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸イソプロピル）、及びニトリル（例えば、アセトニトリル）から選択される、方法３．１５７；
３．１６０ 非極性溶媒が、ジクロロメタンである、方法３．１５７；
３．１６１ 反応の温度が、－２０～６０℃、例えば、－５～４０℃、又は０℃～３０℃、又は１０℃～３０℃、又は約２５℃である、方法３．１４６～３．１６０のいずれか；
３．１６２ 化合物６－Ｋを、好適な溶媒中、加水分解された立体異性体６－Ｌ及び未反応の立体異性体６－Ｌ’の混合物（式中、Ｒｙは、方法３．２又は３．３に定義した通りであり、Ｒ２及びＲ３は、方法３．４～３．１０のいずれかに定義した通りであり、Ｒｅは、方法３．１０９～３．１１２のいずれかの通り定義される）を得るのに有効な時間及び条件下で、立体選択的に（例えば、エナンチオ選択的に又はジアステレオ選択的に）加水分解する工程を含む、方法３、又は方法３．１～３．１６１のいずれか；
３．１６３ Ｒｐが、１－フェニルエトキシカルボニル、エトキシカルボニル、メトキシカルボニル、ｔ－ブトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、フェノキシカルボニル、４－メトキシフェノキシカルボニル、及びベンジルオキシカルボニルから選択される、方法３．１６２；
３．１６４ Ｒｐが、任意選択で（Ｒ）又は（Ｓ）形態の１－フェニルエトキシカルボニルである、方法３．１６３；
３．１６５ Ｒ’’が、Ｃ１～６アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル）である、方法３．１６４；
３．１６６ Ｒ’’が、メチルである、方法３．１６５；
３．１６７ 反応が、リパーゼ又はプロテアーゼなどの酵素、例えば、細菌又は真菌のリパーゼ又はプロテアーゼで化合物６－Ｋを処理することを含む、方法３．１６２～３．１６６のいずれか；
３．１６８ リパーゼ又はプロテアーゼが、カンジダ属の種（例えば、カンジダ・ルゴーサ（Candida rugosa））、シュードモナス属（Pseudomonas）の種（例えば、シュードモナス・スツッツェリ）、又はリゾムコール属（Rhizomucor）の種（例えば、リゾムコール・ミエヘイ（Rhizomucor miehei）に由来する、方法３．１６７；
３．１６９ 反応が、任意選択で５～８のｐＨ（例えば、ｐＨ約７）を有するバッファ水溶液、例えば、リン酸ナトリウムバッファ又はリン酸カリウムバッファを更に含む、方法３．１６２～３．１６８のいずれか；
３．１７０ 好適な溶媒が、非極性溶媒若しくは極性非プロトン性溶媒、水、又はその組み合わせである、方法３．１６２～３．１６９のいずれか；
３．１７１ 非極性溶媒が、エーテル（例えば、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジオキサン）、炭化水素溶媒（例えば、トルエン、ｎ－ヘキサン、ｎ－ヘプタン）、及びハロゲン化溶媒（例えば、ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン、クロロホルム、クロ
ロベンゼン）から選択される、方法３．１７０；
３．１７２ 極性非プロトン性溶媒が、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン、ジメチルスルホキシド、ケトン（例えば、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン）、及びニトリル（例えば、アセトニトリル）から選択される、方法３．１７０；
３．１７３ 非極性溶媒が、リン酸ナトリウムバッファ水溶液（ｐＨ約７）と組み合わせたメチルイソブチルケトンである、方法３．１７０；
３．１７４ 反応の温度が、０～５０℃、例えば、１０～４０℃、又は１０℃～３０℃、又は約２０℃である、方法３．１６２～３．１７３のいずれか；
３．１７５ 化合物６－Ｌ及び化合物６－Ｌ’が、精製され、別々に単離される、方法３．１６２～３．１７４のいずれか；
３．１７６ 基Ｘを異なる基Ｘで置換することによって化合物６－Ｂを化合物６－Ｂ’に変換する工程を含み、Ｒｙが、方法３．２又は３．３に定義した通りであり、Ｒ２及びＲ３が、方法３．４～３．１０のいずれかに定義した通りであ、化合物６－Ｂの基Ｘが、スルホネート（例えば、４－トルエンスルホネート、メシレート、ノシレート、ベンゼンスルホネート、トリフレート）である、方法３、又は方法３．１～３．１７５のいずれか；
３．１７７ 化合物６－Ｂ’の基Ｘが、ハロゲン化物（例えば、塩化物、臭化物、又はヨウ化物）である、方法３．１７６；
３．１７８ 化合物６－Ｂの基Ｘが、４－トルエンスルホネートであり、化合物６－Ｂ’の基Ｘが、臭素である、方法３．１７７；
３．１７９ 好適な溶媒中の無機ハロゲン化物塩（例えば、塩化物、臭化物、又はヨウ化物のリチウム、ナトリウム、カリウム、又はセシウム塩）で化合物６－Ｂを処理することを含む、方法３．１７６、３．１７７、又は３．１７８；
３．１８０ 無機ハロゲン化物が、臭化リチウムである、方法３．１７９；
３．１８１ 好適な溶媒が、非極性溶媒又は極性非プロトン性溶媒である、方法３．１７６～３．１８０のいずれか；
３．１８２ 非極性溶媒が、エーテル（例えば、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジオキサン）、炭化水素溶媒（例えば、トルエン、ｎ－ヘキサン、ｎ－ヘプタン）、及びハロゲン化溶媒（例えば、ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン、クロロホルム、クロロベンゼン）から選択される、方法３．１８１；
３．１８３ 極性非プロトン性溶媒が、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン、ジメチルスルホキシド、ニトリル（例えば、アセトニトリル）、及びエステル（例えば、酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸イソプロピル）から選択される、方法３．１８１；
３．１８４ 極性非プロトン性溶媒が、Ｎ－メチル－２－ピロリジノンである、方法３．１８１；
３．１８５ 反応の温度が、２０～１２０℃、例えば、２０～１００℃又は４０℃～６０℃である、方法３．１７６～３．１８４のいずれか；
３．１８６ 化合物６－Ｂ又は６－Ｂ’を、スルホン酸７－Ａ（式中、Ｒｙは、方法３．２又は３．３に定義した通りであり、Ｒ２及びＲ３は、方法３．４～３．１０のいずれかに定義した通りである）を得るのに有効な時間及び条件下で、亜硫酸化物源で処理する工程を含み、化合物６－Ｂの基Ｘが、ハロゲン化物（例えば、塩化物、臭化物、ヨウ化物）、スルホネート（例えば、４－トルエンスルホネート、メシレート、ノシレート、ベンゼンスルホネート、トリフレート）、及びオキシホスホニウム（例えば、オキシトリフェニルホスホニウム）から選択されるか、又は化合物６－Ｂ’の基Ｘが、ハロゲン化物（例えば、臭化物、塩化物、又はヨウ化物）である、方法３、又は方法３．１～３．１８５のいずれか；
３．１８７ 化合物６－Ｂ又は６－Ｂ’の基Ｘが、ハロゲン化物であり、任意選択で、
ハロゲン化物が、臭化物又はヨウ化物である、方法３．１８６；
３．１８８ 亜硫酸源が、無機亜硫酸塩又は重亜硫酸塩、例えば、亜硫酸若しくは重亜硫酸のリチウム、ナトリウム、カリウム、又はセシウム塩である、方法３．１８６又は３．１８７；
３．１８９ 亜硫酸源が、亜硫酸ナトリウムである、方法３．１８８；
３．１９０ 好適な溶媒が、非極性溶媒、極性非プロトン性溶媒、水、又はその組み合わせである、方法３．１８６～３．１８９のいずれか；
３．１９１ 非極性溶媒が、エーテル（例えば、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジオキサン）、炭化水素溶媒（例えば、トルエン、ｎ－ヘキサン、ｎ－ヘプタン）、及びハロゲン化溶媒（例えば、ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン、クロロホルム、クロロベンゼン）から選択される、方法３．１９０；
３．１９２ 極性非プロトン性溶媒が、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン、ジメチルスルホキシド、ニトリル（例えば、アセトニトリル）、ケトン（例えば、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン）、及びエステル（例えば、酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸イソプロピル）から選択される、方法３．１９０；
３．１９３ 溶媒が、アセトンと水との混合物である、方法３．１９０；
３．１９４ 反応の温度が、２０～１２０℃、例えば、４０～１００℃又は５０℃～７０℃である、方法３．１８６～３．１９３のいずれか；
３．１９５ スルホン酸７－Ａを、スルホンアミド化合物６－Ｆ（式中、Ｒｙは、方法３．２又は３．３に定義した通りであり、Ｒ２及びＲ３は、方法３．４～３．１０のいずれかに定義した通りである）を形成するのに有効な時間及び条件下で、（１）好適な溶媒中、塩素化剤及び任意選択で触媒で処理し、続いて、（２）好適な溶媒中、アンモニア源で処理する工程を含む、方法３、又は方法３．１～３．１９４のいずれか；
３．１９６ 塩素化剤が、塩化オキサリル、塩化チオニル、塩化スルフリル、オキシ塩化リン（Ｖ）、三塩化リン、及び五塩化リンから選択される、方法３．１９５；
３．１９７ 塩素化剤が、塩化オキサリルである、方法３．１９６；
３．１９８ 反応工程（１）が、触媒、例えば、４－ジメチルアミノピリジン又はＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを更に含む、方法３．１９５～３．１９７のいずれか；
３．１９９ 好適な溶媒が、非極性溶媒若しくは極性非プロトン性溶媒であるか、又は溶媒が、未希釈の塩素化剤（例えば、塩化チオニル）である、方法３．１９５～３．１９８のいずれか。
３．２００ 非極性溶媒が、エーテル（例えば、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジオキサン）、炭化水素溶媒（例えば、トルエン、ｎ－ヘキサン、ｎ－ヘプタン）、及びハロゲン化溶媒（例えば、ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン、クロロホルム、クロロベンゼン）から選択される、方法３．１９９；
３．２０１ 極性非プロトン性溶媒が、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン、ジメチルスルホキシド、エステル（例えば、酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸イソプロピル）、及びニトリル（例えば、アセトニトリル）から選択される、方法３．１９９；
３．２０２ 溶媒が、テトラヒドロフランである、方法３．１９９；
３．２０３ アンモニア源が、方法３．１９９～３．２０２に提供される溶媒のいずれかに溶解しているアンモニアガス、ガス状アンモニア、アンモニア水溶液、及びアンモニアサロゲート（例えば、ヘキサメチルジシラザン）から選択される、方法３．１９５～３．３０２のいずれか；
３．２０４ アンモニア源が、アンモニア水溶液である、方法３．２０３；
３．２０５ 工程（１）及び工程（２）の反応の温度が、独立して、－１０～１００℃、０～５０℃、０～３０℃、及び２０～３０℃から選択される、方法３．１９５～３．２
０４のいずれか；
３．２０６ 工程（１）が、化合物７－Ａを０～３０℃の温度で触媒及び好適な溶媒と合わせ、続いて、塩素化剤を添加し、反応物を０．１時間～２時間（例えば、０．５～１時間）の期間にわたって撹拌することを含み、続いて、工程（１）からの反応混合物を、アンモニア源を入れた反応器に添加し、１０℃～３０℃の範囲の温度で０．１～２時間（例えば、０．１～０．５時間）の期間にわたって反応を撹拌することを含む工程（２）を含む、方法３．１９５～３．２０５のいずれか；
３．２０７ 化合物６－Ｈを、好適な溶媒中、ジアシル化合物８－Ａ（式中、Ｒｙは、方法３．２又は３．３の通り定義され、Ｒ２及びＲ３は、方法３．４～３．１０のいずれかに定義した通りであり、Ｒｋは、シリル基である）を形成するのに有効な時間及び条件下で、アシル化剤及び塩基でアシル化させる工程を含む、方法３、又は方法３．１～３．２０６のいずれか；
３．２０８ Ｒｋが、トリアルキルシリル基（例えば、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリプロピルシリル、トリイソプロピルシリル、ｔ－ブチルジメチルシリル）、ジアルキルアリールシリル基（例えば、ジメチルフェニルシリル）、アルキルジアリールシリル基（例えば、ｔ－ブチルジフェニルシリル）、及びトリアリールシリル基（例えば、トリフェニルシリル）から選択される、方法３．２０７；
３．２０９ Ｒｋが、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル、ジメチルフェニルシリル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、及びトリイソプロピルシリルから選択される、方法３．２０８；
３．２１０ Ｒｋが、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルである、方法３．２０９；
３．２１１ Ｒ’’が、Ｈ、Ｃ１～６アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル）、ハロＣ１～６アルキル（例えば、トリフルオロメチル、トリクロロメチル）、任意選択で置換されたアリール（例えば、フェニル、４－ブロモフェニル）、及び任意選択で置換されたヘテロアリール（例えば、２－ピリジル）から選択される、方法３．２０７～３．２１０のいずれか；
３．２１２ Ｒ’’が、Ｃ１～６アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル）である、方法３．２１１；
３．２１３ Ｒ’’が、メチルである、方法３．２１２；
３．２１４ アシル化剤が、酸塩化物（例えば、Ｒ’’－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃｌ）、酸無水物（例えば、Ｒ’’－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｃ＝Ｏ）－Ｒ’’）、又はカルボン酸（例えば、Ｒ’’－ＣＯＯＨ）と活性化若しくはカップリング試薬（例えば、塩化オキサリル、塩化チオニル、塩化ホスホリル、１，１－カルボニルジイミダゾール、カルボジイミド試薬（例えば、ＤＣＣ又はＥＤＣ）、又は任意の他のペプチドカップリング試薬（例えば、ＨＡＴＵ、Ｔ３Ｐ、クロロギ酸イソブチル）との組み合わせである、方法３．２０７～３．２１３のいずれか；
３．２１５ Ｒ’’が、Ｃ１～６アルキル（例えば、メチル）であり、アシル化剤が、酸塩化物（例えば、Ｒ’’－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃｌ）、酸無水物（例えば、Ｒ’’－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｃ＝Ｏ）－Ｒ’’）である、方法３．２１４；
３．２１６ Ｒ’’がメチルであり、アシル化剤が塩化アセチルである、方法３．２１５；
３．２１７ 塩基が第三級アミン（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ－メチルモルホリン、Ｎ－エチルモルホリン、トリプロピルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン、１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン）、芳香族アミン（例えば、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、２，６－ルチジン、ピコリン、コリジン、イミダゾール、１－メチルイミダゾール、インドール、イソインドール、キノリン、イソキノリン、４－ジメチルアミノピリジン）、アミド塩基（例えば、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、リチウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムジイソプロピルアミド、カリウムジイソプ
ロピルアミド）、及びアルコキシド（例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔ－ブトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウムｔ－ブトキシド、リチウムｔ－ブトキシド、カリウムｔ－ペントキシド、ナトリウムｔ－ペントキシド、リチウムｔ－ペントキシド、ナトリウムイソプロポキシド、カリウムイソプロポキシド、リチウムイソプロポキシド）から選択される、方法３．２０７～３．２１６のいずれか；
３．２１８ 塩基が、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、及びピラジンから選択される芳香族アミンである、方法３．２１７；
３．２１９ 反応が、例えば、４－ジメチルアミノピリジン、イミダゾール、Ｎ－メチルイミダゾール、トリフェニルホスフィンオキシド、１－ヒドロキシ－７－アザベンゾトリアゾール、及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドから選択される触媒を更に含む、方法３．２０７～３．２１８のいずれか；
３．２２０ 好適な溶媒が、非極性溶媒又は極性非プロトン性溶媒である、方法３．２０７～３．２１９のいずれか；
３．２２１ 非極性溶媒が、エーテル（例えば、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジオキサン）、炭化水素溶媒（例えば、トルエン、ｎ－ヘキサン、ｎ－ヘプタン）、及びハロゲン化溶媒（例えば、ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン、クロロホルム、クロロベンゼン）から選択される、方法３．２２０；
３．２２２ 極性非プロトン性溶媒が、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン、ジメチルスルホキシド、ケトン（例えば、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン）、エステル（例えば、酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸イソプロピル）、及びニトリル（例えば、アセトニトリル）から選択される、方法３．２２０；
３．２２３ 溶媒が、アセトニトリルである、方法３．２２０；
３．２２４ 反応の温度が、－２０～５０℃、例えば、－５～４０℃、又は０℃～３０℃、又は１０℃～３０℃、又は約２０℃である、方法３．２０７～３．２２３のいずれか；
３．２２５ 化合物８－Ａを、好適な溶媒中、加水分解された立体異性体８－Ｂ（式中、Ｒｙは、方法３．２又は３．３の通り定義され、Ｒ２及びＲ３は、方法３．４～３．１０のいずれかに定義した通りであり、Ｒ’’は、方法３．２１１～３．２１３のいずれかに定義した通りである）を得るのに有効な時間及び条件下で、立体選択的に（例えば、エナンチオ選択的に又はジアステレオ選択的に）加水分解する工程を含む、方法３、又は方法３．１～３．２２４のいずれか；
３．２２６ Ｒ’’が、Ｃ１～６アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル）である、方法３．２２５；
３．２２７ Ｒ’’が、メチルである、方法３．２２６；
３．２２８ 反応が、リパーゼ又はプロテアーゼなどの酵素、例えば、細菌又は真菌のリパーゼ又はプロテアーゼで化合物８－Ｂを処理することを含む、方法３．２２５～３．２２７のいずれか；
３．２２９ リパーゼ又はプロテアーゼが、カリカ属（Carica）の種（例えば、パパイヤ（Carica papaya））に由来する、方法３．２２８；
３．２３０ 反応が、任意選択で５～８のｐＨ（例えば、ｐＨ約７）を有するバッファ水溶液、例えば、リン酸ナトリウムバッファ又はリン酸カリウムバッファを更に含む、方法３．２２５～３．２２９のいずれか；
３．２３１ 好適な溶媒が、非極性溶媒若しくは極性非プロトン性溶媒、水、又はその組み合わせである、方法３．２２５～３．２３０のいずれか；
３．２３２ 非極性溶媒が、エーテル（例えば、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジオキサン）、炭化水素溶媒（例えば、トルエン、ｎ－ヘキサン、ｎ－ヘプタン）、及びハ
ロゲン化溶媒（例えば、ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン、クロロホルム、クロロベンゼン）から選択される、方法３．２３１；
３．２３３ 極性非プロトン性溶媒が、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン、ジメチルスルホキシド、ケトン（例えば、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン）、及びニトリル（例えば、アセトニトリル）から選択される、方法３．２３１；
３．２３４ 非極性溶媒が、リン酸ナトリウムバッファ水溶液（ｐＨ約７）と組み合わせたメチルイソブチルケトンである、方法３．２３１；
３．２３５ 反応の温度が、０～５０℃、例えば、１０～４０℃、又は２０℃～４０℃、又は約３０℃である、方法３．２２５～３．２３４のいずれか；
３．２３６ 化合物６－Ｂ、６－Ｂ’、６－Ｃ、６－Ｄ、６－Ｅ、６－Ｆ、６－Ｇ、６－Ｈ、６－Ｉ、６－Ｊ、６－Ｋ、６－Ｌ、６－Ｌ’、７－Ａ、８－Ａ、及び８－Ｂのうちのいずれか１つ以上による化合物が生成される、方法３、又は３．１～３．２３５のいずれか；
３．２３７ 当該化合物のうちのいずれか１つ以上において、Ｒｙが、Ｈであり、Ｒ２が、Ｈ又はＣ１～３アルキル（例えば、メチル）であり、Ｒ３が、Ｈ又はＣ１～３アルキル（例えば、メチル）であり、Ｘが、４－トルエンスルホニル又はブロモであり、Ｒｅが、２－ピリミジルであり、Ｍが、Ｎａであり、Ｒｋが、トリアルキルシリル（例えば、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）であり、Ｒｐが、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～６アルキル（アリール）（例えば、任意選択で（Ｒ）又は（Ｓ）形態の１－フェニルエトキシカルボニル）であり、Ｒ’’が、Ｃ１～３アルキル（例えば、メチル）である、方法３．２３６；
３．２３８ 当該化合物のうちの１つ以上において、Ｒ２及びＲ３がＨであるか、又はＲ２及びＲ３がメチルであるか、又はＲ２がＨであり、Ｒ３がメチルである、方法３．２３７；
３．２３９ 当該化合物のうちの１つ以上において、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がメチルである、方法３．２３８；
３．２４０ 化合物９－Ａ、９－Ｂ、９－Ｃ、９－Ｄ、又は９－Ｅのうちのいずれか１つ以上による化合物が生成される、方法３、又は方法３．１～３．２３９のいずれか；
３．２４１ 当該化合物９－Ａ、９－Ｂ、９－Ｃ、９－Ｄ、又は９－Ｅのうちの１つ以上が、方法４若しくは方法４．１、以下参照、又は方法５若しくは方法５．１、以下参照のうちのいずれか１つ以上に従って作製される、方法３．２４０；
３．２４２ 当該化合物のうちの１つ以上において、Ｒｘが、Ｈであり、Ｒｙが、Ｈであり、Ｒ２及びＲ３が、独立して、Ｈ又はＣ１～６アルキル（例えば、メチル）であり、Ｒ４が、Ｈであり、Ｒ５が、Ｃ１～３アルキル（例えば、メチル）であり、Ｒ６が、ハロゲン（例えば、クロロ）であり、及び／又はＲ１２が、Ｈ又は－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１（式中、Ｒ１は、任意選択で置換されたＣ１～６アルキル（例えば、メチル）、任意選択で置換されたＣ１～６アルコキシ（例えば、（Ｓ）－１－フェニルエトキシ）、又は任意選択で置換された５～１０員ヘテロアリール（例えば、１－メチル－３－メトキシ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）から選択される）である、方法３．２４０又は３．２４１；
３．２４３ 当該化合物のうちの１つ以上において、Ｒｘが、Ｈであり、Ｒｙが、Ｈであり、Ｒ２及びＲ３が、独立して、Ｈ又はメチルであり、Ｒ４が、Ｈであり、Ｒ５が、メチルであり、Ｒ６が、クロロである、方法３．２４２；
３．２４４ 当該化合物のうちの１つ以上において、Ｒ２及びＲ３がＨであるか、又はＲ２及びＲ３がメチルであるか、又はＲ２がＨであり、Ｒ３がメチルである、方法３．２４３；
３．２４５ 当該化合物のうちの１つ以上において、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がメチルである、方法３．２４４；
３．２４６ 化合物９－Ｃにおいて、Ｒ１２が、Ｃ（Ｏ）－Ｒ１であり、Ｒ１が、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～１０シクロアルキル
、Ｃ６～１０アリール、３～１２員ヘテロシクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、及び－ＮＲ８Ｒ９から選択され、当該Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、３～１２員ヘテロシクロアルキル、及び５～１０員ヘテロアリールが、任意選択で１～５個のＲ１０基で置換され；各Ｒ８及びＲ９が、独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、３～１２員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、又は５～１０員ヘテロアリールであるか、又はＲ８及びＲ９が、これらが結合する原子と共に３～１２員ヘテロ環を形成し、各Ｒ８及びＲ９が、独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、３～１２員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、又は５～１０員ヘテロアリールであるか、又はＲ８及びＲ９が、これらが結合する原子と共に３～１２員ヘテロ環を形成し、当該Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、３～１２員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、及び５～１０員ヘテロアリールが、任意選択で１～５個のＲ１０基で置換され；当該Ｒ１０基の各々が、独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、３～１２員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、ハロゲン、オキソ、－ＯＲａ、及び－ＮＲａＲｂから選択され；Ｒａ及びＲｂが、独立して、水素又はＣ１～６アルキルである、方法３．２４０～３．２４５のいずれか；
３．２４７ 化合物９－Ｃにおいて、Ｒ１２が、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１であり、Ｒ１が、任意選択で１～５個のＲ１０基で置換された、５～１０員ヘテロアリール（例えば、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル）であり；当該Ｒ１０基の各々が、独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、及びハロゲンから選択される、方法３．２４６；
３．２４８ 化合物９－Ｃにおいて、Ｒ１２が、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１であり、Ｒ１が、任意選択で１～５個のＲ１０基で置換された、ピラゾリル又はイミダゾリルであり；当該Ｒ１０基の各々が、独立して、Ｃ１～６アルキル（例えば、メチル）又はＣ１～６アルコキシ（例えば、メトキシ）である、方法３．２４７；
３．２４９ 化合物９－Ｃにおいて、Ｒ１２が、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１であり、Ｒ１が、任意選択で１～３個のＣ１～６アルキル（例えば、メチル）又はＣ１～６アルコキシ（例えば、メトキシ）によって置換されたピラゾリルであり、例えば、Ｒ１が、３－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾリルである、方法３．２４７；
３．２５０ 化合物Ｉによる化合物が生成される、方法３、又は方法３．１～３．２４９のいずれか；
３．２５１ 化合物Ｉが、化合物Ｉ（ａ）である、方法３．２５０；
３．２５２ 化合物Ｉ又はＩ（ａ）が、方法４若しくは方法４．１、以下参照、又は方法５若しくは方法５．１、以下参照のうちのいずれか１つ以上に従って作製される、方法３．２５１又は３．２５１；
３．２５３ 化合物Ｉ又はＩ（ａ）において、Ｒ２及びＲ３が、独立して、Ｈ又はＣ１～６アルキル（例えば、メチル）であり、Ｒ４が、Ｈであり、Ｒ５が、Ｃ１～３アルキル（例えば、メチル）であり、Ｒ６が、ハロゲン（例えば、クロロ）であり、及び／又はＲ１２が、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１であり、Ｒ１が、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、３～１２員ヘテロシクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、及び－ＮＲ８Ｒ９から選択され、当該Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、３～１２員ヘテロシクロアルキル、及び５～１０員ヘテロアリールが、任意選択で１～５個のＲ１０基で置換され；各Ｒ８及びＲ９が、独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、３～１２員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、又は５～１０員ヘテロアリールであるか、又はＲ８及びＲ９が、これらが結合する原子と共に３～１２員ヘテロ環を形成し、各Ｒ８及
びＲ９が、独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、３～１２員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、又は５～１０員ヘテロアリールであるか、又はＲ８及びＲ９が、これらが結合する原子と共に３～１２員ヘテロ環を形成し、当該Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、３～１２員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、及び５～１０員ヘテロアリールが、任意選択で１～５個のＲ１０基で置換され；当該Ｒ１０基の各々が、独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、３～１２員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、ハロゲン、オキソ、－ＯＲａ、及び－ＮＲａＲｂから選択され；Ｒａ及びＲｂが、独立して、水素又はＣ１～６アルキルである、方法３．２５０～３．２５２のいずれか；
３．２５４ 化合物Ｉ又はＩ（ａ）において、Ｒ２及びＲ３が、独立して、Ｈ又はメチルであり、Ｒ４が、Ｈであり、Ｒ５が、メチルであり、Ｒ６が、クロロである、方法３．２５３；
３．２５５ 化合物Ｉ又はＩ（ａ）において、Ｒ２及びＲ３がＨであるか、又はＲ２及びＲ３がメチルであるか、又はＲ２がＨであり、Ｒ３がメチルである、方法３．２５４；
３．２５６ 化合物Ｉ又はＩ（ａ）において、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がメチルである、方法３．２５５；
３．２５７ 化合物Ｉ又はＩ（ａ）において、Ｒ１２が、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１であり、Ｒ１が、任意選択で１～５個のＲ１０基で置換された５～１０員ヘテロアリール（例えば、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル）であり；当該Ｒ１０基の各々が、独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、及びハロゲンから選択される、方法３．２５３～３．２５６のいずれか；
３．２５８ 化合物Ｉ又はＩ（ａ）において、Ｒ１２が、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１であり、Ｒ１が、任意選択で１～５個のＲ１０基で置換されたピラゾリル又はイミダゾリルであり；当該Ｒ１０基の各々が、独立して、Ｃ１～６アルキル（例えば、メチル）又はＣ１～６アルコキシ（例えば、メトキシ）である、方法３．２５７；
３．２５９ 化合物Ｉ又はＩ（ａ）において、Ｒ１２が、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１であり、Ｒ１が、任意選択で１～３個のＣ１～６アルキル（例えば、メチル）又はＣ１～６アルコキシ（例えば、メトキシ）によって置換されたピラゾリルであり、例えば、Ｒ１が、３－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾリルである、方法３．２５８；
３．２６０ 化合物９－Ｅ、化合物Ｉ、又は化合物Ｉ（ａ）のうちの１つ以上において、が二重結合である、方法３．２４０～３．２５９のいずれか；
３．２６１ 化合物１を生成する、方法３、又は方法３．１～３．２６０のいずれか；
３．２６２ 方法１、以下参照、方法２、以下参照、方法４、以下参照、及び方法５、以下参照のいずれかに記載の任意の工程を更に含む、方法３、又は方法３．１～３．２６１のいずれか。
第５の態様では、本開示は、本明細書に記載の化合物９－Ａ、９－Ｂ、９－Ｃ、９－Ｄ、９－Ｅ、及び化合物Ｉ又はＩ（ａ）のうちの１つ以上から選択される化合物を作製する方法（方法４）であって、前駆体化合物を、好適な溶媒中、生成物化合物を形成するのに有効な時間及び条件下で、１つ以上の試薬と反応させる工程を含む、方法を提供する。方法４は、全般に、（閉環メタセシス工程を含む）ＳＮＯ－ＣＢ－ＴＣ環状断片の形成、並びに進行中間体９－Ｂ、９－Ｃ、及び９－Ｅを含む側鎖断片（ＳＣ）の結合、更にこれらの中間体の化合物１への進化に関する。用いられる工程の順序又は組み合わせに限定されるものではないが、方法４の可能な実施形態は、スキーム９に示す任意の工程を含み得る。
特定の実施形態では、本開示は、以下の通りの方法４を提供する：
４．１ 化合物６－Ｌ’を、好適な溶媒中、逆立体異性体８－Ｂ（式中、Ｒｙは、方法３．２又は３．３に定義した通りであり、Ｒ２及びＲ３は、方法３．４～３．１０のいずれかに定義した通りであり、Ｒｐは、方法３．１０９～３．１１２のいずれかに定義した通りであり、Ｒ’’は、方法３．２１１～３．２１３のいずれかに定義した通りである）を得るのに有効な時間及び条件下で、脱保護剤で脱保護する工程を含む、方法４；
４．２ Ｒｐが、１－フェニルエトキシカルボニル、エトキシカルボニル、メトキシカルボニル、ｔ－ブトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、フェノキシカルボニル、４－メトキシフェノキシカルボニル、及びベンジルオキシカルボニルから選択される、方法４．１；
４．３ Ｒｐが、任意選択で（Ｒ）又は（Ｓ）形態の１－フェニルエトキシカルボニルである、方法４．２；
４．４ Ｒ’’が、Ｃ１～６アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル）である、方法４．１～４．３のいずれか；
４．５ Ｒ’’が、メチルである、方法４．４；
４．６ 脱保護試薬が、無機塩基（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウム、リン酸ナトリウム（一、二、又は三塩基性）、リン酸カリウム（一、二、又は三塩基性）、任意選択でその水溶液として）、無機酸（例えば、その水溶液又は有機溶媒
溶液）、フッ化物剤（例えば、任意選択で有機溶媒中の、フッ化水素酸、フッ化水素ピリジン、フッ化水素トリエチルアミン、フッ化カリウム、フッ化ナトリウム、フッ化リチウム、フッ化セシウム、フッ化テトラメチルアンモニウム、フッ化テトラエチルアンモニウム、フッ化テトラブチルアンモニウム、トリエチルアミン三フッ化水素酸塩、テトラブチルアンモニウムジフルオロトリフェニルシリケート）、水素化剤（例えば、不均一触媒（例えば、遷移金属触媒）若しくは均一触媒（例えば、可溶性遷移金属錯体）、例えば、Ｐｄ、Ｐｄ／Ｃ、Ｐｔ、Ｒｕ／Ｃ、ラネーニッケル、Ｒｕ錯体、Ｒｈ錯体、ＰｔＯ２、Ｐｔ錯体、Ｐｄ錯体、Ｉｒ錯体と組み合わせた水素、又はパラジウム若しくは白金触媒（例えば、Ｐｄ、Ｐｄ／Ｃ、Ｐｔ、ＰｔＯ２））と組み合わせたギ酸アンモニア等の相間移動水素化系）から選択され、任意選択で、相間移動剤又は酵素を更に含む、方法４．１～４．５のいずれか；
４．７ 脱保護剤が、例えば、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、カンファースルホン酸、ピリジニウムｐ－トルエンスルホネート、硫酸、塩酸（例えば、ＨＣｌ水溶液、エーテル中ＨＣｌ、メタノール中ＨＣｌ、イソプロパノール中ＨＣｌ）、臭化水素酸、酢酸、ギ酸、リン酸、及びシュウ酸から選択される酸であり、任意選択で、酸が、トリフルオロ酢酸である、方法４．６；
４．８ 好適な溶媒が、非極性溶媒又は極性非プロトン性溶媒である、方法４．１～４．７のいずれか；
４．９ 非極性溶媒が、エーテル（例えば、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジオキサン）、炭化水素溶媒（例えば、トルエン、ｎ－ヘキサン、ｎ－ヘプタン）、及びハロゲン化溶媒（例えば、ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン、クロロホルム、クロロベンゼン）から選択される、方法４．８；
４．１０ 極性非プロトン性溶媒が、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン、ジメチルスルホキシド、エステル（例えば、酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸イソプロピル）、及びニトリル（例えば、アセトニトリル）から選択される、方法４．８；
４．１１ 溶媒が、ジクロロメタンである、方法４．８；
４．１２ 反応の温度が、－５０～５０℃、例えば、０～４０℃、又は１０℃～３０℃、又は約２０℃である、方法４．１～４．１１のいずれか；
４．１３ スルホンイミドアミド化合物８－Ｂ又はスルホンイミドアミド化合物６－Ｌを、酸活性化剤、塩基、及び任意選択で促進剤を使用し、好適な溶媒中、Ｎ－アシルスルホンイミドアミド化合物９－Ａ（式中、Ｒｙは、方法３．２又は３．３の通り定義され、Ｒ２及びＲ３は、方法３．４～３．１０のいずれかに定義した通りである）を形成するのに有効な時間及び条件下でカルボン酸１－Ｋと縮合させる工程を含み、化合物６－ＬのＲｐが、方法３．１０９～３．１１２のいずれかの通り定義され、化合物８－ＢのＲ’’が、方法３．２１１～３．２１３のいずれかに定義した通りであり、Ｒｘが、方法１．１８又は１．１９の通り定義され、Ｒ５が、方法１．７５～１．７８のいずれかの通り定義され、Ｒ６が、水素又はハロゲンである、方法４又は４．１～４．１２のいずれか；
４．１４ Ｒｐが、１－フェニルエトキシカルボニル、エトキシカルボニル、メトキシカルボニル、ｔ－ブトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、フェノキシカルボニル、４－メトキシフェノキシカルボニル、及びベンジルオキシカルボニルから選択される、方法４．１３；
４．１５ Ｒｐが、任意選択で（Ｒ）又は（Ｓ）形態の１－フェニルエトキシカルボニルである、方法４．１４；
４．１６ Ｒ’’が、Ｃ１～６アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル）である、方法４．１３～４．１５のいずれか；
４．１７ Ｒ’’が、メチルである、方法４．１６；
４．１８ 酸活性化剤が、Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ－ＨＣｌ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、プロピルホ
スホン酸無水物（Ｔ３Ｐ）、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、４－（４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－メチル－モルホリニウムクロリド（ＤＭＴＭＭ）、塩化チオニル、塩化オキサリル、（クロロメチレン）－ジメチルイミニウムクロリド、クロロギ酸イソブチル、Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’－テトラメチルクロロホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート（ＴＣＦＨ）、Ｎ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジフェニルクロロホスフェート、２，４，６－トリクロロベンゾイルクロリド、２－クロロ－４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン（ＣＤＭＴ）、（ＰｈＯ）２ＰＯＣｌ、塩化オキサリル（（ＣＯＣｌ）２）、及び塩化チオニル（ＳＯＣｌ）２）から選択される、方法４．１３～４．１７のいずれか；
４．１９ 酸活性化剤が、Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ ＨＣｌ）である、方法４．１８；
４．２０ 塩基が、第三級アミン（例えば、Ｎ－メチルホルホリン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン、１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、ＤＡＢＣＯ）、芳香族アミン（例えば、ピリジン、２，６－ルチジン、コリジン、１－メチルイミダゾール）、無機塩基（例えば、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、及び重炭酸塩誘導体、一塩基性、二塩基性、又は三塩基性のリン酸カリウム及びナトリウムから選択される、方法４．１３～４．１９のいずれか；
４．２１ 塩基が、イミダゾールである、方法４．２０；又は、一実施形態では、塩基は、１－メチルイミダゾールである；
４．２２ 反応が、４－ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、Ｎ－メチルイミダゾール、１－ヒドロキシ－７－アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）、及び１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）から選択される促進剤を含む、方法４．１３～４．２１のいずれか；
４．２３ 酸活性化剤が、ＥＤＣ－ＨＣｌであり、塩基が、１－メチルイミダゾールであり、促進剤が、ＤＭＡＰである、方法４．１３～４．２２のいずれか；
４．２４ 好適な溶媒が、非極性溶媒若しくは極性非プロトン性溶媒、又はその水との組み合わせである、方法４．１３～４．２３のいずれか；
４．２５ 溶媒が、エーテル（例えば、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジオキサン）、炭化水素溶媒（例えば、トルエン、ｎ－ヘキサン、ｎ－ヘプタン）、及びハロゲン化溶媒（例えば、ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン、クロロホルム、クロロベンゼン）から選択される、方法４．２４；
４．２６ 溶媒が、エーテル（例えば、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル）、エステル（例えば、酢酸エチル、酢酸イソプロピル）、極性非プロトン性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン、ジメチルスルホキシド、Ｎ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ））、ニトリル（例えば、アセトニトリル）、炭化水素溶媒（例えば、トルエン）、ケトン（アセトン、２－ブタノン、４－メチル－２－ペンタノン）、アルコール（２－プロパノール）；ハロゲン化溶媒（例えば、ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン、クロロホルム、クロロベンゼン）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン、ジメチルスルホキシド、エステル（例えば、酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸イソプロピル）、及びニトリル（例えば、アセトニトリル）から選択される、方法４．２４．；
４．２７ 溶媒が、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドである、方法４．２４。一実施形態では、溶媒は、アセトニトリルである；
４．２８ 反応の温度が、－５０～５０℃、例えば、０～４０℃、又は１０℃～３０℃
、又は０℃～８０℃、又は約２０℃である、方法４．１３～４．２７のいずれか；
４．２９ 好適な溶媒中、脱保護剤を用いて、化合物９－Ｂを形成するのに有効な時間及び条件下で化合物９－Ａを脱保護するか、又は化合物９－Ｅを形成するのに有効な時間及び条件下で化合物９－Ｄを脱保護する工程を含み、Ｒｙが、方法３．２又は３．３の通り定義され、Ｒ２及びＲ３が、方法３．４～３．１０のいずれかに定義した通りであり、Ｒｐが、方法３．１０９～３．１１２のいずれかの通り又は－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ’’（式中、Ｒ’’は、方法３．２１１～３．２１３のいずれかに定義した通りである）として定義され、Ｒｘが、方法１．１８又は１．１９の通り定義され、Ｒ５が、方法１．７５～１．７８のいずれかの通り定義され、Ｒ６が、水素又はハロゲンである、方法４又は４．１～４．２８のいずれか；
４．３０ Ｒｐが、１－フェニルエトキシカルボニル、エトキシカルボニル、メトキシカルボニル、ｔ－ブトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、フェノキシカルボニル、４－メトキシフェノキシカルボニル、及びベンジルオキシカルボニルから選択される、方法４．２９；
４．３１ Ｒｐが、任意選択で（Ｒ）又は（Ｓ）形態の１－フェニルエトキシカルボニルである、方法４．３０；
４．３２ Ｒｐが、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ’’であり、Ｒ’’が、Ｃ１～６アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル）である、方法４．３１のいずれか；
４．３３ Ｒ’’が、メチルである、方法４．３２；
４．３４ 脱保護試薬が、無機塩基（例えば、その水溶液）、無機酸（例えば、その水溶液又は有機溶媒溶液）、フッ化物剤（例えば、有機溶媒中）、水素化剤（例えば、不均一触媒（例えば、遷移金属触媒）若しくは均一触媒（例えば、可溶性遷移金属錯体）と組み合わせた水素、又は相間移動水素化系）から選択され、任意選択で、相間移動剤又は酵素を更に含む、方法４．２９～４．３３のいずれか；
４．３５ 脱保護試薬が、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、ナトリウムイソプロポキシド、カリウムイソプロポキシド、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウム、リン酸ナトリウム（一、二、又は三塩基性）、リン酸カリウム（一、二、又は三塩基性）、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸ピリジニウム、硫酸、塩酸、臭化水素酸、酢酸、ギ酸、リン酸、シュウ酸、クエン酸、塩酸（例えば、ＨＣｌ水溶液、エーテル中ＨＣｌ、メタノール中ＨＣｌ、イソプロパノール中ＨＣｌ）、メタンスルホン酸、フッ化水素酸、フッ化水素ピリジン、フッ化水素トリエチルアミン、フッ化カリウム、フッ化ナトリウム、フッ化リチウム、フッ化セシウム、フッ化テトラメチルアンモニウム、フッ化テトラエチルアンモニウム、フッ化テトラブチルアンモニウム、トリエチルアミン三フッ化水素酸塩、テトラブチルアンモニウムジフルオロトリフェニルシリケート、触媒（例えば、Ｐｄ、Ｐｄ／Ｃ、Ｐｔ、Ｒｕ／Ｃ、ラネーニッケル、Ｒｕ錯体、Ｒｈ錯体、ＰｔＯ２、Ｐｔ錯体、Ｐｄ錯体、Ｉｒ錯体）と組み合わせた水素、及びパラジウム又は白金触媒（例えば、Ｐｄ、Ｐｄ／Ｃ、Ｐｔ、ＰｔＯ２）と組み合わせたギ酸アンモニウムから選択される、方法４．３４；一実施形態では、脱保護試薬は、ナトリウムイソプロポキシドである；一実施形態では、脱保護試薬は、トリフルオロ酢酸である；
４．３６ 脱保護剤が、リパーゼ又はプロテアーゼなどの酵素、例えば、細菌又は真菌のリパーゼ又はプロテアーゼである、方法４．３４；
４．３７ リパーゼ又はプロテアーゼが、カンジダ属の種（例えば、カンジダ・ルゴーサ）、シュードモナス属の種（例えば、シュードモナス・スツッツェリ）、又はリゾムコール属の種（例えば、リゾムコール・ミエヘイに由来する、方法４．３６；
４．３８ 酵素が、シュードモナス・スツッツェリ由来のリパーゼである、方法４．３７；
４．３９ 反応が、任意選択で５～８のｐＨ（例えば、ｐＨ約７）を有するバッファ水溶液、例えば、リン酸ナトリウムバッファ又はリン酸カリウムバッファを更に含む、方法４．３６～４．３８；
４．４０ 好適な溶媒が、非極性溶媒、極性非プロトン性溶媒、極性プロトン性溶媒、水、又はその組み合わせである、方法４．２９～４．３９のいずれか；
４．４１ 非極性溶媒が、エーテル（例えば、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジオキサン）、炭化水素溶媒（例えば、トルエン、ｎ－ヘキサン、ｎ－ヘプタン）、及びハロゲン化溶媒（例えば、ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン、クロロホルム、クロロベンゼン）から選択される、方法４．４０；一実施形態では、非極性溶媒は、トルネン（tolunene）である；
４．４２ 極性非プロトン性溶媒が、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン、ジメチルスルホキシド、ケトン（例えば、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン）、及びニトリル（例えば、アセトニトリル）から選択される、方法４．４０；
４．４３ 極性プロトン性溶媒が、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール）、及び水、又はその組み合わせから選択される、方法４．４０；
４．４４ 非極性溶媒が、リン酸ナトリウムバッファ水溶液（ｐＨ約７）と組み合わせたメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルである、方法４．４０。一実施形態では、溶媒は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）と２－プロパノール（ＩＰＡ）との組み合わせである；
４．４５ 反応の温度が、０～１００℃、例えば、１０～８０℃、又は２０℃～６０℃、又は２０℃～４０℃、又は４０℃～８０℃、又は６０℃～８０℃、又は約３０℃である、方法４．２９～４４４のいずれか；一実施形態では、反応の温度は、１０～３０℃である。一実施形態では、反応の温度は、６０～８０℃である；
４．４６ 化合物Ｉ９－Ｃを形成するのに有効な時間及び条件下で化合物９－Ｂをアシル化するか、又は化合物Ｉを形成するのに有効な時間及び条件下で化合物９－Ｅをアシル化する工程を含み、当該工程が、好適な溶媒中、出発物質化合物を好適なアシル化剤及び塩基で処理することを含み、Ｒｙが、方法３．２又は３．３に定義した通りであり、Ｒ２及びＲ３が、方法３．４～３．１０のいずれかに定義した通りであり、Ｒｘが、方法１．１８又は１．１９の通り定義され、Ｒ５が、方法１．７５～１．７８のいずれかの通り定義され、Ｒ６が、水素又はハロゲンである、方法４、又は４．１～４．４５のいずれか；
４．４７ Ｒ１２が、化合物Ｉ又はＩ（ａ）に定義される通りである、方法４．４６；
４．４８ Ｒ１２が、Ｃ（Ｏ）－Ｒ１であり、Ｒ１が、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、３～１２員ヘテロシクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、及び－ＮＲ８Ｒ９から選択され、当該Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、３～１２員ヘテロシクロアルキル、及び５～１０員ヘテロアリールが、任意選択で１～５個のＲ１０基で置換され；各Ｒ８及びＲ９が、独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、３～１２員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、又は５～１０員ヘテロアリールであるか、又はＲ８及びＲ９が、これらが結合する原子と共に３～１２員ヘテロ環を形成し、各Ｒ８及びＲ９が、独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、３～１２員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、又は５～１０員ヘテロアリールであるか、又はＲ８及びＲ９が、これらが結合する原子と共に３～１２員ヘテロ環を形成し、当該Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、３～１２員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、及び５～１０員ヘテロアリールが、任意選択で１～５個のＲ１０基で置換され；当該Ｒ１０基の各々が、独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、３～１２員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、ハ
ロゲン、オキソ、－ＯＲａ、及び－ＮＲａＲｂから選択され；Ｒａ及びＲｂが、独立して、水素又はＣ１～６アルキルである、方法４．４６；
４．４９ Ｒ１２が、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１であり、Ｒ１が、任意選択で１～５個のＲ１０基で置換された、５～１０員ヘテロアリール（例えば、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル）であり；当該Ｒ１０基の各々が、独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、及びハロゲンから選択される、方法４．４８；
４．５０ Ｒ１２が、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１であり、Ｒ１が、任意選択で１～５個のＲ１０基で置換されたピラゾリル又はイミダゾリルであり；当該Ｒ１０基の各々が、独立して、Ｃ１～６アルキル（例えば、メチル）又はＣ１～６アルコキシ（例えば、メトキシ）である、方法４．４９；
４．５１ Ｒ１２が、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１であり、Ｒ１が、任意選択で１～３個のＣ１～６アルキル（例えば、メチル）又はＣ１～６アルコキシ（例えば、メトキシ）によって置換されたピラゾリルである、方法４．５０；
４．５２ Ｒ１２が、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１であり、Ｒ１が、３－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾリルである、方法４．５１；
４．５３ Ｒ１２が、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１であり、Ｒ１が、任意の任意選択で置換されたＣ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、３～１２員ヘテロシクロアルキル、又は５～１０員ヘテロアリールであり、アシル化剤が、酸塩化物（例えば、Ｒ１－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃｌ）、酸無水物（例えば、Ｒ１－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｃ＝Ｏ）－Ｒ１）、又はカルボン酸（例えば、Ｒ１－ＣＯＯＨ）と活性化若しくはカップリング試薬（例えば、塩化オキサリル、塩化チオニル、塩化ホスホリル、１，１－カルボニルジイミダゾール、カルボジイミド試薬（例えば、ＤＣＣ又はＥＤＣ）、又は任意の他のペプチドカップリング試薬（例えば、ＨＡＴＵ、Ｔ３Ｐ、クロロギ酸イソブチル）との組み合わせである、方法４．４６～４．５２のいずれか；
４．５４ 活性化剤が、Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ ＨＣｌ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、プロピルホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ）、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、４－（４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－メチル－モルホリニウムクロリド（ＤＭＴＭＭ）、塩化チオニル、塩化オキサリル、（クロロメチレン）－ジメチルイミニウムクロリド、クロロギ酸イソブチル、Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’－テトラメチルクロロホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート（ＴＣＦＨ）、Ｎ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジフェニルクロロホスフェート、２，４，６－トリクロロベンゾイルクロリド、及び２－クロロ－４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン（ＣＤＭＴ）から選択される、方法４．５３；
４．５５ 活性化剤が、Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ ＨＣｌ）である、方法４．５４；
４．５６ Ｒ１２が、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１であり、Ｒ１が、任意の任意選択で置換された－ＯＲ７であり、アシル化剤が、クロロホルメート（例えば、Ｒ７－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃｌ）又はカーボネート（例えば、Ｒ７－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ７）である、方法４．４６～４．５２のいずれか。
４．５７ Ｒ１２が、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１であり、Ｒ１が、任意の任意選択で置換された－ＮＲ８Ｒ９であり、アシル化剤が、イソシアネート（例えば、Ｒ８Ｒ９－Ｎ－Ｃ（＝Ｏ））である、方法４．４６～４．５２のいずれか；
４．５８ 塩基が、第三級アミン（例えば、Ｎ－メチルモルホリン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン、１，４－ジアザビシクロ［２．
２．２］オクタン、ＤＡＢＣＯ）、芳香族アミン（例えば、ピリジン、２，６－ルチジン、ピコリン、コリジン、イミダゾール、１－メチルイミダゾール、インドール、イソインドール、キノリン、イソキノリン、４－ジメチルアミノピリジン）、無機塩基（例えば、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、リン酸カリウム（一塩基性、二塩基性、又は三塩基性）、リン酸ナトリウム（一塩基性、二塩基性、又は三塩基性））、アミド塩基（例えば、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、リチウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムジイソプロピルアミド、カリウムジイソプロピルアミド）、及びアルコキシド（例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔ－ブトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウムｔ－ブトキシド、リチウムｔ－ブトキシド、カリウムｔ－ペントキシド、ナトリウムｔ－ペントキシド、リチウムｔ－ペントキシド、ナトリウムイソプロポキシド、カリウムイソプロポキシド、及びリチウムイソプロポキシド）から選択される、方法４．４６～４．５７のいずれか。一実施形態では、塩基は、１－メチルイミダゾールである；
４．５９ 反応が、例えば、４－ジメチルアミノピリジン、イミダゾール、Ｎ－メチルイミダゾール、トリフェニルホスフィンオキシド、１－ヒドロキシ－７－アザベンゾトリアゾール、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、及びジクロロメチレン－ジメチルイミニウムクロリドから選択される触媒／促進剤を更に含む、方法４．４６～４．５８のいずれか；一実施形態では、触媒／促進剤は、４－ジメチルアミノピリジンである；
４．６０ 好適な溶媒が、非極性溶媒又は極性非プロトン性溶媒であり、任意選択で、水を更に含む、方法４．４６～４．５９のいずれか；
４．６１ 非極性溶媒が、エーテル（例えば、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジオキサン）、炭化水素溶媒（例えば、トルエン、ｎ－ヘキサン、ｎ－ヘプタン）、及びハロゲン化溶媒（例えば、ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン、クロロホルム、及びクロロベンゼン）から選択される、方法４．６０；
４．６２ 溶媒が、エステル（例えば、酢酸エチル、酢酸イソプロピル）、カーボネート（例えば、炭酸ジメチル）、エーテル（例えば、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル）、塩素化溶媒（例えば、ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン、クロロホルム）、炭化水素溶媒（例えば、トルエン）、極性非プロトン性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ－メチル－２－ピロリドン）、及びニトリル（例えば、プロピオニトリル）から選択される、方法４．６０；
４．６３ 溶媒が、アセトニトリルである、方法４．６０；
４．６４ 反応の温度が、－２０～６０℃、例えば、－５～４０℃、又は０℃～３０℃、又は１０℃～３０℃、又は約２０℃である、方法４．４６～４．６３のいずれか；
４．６５ 反応が、好適な溶媒中、好適な触媒を使用して、化合物９－Ｄを形成するのに有効な時間及び条件下で化合物９－Ａに対して、又は化合物９－Ｅを形成するのに有効な時間及び条件下で化合物９－Ｂに対して、又は化合物Ｉを形成するのに有効な時間及び条件下で化合物９－Ｃに対して閉環メタセシスを実施する工程を含み、Ｒｙが、方法３．２又は３．３に定義した通りであり、Ｒ２及びＲ３が、方法３．４～３．１０のいずれかに定義した通りであり、Ｒｘが、方法１．１８又は１．１９の通り定義され、Ｒ５が、方法１．７５～１．７８のいずれかの通り定義され、Ｒ６が、水素又はハロゲンであり、が、二重結合である、方法４、又は４．１～４．６４のいずれか；
４．６６ Ｒｘ及びＲｙが、両方とも水素である、方法４．６５；
４．６７ Ｒ１２が、化合物Ｉ又はＩ（ａ）に定義される通りである、方法４．６５又は４．６６；
４．６８ Ｒ１２が、Ｃ（Ｏ）－Ｒ１であり、Ｒ１が、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハ
ロアルキル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、３～１２員ヘテロシクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、及び－ＮＲ８Ｒ９から選択され、当該Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、３～１２員ヘテロシクロアルキル、及び５～１０員ヘテロアリールが、任意選択で１～５個のＲ１０基で置換され；各Ｒ８及びＲ９が、独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、３～１２員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、又は５～１０員ヘテロアリールであるか、又はＲ８及びＲ９が、これらが結合する原子と共に３～１２員ヘテロ環を形成し、各Ｒ８及びＲ９が、独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、３～１２員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、又は５～１０員ヘテロアリールであるか、又はＲ８及びＲ９が、これらが結合する原子と共に３～１２員ヘテロ環を形成し、当該Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、３～１２員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、及び５～１０員ヘテロアリールが、任意選択で１～５個のＲ１０基で置換され；当該Ｒ１０基の各々が、独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、３～１２員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、ハロゲン、オキソ、－ＯＲａ、及び－ＮＲａＲｂから選択され；Ｒａ及びＲｂが、独立して、水素又はＣ１～６アルキルである、方法４．６７；
４．６９ Ｒ１２が、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１であり、Ｒ１が、任意選択で１～５個のＲ１０基で置換された、５～１０員ヘテロアリール（例えば、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル）であり；当該Ｒ１０基の各々が、独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、及びハロゲンから選択される、方法４．６８；
４．７０ Ｒ１２が、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１であり、Ｒ１が、任意選択で１～５個のＲ１０基で置換されたピラゾリル又はイミダゾリルであり；当該Ｒ１０基の各々が、独立して、Ｃ１～６アルキル（例えば、メチル）又はＣ１～６アルコキシ（例えば、メトキシ）である、方法４．６９；
４．７１ Ｒ１２が、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１であり、Ｒ１が、任意選択で１～３個のＣ１～６アルキル（例えば、メチル）又はＣ１～６アルコキシ（例えば、メトキシ）によって置換されたピラゾリルである、方法４．７０；
４．７２ Ｒ１２が、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１であり、Ｒ１が、３－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾリルである、方法４．７１；
４．７３ 触媒が、ルテニウム触媒又はモリブデン触媒である、方法４．６５～４．７２のいずれか；
４．７４ 触媒が、ジクロロ［１，３－ビス（２，４，６－トリメチルフェニル）－２－イミダゾリジニリデン］（２－イソプロポキシフェニルメチレン）ルテニウム（ＩＩ）、ジクロロ（ベンジリデン）ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）ルテニウム（ＩＩ）、ジクロロ［１，３－ビス（２，４，６－トリメチルフェニル）－２－イミダゾリジニリデン］（ベンジリデン）（トリシクロヘキシルホスフィン）ルテニウム（ＩＩ）、ジクロロ（ｏ－イソプロポキシフェニルメチレン）（トリシクロヘキシルホスフィン）ルテニウム（ＩＩ）、ジクロロ［１，３－ビス（２，４，６－トリメチルフェニル）－２－イミダゾリジニリデン］（２－イソプロポキシフェニルメチレン）ルテニウム（ＩＩ）、ジクロロ［１，３－ビス（２－メチルフェニル）－２－イミダゾリジニリデン］（ベンジリデン）（トリシクロヘキシルホスフィン）ルテニウム（ＩＩ）、ジクロロ［１，３－ビス（２，４，６－トリメチルフェニル）－２－イミダゾリジニリデン］［３－（２－ピリジニル）プロピリデン］ルテニウム（ＩＩ）、［１，３－ジメシチル－２－イミダゾリジニリデン］ジクロロ（フェニルメチレン）ビス（３－ブロモピリジン）ルテニウム（ＩＩ）、ジクロロ［１，３－ビス（２，４，６－トリメチルフェニル）－２－イミダゾリジニリデン］（３－メチル－２－ブテニリデン）（トリシクロヘキシルホスフィン）ルテニウム（ＩＩ）、ジクロロ［１，３－ビス（２－メチルフェニル）－２－イミダゾリジニリデン］（
２－イソプロポキシフェニルメチレン）ルテニウム（ＩＩ）、［１，３－ジメシチル－２－イミダゾリジニリデン］ジクロロ［３－（２－ピリジニル）プロピリデン］－ルテニウム（ＩＩ）、（１，３－ジメシチルイミダゾリジン－２－イリデン）ジクロロ（２－イソプロポキシ－５－ニトロベンジリデン）ルテニウム（ＩＩ）、トリシクロヘキシルホスフィン［４，５－ジメチル－１，３－ビス（２，４，６－トリメチルフェニル）イミダゾール－２－イリデン］［２－チエニルメチレン］ルテニウム（ＩＩ）ジクロリド、トリシクロヘキシルホスフィン［１，３－ビス（２，４，６－トリメチルフェニル）イミダゾール－２－イリデン］［２－チエニルメチレン］ルテニウム（ＩＩ）ジクロリド、トリシクロヘキシルホスフィン［２，４－ジヒドロ－２，４，５－トリフェニル－３Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イリデン］［２－チエニルメチレン］ルテニウム（ＩＩ）ジクロリド、トリシクロヘキシルホスフィン［１，３－ビス（２，４，６－トリメチルフェニル）イミダゾール－２－イリデン］［３－フェニル－１Ｈ－インデン－１－イリデン］ルテニウム（ＩＩ）ジクロリド、ジクロロ［１，３－ビス（２，４，６－トリメチルフェニル）－２－イミダゾリジニリデン］（２－イソプロポキシフェニルメチレン）ルテニウム（ＩＩ）、及びビス（トリシクロヘキシルホスフィン）－３－フェニル－１Ｈ－インデン－１－イリデンルテニウム（ＩＩ）ジクロリドから選択される、方法４．７３；
４．７５ 触媒が、２，６－ジイソプロピル－フェニルイミド－ネオフィリデン［（Ｓ）－（－）－ＢＩＰＨＥＮ］モリブデン（ＶＩ）、ジクロロビス［（２，６－ジイソプロピルフェニル）イミド］（１，２－ジメトキシエタン）モリブデン（ＶＩ）、及び（Ｔ－４）－クロロ（２，２－ジメチルプロピリデン）［２，２”，４，４’，６，６’－ヘキサキス（１－メチルエチル）［１，１’：３’，１－テルフェニル］－２’－オラト］［２－メチル－２－プロパンアミノアト（２－）］モリブデン（ＶＩ）から選択される、方法４．７３；
４．７６ 好適な触媒が、ホベイダ－グラブスＩＩ触媒（ジクロロ［１，３－ビス（２，４，６－トリメチルフェニル）－２－イミダゾリジニリデン］（２－イソプロポキシフェニルメチレン）ルテニウム（ＩＩ））である、方法４．７３；
４．７７ 溶媒が、非極性溶媒又は極性非プロトン性溶媒である、方法４．６５～４．７６のいずれか；
４．７８ 溶媒が、エーテル（例えば、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジオキサン）、炭化水素溶媒（例えば、トルエン、ｎ－ヘキサン、ｎ－ヘプタン）、及びハロゲン化溶媒（例えば、ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン、クロロホルム、クロロベンゼン）から選択される、方法４．７７；一実施形態では、溶媒は、トルエンである；
４．７９ 極性非プロトン性溶媒が、エステル（例えば、酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸イソプロピル）、ケトン（例えば、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、２－ペンタノン）、及びカーボネート（例えば、炭酸ジメチル、炭酸ジエチル、炭酸ジイソプロピル）から選択される、方法４．７７；
４．８０ 反応の温度が、０～１５０℃、例えば、２０～９０℃、又は４０℃～９０℃、又は２０℃～６０℃、又は４０℃～８０℃、又は約８０℃である、方法４．６５～４．７９のいずれか；一実施形態では、反応の温度は、７０℃～９０℃である；
４．８１ それぞれ化合物９－Ｄ、９－Ｅ、Ｉ、又はＩ（ａ）（式中、は、二重結合である）を形成するのに有効な時間及び条件下で、化合物９－Ｄ、９－Ｅ、Ｉ、又はＩ（ａ）（式中、は、二重結合である）の二重結合を還元する工程を更に含み、当該工程が、当該化合物を、好適な溶媒（例えば、アセトン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、テトラヒドロフラン、トルエン）中、好適な触媒（例えば、Ｐｄ／Ｃ、Ｐｔ、ＰｔＯ２、ラネーニッケル、ホウ化ニッケル、ＲｈＣｌ（Ｐｈ３Ｐ）３）上水素ガスで処理することを含む、方法４、又は方法４．１～４．８０のいずれか；
４．８２ 化合物８－Ｂ、９－Ａ、９－Ｂ、９－Ｃ、９－Ｄ、９－Ｅ、又は化合物Ｉ若しくはＩ（ａ）のうちの１つ以上による化合物が生成される、方法４、又は方法４．１～４．８１のいずれか；
４．８３ 当該化合物のうちのいずれか１つ以上において、Ｒｘが、Ｈであり、Ｒｙが、Ｈであり、Ｒ２及びＲ３が、独立して、Ｈ若しくはＣ１～６アルキル（例えば、メチル）であり、Ｒ４が、Ｈであり、Ｒ５が、Ｃ１～３アルキル（例えば、メチル）であり、Ｒ６が、ハロゲン（例えば、クロロ）であり、Ｒｐが、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～６アルキル（アリール）（例えば、任意選択で（Ｒ）又は（Ｓ）形態の１－フェニルエトキシカルボニル）であり、Ｒ’’が、Ｃ１～３アルキル（例えば、メチル）であり、及び／又はＲ１２が、Ｈ若しくは－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１（式中、Ｒ１は、任意選択で置換されたＣ１～６アルキル（例えば、メチル）、任意選択で置換されたＣ１～６アルコキシ（例えば、（Ｓ）－１－フェニルエトキシ）、又は任意選択で置換された５～１０員ヘテロアリール（例えば、１－メチル－３－メトキシ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）から選択される）である、方法４．８２；
４．８４ 当該化合物のうちの１つ以上において、Ｒ２及びＲ３がＨであるか、又はＲ２及びＲ３がメチルであるか、又はＲ２がＨであり、Ｒ３がメチルである、方法４．８３；
４．８５ 当該化合物のうちの１つ以上において、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がメチルである、方法４．８４；
４．８６ 化合物９－Ｃ、化合物Ｉ、及び化合物Ｉ（ａ）のうちの１つ以上において、Ｒ１２が、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１であり、Ｒ１が、任意選択で１～５個のＲ１０基で置換された、５～１０員ヘテロアリール（例えば、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル）であり；当該Ｒ１０基の各々が、独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、及びハロゲンから選択される、方法４．８２～４．８５のいずれか；
４．８７ Ｒ１２が、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１であり、Ｒ１が、任意選択で１～５個のＲ１０基で置換されたピラゾリル又はイミダゾリルであり；当該Ｒ１０基の各々が、独立して、Ｃ１～６アルキル（例えば、メチル）又はＣ１～６アルコキシ（例えば、メトキシ）である、方法４．８６；
４．８８ Ｒ１２が、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１であり、Ｒ１が、任意選択で１～３個のＣ１～６アルキル（例えば、メチル）又はＣ１～６アルコキシ（例えば、メトキシ）によって置換されたピラゾリルであり、例えば、Ｒ１が、３－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾリルである、方法４．８７；
４．８９ 化合物９－Ｄ、９－Ｅ、化合物Ｉ、又は化合物Ｉ（ａ）のうちの１つ以上において、が二重結合である、方法４．８２～４．８８のいずれか；
４．９０ 方法の生成物が化合物１である、方法４、又は方法４．１～４．８９のいずれか；
４．９１ 方法１、以下参照、方法２、以下参照、方法３、以下参照、及び方法５、以下参照のいずれかに記載の任意の工程を更に含む、方法４、又は方法４．１～４．９０のいずれか。
第６の態様では、本開示は、本明細書に記載の化合物５－Ｆ、５－Ｆ’、１０－Ａ、１０－Ｂ、１０－Ｃ、１０－Ｃ’、１０－Ｄ、１０－Ｅ、９－Ａ、及び９－Ｄのうちの１つ以上から選択される化合物を作製する方法（方法５）であって、前駆体化合物を、好適な溶媒中、生成物化合物を形成するのに有効な時間及び条件下で、１つ以上の試薬と反応させる工程を含む、方法を提供する。方法５は、全般に、（閉環メタセシス工程を含む）ＳＮＯ－ＣＢ－ＴＣ環状断片の形成、並びに進行中間体１０－Ｃ、１０－Ｃ’、及び１０－Ｅを含む側鎖断片の結合の代替の経路、更にこれらの中間体の化合物１への進化に関する。用いられる工程の順序又は組み合わせに限定されるものではないが、方法５の可能な実施形態は、スキーム１０に示す任意の工程を含み得る。
特定の実施形態では、本開示は、以下の通りの方法５を提供する：
５．１ 方法１、以下参照、方法２、以下参照、方法３、以下参照、及び方法４、以下参照のいずれかに記載の工程のいずれかを含む、方法５；
５．２ （１）方法２．１２６～２．２．１４０のいずれかに記載の通り、化合物５－Ｆ（式中、Ｒ６、Ｒｎ、及びＲｚは、方法２．１２６～２．１３１のいずれかの通り定義される）を形成するのに有効な時間及び条件下で、化合物５－Ｅ又は５－Ｅ’を４－フルオロ－３－ニトロ安息香酸又はエステルと反応させ、任意選択で、（２）化合物５－Ｆ’（式中、Ｒｚは、Ｈである）を形成するのに有効な時間及び条件下で、方法１．１３４～１．１３８のいずれかに提供される通り化合物５－Ｆで処理することによって、化合物５－Ｆ（式中、Ｒｚは、Ｈではない）を加水分解して対応する化合物５－Ｆ’にする工程を含む、方法５又は５．１；一実施形態では、Ｒｎは、各々独立して、ＣＨ３であるか、又は２つのＲｎ部分が一緒に接合して、－ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）－、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）－、－ＣＨ２ＣＨ（Ｐｈ）－、－Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（ＣＨ３）２－、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＢｒ２ＣＨ２－、－ＣＨ２（Ｃ＝ＣＨ）ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ（Ｐｈ）ＣＨ２－、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）－、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２－、－ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２－、－ＣＨ２Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ（Ｃ６Ｈ５）ＣＨ（Ｃ６Ｈ５）、－ＣＨ２ＣＨ（Ｃ６Ｈ５）ＣＨ２－、及び－（ｏ－Ｃ６Ｈ４）－から選択される架橋を形成する；
５．３ 化合物５－ＦのＲｚが、非置換Ｃ１～６アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｓ－ブチル、イソブチル、又はｔｅｒｔ－ブチル
）である、方法５．２；
５．４ 化合物５－Ｆ又は５－Ｆ’のＲｚが、Ｈである、方法５．３；
５．５ 好適な溶媒中、酸活性化剤及び塩基を用いて、化合物１０－Ａを形成するのに有効な時間及び条件下で化合物６－Ｌを４－フルオロ－３－ニトロ安息香酸でアシル化するか、又は化合物１０－Ｂを形成するのに有効な時間及び条件下で化合物６－Ｌを安息香酸化合物５－Ｆ／５－Ｆ’でアシル化する工程を含み、Ｒ６が、方法２．１０又は２．１１に提供される通り定義され、各Ｒｎが、方法２．７６～２．７９又は２．１０８～２．１１１のいずれかに提供される通り定義され、化合物５－Ｆ又は５－Ｆ’のＲｚが、Ｈであり、Ｒｙが、方法３．２又は３．３に定義した通りであり、Ｒ２及びＲ３が、方法３．４～３．１０のいずれかに定義した通りであり、Ｒｐが、方法３．１０９～３．１１２のいずれかに定義した通りである、方法５、又は方法５．１若しくは５．２のいずれか；
５．６ Ｒ６が、クロロである、方法５．５；
５．７ 両Ｒｎが、メチル若しくはエチルであるか、又は２つのＲｎ部分が一緒に接合して、－ＣＨ２ＣＨ２－、－Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（ＣＨ３）２－、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－、及びＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２－、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）－、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）－、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２－，－ＣＨ２Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）２ＣＨ２－、－ＣＨ（Ｃ６Ｈ５）ＣＨ（Ｃ６Ｈ５）、及び－ＣＨ２ＣＨ（Ｃ６Ｈ５）ＣＨ２－から選択される架橋を形成する、方法５．５又は５．６；
５．８ Ｒｐが、１－フェニルエトキシカルボニル、エトキシカルボニル、メトキシカルボニル、ｔ－ブトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、フェノキシカルボニル、４－メトキシフェノキシカルボニル、及びベンジルオキシカルボニルから選択される、方法５．５～５．７のいずれか；
５．９ Ｒｐが、任意選択で（Ｒ）又は（Ｓ）形態の１－フェニルエトキシカルボニルである、方法５．８；
５．１０ 酸活性化剤が、Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ ＨＣｌ）、（ＰｈＯ）２ＰＯＣｌ、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、プロピルホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ）、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、４－（４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－メチル－モルホリニウムクロリド（ＤＭＴＭＭ）、塩化チオニル、塩化オキサリル、及び塩化スルフリルから選択される、方法５．５～５．９のいずれか；
５．１１ 酸活性化剤が、Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ ＨＣｌ）である、方法５．１０；
５．１２ 塩基が、第三級アミン（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ－メチルモルホリン、Ｎ－エチルモルホリン、トリプロピルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン、１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン）、芳香族アミン（例えば、ピリジン、２，６－ルチジン、ピコリン、コリジン、イミダゾール、１－メチルイミダゾール、インドール、イソインドール、キノリン、イソキノリン、４－ジメチルアミノピリジン）、及び無機塩基（例えば、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、リン酸カリウム（一塩基性、二塩基性、又は三塩基性）、リン酸ナトリウム（一塩基性、二塩基性、又は三塩基性））から選択される、方法５．５～５．１１のいずれか；
５．１３ 塩基が、イミダゾール又は１－メチルイミダゾールである、方法５．１２；
５．１４ 反応が、例えば、４－ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、Ｎ－メチルイミダゾール、１－ヒドロキシ－７－アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）、及び１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）から選択される促進剤を更に含む、方法５．５～５．１３のいずれか；
５．１５ 酸活性化剤が、ＥＤＣ－ＨＣｌであり、塩基が、１－メチルイミダゾールであり、促進剤が、ＤＭＡＰである、方法５．５～５．１４のいずれか；
５．１６ 好適な溶媒が、非極性溶媒又は極性非プロトン性溶媒である、方法５．５～５．１５のいずれか；
５．１７ 非極性溶媒が、エーテル（例えば、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジオキサン）、炭化水素溶媒（例えば、トルエン、ｎ－ヘキサン、ｎ－ヘプタン）、及びハロゲン化溶媒（例えば、ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン、クロロホルム、クロロベンゼン）から選択される、方法５．１６；
５．１８ 極性非プロトン性溶媒が、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン、ジメチルスルホキシド、エステル（例えば、酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸イソプロピル）、及びニトリル（例えば、アセトニトリル）から選択される、方法５．１６；
５．１９ 溶媒が、アセトニトリルである、方法５．１６；
５．２０ 反応の温度が、－５０～５０℃、例えば、０～４０℃、又は１０℃～３０℃、又は約２０℃である、方法５．５～５．１９のいずれか；
５．２１ フルオロフェニル化合物１０－Ａを、好適な溶媒中、エーテル付加物化合物１０－Ｂ（式中、Ｒ６は、方法２．１０又は２．１１に提供される通り定義され、各Ｒｎは、方法２．７６～２．７９又は２．１０８～２．１１１のいずれかに提供される通り定義され、Ｒｙは、方法３．２又は３．３の通り定義され、Ｒ２及びＲ３は、方法３．４～３．１０のいずれかに定義した通りであり、Ｒｐは、方法３．１０９～３．１１２のいずれかに定義された通りである）を形成するのに有効な時間及び条件下で、アルコール化合物５－Ｅ又は５－Ｅ’で処理する工程を含む、方法５、又は方法５．１～５．２０のいずれか；
５．２２ Ｒ６が、クロロである、方法５．２１；
５．２３ 化合物５－Ｅの両Ｒｎが、メチル若しくはエチルであるか、又は化合物５－Ｅ若しくは５－Ｅ’の２つのＲｎ部分が一緒に接合して、－ＣＨ２ＣＨ２－、－Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（ＣＨ３）２－、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－、及びＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２－から選択される架橋を形成する、方法５．２１又は５．２２；
５．２４ Ｒｐが、１－フェニルエトキシカルボニル、エトキシカルボニル、メトキシカルボニル、ｔ－ブトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、フェノキシカルボニル、４－メトキシフェノキシカルボニル、及びベンジルオキシカルボニルから選択される、方法５．２１～５．２３のいずれか；
５．２５ Ｒｐが、任意選択で（Ｒ）又は（Ｓ）形態の１－フェニルエトキシカルボニルである、方法５．２４；
５．２６ 化合物５－Ｅ又は５－Ｅ’を好適な溶媒に溶解又は懸濁させ、強塩基、及び任意選択で促進剤（例えば、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化テトラブチルアンモニウム）で処理する、方法５．２１～５．２５のいずれか；
５．２７ 塩基が、無機水素化物（例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム）、アルコキシド（例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔ－ブトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウムｔ－ブトキシド、リチウムｔ－ブトキシド、カリウムｔ－ペントキシド、ナトリウムｔ－ペントキシド、リチウムｔ－ペントキシド）、無機水酸化物（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム）、アミド塩基（ナトリウムヘキサメチルジシラジド、リチウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムジイソプロピルアミド、カリウムジイソプロピルアミド）、及び無機塩基（例えば、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム（一、二、又は三塩基性）、リン酸ナトリウム（一、二、又は三塩基性））から選択される、方法５．２６；
５．２８ 塩基が、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔ－ブトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウムｔ－ブトキシド、リチウムｔ－ブトキシド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、リチウムヘキサメチルジシラジ
ド、カリウムヘキサメチルジシラジド、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムジイソプロピルアミド、及びカリウムジイソプロピルアミドから選択され、任意選択で、塩基が、カリウムｔ－ブトキシドである、方法５．２７；
５．２９ 塩基の添加の約１～６０分後、例えば、約１～３０分後、又は１～２０分後、又は１～１５分後、又は１～１０分後、又は１～５分後に、化合物１０－Ａを反応に添加する、方法５．２１～５．２８のいずれか；
５．３０ 好適な溶媒が、非極性溶媒である、方法５．２１～５．２９のいずれか；
５．３１ 非極性溶媒が、エーテル（例えば、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジオキサン）、炭化水素溶媒（例えば、トルエン、ｎ－ヘキサン、ｎ－ヘプタン）、及びハロゲン化溶媒（例えば、ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン、クロロホルム、クロロベンゼン）から選択される、方法５．３０；
５．３２ 非極性溶媒が、テトラヒドロフランである、方法５．３０；
５．３３ 反応の温度が、－８０～１００℃、例えば、－４５～１０℃、又は－３０℃～１０℃、又は－１０℃～５℃、又は約０℃、又は－１０℃～５０℃、又は－１０℃～３０℃、又は１０℃～３０℃、又は３０℃～８０℃である、方法５．２１～５．３２のいずれか；
５．３４ アセタール化合物１０－Ｂ又は１０－Ｃ’を、好適な溶媒中、それぞれアルデヒド化合物１０－Ｃ又は１０－Ｄ（式中、Ｒ６は、方法２．１０又は２．１１の通り定義され、各Ｒｎは、方法２．７６～２．７９又は２．１０８～２．１１１のいずれかに提供される通り定義され、Ｒｙは、方法３．２又は３．３に定義した通りであり、Ｒ２及びＲ３は、方法３．４～３．１０のいずれかに定義した通りであり、Ｒｐは、方法３．１０９～３．１１２のいずれかに定義された通りである）を形成するのに有効な時間及び条件下で、脱保護剤で処理する工程を含む、方法５、又は方法５．１～５．３３のいずれか；
５．３５ Ｒ６が、クロロである、方法５．３４；
５．３６ 化合物５－Ｅの両Ｒｎが、メチル若しくはエチルであるか、又は化合物５－Ｅ若しくは５－Ｅ’の２つのＲｎ部分が一緒に接合して、－ＣＨ２ＣＨ２－、－Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（ＣＨ３）２－、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－、及びＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２－から選択される架橋を形成する、方法５．３４又は５．３５；
５．３７ Ｒｐが、１－フェニルエトキシカルボニル、エトキシカルボニル、メトキシカルボニル、ｔ－ブトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、フェノキシカルボニル、４－メトキシフェノキシカルボニル、及びベンジルオキシカルボニルから選択される、方法５．３４～５．３６のいずれか；
５．３８ Ｒｐが、任意選択で（Ｒ）又は（Ｓ）形態の１－フェニルエトキシカルボニルである、方法５．３７；
５．３９ 酸が、ＨＣｌ（例えば、ＨＣｌ水溶液、又はＨＣｌ／メタノール、ＨＣｌ／イソプロパノール、又はＨＣｌ／ジオキサン）、ＨＢｒ（例えば、ＨＢｒ水溶液又はＨＢｒ／酢酸）、硫酸、リン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、トシル酸ピリジニウム、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、トリクロロ酢酸、ルイス酸（例えば、エルビウムトリフレート）、及び酸性樹脂（例えば、Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ）から選択される、方法５．３４～５．３８のいずれか；
５．４０ 酸が、メタンスルホン酸である、方法５．３９；
５．４１ 好適な溶媒が、非極性溶媒、極性プロトン性溶媒、極性非プロトン性溶媒、又はその組み合わせである、方法５．３４～５．４０のいずれか；
５．４２ 非極性溶媒が、エーテル（例えば、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジオキサン）、炭化水素溶媒（例えば、トルエン、ｎ－ヘキサン、ｎ－ヘプタン）、及びハロゲン化溶媒（例えば、ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン、クロロホルム、クロロベンゼン）から選択される、方法５．４１；
５．４３ 極性プロトン性溶媒が、水及び／又はアルコール（例えば、メタノール、エ
タノール、プロパノール、イソプロパノール）又は酸（例えば、ギ酸、酢酸）である、方法５．４１；
５．４４ 極性非プロトン性溶媒が、ケトン（例えば、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン）、エステル（例えば、酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸イソプロピル）、及びニトリル（例えば、アセトニトリル）から選択される、方法５．４１；
５．４５ 好適な溶媒が、テトラヒドロフラン及び水である、方法５．４１；
５．４６ 反応の温度が、０～１００℃、例えば、２０～５０℃、又は２０℃～３０℃、又は６０～７０℃である、方法５．３４～５．４５のいずれか；
５．４７ 方法によってＲｐ保護基が切断され、その結果、反応の生成物化合物１０－Ｃ又は１０－Ｄにおいて、Ｒｐが水素になる、方法５．３４～５．４６のいずれか；
５．４８ ニトロ／アルデヒド化合物１０－Ｃをアニリン／アルデヒド化合物１０－Ｄに還元するか、又はニトロ／アセタール１０－Ｂをアニリン／アセタール１０－Ｃ’に還元する工程を含み、Ｒ６が、方法２．１０若しくは２．１１に提供される通り定義され、各Ｒｎが、方法２．７６～２．７９もしく２．１０８～２．１１１のいずれかに提供される通り定義され、Ｒｙが、方法３．２若しくは３．３の通り定義され、Ｒ２及びＲ３が、方法３．４～３．１０のいずれかに定義した通りであり、Ｒｐが、方法３．１０９～３．１１２のいずれかに定義した通りであるか、又はＲｐが水素であり、各Ｒｎが、方法２．７６～２．７９若しくは２．１０８～２．１１１のいずれかに提供される通り定義される、方法５、又は方法５．１～５．４７のいずれか；
５．４９ Ｒ６が、クロロである、方法５．４８；
５．５０ Ｒｐが、１－フェニルエトキシカルボニル、エトキシカルボニル、メトキシカルボニル、ｔ－ブトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、フェノキシカルボニル、４－メトキシフェノキシカルボニル、及びベンジルオキシカルボニルから選択される、方法５．４８又は５．４９；
５．５１ Ｒｐが、任意選択で（Ｒ）又は（Ｓ）形態の１－フェニルエトキシカルボニルである、方法５．５０；
５．５２ Ｒｐが、水素である、方法５．４８又は５．４９；
５．５３ 還元剤が、酸（例えば、好適な溶媒中のギ酸若しくは酢酸若しくはＨＣｌ、又は塩化アンモニウム）中の亜鉛、スズ、又は鉄から選択される、方法５．４８～５．５２のいずれか；
５．５４ 還元剤が、酢酸中の鉄（例えば、粉末）である、方法５．５３；
５．５５ 還元剤が、水素化剤（例えば、不均一触媒（例えば、遷移金属触媒）若しくは均一触媒（例えば、可溶性遷移金属錯体）と組み合わせた水素、又は相間移動水素化系）である、方法５．４８～５．５２のいずれか；
５．５６ 水素化剤が、パラジウム、白金、ロジウム、イリジウム、ルテニウム、若しくはニッケル触媒（例えば、Ｐｄ、Ｐｄ／Ｃ、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｔ／Ｃ、ＰｔＯ２、Ｒｕ／Ｃ、ラネーニッケル、Ｒｕ錯体、Ｒｈ錯体、ＰｔＯ２、Ｐｔ錯体、Ｐｄ錯体、Ｉｒ錯体）と組み合わせた水素ガス、又はパラジウム若しくは白金触媒（例えば、Ｐｄ、Ｐｄ／Ｃ、Ｐｔ、ＰｔＯ２）と組み合わせたギ酸アンモニウムである、方法５．５５；
５．５７ 水素化剤が、任意選択で１～５ｂａｒの圧力（例えば、１～２ｂａｒ）の、Ｐｄ、Ｐｄ／Ｃ、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｔ／Ｃ、又はＰｔＯ２触媒と組み合わせた水素ガスである、方法５．５６；
５．５８ 好適な溶媒が、非極性溶媒、極性プロトン性溶媒、又は極性非プロトン性溶媒である、方法５．４８～５．５７のいずれか；
５．５９ 非極性溶媒が、エーテル（例えば、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジオキサン）、炭化水素溶媒（例えば、トルエン、ｎ－ヘキサン、ｎ－ヘプタン）、及びハロゲン化溶媒（例えば、ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン、クロロホルム、クロロベンゼン）から選択される、方法５．５８；
５．６０ 極性プロトン性溶媒が、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、プ
ロパノール、イソプロパノール）又は酸（例えば、ギ酸、酢酸）又は酸水溶液（例えば、ＨＣｌ水溶液）である、方法５．５８；
５．６１ 極性非プロトン性溶媒が、エステル（例えば、酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸イソプロピル）及びニトリル（例えば、アセトニトリル）から選択される、方法５．５８；
５．６２ 好適な溶媒が、酢酸である、方法５．５８；
５．６３ 反応の温度が、０～１００℃、例えば、２０～５０℃、又は２０℃～３０℃、又は５０～９０℃、又は６５～８５℃である、方法５．４８～５．６２のいずれか；
５．６４ 工程の意図される生成物化合物１０－Ｄが、自然縮合を受けて部分的又は完全に中間体イミン１０－Ｄ’が形成され、１０－Ｄ及び１０－Ｄ’の混合物が次の工程に持ち越されるか、又は生成物１０－Ｄ’が単離され、次の工程で使用される、方法５．３４～５．６３のいずれか；
５．６５ アニリン／アセタール化合物１０－Ｄ（及び／又は１０－Ｄ’）を、好適な溶媒中、第二級アミン化合物１０－Ｅ（式中、Ｒ６は、方法２．１０又は２．１１に提供される通り定義され、Ｒｙは、方法３．２又は３．３に定義した通りであり、Ｒ２及びＲ３は、方法３．４～３．１０のいずれかに定義した通りであり、Ｒｐは、方法３．１０９～３．１１２のいずれかに定義された通りであるか、又はＲｐは、水素である）を得るのに有効な時間及び条件下で、還元剤で処理する工程を含む、方法５、又は方法５．１～５．６４のいずれか；
５．６６ Ｒ６が、クロロである、方法５．６５；
５．６７ Ｒｐが、１－フェニルエトキシカルボニル、エトキシカルボニル、メトキシカルボニル、ｔ－ブトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、フェノキシカルボニル、４－メトキシフェノキシカルボニル、及びベンジルオキシカルボニルから選択される、方法５．６５又は５．６６；
５．６８ Ｒｐが、任意選択で（Ｒ）又は（Ｓ）形態の１－フェニルエトキシカルボニルである、方法５．６７；
５．６９ Ｒｐが、水素である、方法５．６５又は５．６６；
５．７０ 還元剤が、水素化物還元剤、シラン還元剤、水素化、組み合わせた鉄粉末（Ｆｅ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３）、酸（例えば、塩酸、酢酸、塩化アンモニウム）と組み合わせたスズ又は亜鉛、Ｈ２又はギ酸塩と組み合わせた遷移金属（例えばＰｄ、Ｐｔ、又はＲｈ）、被毒不均一触媒（例えば、Ｐｔ／Ｓ／Ｃ）、シラン（トリイソプロピルシラン、トリフェニルシラン、ジエチルシランなど）、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム／酢酸、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、チタンイソプロポキシド／シアノ水素化ホウ素ナトリウム、亜鉛／酢酸、水素化ホウ素ナトリウム／過塩素酸マグネシウム、水素化ホウ素亜鉛／塩化亜鉛、トリアセトキシ水素化ホウ素テトラメチルアンモニウムから選択される、方法５．６５～５．６９のいずれか；一実施形態では、還元剤は、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３）と組み合わせた鉄粉末（Ｆｅ）である；
５．７１ 還元剤が、水素化物還元剤である、方法５．７０；
５．７２ 水素化物還元剤が、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素亜鉛、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、及びトリアセトキシ水素化ホウ素テトラメチルアンモニウムから選択される、方法５．７１；
５．７３ 水素化物還元剤が、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム又はシアノ水素化ホウ素ナトリウムである、方法５．７２；
５．７４ 水素化物還元剤を試薬と組み合わせて、水素化物還元活性を調節する（例えば、チタンイソプロポキシド、チタンエトキシド、ホウ酸塩、過塩素酸マグネシウム、又は塩化亜鉛）、方法５．７１～５．７３のいずれか；
５．７５ シラン還元剤が、トリエチルシランである、方法５．７０；
５．７６ 反応が、酸（例えば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、ピバル酸
、ｐ－トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、及び塩酸から選択される）を更に含む、方法５．７０～５．７５のいずれか；
５．７７ 好適な溶媒が、非極性溶媒、極性プロトン性溶媒、又は極性非プロトン性溶媒である、方法５．６５～５．７６のいずれか；
５．７８ 非極性溶媒が、エーテル（例えば、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジオキサン）、炭化水素溶媒（例えば、トルエン、ｎ－ヘキサン、ｎ－ヘプタン）、及びハロゲン化溶媒（例えば、ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン、クロロホルム、クロロベンゼン）から選択される、方法５．７７；
５．７９ 極性プロトン性溶媒が、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール）及び酸（例えば、酢酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸）から選択される、方法５．７７；
５．８０ 極性非プロトン性溶媒が、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン、ジメチルスルホキシド、エステル（例えば、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル）、及びニトリル（例えば、アセトニトリル）から選択される、方法５．７７；
５．８１ 好適な溶媒が、酢酸である、方法５．７７；
５．８２ 反応の温度が、－３０～１００℃、例えば、０～８０℃、又は２０℃～３０℃、２０～５０℃、５０～９０℃、又は６０～８０℃である、方法５．６５～５．８１のいずれか；
５．８３ 化合物１０－Ｅを、好適な溶媒中、第三級アミン化合物９－Ａ（式中、Ｒ６は、方法２．１０若しくは２．１１に提供される通り定義され、Ｒｙは、方法３．２若しくは３．３に定義した通りであり、Ｒ２及びＲ３は、方法３．４～３．１０のいずれかに定義した通りであり、Ｒｐは、方法３．１０９～３．１１２のいずれかに定義された通りであるか、又はＲｐは、水素であり、Ｒｘは、方法１．１８若しくは１．１９の通り定義され、Ｒ５は、方法１．７５～１．７８のいずれかの通り定義される）を形成するのに有効な時間及び条件下で、還元及び化合物１－Ｉで処理する工程を含む、方法５、又は方法５．１～５．８２のいずれか；
５．８４ Ｒ６が、クロロである、方法５．８３；
５．８５ Ｒｐが、１－フェニルエトキシカルボニル、エトキシカルボニル、メトキシカルボニル、ｔ－ブトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、フェノキシカルボニル、４－メトキシフェノキシカルボニル、及びベンジルオキシカルボニルから選択される、方法５．８３又は５．８４；
５．８６ Ｒｐが、任意選択で（Ｒ）又は（Ｓ）形態の１－フェニルエトキシカルボニルである、方法５．８５；
５．８７ Ｒｐが、水素である、方法５．８３又は５．８４；
５．８８ 還元剤が、水素化物還元剤、シラン還元剤、又は水素化から選択される、方法５．８３～５．８７のいずれか；
５．８９ 還元剤が、水素化物還元剤である、方法５．８８；
５．９０ 水素化物還元剤が、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素亜鉛、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、及びトリアセトキシ水素化ホウ素テトラメチルアンモニウムから選択される、方法５．８９；
５．９１ 水素化物還元剤が、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム又はシアノ水素化ホウ素ナトリウムである、方法５．９０；
５．９２ 水素化物還元剤を試薬と組み合わせて、水素化物還元活性を調節する（例えば、チタンイソプロポキシド、チタンエトキシド、ホウ酸塩、過塩素酸マグネシウム、又は塩化亜鉛）、方法５．８９～５．９１のいずれか；
５．９３ シラン還元剤が、トリエチルシランである、方法５．８８；
５．９４ 反応が、酸（例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、ピバル酸、ｐ－
トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、及び塩酸から選択される）を更に含む、方法５．８３～５．９３のいずれか；
５．９５ 好適な溶媒が、非極性溶媒、極性プロトン性溶媒、又は極性非プロトン性溶媒である、方法５．８３～５．９４のいずれか；
５．９６ 非極性溶媒が、エーテル（例えば、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジオキサン）、炭化水素溶媒（例えば、トルエン、ｎ－ヘキサン、ｎ－ヘプタン）、及びハロゲン化溶媒（例えば、ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン、クロロホルム、クロロベンゼン）から選択される、方法５．９５；
５．９７ 極性プロトン性溶媒が、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール）及び酸（例えば、酢酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸）から選択される、方法５．９５；
５．９８ 極性非プロトン性溶媒が、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン、ジメチルスルホキシド、エステル（例えば、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル）、及びニトリル（例えば、アセトニトリル）から選択される、方法５．９５；
５．９９ 好適な溶媒が、ジクロロメタンである、方法５．９５；
５．１００ 反応の温度が、－３０～８０℃、例えば、０～８０℃又は１０℃～３０℃である、方法５．８３～５．９５のいずれか；
５．１０１ 化合物１０－Ａ、１０－Ｂ、１０－Ｃ、１０－Ｃ’、１０－Ｄ、１０－Ｅ、又は９－Ａのうちの１つ以上による化合物が生成される、方法５、又は方法５．１～５．１００のいずれか；
５．１０２ 方法４に記載の任意の工程によって提供される通り、製品化合物９－Ａから、更に化合物Ｉ、化合物Ｉ（ａ）、又は化合物１が合成される、方法５、又は５．１～５．１０１のいずれか。
更なる態様では、本開示は、全ての目的のため、並びに化合物Ｉ、化合物Ｉ（ａ）、又は化合物１の製造方法で使用するため、並びに本明細書に開示される任意の他の化合物の製造方法において使用するための、開示された実施形態の各々における、化合物１－Ａ、１－Ｂ、１－Ｃ、１－Ｄ、１－Ｅ、１－Ｆ、１－Ｇ、１－Ｈ、１－Ｉ、２－Ａ、２－Ｂ、２－Ｃ、２－Ｄ、２－Ｅ、３－Ａ、３－Ｂ、３－Ｃ、３－Ｄ、４－Ａ、４－Ｂ、４－Ｃ、５－Ａ、５－Ｂ、５－Ｃ、５－Ｄ、５－Ｅ、５－Ｅ’、５－Ｆ、５－Ｇ、５－Ｇ’、５－Ｈ、５－Ｉ、６－Ａ、６－Ｂ、６－Ｂ’、６－Ｃ、６－Ｄ、６－Ｅ、６－Ｆ、６－Ｇ、６－Ｈ、６－Ｉ、６－Ｊ、６－Ｋ、６－Ｌ、６－Ｌ’、７－Ａ、８－Ａ、８－Ｂ、９－Ａ、９－Ｂ、９－Ｃ、９－Ｄ、９－Ｅ、１０－Ａ、１０－Ｂ、１０－Ｃ、１０－Ｃ’、１０－Ｄ、又は１０－Ｅの各々を提供する。特定の実施形態では、本開示は、以下を提供する：
６．１ 化合物９－Ａ（式中、Ｒｘ及びＲｙは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、又はＣ６～１０アリールであり、当該アルキルは、任意選択でＣ６～１０アリールで置換され、Ｒ２及びＲ３は、独立して、Ｈ又はＣ１～６アルキル（例えば、メチル）であり、Ｒ５は、Ｃ１～６アルキル（例えば、メチル）であり、Ｒ６は、ハロゲン（例えば、クロロ）であり、Ｒｐは、アルキルカルボニル基（例えば、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、例えば、アセチル、イソブチリル、ピバロイル、又は－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１～６アルキル（アリール）、例えば、２－フェニルエチルカルボニル若しくは１－フェニルエチルカルボニル）、アリールカルボニル基（例えば、ベンゾイル）、アルコキシカルボニル基（例えば、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔ－ブトキシカルボニル、若しくはベンジルオキシカルボニル、又は－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～６アルキル（アリール）、例えば、２－フェニルエトキシカルボニル若しくは１－フェニルエトキシカルボニル）、及びアリールオキシカルボニル基（例えば、フェノキシカルボニル）から選択される）；
６．２ Ｒｐが、Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１～６アルキル（例えば、アセチル、イソブチリル、
ピバロイル）、－Ｃ（＝Ｏ）－アリール（例えば、ベンゾイル）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～６アルキル（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔ－ブトキシカルボニル、又はベンジルオキシカルボニル）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～６アルキル（アリール）（例えば、２－フェニルエトキシカルボニル又は１－フェニルエトキシカルボニル）、及び－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－アリール（例えば、フェノキシカルボニル）から選択される、式６．１に提供される通りの化合物９－Ａ；
６．３ Ｒｐが、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～６アルキル（アリール）である、式６．２に提供される通りの化合物９－Ａ；
６．４ Ｒｐが、１－フェニルエトキシカルボニル、エトキシカルボニル、メトキシカルボニル、ｔ－ブトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、フェノキシカルボニル、４－メトキシフェノキシカルボニル、及びベンジルオキシカルボニルから選択される、式６．３に提供される通りの化合物９－Ａ；
６．５ Ｒｐが、任意選択で（Ｒ）又は（Ｓ）形態の１－フェニルエトキシカルボニルである、式６．４に提供される通りの化合物９－Ａ；
６．６ Ｒｐが、（Ｓ）形態の１－フェニルエトキシカルボニルである、式６．５に提供される通りの化合物９－Ａ；
６．７ Ｒｘ及びＲｙが、各々Ｈである、式６．１～６．６のいずれかに提供される通りの化合物９－Ａ；
６．８ Ｒ２がＨであり、Ｒ３がメチルである、式６．１～６．７のいずれかに提供される通りの化合物９－Ａ；
６．９ Ｒ５が、メチルである、式６．１～６．８のいずれかに提供される通りの化合物９－Ａ；
６．１０ Ｒ６が、クロロである、式６．１～６．９のいずれかに提供される通りの化合物９－Ａ；
６．１１ 化合物９－Ｂ（式中、Ｒｘ及びＲｙは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、又はＣ６～１０アリールであり、当該アルキルは、任意選択でＣ６～１０アリールで置換され、Ｒ２及びＲ３は、独立して、Ｈ又はＣ１～６アルキル（例えば、メチル）であり、Ｒ４は、Ｈであり、Ｒ５は、Ｃ１～６アルキル（例えば、メチル）であり、Ｒ６はハロゲン（例えば、クロロ）である）；
６．１２ Ｒｘ及びＲｙが、各々Ｈである、式６．１１に提供される通りの化合物９－Ｂ；
６．１３ Ｒ２がＨであり、Ｒ３がメチルである、式６．１１又は６．１２に提供される通りの化合物９－Ｂ；
６．１４ Ｒ５が、メチルである、式６．１１～６．１３のいずれかに提供される通りの化合物９－Ｂ；
６．１５ Ｒ６が、クロロである、式６．１１～６．１４のいずれかに提供される通りの化合物９－Ｂ；
６．１６ 化合物９－Ｃ（式中、Ｒｘ及びＲｙは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、又はＣ６～１０アリールであり、当該アルキルは、任意選択でＣ６～１０アリールで置換され、Ｒ２及びＲ３は、独立して、Ｈ又はＣ１～６アルキル（例えば、メチル）であり、Ｒ４は、Ｈであり、Ｒ５は、Ｃ１～６アルキル（例えば、メチル）であり、Ｒ６は、ハロゲン（例えば、クロロ）であり、Ｒ１２は、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１であり、Ｒ１は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、３～１２員ヘテロシクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、及び－ＮＲ８Ｒ９から選択され、当該Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、３～１２員ヘテロシクロアルキル、及び５～１０員ヘテロアリールは、任意選択で１～５個のＲ１０基で置換され；各Ｒ８及びＲ９が、独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、３～１２員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、又は５～１０員ヘテロアリールであるか、又はＲ８及びＲ９が、これらが結合する原子と共に
３～１２員ヘテロ環を形成し、各Ｒ８及びＲ９が、独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、３～１２員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、又は５～１０員ヘテロアリールであるか、又はＲ８及びＲ９が、これらが結合する原子と共に３～１２員ヘテロ環を形成し、当該Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、３～１２員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、及び５～１０員ヘテロアリールが、任意選択で１～５個のＲ１０基で置換され；当該Ｒ１０基の各々が、独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、３～１２員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、ハロゲン、オキソ、－ＯＲａ、及び－ＮＲａＲｂから選択され；Ｒａ及びＲｂが、独立して、水素又はＣ１～６アルキルである、化合物；
６．１７ Ｒ１２が、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１であり、Ｒ１が、任意選択で１～５個のＲ１０基で置換された、５～１０員ヘテロアリール（例えば、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル）であり；当該Ｒ１０基の各々が、独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、及びハロゲンから選択される、式６．１６に提供される通りの化合物９－Ｃ；
６．１８ Ｒ１２が、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１であり、Ｒ１が、任意選択で１～５個のＲ１０基で置換された、ピラゾリル又はイミダゾリルであり；当該Ｒ１０基の各々が、独立して、Ｃ１～６アルキル（例えば、メチル）又はＣ１～６アルコキシ（例えば、メトキシ）である、式６．１７に提供される通りの化合物９－Ｃ；
６．１９ Ｒ１２が、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１であり、Ｒ１が、任意選択で１～３個のＣ１～６アルキル（例えば、メチル）又はＣ１～６アルコキシ（例えば、メトキシ）によって置換されたピラゾリルである、式６．１８に提供される通りの化合物９－Ｃ；
６．２０ Ｒ１２が、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１であり、Ｒ１が、３－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾリルである、式６．１９に提供される通りの化合物９－Ｃ；
６．２１ Ｒｘ及びＲｙが、各々Ｈである、式６．１６～６．２０のいずれかに提供される通りの化合物９－Ｃ；
６．２２ Ｒ２がＨであり、Ｒ３がメチルである、式６．１６～６．２１のいずれかに提供される通りの化合物９－Ｃ；
６．２３ Ｒ５が、メチルである、式６．１６～６．２２のいずれかに提供される通りの化合物９－Ｃ；
６．２４ Ｒ６が、クロロである、式６．１６～６．２３のいずれかに提供される通りの化合物９－Ｃ；
６．２５ 化合物９－Ｅ（式中、Ｒ２及びＲ３は、独立して、Ｈ又はＣ１～６アルキル（例えば、メチル）であり、Ｒ４は、Ｈであり、Ｒ５は、Ｃ１～６アルキル（例えば、メチル）であり、Ｒ６は、ハロゲン（例えば、クロロ）である）；
６．２６ が、二重結合である、式６．２５に提供される通りの化合物９－Ｅ；
６．２７ Ｒ２がＨであり、Ｒ３がメチルである、式６．２５又は６．２６に提供される通りの化合物９－Ｅ；
６．２８ Ｒ５が、メチルである、式６．２５～６．２７のいずれかに提供される通りの化合物９－Ｅ；
６．２９ Ｒ６が、クロロである、式６．２５～６．２８のいずれかに提供される通りの化合物９－Ｅ；
６．３０ 化合物１０－Ｅ（式中、Ｒｙは、Ｈ又はＣ１～６アルキル（例えば、メチル）であり、Ｒ２及びＲ３は、独立して、Ｈ又はＣ１～６アルキル（例えば、メチル）であり、Ｒ６は、ハロゲン（例えば、クロロ）であり、Ｒｐは、アルキルカルボニル基（例えば、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、例えば、アセチル、イソブチリル、ピバロイル、又は－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１～６アルキル（アリール）、例えば、２－フェニルエチルカルボニル若しくは１－フェニルエチルカルボニル）、アリールカルボニル基（例えば、ベンゾイル）、アルコキシカルボニル基（例えば、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、例え
ば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔ－ブトキシカルボニル、若しくはベンジルオキシカルボニル、又は－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～６アルキル（アリール）、例えば、２－フェニルエトキシカルボニル若しくは１－フェニルエトキシカルボニル）、及びアリールオキシカルボニル基（例えば、フェノキシカルボニル）から選択される）；
６．３１ Ｒｐが、Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１～６アルキル（例えば、アセチル、イソブチリル、ピバロイル）、－Ｃ（＝Ｏ）－アリール（例えば、ベンゾイル）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～６アルキル（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔ－ブトキシカルボニル、又はベンジルオキシカルボニル）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～６アルキル（アリール）（例えば、２－フェニルエトキシカルボニル又は１－フェニルエトキシカルボニル）、及び－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－アリール（例えば、フェノキシカルボニル）から選択される、式６．３０に提供される通りの化合物１０－Ｅ；
６．３２ Ｒｐが、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～６アルキル（アリール）である、式６．３０又は６．３１に提供される通りの化合物１０－Ｅ；
６．３３ Ｒｐが、１－フェニルエトキシカルボニル、エトキシカルボニル、メトキシカルボニル、ｔ－ブトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、フェノキシカルボニル、４－メトキシフェノキシカルボニル、及びベンジルオキシカルボニルから選択される、式６．３０～６．３２のいずれかに提供される通りの化合物１０－Ｅ；
６．３４ Ｒｐが、任意選択で（Ｒ）又は（Ｓ）形態の１－フェニルエトキシカルボニルである、式６．３３に提供される通りの化合物１０－Ｅ；
６．３５ Ｒｐが、（Ｓ）形態の１－フェニルエトキシカルボニルである、式６．３４に提供される通りの化合物１０－Ｅ；
６．３６ Ｒｙが、Ｈである、式６．３０～６．３５のいずれかに提供される通りの化合物１０－Ｅ；
６．３７ Ｒ２がＨであり、Ｒ３がメチルである、式６．３０～６．３６のいずれかに提供される通りの化合物１０－Ｅ；
６．３８ Ｒ６が、クロロである、式６．３０～６．３７のいずれかに提供される通りの化合物１０－Ｅ；
６．３９ 化合物１０－Ｂ又は１０－Ｃ’（式中、Ｒｙは、Ｈ又はＣ１～６アルキル（例えば、メチル）であり、Ｒ２及びＲ３は、独立して、Ｈ又はＣ１～６アルキル（例えば、メチル）であり、Ｒ６は、ハロゲン（例えば、クロロ）であり、各Ｒｎは、独立して、Ｃ１～６アルキル（例えば、メチル、エチル、又はイソプロピル）であるか、又は２つのＲｎ部分が一緒に接合してＣ２～１０アルキル若しくはＣ２～１０アルケニル架橋（すなわち、環状アセタール）を形成し、当該架橋が、任意選択で１～４個のハロゲン若しくはアリールによって置換されるか、又は２つのＲｎ部分が一緒に接合して、任意選択で置換された１，２－ヒドロキシアリール架橋（例えば、カテコール架橋）を形成し、Ｒｐは、アルキルカルボニル基（例えば、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、例えば、アセチル、イソブチリル、ピバロイル、又は－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１～６アルキル（アリール）、例えば、２－フェニルエチルカルボニル若しくは１－フェニルエチルカルボニル）、アリールカルボニル基（例えば、ベンゾイル）、アルコキシカルボニル基（例えば、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔ－ブトキシカルボニル、若しくはベンジルオキシカルボニル、又は－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～６アルキル（アリール）、例えば、２－フェニルエトキシカルボニル若しくは１－フェニルエトキシカルボニル）、及びアリールオキシカルボニル基（例えば、フェノキシカルボニル）から選択される）；
６．４０ Ｒｐが、Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１～６アルキル（例えば、アセチル、イソブチリル、ピバロイル）、－Ｃ（＝Ｏ）－アリール（例えば、ベンゾイル）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～６アルキル（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔ－ブトキシカルボニル、又はベンジルオキシカルボニル）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～６アルキル（アリール）（例えば、２－フェニルエトキシカルボニル又は１－フェニルエトキシカルボニル）、及び－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－アリール（例えば、フェノキシカルボニル）から選択され
る、式６．３９に提供される通りの化合物１０－Ｂ又は１０－Ｃ’；
６．４１ Ｒｐが、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～６アルキル（アリール）である、式６．３９又は６．４０に提供される通りの化合物１０－Ｂ又は１０－Ｃ’；
６．４２ Ｒｐが、１－フェニルエトキシカルボニル、エトキシカルボニル、メトキシカルボニル、ｔ－ブトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、フェノキシカルボニル、４－メトキシフェノキシカルボニル、及びベンジルオキシカルボニルから選択される、式６．３９～６．４１のいずれかに提供される通りの化合物１０－Ｂ又は１０－Ｃ’；
６．４３ Ｒｐが、任意選択で（Ｒ）又は（Ｓ）形態の１－フェニルエトキシカルボニルである、式６．４２に提供される通りの化合物１０－Ｂ又は１０－Ｃ’；
６．４４ Ｒｐが、（Ｓ）形態の１－フェニルエトキシカルボニルである、式６．４３に提供される通りの化合物１０－Ｂ又は１０－Ｃ’；
６．４５ Ｒｙが、Ｈである、式６．３９～６．４４のいずれかに提供される通りの化合物１０－Ｂ又は１０－Ｃ’；
６．４６ Ｒ２がＨであり、Ｒ３がメチルである、式６．３９～６．４５のいずれかに提供される通りの化合物１０－Ｂ又は１０－Ｃ’；
６．４７ 各Ｒｎが、独立して、Ｃ１～６アルキルであり、任意選択で、各Ｒｎが、メチルである、式６．３９～６．４６のいずれかに提供される通りの化合物１０－Ｂ又は１０－Ｃ’；
６．４８ ２つのＲｎ部分が一緒に接合して、－ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）－、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）－、－ＣＨ２ＣＨ（Ｐｈ）－、－Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（ＣＨ３）２－、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＢｒ２ＣＨ２－、－ＣＨ２（Ｃ＝ＣＨ）ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ（Ｐｈ）ＣＨ２－、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）－、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２－、－ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２－、－ＣＨ２Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－、及び－（ｏ－Ｃ６Ｈ４）－から選択される架橋を形成する、式６．４７に提供される通りの化合物１０－Ｂ又は１０－Ｃ’；
６．４９ ２つのＲｎ部分が一緒に接合して、－ＣＨ２ＣＨ２－、－Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（ＣＨ３）２－、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－、及びＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２－から選択される架橋を形成する、式６．４８に提供される通りの化合物１０－Ｂ又は１０－Ｃ’；
６．５０ Ｒ６が、クロロである、式６．３９～６．４９のいずれかに提供される通りの化合物１０－Ｂ又は１０－Ｃ’；
６．５１ 化合物１０－Ｃ又は１０－Ｄ（式中、Ｒｙは、Ｈ又はＣ１～６アルキル（例えば、メチル）であり、Ｒ２及びＲ３は、独立して、Ｈ又はＣ１～６アルキル（例えば、メチル）であり、Ｒ６は、ハロゲン（例えば、クロロ）であり、Ｒｐは、アルキルカルボニル基（例えば、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、例えば、アセチル、イソブチリル、ピバロイル、又は－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１～６アルキル（アリール）、例えば、２－フェニルエチルカルボニル若しくは１－フェニルエチルカルボニル）、アリールカルボニル基（例えば、ベンゾイル）、アルコキシカルボニル基（例えば、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔ－ブトキシカルボニル、若しくはベンジルオキシカルボニル、又は－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～６アルキル（アリール）、例えば、２－フェニルエトキシカルボニル若しくは１－フェニルエトキシカルボニル）、及びアリールオキシカルボニル基（例えば、フェノキシカルボニル）から選択される）；
６．５２ Ｒｐが、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１～６アルキル（例えば、アセチル、イソブチリル、ピバロイル）、－Ｃ（＝Ｏ）－アリール（例えば、ベンゾイル）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～６アルキル（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔ－ブトキシカルボニル、又はベンジルオキシカルボニル）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～６アルキル（アリール）（例えば、２－フェニルエトキシカルボニル又は１－フェニルエトキシカルボニル）、及び－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－アリール（例えば、フェノキシカルボニル）から選択される、式６．５１に提供される通りの化合物１０－Ｃ又は１０－Ｄ；
６．５３ Ｒｐが、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～６アルキル（アリール）である、式６．５１又は６．５２に提供される通りの化合物１０－Ｃ又は１０－Ｄ；
６．５４ Ｒｐが、１－フェニルエトキシカルボニル、エトキシカルボニル、メトキシカルボニル、ｔ－ブトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、フェノキシカルボニル、４－メトキシフェノキシカルボニル、及びベンジルオキシカルボニルから選択される、式６．５１～６．５３のいずれかに提供される通りの化合物１０－Ｃ又は１０－Ｄ；
６．５５ Ｒｐが、任意選択で（Ｒ）又は（Ｓ）形態の１－フェニルエトキシカルボニルである、式６．５４に提供される通りの化合物１０－Ｃ又は１０－Ｄ；
６．５６ Ｒｐが、（Ｓ）形態の１－フェニルエトキシカルボニルである、式６．５５に提供される通りの化合物１０－Ｃ又は１０－Ｄ；
６．５７ Ｒｙが、Ｈである、式６．５１～６．５６のいずれかに提供される通りの化合物１０－Ｃ又は１０－Ｄ；
６．５８ Ｒ２がＨであり、Ｒ３がメチルである、式６．５１～６．５７のいずれかに提供される通りの化合物１０－Ｃ又は１０－Ｄ；
６．５９ Ｒ６が、クロロである、式６．５１～６．５８のいずれかに提供される通りの化合物１０－Ｃ又は１０－Ｄ；
６．６０ 化合物１０－Ａ（式中、Ｒｙは、Ｈ又はＣ１～６アルキル（例えば、メチル）であり、Ｒ２及びＲ３は、独立して、Ｈ又はＣ１～６アルキル（例えば、メチル）であり、Ｒｐは、アルキルカルボニル基（例えば、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、例えば、アセチル、イソブチリル、ピバロイル、又は－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１～６アルキル（アリール）、例えば、２－フェニルエチルカルボニル若しくは１－フェニルエチルカルボニル）、アリールカルボニル基（例えば、ベンゾイル）、アルコキシカルボニル基（例えば、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔ－ブトキシカルボニル、若しくはベンジルオキシカルボニル、又は－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～６アルキル（アリール）、例えば、２－フェニルエトキシカルボニル若しくは１－フェニルエトキシカルボニル）、及びアリールオキシカルボニル基（例えば、フェノキシカルボニル）から選択される）；
６．６１ Ｒｐが、Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１～６アルキル（例えば、アセチル、イソブチリル、ピバロイル）、－Ｃ（＝Ｏ）－アリール（例えば、ベンゾイル）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～６アルキル（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔ－ブトキシカルボニル、又はベンジルオキシカルボニル）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～６アルキル（アリール）（例えば、２－フェニルエトキシカルボニル又は１－フェニルエトキシカルボニル）、及び－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－アリール（例えば、フェノキシカルボニル）から選択される、式６．６０に提供される通りの化合物１０－Ａ；
６．６２ Ｒｐが、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～６アルキル（アリール）である、式６．６１に提供される通りの化合物１０－Ａ；
６．６３ Ｒｐが、１－フェニルエトキシカルボニル、エトキシカルボニル、メトキシカルボニル、ｔ－ブトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、フェノキシカルボニル、４－メトキシフェノキシカルボニル、及びベンジルオキシカルボニルから選択される、式６．６２に提供される通りの化合物１０－Ａ；
６．６４ Ｒｐが、任意選択で（Ｒ）又は（Ｓ）形態の１－フェニルエトキシカルボニルである、式６．６３に提供される通りの化合物１０－Ａ；
６．６５ Ｒｐが、（Ｓ）形態の１－フェニルエトキシカルボニルである、式６．６４に提供される通りの化合物１０－Ａ；
６．６６ Ｒｙが、Ｈである、式６．６０～６．６５のいずれかに提供される通りの化合物１０－Ａ；
６．６７ Ｒ２がＨであり、Ｒ３がメチルである、式６．６０～６．６６のいずれかに提供される通りの化合物１０－Ａ；
６．６８ 化合物５－Ｆ（式中、Ｒ６は、ハロゲン（例えば、クロロ）であり、各Ｒｎは、独立して、Ｃ１～６アルキル（例えば、メチル、エチル、又はイソプロピル）である
か、又は２つのＲｎ部分が一緒に接合して、Ｃ２～１０アルキル又はＣ２～１０アルケニル架橋（すなわち、環状アセタール）を形成し、当該架橋が、任意選択で１～４個のハロゲン若しくはアリールで置換されるか、又は２つのＲｎ部分が一緒に接合して、任意選択で置換された１，２－ヒドロキシアリール架橋（例えば、カテコール架橋）を形成し、Ｒｚは、Ｈ、及び非置換Ｃ１～６アルキル（例えば、メチル又はエチル）、及び１つのＣ１～６アルコキシ、アリールオキシ、トリアルキルシリル、アリール、又はハロＣ１～６アルキルによって置換されたＣ１～６アルキル（例えば、メチル又はエチル）から選択される）；
６．６９ 各Ｒｎが、独立して、Ｃ１～６アルキルであり、任意選択で、各Ｒｎが、メチルである、式６．６８に提供される通りの化合物５－Ｆ；
６．７０ ２つのＲｎ部分が一緒に接合して、－ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）－、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）－、－ＣＨ２ＣＨ（Ｐｈ）－、－Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（ＣＨ３）２－、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＢｒ２ＣＨ２－、－ＣＨ２（Ｃ＝ＣＨ）ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ（Ｐｈ）ＣＨ２－、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）－、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２－、－ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２－、－ＣＨ２Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－、及び－（ｏ－Ｃ６Ｈ４）－から選択される架橋を形成する、式６．６９に提供される通りの化合物５－Ｆ；
６．７１ ２つのＲｎ部分が一緒に接合して、－ＣＨ２ＣＨ２－、－Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（ＣＨ３）２－、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－、及びＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２－から選択される架橋を形成する、式６．７０に提供される通りの化合物５－Ｆ；
６．７２ Ｒｚが、Ｈである、式６．６８～６．７１のいずれかに提供される通りの化合物５－Ｆ；
６．７３ Ｒｚが、非置換Ｃ１～６アルキル（例えば、メチル又はエチル）である、式６．６８～６．７２のいずれかに提供される通りの化合物５－Ｆ；
６．７４ Ｒ６が、クロロである、式６．６８～６．７３のいずれかに提供される通りの化合物５－Ｆ；
６．７５ 化合物５－Ｅ（式中、Ｒ６は、ハロゲン（例えば、クロロ）であり、２つのＲｎ部分が一緒に接合してＣ２～１０アルキル若しくはＣ２～１０アルケニル架橋（すなわち、環状アセタール）を形成し、当該架橋が、任意選択で１～４個のハロゲン若しくはアリールによって置換されるか、又は２つのＲｎ部分が一緒に接合して、任意選択で置換された１，２－ヒドロキシアリール架橋（例えば、カテコール架橋）を形成する）；
６．７６ ２つのＲｎ部分が一緒に接合して、－ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）－、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）－、－ＣＨ２ＣＨ（Ｐｈ）－、－Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（ＣＨ３）２－、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＢｒ２ＣＨ２－、－ＣＨ２（Ｃ＝ＣＨ）ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ（Ｐｈ）ＣＨ２－、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）－、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２－、－ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２－、－ＣＨ２Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－、及び－（ｏ－Ｃ６Ｈ４）－から選択される架橋を形成する、式６．７５に提供される通りの化合物５－Ｅ；
６．７７ ２つのＲｎ部分が一緒に接合して、－ＣＨ２ＣＨ２－、－Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（ＣＨ３）２－、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－、及びＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２－から選択される架橋を形成する、式６．７６に提供される通りの化合物５－Ｅ；
６．７８ Ｒ６が、クロロである、式６．７５～６．７７のいずれかに提供される通りの化合物５－Ｅ；
６．７９ 化合物８－Ａ又は８－Ｂ（式中、Ｒｙは、Ｈ又はＣ１～６アルキル（例えば、メチル）であり、Ｒ２及びＲ３は、独立して、Ｈ又はＣ１～６アルキル（例えば、メチル）であり、Ｒ６は、ハロゲン（例えば、クロロ）であり、Ｒ’’は、Ｃ１～６アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル）である）；
６．８０ Ｒｙが、Ｈである、式６．７９に提供される通りの化合物８－Ａ又は８－Ｂ；
６．８１ Ｒ２がＨであり、Ｒ３がメチルである、式６．７９又は６．８０に提供される通りの化合物８－Ａ又は８－Ｂ；
６．８２ Ｒ’’が、メチルである、式６．７９～６．８１のいずれかに提供される通りの化合物８－Ａ又は８－Ｂ；
６．８３ 化合物６－Ｋ（式中、Ｒｙは、Ｈ又はＣ１～６アルキル（例えば、メチル）であり、Ｒ２及びＲ３は、独立して、Ｈ又はＣ１～６アルキル（例えば、メチル）であり、Ｒ’’は、Ｈ、Ｃ１～６アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル）、ハロＣ１～６アルキル（例えば、トリフルオロメチル、トリクロロメチル）、任意選択で置換されたアリール（例えば、フェニル、４－ブロモフェニル）、及び任意選択で置換されたヘテロアリール（例えば、２－ピリジル）から選択され、Ｒｐは、アルキルカルボニル基（例えば、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、例えば、アセチル、イソブチリル、ピバロイル、又は－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１～６アルキル（アリール）、例えば、２－フェニルエチルカルボニル若しくは１－フェニルエチルカルボニル）、アリールカルボニル基（例えば、ベンゾイル）、アルコキシカルボニル基（例えば、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔ－ブトキシカルボニル、若しくはベンジルオキシカルボニル、又は－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～６アルキル（アリール）、例えば、２－フェニルエトキシカルボニル若しくは１－フェニルエトキシカルボニル）、及びアリールオキシカルボニル基（例えば、フェノキシカルボニル）から選択される）；
６．８４ Ｒｐが、Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１～６アルキル（例えば、アセチル、イソブチリル、ピバロイル）、－Ｃ（＝Ｏ）－アリール（例えば、ベンゾイル）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～６アルキル（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔ－ブトキシカルボニル、又はベンジルオキシカルボニル）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～６アルキル（アリール）（例えば、２－フェニルエトキシカルボニル又は１－フェニルエトキシカルボニル）、及び－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－アリール（例えば、フェノキシカルボニル）から選択される、式６．８３に提供される通りの化合物６－Ｋ；
６．８５ Ｒｐが、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～６アルキル（アリール）である、式６．８４に提供される通りの化合物６－Ｋ；
６．８６ Ｒｐが、１－フェニルエトキシカルボニル、エトキシカルボニル、メトキシカルボニル、ｔ－ブトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、フェノキシカルボニル、４－メトキシフェノキシカルボニル、及びベンジルオキシカルボニルから選択される、式６．８５に提供される通りの化合物６－Ｋ；
６．８７ Ｒｐが、任意選択で（Ｒ）又は（Ｓ）形態の１－フェニルエトキシカルボニルである、式６．８６に提供される通りの化合物６－Ｋ；
６．８８ Ｒｐが、（Ｓ）形態の１－フェニルエトキシカルボニルである、式６．８７に提供される通りの化合物６－Ｋ；
６．８９ Ｒｙが、Ｈである、式６．８３～６．８８のいずれかに提供される通りの化合物６－Ｋ；
６．９０ Ｒ２がＨであり、Ｒ３がメチルである、式６．８３～６．８９のいずれかに提供される通りの化合物６－Ｋ；
６．９１ Ｒ’’が、Ｃ１～６アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル）である、式６．８３～６．９０のいずれかに提供される通りの化合物６－Ｋ；
６．９２ Ｒ’’が、メチルである、式６．８３～６．９１のいずれかに提供される通りの化合物６－Ｋ；
６．９３ 化合物６－Ｌ（式中、Ｒｙは、Ｈ又はＣ１～６アルキル（例えば、メチル）であり、Ｒ２及びＲ３は、独立して、Ｈ又はＣ１～６アルキル（例えば、メチル）であり、Ｒｐは、アルキルカルボニル基（例えば、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、例えば、
アセチル、イソブチリル、ピバロイル、又は－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１～６アルキル（アリール）、例えば、２－フェニルエチルカルボニル若しくは１－フェニルエチルカルボニル）、アリールカルボニル基（例えば、ベンゾイル）、アルコキシカルボニル基（例えば、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔ－ブトキシカルボニル、若しくはベンジルオキシカルボニル、又は－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～６アルキル（アリール）、例えば、２－フェニルエトキシカルボニル若しくは１－フェニルエトキシカルボニル）、及びアリールオキシカルボニル基（例えば、フェノキシカルボニル）から選択される）；
６．９４ Ｒｐが、Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１～６アルキル（例えば、アセチル、イソブチリル、ピバロイル）、－Ｃ（＝Ｏ）－アリール（例えば、ベンゾイル）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～６アルキル（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔ－ブトキシカルボニル、又はベンジルオキシカルボニル）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～６アルキル（アリール）（例えば、２－フェニルエトキシカルボニル又は１－フェニルエトキシカルボニル）、及び－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－アリール（例えば、フェノキシカルボニル）から選択される、式６．９３に提供される通りの化合物６－Ｌ；
６．９５ Ｒｐが、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～６アルキル（アリール）である、式６．９４に提供される通りの化合物６－Ｌ；
６．９６ Ｒｐが、１－フェニルエトキシカルボニル、エトキシカルボニル、メトキシカルボニル、ｔ－ブトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、フェノキシカルボニル、４－メトキシフェノキシカルボニル、及びベンジルオキシカルボニルから選択される、式６．９５に提供される通りの化合物６－Ｌ；
６．９７ Ｒｐが、任意選択で（Ｒ）又は（Ｓ）形態の１－フェニルエトキシカルボニルである、式６．９６に提供される通りの化合物６－Ｌ；
６．９８ Ｒｐが、（Ｓ）形態の１－フェニルエトキシカルボニルである、式６．９７に提供される通りの化合物６－Ｌ；
６．９９ Ｒｙが、Ｈである、式６．９３～６．９８のいずれかに提供される通りの化合物６－Ｌ；
６．１００ Ｒ２がＨであり、Ｒ３がメチルである、式６．９３～６．９９のいずれかに提供される通りの化合物６－Ｌ；
６．１０１ 化合物６－Ｊ（式中、Ｒｙは、Ｈ又はＣ１～６アルキル（例えば、メチル）であり、Ｒ２及びＲ３は、独立して、Ｈ又はＣ１～６アルキル（例えば、メチル）であり、Ｒｐは、アルキルカルボニル基（例えば、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、例えば、アセチル、イソブチリル、ピバロイル、又は－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１～６アルキル（アリール）、例えば、２－フェニルエチルカルボニル若しくは１－フェニルエチルカルボニル）、アリールカルボニル基（例えば、ベンゾイル）、アルコキシカルボニル基（例えば、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔ－ブトキシカルボニル、若しくはベンジルオキシカルボニル、又は－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～６アルキル（アリール）、例えば、２－フェニルエトキシカルボニル若しくは１－フェニルエトキシカルボニル）、及びアリールオキシカルボニル基（例えば、フェノキシカルボニル）から選択される）；
６．１０２ Ｒｐが、Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１～６アルキル（例えば、アセチル、イソブチリル、ピバロイル）、－Ｃ（＝Ｏ）－アリール（例えば、ベンゾイル）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～６アルキル（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔ－ブトキシカルボニル、又はベンジルオキシカルボニル）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～６アルキル（アリール）（例えば、２－フェニルエトキシカルボニル又は１－フェニルエトキシカルボニル）、及び－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－アリール（例えば、フェノキシカルボニル）から選択される、式６．１０１に提供される通りの化合物６－Ｊ；
６．１０３ Ｒｐが、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～６アルキル（アリール）である、式６．１０２に提供される通りの化合物６－Ｊ；
６．１０４ Ｒｐが、１－フェニルエトキシカルボニル、エトキシカルボニル、メトキ
シカルボニル、ｔ－ブトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、フェノキシカルボニル、４－メトキシフェノキシカルボニル、及びベンジルオキシカルボニルから選択される、式６．１０３に提供される通りの化合物６－Ｊ；
６．１０５ Ｒｐが、任意選択で（Ｒ）又は（Ｓ）形態の１－フェニルエトキシカルボニルである、式６．１０４に提供される通りの化合物６－Ｊ；
６．１０６ Ｒｐが、（Ｓ）形態の１－フェニルエトキシカルボニルである、式６．１０５に提供される通りの化合物６－Ｊ；
６．１０７ Ｒｙが、Ｈである、式６．１０１～６．１０６のいずれかに提供される通りの化合物６－Ｊ；
６．１０８ Ｒ２がＨであり、Ｒ３がメチルである、式６．１０１～６．１０７のいずれかに提供される通りの化合物６－Ｊ；
６．１０９ 化合物１－Ｈ（式中、Ｒ５は、Ｃ１～６アルキル（例えば、メチル）であり、Ｒｘは、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、又はＣ６～１０アリールであり、当該アルキルは、任意選択でＣ６～１０アリールで置換される）；
６．１１０ Ｒｘが、Ｈである、式６．１０９に提供される通りの化合物１－Ｈ；
６．１１１ Ｒ５がメチルである、式６．１０９又は６．１１０に提供される通りの化合物１－Ｈ；
６．１１２ 化合物１－Ｅ又は１－Ｆ（式中、Ｒｘは、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、又はＣ６～１０アリールであり、当該アルキルは、任意選択でＣ６～１０アリールで置換され、ＰＧは、トリアルキルシリル基（例えば、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリプロピルシリル、トリイソプロピルシリル、ｔ－ブチルジメチルシリル）、ジアルキルアリールシリル基（例えば、ジメチルフェニルシリル）、アルキルジアリールシリル基（例えば、ｔ－ブチルジフェニルシリル）、及びトリアリールシリル基（例えば、トリフェニルシリル）から選択される）；
６．１１３ ＰＧが、アルキルジアリールシリル基（例えば、ｔ－ブチルジフェニルシリル）である、式６．１１２に提供される通りの化合物１－Ｅ又は１－Ｆ；
６．１１４ ＰＧが、ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリルである、式６．１１３に提供される通りの化合物１－Ｅ又は１－Ｆ；
６．１１５ Ｒｘが、Ｈである、式６．１１２～６．１１４のいずれかに提供される通りの化合物１－Ｅ又は１－Ｆ；
６．１１６ 化合物１－Ｄ（式中、Ｒｘは、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、又はＣ６～１０アリールであり、当該アルキルは、任意選択でＣ６～１０アリールで置換され、Ｘは、Ｂｒ、Ｃｌ、又はＩであり、ＰＧは、トリアルキルシリル基（例えば、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリプロピルシリル、トリイソプロピルシリル、ｔ－ブチルジメチルシリル）、ジアルキルアリールシリル基（例えば、ジメチルフェニルシリル）、アルキルジアリールシリル基（例えば、ｔ－ブチルジフェニルシリル）、及びトリアリールシリル基（例えば、トリフェニルシリル）から選択される）；
６．１１７ ＰＧが、アルキルジアリールシリル基（例えば、ｔ－ブチルジフェニルシリル）である、式６．１１６に提供される通りの化合物１－Ｄ；
６．１１８ ＰＧが、ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリルである、式６．１１７に提供される通りの化合物１－Ｄ；
６．１１９ Ｒｘが、Ｈである、式６．１１６～６．１１８のいずれかに提供される通りの化合物１－Ｄ；
６．１２０ Ｘが、Ｂｒである、式６．１１６～６．１１９のいずれかに提供される通りの化合物１－Ｄ；
６．１２１ Ｘが、Ｉである、式６．１１６～６．１１９のいずれかに提供される通りの化合物１－Ｄ；
６．１２２ Ｘが、Ｃｌである、式６．１１６～６．１１９のいずれかに提供される通りの化合物１－Ｄ；
６．１２３ 化合物１－Ｃ（式中、ＰＧは、トリアルキルシリル基（例えば、トリメチ
ルシリル、トリエチルシリル、トリプロピルシリル、トリイソプロピルシリル、ｔ－ブチルジメチルシリル）、ジアルキルアリールシリル基（例えば、ジメチルフェニルシリル）、アルキルジアリールシリル基（例えば、ｔ－ブチルジフェニルシリル）、及びトリアリールシリル基（例えば、トリフェニルシリル）から選択される）；
６．１２４ ＰＧが、アルキルジアリールシリル基（例えば、ｔ－ブチルジフェニルシリル）である、式６．１２３に提供される通りの化合物１－Ｃ；
６．１２５ ＰＧが、ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリルである、式６．１２４に提供される通りの化合物１－Ｃ；
６．１２６ 化合物１－Ｂ（式中、ＰＧは、トリアルキルシリル基（例えば、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリプロピルシリル、トリイソプロピルシリル、ｔ－ブチルジメチルシリル）、ジアルキルアリールシリル基（例えば、ジメチルフェニルシリル）、アルキルジアリールシリル基（例えば、ｔ－ブチルジフェニルシリル）、及びトリアリールシリル基（例えば、トリフェニルシリル）から選択され、Ｒ’は、Ｃ１～６アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、又はｔ－ブチル）である）；
６．１２７ ＰＧが、アルキルジアリールシリル基（例えば、ｔ－ブチルジフェニルシリル）である、式６．１２６に提供される通りの化合物１－Ｂ；
６．１２８ ＰＧが、ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリルである、式６．１２７に提供される通りの化合物１－Ｂ；
６．１２９ Ｒ’が、メチルである、式６．１２６～６．１２８のいずれかに提供される通りの化合物１－Ｂ；
６．１３０ 化合物５－Ｄ（式中、Ｒ６は、ハロゲン（例えば、クロロ）であり、Ｒｍは、Ｈ、Ｃ１～６アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル）、ハロＣ１～６アルキル（例えば、トリフルオロメチル、トリクロロメチル）、カルボキシＣ１～６アルキル（例えば、３－カルボキシプロピル）、任意選択で置換されたアリール（例えば、フェニル、４－ハロフェニル）、又は任意選択で置換されたヘテロアリール（例えば、２－ピリジルなどのピリジル）から選択され、各Ｒｎは、独立して、Ｃ１～６アルキル（例えば、メチル、エチル、又はイソプロピル）であるか、又は２つのＲｎ部分が一緒に接合してＣ２～１０アルキル若しくはＣ２～１０アルケニル架橋（すなわち、環状アセタール）を形成し、当該架橋が、任意選択で１～４個のハロゲン若しくはアリールによって置換されるか、又は２つのＲｎ部分が一緒に接合して、任意選択で置換された１，２－ヒドロキシアリール架橋（例えば、カテコール架橋）を形成する）；
６．１３１ ２つのＲｎ部分が一緒に接合して、－ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）－、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）－、－ＣＨ２ＣＨ（Ｐｈ）－、－Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（ＣＨ３）２－、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＢｒ２ＣＨ２－、－ＣＨ２（Ｃ＝ＣＨ）ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ（Ｐｈ）ＣＨ２－、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）－、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２－、－ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２－、－ＣＨ２Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－、及び－（ｏ－Ｃ６Ｈ４）－から選択される架橋を形成する、式６．１３０に提供される通りの化合物５－Ｄ；
６．１３２ ２つのＲｎ部分が一緒に接合して、－ＣＨ２ＣＨ２－、－Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（ＣＨ３）２－、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－、及びＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２－から選択される架橋を形成する、式６．１３１に提供される通りの化合物５－Ｄ；
６．１３３ 各Ｒｎが、独立して、Ｃ１～６アルキル（例えば、メチル、エチル、又はイソプロピル）である、式６．１３２に提供される通りの化合物５－Ｄ；
６．１３４ 各Ｒｎが、メチルである、式６．１３３に提供される通りの化合物５－Ｄ；
６．１３５ Ｒｍが、Ｃ１～６アルキルである、式６．１３０～６．１３４のいずれかに提供される通りの化合物５－Ｄ；
６．１３６ Ｒｍが、メチルである、式６．１３５に提供される通りの化合物５－Ｄ；
６．１３７ Ｒ６が、クロロである、式６．１３０～６．１３６のいずれかに提供される通りの化合物５－Ｄ；
６．１３８ 化合物５－Ｂ又は５－Ｃ（式中、Ｒ６は、ハロゲン（例えば、クロロ）であり、Ｒｍは、Ｈ、Ｃ１～６アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル）、ハロＣ１～６アルキル（例えば、トリフルオロメチル、トリクロロメチル）、カルボキシＣ１～６アルキル（例えば、３－カルボキシプロピル）、任意選択で置換されたアリール（例えば、フェニル、４－ハロフェニル）、又は任意選択で置換されたヘテロアリール（例えば、２－ピリジルなどのピリジル）から選択される）；
６．１３９ Ｒｍが、Ｃ１～６アルキルである、式６．１３８に提供される通りの化合物５－Ｂ又は５－Ｃ；
６．１４０ Ｒｍが、メチルである、式６．１３９に提供される通りの化合物５－Ｂ又は５－Ｃ；
６．１４１ Ｒ６が、クロロである、式６．１３８～６．１４０のいずれかに提供される通りの化合物５－Ｂ又は５－Ｃ；
６．１４２ 化合物７－Ａ（式中、Ｒｙは、Ｈ又はＣ１～６アルキル（例えば、メチル）であり、Ｒ２及びＲ３は、独立して、Ｈ又はＣ１～６アルキル（例えば、メチル）である）；
６．１４３ Ｒｙが、Ｈである、式６．１４２に提供される通りの化合物７－Ａ；
６．１４４ Ｒ２がＨであり、Ｒ３がメチルである、式６．１４２又は６．１４３に提供される通りの化合物７－Ａ；
６．１４５ 化合物６－Ｆ（式中、Ｒｙは、Ｈ又はＣ１～６アルキル（例えば、メチル）であり、Ｒ２及びＲ３は、独立して、Ｈ又はＣ１～６アルキル（例えば、メチル）である）；
６．１４６ Ｒｙが、Ｈである、式６．１４５に提供される通りの化合物６－Ｆ；
６．１４７ Ｒ２がＨであり、Ｒ３がメチルである、式６．１４５又は６．１４６に提供される通りの化合物６－Ｆ；
６．１４８ 化合物６－Ｃ（式中、Ｒｙは、Ｈ又はＣ１～６アルキル（例えば、メチル）であり、Ｒ２及びＲ３は、独立して、Ｈ又はＣ１～６アルキル（例えば、メチル）であり、Ｒｅは、任意選択で置換された５～１０員ヘテロアリール（例えば、任意選択で置換されたピリジル又はピリミジニル）、－Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）、－Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２、及び－Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２から選択される）；
６．１４９ Ｒｙが、Ｈである、式６．１４８に提供される通りの化合物６－Ｃ；
６．１５０ Ｒ２がＨであり、Ｒ３がメチルである、式６．１４８又は６．１４９に提供される通りの化合物６－Ｃ；
６．１５１ Ｒｅが、５～１０員ヘテロアリール、例えば、６員ヘテロアリール（例えば、２－ピリジル又は２－ピリミジニル）である、式６．１４８～６．１５０のいずれかに提供される通りの化合物６－Ｃ；
６．１５２ Ｒｅが、２－ピリミジニルである、式６．１５１に提供される通りの化合物６－Ｃ；
６．１５３ 化合物５－Ｉ（式中、Ｒ６は、ハロゲン（例えば、クロロ）であり、Ｒｚは、Ｈ、及び非置換Ｃ１～６アルキル（例えば、メチル又はエチル）、及び１つのＣ１～６アルコキシ、アリールオキシ、トリアルキルシリル、アリール、又はハロＣ１～６アルキルによって置換されたＣ１～６アルキル（例えば、メチル又はエチル）から選択される）；
６．１５４ Ｒｚが、Ｈである、式６．１５３に提供される通りの化合物５－Ｉ；
６．１５５ Ｒｚが、非置換Ｃ１～６アルキル（例えば、メチル又はエチル）である、式６．１５３に提供される通りの化合物５－Ｉ；
６．１５６ Ｒ６が、クロロである、式６．１５３～６．１５５のいずれかに提供され
る通りの化合物５－Ｉ；
６．１５７ 以下から選択される、式６．１～６．１５６のいずれかに記載の化合物；
６．１５８ 以下から選択される、式６．１～６．１５６のいずれかに記載の化合物；
６．１５９ 以下から選択される、式６．１～６．１５６のいずれかに記載の化合物；
６．１６０ 以下から選択される、式６．１～６．１５６のいずれかに記載の化合物；
６．１６１ 以下から選択される、式６．１～６．１５６のいずれかに記載の化合物；
６．１６２ 以下から選択される、式６．１～６．１５６のいずれかに記載の化合物；
６．１６３ 以下から選択される、式６．１～６．１５６のいずれかに記載の化合物；
６．１６４ 以下から選択される、式６．１～６．１５６のいずれかに記載の化合物；
６．１６５ 以下である、式６．１～６．１５６のいずれかに記載の化合物；
６．１６６ 以下である、式６．１～６．１５６のいずれかに記載の化合物；
６．１６７ 以下から選択される、式６．１～６．１５６のいずれかに記載の化合物；
６．１６８ 以下から選択される、式６．１～６．１５６のいずれかに記載の化合物；
６．１６９ 以下である、式６．１～６．１５６のいずれかに記載の化合物；
６．１７０ 以下から選択される、式６．１～６．１５６のいずれかに記載の化合物；
一実施形態では、本開示は、スキーム１３に示す通り、１３－Ａ、１３－Ｂ、１３－Ｃ、１３－Ｄ、１３－Ｅ、及び９－Ｂから選択される化合物を作製する方法であって、Ｒｘ及びＲｙが、独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、又はＣ６～１０アリールであり、当該アルキルが、任意選択でＣ６～１０アリールで置換され、Ｃ６～１０アリール（例えば、フェニル）、及び任意選択で置換されたアリール（例えば、フェニル）であり、Ｒ２及びＲ３が、独立して、Ｈ又はＣ１～６アルキルであり、Ｒ５が、Ｃ１～６アルキルであり、Ｒ
６が、ハロゲンであり、各Ｒｎが、独立して、Ｃ１～６アルキルであるか、又は２つのＲｎ部分が一緒に接合してＣ２～４アルキル架橋を形成し、当該架橋が、任意選択で、独立してＣ１～３アルキル及びフェニルから選択される１～４個の基によって置換され、Ｒｐが、Ｈ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－ヘテロアリール、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、及び－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～６アルキル－フェニルから選択され、各フェニル又はヘテロアリールが、任意選択で、独立してＣ１～３アルキル及び－ＯＣ１～３アルキルから選択される１～４つの基で置換され、各ヘテロアリールが、１～４個のヘテロ原子を有し、各ヘテロ原子が、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択され、各ヘテロアリールが、５～１０個の環員を有する、方法を提供する。
一実施形態では、本開示は、化合物１－Ｉから化合物１３－Ａを調製する方法であって、Ｒｘが、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、又はＣ６～１０アリールであり、当該アルキルが、任意選択でＣ６～１０アリールで置換され、Ｒ５が、Ｃ１～６アルキルである、方法を提供する。一実施形態では、Ｒｘは、Ｈであり、Ｒ５はメチルである。
一実施形態では、方法は、還元的アミノ化条件下で、好適な溶媒中の酸、還元剤、及び脱水剤を使用して、化合物１３－Ａを形成するのに有効な時間及び条件下で、化合物メチル３－アミノ－４－フルオロベンゾエートを化合物１－Ｉと反応させる工程を含む。
一実施形態では、酸は、クエン酸、ピバル酸、ｐ－トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、塩酸、及びトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）から選択される。一実施形態では、酸は、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）である。
一実施形態では、還元剤は、シラン（トリイソプロピルシラン、トリフェニルシラン、ジエチルシランなど）、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム／酢酸、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、チタンイソプロポキシド／シアノ水素化ホウ素ナトリウム、
亜鉛／酢酸、水素化ホウ素ナトリウム／過塩素酸マグネシウム、水素化ホウ素亜鉛／塩化亜鉛、トリアセトキシ水素化ホウ素テトラメチルアンモニウム、及びトリエチルシラン（Ｅｔ３ＳｉＨ）から選択される。一実施形態では、還元剤は、トリエチルシラン（Ｅｔ３ＳｉＨ）である。
一実施形態では、脱水剤は、モレキュラーシーブ、硫酸ナトリウム、及び硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）から選択される。一実施形態では、脱水剤は、硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）である。
一実施形態では、溶媒は、エーテル（例えば、２－メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル）、炭化水素溶媒（例えば、トルエン、ｎ－ヘプタン）、ハロゲン化溶媒（例えば、ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン、クロロホルム、クロロベンゼン）、極性非プロトン性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン、ジメチルスルホキシド）、及びアセトニトリル（ＭｅＣＮ）から選択される。一実施形態では、溶媒は、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）である。
一実施形態では、反応の温度は、０～４０℃である。一実施形態では、反応の温度は、約２０℃である。
一実施形態では、本開示は、化合物１３－Ａ及び化合物５－Ｅから化合物１３－Ｂを調製する方法であって、Ｒ６が、ハロゲンであり、各Ｒｎが、独立してＣ１～６アルキルであるか、又は２つのＲｎ部分が一緒に接合してＣ２～４アルキル架橋を形成し、当該架橋が、任意選択で、独立してＣ１～３アルキル及びフェニルから選択される１～４個の基によって置換される、方法を提供する。一実施形態では、Ｒ６は、Ｃｌである。一実施形態では、各Ｒｎは、独立して、ＣＨ３である。
一実施形態では、方法は、好適な溶媒中、塩基を使用して、化合物１３－Ｂを形成するのに有効な時間及び条件下で、化合物１３－Ａを化合物５－Ｅと反応させる工程を含む。一実施形態では、Ｒ６は、Ｃｌであり、各Ｒｎは、独立して、ＣＨ３である。
一実施形態では、塩基は、アルコキシド（ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシドなど）、第三級アミン（トリエチルアミン、トリ－ｎ－ブチルアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルエチレンジアミン、Ｎ－メチルモルホリン、Ｎ－メチルピペリジン、１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］－オクタン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン、１，５－ジアザビシクロ－４．３．０］ノナ－５－エンなど）、無機塩基（重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、一塩基性リン酸ナトリウム、二塩基性リン酸ナトリウム、重炭酸カリウム、炭酸カリウム、一塩基性リン酸カリウム、二塩基性リン酸カリウムなど）、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、及びナトリウムｔｅｒｔ－ペントキシド（ＮａＯｔ－ペントキシド）から選択される。一実施形態では、塩基は、ナトリウムｔｅｒｔ－ペントキシド（ＮａＯｔ－ペントキシド）である。
一実施形態では、溶媒は、エステル（酢酸エチル、酢酸ブチル、酢酸イソブチルなど）、エーテル（メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、１，４－ジオキサンなど）、芳香族溶媒（トルエン、ベンゼン、キシレン、トリフルオロトルエンなど）、極性非プロトン性（Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリドン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリルなど）、塩素化溶媒（１，２－ジクロロエタン、クロロベンゼンなど）
、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、又は列挙された溶媒の任意の組み合わせから選択される。一実施形態では、溶媒は、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）である。
一実施形態では、反応の温度は、５０～１００℃である。一実施形態では、反応の温度は、約７０℃である。
一実施形態では、本開示は、化合物１３－Ｂから化合物１３－Ｃを調製する方法を提供する。
一実施形態では、方法は、好適な溶媒中、化合物１３－Ｃを形成するのに有効な時間及び条件下で、化合物１３－Ｂを塩基又は酸で処理する工程を含む。
一実施形態では、塩基は、無機塩基（ナトリウム、カリウム、リチウム及びセシウムなどの水酸化物；リチウム、ナトリウム、カリウム、及びセシウムなどの炭酸塩；三塩基性リン酸塩、例えばナトリウム、カリウム）から選択される。一実施形態では、塩基は、水酸化リチウム（ＬｉＯＨ）である。
一実施形態では、酸は、塩酸、硫酸、臭化水素酸、メタンスルホン酸、及びトリフルオロ酢酸から選択される。
一実施形態では、溶媒は、水と混合される又は混合されないアルコール（例えば、メタノール、エタノール、及びイソプロパノール）、エーテル（例えば、２－メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン、及び１，４－ジオキサン）、極性非プロトン性（例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド及びＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド）から選択される。一実施形態では、溶媒は、テトラヒドロフランと水との混合物である。一実施形態では、溶媒は、１：１の体積比のテトラヒドロフランと水との混合物である。
一実施形態では、反応の温度は、３０～１００℃である。一実施形態では、反応の温度は、約７０℃である。
一実施形態では、本開示は、化合物１３－Ｃ及び化合物６－Ｌから化合物１３－Ｄを調製する方法を提供する。一実施形態では、Ｒｐは、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－フェニル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～６アルキル－フェニル、及び－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－フェニルから選択される。一実施形態では、Ｒ２は、Ｈである。一実施形態では、Ｒ３は、メチルである。一実施形態では、Ｒｐは、任意選択で（Ｒ）又は（Ｓ）形態の１－フェニルエトキシカルボニルである。一実施形態では、Ｒｐは、（Ｓ）形態の１－フェニルエトキシカルボニルである。
一実施形態では、方法は、酸活性化剤、促進剤、塩基を用いて、好適な溶媒中、化合物１３－Ｄを形成するのに有効な時間及び条件下で、化合物１３－Ｃを化合物６－Ｌと反応させる工程を含む。
一実施形態では、酸活性化剤は、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、プロピルホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ）、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、４－（４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－メチル－モルホリニウムクロリド（ＤＭＴＭＭ）、塩化チオニル、塩化オキサリル、（クロロメチレン）－ジメチルイミニウムクロリド、クロロギ酸イソブチル、Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’－テトラメチルクロロホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート（ＴＣＦＨ）、
Ｎ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジフェニルクロロホスフェート、２，４，６－トリクロロベンゾイルクロリド、２－クロロ－４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン（ＣＤＭＴ）、及びＮ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ・ＨＣｌ）から選択される。一実施形態では、酸活性化剤は、Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ・ＨＣｌ）である。
一実施形態では、促進剤は、Ｎ－メチルイミダゾール、１－ヒドロキシ－７－アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルイミダゾール、及び４－ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）から選択される。一実施形態では、促進剤は、４－ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）である。
一実施形態では、塩基は、第三級アミン（例えば、Ｎ－メチルモルホリン、トリプロピルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン、１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、ＤＡＢＣＯ）、芳香族アミン（例えば、ピリジン、２，６－ルチジン、コリジン、１－メチルイミダゾール、Ｎ－メチルイミダゾール）、無機塩基（例えば、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸及び重炭酸カルシウム誘導体、一、二、及び三塩基性のリン酸カリウム及びナトリウム）から選択される。一実施形態では、塩基は、Ｎ－メチルイミダゾール（ＮＭＩ）である。
一実施形態では、溶媒は、エーテル（例えば、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル）、エステル（例えば、酢酸エチル、酢酸イソプロピル）、極性非プロトン性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン、ジメチルスルホキシド）、ニトリル（例えば、アセトニトリル）、炭化水素溶媒（例えば、トルエン）、ハロゲン化溶媒（例えば、ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン、クロロホルム、クロロベンゼン）から選択される。一実施形態では、溶媒は、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）である。
一実施形態では、反応の温度は、－５０～５０℃である。一実施形態では、反応の温度は、１０～３０℃である。
一実施形態では、本開示は、化合物１３－Ｄから化合物１３－Ｅを調製する方法を提供する。
一実施形態では、方法は、好適な溶媒中、化合物１３－Ｅを形成するのに有効な時間及び条件下で、化合物１３－Ｄを酸で処理する工程を含む。
一実施形態では、酸は、鉱酸（塩酸、臭化水素酸、及び硫酸）；スルホン酸（ｐ－トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、及びメタンスルホン酸）；有機酸（トリフルオロ酢酸、シュウ酸、及びギ酸）から選択される。一実施形態では、酸は、メタンスルホン酸（ＭｓＯＨ）である。
一実施形態では、溶媒は、エーテル（例えば、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、及びテトラヒドロフラン）、エステル（例えば、酢酸エチル、酢酸イソプロピル）、極性非プロトン性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン、ジメチルスルホキシド）、ニトリル（例えば、アセトニトリル）、炭化水素溶媒（例えば、トルエン）、ハロゲン化溶媒（例えば、ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン、
クロロホルム、クロロベンゼン）、水、又はその組み合わせから選択される。一実施形態では、溶媒は、テトラヒドロフランと水との混合物である。一実施形態では、溶媒は、１：１の体積比のテトラヒドロフランと水との混合物である。
一実施形態では、反応の温度は４０～１００℃であり、反応の温度は６０～７０℃である。
一実施形態では、本開示は、化合物１３－Ｅから化合物９－Ｂを調製する方法を提供する。
一実施形態では、方法は、好適な溶媒中、化合物９－Ｂを形成するのに有効な時間及び条件下で、化合物１３－Ｅを酸、還元剤、及び脱水剤で処理する工程を含む。
一実施形態では、酸は、クエン酸、ピバル酸、ｐ－トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、塩酸、及びトリフルオロ酢酸から選択される。一実施形態では、酸は、トリフルオロ酢酸である。
一実施形態では、還元剤は、シラン（トリイソプロピルシラン、トリフェニルシラン、ジエチルシラン、トリエチルシラン）、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム／酢酸、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、チタンイソプロポキシド／シアノ水素化ホウ素ナトリウム、亜鉛／酢酸、水素化ホウ素ナトリウム／過塩素酸マグネシウム、水素化ホウ素亜鉛／塩化亜鉛、トリアセトキシ水素化ホウ素テトラメチルアンモニウムから選択される。一実施形態では、還元剤は、トリエチルシラン（Ｅｔ３ＳｉＨ）である。
一実施形態では、脱水剤は、モレキュラーシーブ、硫酸ナトリウム、及び硫酸マグネシウムから選択される。一実施形態では、脱水剤は、硫酸マグネシウムである。
一実施形態では、溶媒は、エーテル（例えば、２－メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル）、炭化水素溶媒（例えば、トルエン、ｎ－ヘプタン）、ハロゲン化溶媒（例えば、ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン、クロロホルム、クロロベンゼン）、極性非プロトン性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン、ジメチルスルホキシド）から選択される。一実施形態では、溶媒は、アセトニトリルである。
一実施形態では、反応の温度は、０～４０℃である。一実施形態では、反応の温度は、約２０℃である。
一実施形態では、本開示は、化合物１３－Ａ、１３－Ｂ、１３－Ｃ、１３－Ｄ、１３－Ｅ、１－Ｉ、５－Ｅ、又は６－Ｌから化合物９－Ｂを調製する方法を提供する。
一実施形態では、本開示は、スキーム１４に示されるように、１４－Ａ、１４－Ｂ、１４－Ｃ、及び９－Ａから選択される化合物を作製する方法であって、Ｒｘ及びＲｙが、独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、又はＣ６～１０アリールであり、当該アルキルが、任意選択でＣ６～１０アリールで置換され、Ｒ２及びＲ３が、独立して、Ｈ又はＣ１～６アルキルであり、Ｒ５が、Ｃ１～６アルキルであり、Ｒ６が、ハロゲンであり、Ｒｐが、Ｈ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－ヘテロアリール、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、及び－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～６アルキル－フェニルから選択され、各フェニル又はヘテロアリールが、任意選択で、独立してＣ１～３アルキル及び－ＯＣ１～３アルキルから選択される１～４個の基で置換され、各ヘテロアリールが、１～４個のヘテロ原子を有し；各ヘテロ原子が、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択され、各ヘテロアリールが、５～１０個の環員を有する、方法を提供する。
一実施形態では、本開示は、化合物６－Ｌから化合物１４－Ａを調製する方法を提供する。一実施形態では、Ｒｐは、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－フェニル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～６アルキル－フェニル、及び－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－フェニルから選択される。一実施形態では、Ｒｐは、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ３である。一実施形態では、Ｒｙは、メチルである。一実施形態では、Ｒ２は、Ｈである。一実施形態では、Ｒ３は、メチルである。
一実施形態では、方法は、好適な溶媒中、化合物１４－Ａを形成するのに有効な時間及び条件下で、化合物６－Ｌを促進剤で処理する工程を含む。一実施形態では、Ｒｙは、メチルであり、Ｒ２は、Ｈであり、Ｒ３は、メチルであり、Ｒｐは、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ３である。
一実施形態では、促進剤は、臭化水素酸ペルブロミドピリジニウム、酸化剤（例えば過マンガン酸カリウム）と組み合わせた臭化水素酸、過酸化水素、又はジメチルスルホキシド、ジメチルスルホキシドと組み合わせた臭化オキサリル；酸化剤（例えば、過ヨウ素酸、オキソン、又は硝酸アンモニウムセリウム（ＩＶ））と組み合わせた臭化リチウム、臭化ナトリウム、又は臭化カリウム、及び臭素から選択される。一実施形態では、促進剤は、臭素である。
一実施形態では、溶媒は、エーテル（例えば、２－メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル）、炭化水素溶媒（例えば、トルエン、ｎ－ヘプタン）、ハロゲン化溶媒（例えば、ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン、クロロホルム、クロロベンゼン）、及び極性非プロトン性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン、ジメチルスルホキシド）から選択される。一実施形態では、溶媒は、ジクロロメタンである。
一実施形態では、反応の温度は、－８０～８０℃である。一実施形態では、反応の温度は、－８０～１０℃である。
一実施形態では、本開示は、化合物１４－Ａから化合物１４－Ｂを調製する方法を提供する。
一実施形態では、方法は、好適な溶媒中、化合物１４－Ｂを形成するのに有効な時間及び条件下で、化合物１４－Ａを塩基で処理する工程を含む。
一実施形態では、塩基は、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウム、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、リチウムｔｅｒｔ－ブトキシド、マグネシウムジ－ｔｅｒｔ－ブトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、カリウムｔｅｒｔ－ペントキシド、ナトリウムｔｅｒｔ－ペントキシド、リチウムｔｅｒｔ－ペントキシド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、リチウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムジイソプロピルアミド、カリウムジイソプロピルアミド、ｎ－ブチルリチウム、ｓ－ブチルリチウム、ｔ－ブチルリチウム、又はその組み合わせから選択される。一実施形態では、塩基は、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシドである。
一実施形態では、溶媒は、エーテル（例えば、２－メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル）、炭化水素溶媒（例えば、トルエン、ｎ－ヘプタン）、ハロゲン化溶媒（例えば、ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン、クロロホルム、クロロベンゼン）、極性非プロトン性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン、ジメチルスルホキシド）から選択される。一実施形態では、溶媒は、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドである。
一実施形態では、反応の温度は、－８０～８０℃である。一実施形態では、反応の温度は、－８０～２０℃である。
一実施形態では、本開示は、化合物１４－Ｂ及び化合物１－Ｋから化合物１４－Ｃを調製する方法であって、Ｒｘが、Ｈ又はＣ１～６アルキルであり、Ｒ６が、ハロゲンであり、Ｒ５が、Ｃ１～６アルキルである、方法を提供する。一実施形態では、Ｒ７は、Ｈである。一実施形態では、Ｒ６は、Ｃｌである。一実施形態では、Ｒ５は、メチルである。
一実施形態では、方法は、活性化剤、促進剤、及び塩基を用いて、好適な溶媒中、化合物１４－Ｃを形成するのに有効な時間及び条件下で、化合物１４－Ｂを化合物１－Ｋと反応させる工程を含む。一実施形態では、Ｒｘは、Ｈであり、Ｒ６は、Ｈであり、Ｒ５は、メチルである。
一実施形態では、活性化剤は、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、プロピルホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ）、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－
トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、４－（４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－メチル－モルホリニウムクロリド（ＤＭＴＭＭ）、塩化チオニル、塩化オキサリル、（クロロメチレン）－ジメチルイミニウムクロリド、クロロギ酸イソブチル、Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’－テトラメチルクロロホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート（ＴＣＦＨ）、Ｎ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジフェニルクロロホスフェート、２，４，６－トリクロロベンゾイルクロリド、２－クロロ－４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン（ＣＤＭＴ）、及びＮ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ・ＨＣｌ）から選択される。一実施形態では、活性化剤は、Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ′－エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ・ ＨＣｌ）である。
一実施形態では、促進剤は、１－ヒドロキシ－７－アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルイミダゾール、及び４－ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）から選択される。一実施形態では、促進剤は、４－ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）である。
一実施形態では、塩基は、１－メチルイミダゾール、第三級アミン（例えば、Ｎ－メチルモルホリン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン、１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、ＤＡＢＣＯ）、芳香族アミン（例えば、ピリジン、２，６－ルチジン、コリジン）、無機塩基（例えば、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸及び重炭酸カルシウム誘導体、一、二、及び三塩基性のリン酸カリウム及びナトリウム）から選択される。一実施形態では、塩基は、１－メチルイミダゾールである。
一実施形態では、溶媒は、エステル（例えば、酢酸エチル、酢酸イソプロピル）、カーボネート（例えば、炭酸ジメチル）、エーテル（例えば、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル）、塩素化溶媒（例えば、ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン、クロロホルム）、炭化水素溶媒（例えば、トルエン）、極性非プロトン性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ－メチル－２－ピロリドン）、ニトリル（例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル）、水、又はその組み合わせから選択される。一実施形態では、溶媒は、アセトニトリルである。
一実施形態では、反応の温度は、０～６０℃である。一実施形態では、反応の温度は、１０～３０℃である。
一実施形態では、本開示は、化合物１４－Ｃから化合物９－Ａを調製する方法を提供する。
一実施形態では、方法は、好適な溶媒中、化合物９－Ａを形成するのに有効な時間及び条件下で、化合物１４－Ｃを促進剤、シラン、及びフッ化物源で処理する工程を含む。
一実施形態では、促進剤は、ベンゼンジクロロルテニウム（ＩＩ）二量体、ジクロロ（パラ－シメン）ルテニウム（ＩＩ）二量体、ロジウム（ビス（１，５－シクロオクタジエン）ロジウム（ＩＩ）テトラフルオロホウ酸塩水和物、（ビスシクロ［２．２．２１］ヘプタ－２，５－ジエン）ロジウム（Ｉ）塩化物二量体、トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）塩化物、白金（塩化白金酸水和物、白金（０）－１，３－ジビニル－１，１，３，３－テトラメチルジシロキサン錯体）、及びペンタメチルシクロペンタジエニ
ルトリス（アセトニトリル）ルテニウム（ＩＩ）ヘキサフルオロホスフェート（［Ｃｐ＊Ｒｕ（ＭｅＣＮ）３］ＰＦ６）から選択される。一実施形態では、促進剤は、ペンタメチルシクロペンタジエニルトリス（アセトニトリル）ルテニウム（ＩＩ）ヘキサフルオロホスフェート（［Ｃｐ＊Ｒｕ（ＭｅＣＮ）３］ＰＦ６）である。
一実施形態では、シランは、１，１，３，３－テトラメチルジシロキサン、トリメトキシヒドロシラン、トリメチルヒドロシラン、ベンジルジメチルシラン、ジメチルクロロシラン、エトキシ（ジメチル）シラン、トリエチルシラン、及びトリエトキシシランから選択される。一実施形態では、シランは、トリエトキシシランである。
一実施形態では、フッ化物源は、フッ化テトラブチルアンモニウム、フッ化水素ピリジン、トリエチルアミン三フッ化水素酸塩、テトラブチルアンモニウムジフルオロトリフェニルシリケート、及びフッ化銀（Ｉ）から選択される。一実施形態では、フッ化物源は、フッ化銀（Ｉ）である。
一実施形態では、溶媒は、エーテル（例えば、２－メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル）、炭化水素溶媒（例えば、トルエン、ｎ－ヘプタン）、アルコール（例えば、メタノール、エタノール）、ハロゲン化溶媒（例えば、ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン、クロロホルム、クロロベンゼン）、極性非プロトン性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン、ジメチルスルホキシド）、又はこれらの上に列挙した溶媒の組み合わせから選択される。一実施形態では、溶媒は、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、及びメタノール（ＭｅＯＨ）の組み合わせである。
一実施形態では、反応の温度は、－８０～１００℃である。一実施形態では、反応の温度は、０～３０℃である。
一実施形態では、本開示は、化合物６－Ｌ、１４－Ａ、１４－Ｂ、１－Ｋ、又は１４－Ｃから化合物９－Ａを調製する方法を提供する。
一実施形態では、本開示は、スキーム１５に示す通り、１５－Ｂ、１５－Ｃ、及び１－Ａから選択される化合物を作製する方法であって、Ｒ１６がＣ１～６アルキル又はＣ１～６アルキルフェニルである、方法を提供する。
一実施形態では、本開示は、化合物１５－Ａから化合物１５－Ｂを調製する方法を提供する。
一実施形態では、方法は、好適な溶媒中、化合物１５－Ｂを形成するのに有効な時間及び条件下で、化合物１５－Ａを酸又は代替の剤で処理する工程を含む。一実施形態では、Ｒ１６は、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ－ブチル、又はベンジルである。一実施形
態では、Ｒ１６は、メチルである。
一実施形態では、酸は、塩酸、ピバル酸、ｐ－トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、塩化スルホニル、塩化アセチル、クロロトリメチルシラン、及び硫酸から選択される。一実施形態では、酸は、硫酸である。
一実施形態では、代替の剤は、ヨードメタン、硫酸ジメチル、トリフルオロメタンスルホン酸メチル、クロロエタン、ブロモエタン、ヨードエタン、臭化イソプロピル、ヨウ化イソプロピル、臭化ベンジル、塩化ベンジル、ヨウ化ベンジル、カルボニルジイミダゾール、エチルカルボジイミド塩酸塩、及びエステルのエステル化を促進することが当技術分野の最新技術において知られている他のカップリング試薬、炭酸カリウム、カルボン酸のエステル化を促進することが当技術分野の最新技術において知られている他の塩基から選択される。
一実施形態では、溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ベンジルアルコール、エーテル（例えば、２－メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル）、炭化水素溶媒（例えば、トルエン、ｎ－ヘプタン）、ハロゲン化溶媒（例えば、１，２－ジクロロエタン、クロロホルム、クロロベンゼン）、極性非プロトン性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン、ジメチルスルホキシド）から選択される。一実施形態では、溶媒は、メタノールである。
一実施形態では、反応の温度は、－２０～１２５℃である。一実施形態では、反応の温度は、約６５℃である。
一実施形態では、本開示は、化合物１５－Ｂから化合物１５－Ｃを調製する方法を提供する。
一実施形態では、方法は、化合物１５－Ｃを形成するのに有効な時間及び条件下で、好適な溶媒中の化合物１５－Ｂを、好適なバッファ溶液中の酵素で処理する工程を含む。
一実施形態では、酵素は、Ｌｉｐｏｚｙｍｅ ＣＡＬＢ Ｌ、Ｎｏｖｏｚｙｍｅ４３５、Ｎｏｖｏｚｙｍｅ４００８６、Ｎｏｖｏｚｙｍｅ５１０３２、Ｐａｌａｔａｓｅ２００００Ｌ、Ｒｅｓｉｎａｓｅ ＨＴ、Ｌｉｐａｓｅ ＴＬ、及びエステラーゼから選択される。一実施形態では、酵素は、Ｌｉｐｏｚｙｍｅ ＣＡＬＢ Ｌである。
一実施形態では、バッファは、任意選択で５～８のｐＨ（例えば、ｐＨ約７）を有するバッファ水溶液、例えば、リン酸ナトリウムバッファ又はリン酸カリウムバッファから選択される。一実施形態では、バッファは、ｐＨ７のリン酸バッファである。
一実施形態では、溶媒は、ケトン（例えば、アセトン、メチルエチルケトン）、エーテル（例えば、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル）、極性非プロトン性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチルピロリジノン、ジメチルスルホキシド）、ニトリル（例えば、アセトニトリル）、炭化水素溶媒（例えば、トルエン、ｎ－ヘプタン）、ハロゲン化溶媒（例えば、ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン、クロロホルム、クロロベンゼン）、水、又はその上に列挙された溶媒の組み合わせから選択される。一実施形態では、溶媒は、アセトンである。
一実施形態では、反応の温度は、１０～６０℃である。一実施形態では、反応の温度は
、約３５℃である。
一実施形態では、本開示は、化合物１５－Ｃから化合物１－Ａを調製する方法を提供する。
一実施形態では、方法は、好適な溶媒中、化合物１－Ａを形成するのに有効な時間及び条件下で、化合物１５－Ｃを還元剤で処理する工程を含む。
一実施形態では、還元剤は、ボランテトラヒドロフラン複合体、ジボラン、カルボン酸の還元を促進することが当技術分野の最新技術において知られているボランの他の複合体、Ｉ２／ＮａＢＨ４、クロロギ酸フェニル／ＮａＢＨ４、又はＮａＢＨ４との混合無水物の還元を促進することが当該技術分野の最新技術において知られている他のクロロホルメート、ボランジメチルスルフィド複合体から選択される。一実施形態では、還元剤は、ボランジメチルスルフィド複合体である。
一実施形態では、溶媒は、エーテル（例えば、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル）、極性非プロトン性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチルピロリジノン、ジメチルスルホキシド）、ニトリル（例えば、アセトニトリル）、炭化水素溶媒（例えば、トルエン、ｎ－ヘプタン）、ハロゲン化溶媒（例えば、ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン、クロロホルム、クロロベンゼン）、水、又はその組み合わせから選択される。一実施形態では、溶媒は、２－メチルテトラヒドロフランである。
一実施形態では、反応の温度は、－１０～４０℃である。一実施形態では、反応の温度は、０～２０℃である。
一実施形態では、本開示は、化合物１５－Ａ、１５－Ｂ、又は１５－Ｃから化合物１－Ａを調製する方法を提供する。
一実施形態では、本開示は、スキーム１６に示す通り、化合物９－Ｃから塩９－Ｃ塩基を調製する方法であって、Ｒｘ及びＲｙが、独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、又はＣ６～１０アリールであり、当該アルキルが、任意選択でＣ６～１０アリールで置換され、Ｒ２及びＲ３が、独立して、Ｈ又はＣ１～６アルキルであり、Ｒ５が、Ｃ１～６アルキルであり、Ｒ６が、ハロゲンであり、Ｒ１２が、Ｈ又は－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１であり、Ｒ１が、任意選択で置換されたＣ１～６アルキル（例えば、メチル）、任意選択で置換されたＣ１～６アルコキシ（例えば、（Ｓ）－１－フェニルエトキシ）、又は任意選択で置換された５～１０員ヘテロアリール（例えば、１－メチル－３－メトキシ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）から選択される、方法を提供する。一実施形態では、Ｒｘ及びＲｙは、独立して、Ｈである。一実施形態では、Ｒ５は、メチルである。一実施形態では、Ｒ６は、Ｃｌである。一実施形態では、Ｒ１２は、－Ｃ（Ｏ）－１－メチル－３－メトキシ－１Ｈ－ピラゾール－４－イルである。
一実施形態では、方法は、好適な溶媒中、塩９－Ｃ塩基を形成するのに有効な時間及び条件下で、化合物９－Ｃを塩基と反応させる工程を含む。
一実施形態では、塩基は、１，５，７－トリアザビシクロ［４．４．０］デカ－５－エン、（－）－シンコニジン、（－）－キニン、及びジシクロヘキシルアミンから選択される。一実施形態では、塩基は、ジシクロヘキシルアミンである。
一実施形態では、溶媒は、エーテル（例えば、ジブチルエーテル、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル）、炭化水素溶媒（例えば、メチルシクロヘキサン、ヘプタン、トルエン）、アルコール（例えば、イソプロピルアルコール）から選択される。一実施形態では、溶媒は、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル及びヘプタンの組み合わせである。
一実施形態では、反応の温度は、０～６０℃である。一実施形態では、反応の温度は、１０～３０℃である。
一実施形態では、本開示は、化合物９－Ｃ又は塩９－Ｃ塩基から化合物１を調製する方法を提供する。
一実施形態では、本開示は、スキーム１７に示す通り、塩９－Ｃ塩基から化合物９－Ｃを調製する方法であって、Ｒｘ及びＲｙが、独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、又はＣ６～１０アリールであり、当該アルキルが、任意選択でＣ６～１０アリールで置換され、Ｒ２及びＲ３が、独立して、Ｈ又はＣ１～６アルキルであり、Ｒ５が、Ｃ１～６アルキルであり、Ｒ６が、ハロゲンであり、Ｒ１２が、Ｈ又は－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１であり、Ｒ１が、任意選択で置換されたＣ１～６アルキル（例えば、メチル）、任意選択で置換されたＣ１～６アルコキシ（例えば、（Ｓ）－１－フェニルエトキシ）、又は任意選択で置換された５～１０員ヘテロアリール（例えば、１－メチル－３－メトキシ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）から選択される、方法を提供する。一実施形態では、Ｒｘ及びＲｙは、独立して、Ｈである。一実施形態では、Ｒ５は、メチルである。一実施形態では、Ｒ６は、Ｃｌである。一実施形態では、Ｒ１２は、－Ｃ（Ｏ）－１－メチル－３－メトキシ－１Ｈ－ピラゾール－４－イルである。
一実施形態では、方法は、好適な溶媒中、化合物９－Ｃを形成するのに有効な時間及び条件下で、塩９－Ｃ塩基を酸と反応させる工程を含む。
一実施形態では、酸は、塩酸水溶液、硫酸水溶液、リン酸水溶液、クエン酸水溶液、酢酸水溶液、ギ酸水溶液から選択される。一実施形態では、酸は、塩酸水溶液である。
一実施形態では、溶媒は、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、及びトルエンから選択される。一実施形態では、溶媒は、酢酸エチル、酢酸イソプロピルである。
一実施形態では、反応の温度は、０℃～６０℃である。一実施形態では、反応の温度は、１０～３０℃である。
一実施形態では、本開示は、化合物９－Ｃ又は塩９－Ｃ塩基から化合物１を調製する方法を提供する。
本明細書に記載される説明は、本開示が、特許請求される発明主題の例示であるとみなされるべきであり、添付の特許請求の範囲を、例示される特定の実施形態に限定することを意図するものではないとの理解のもとに行われる。本開示全体を通して用いられる見出しは便宜上のものであり、決して特許請求の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。いずれかの見出しの下に例示される実施形態を、他のいずれかの見出しの下で例示される実施形態と組み合わせることができる。別途定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。
本明細書で商品名が使用される場合、その商品名の製品及びその商品名の製品の活性医薬成分（複数可）を独立して含むことが意図される。
本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用される場合、単数形「ａ」及び「ａｎｄ」、並びに「ｔｈｅ」は、別途文脈で明確に示されない限り、複数の指示対象を含む。したがって、例えば、「化合物」への言及は、複数のこのような化合物を含み、「アッセイ」への言及は、１つ以上のアッセイへの言及を含む等である。
「異性体」は、同じ分子式を有する異なる化合物である。異性体としては、立体異性体、鏡像異性体、及びジアステレオマーが挙げられる。
「立体異性体」は、原子が空間内に配置される方法のみが異なる異性体である。
「鏡像異性体」とは、互いに重ね合わせることができない鏡像である、一対の立体異性体である。一対の鏡像異性体の１：１混合物は、「ラセミ」混合物である。１：１以外の比の鏡像異性体の混合物は、「スカレミック」混合物である。
「ジアステレオマー」とは、少なくとも２個の不斉原子を有するが、互いの鏡像ではない立体異性体である。
絶対立体化学は、Ｃａｈｎ－Ｉｎｇｏｌｄ－Ｐｒｅｌｏｇ Ｒ－Ｓシステムに従って指定される。化合物が純粋な鏡像異性体である場合、各キラル炭素での立体化学はＲ又はＳのいずれかによって指定され得る。絶対配置が未知である分割された化合物は、ナトリウムＤ線の波長で平面偏光を回転させる方向（右旋性又は左旋性）に応じて、（＋）又は（－）と呼称され得る。本明細書に記載する特定の化合物は、１個以上の不斉中心及び／又は結合軸を中心とする回転障害を含有し、したがって、絶対立体化学に関して（Ｒ）－又は（Ｓ）－として定義され得る、鏡像異性体、ジアステレオマー、及び他の立体異性体形態が生じることがある。本発明は、ラセミ混合物、スカレミック（scalemic）混合物、ジアステレオマー混合物、光学的に純粋な形態、及び中間体混合物を含む、そのような可能な立体異性体を全て含むことを意図する。光学活性な（Ｒ）－及び（Ｓ）－異性体は、キラルシントン若しくはキラル試薬を用いて調製され得るか、又は従来の技術を用いて分割され得る。
別途明示的に定義される場合を除き、本開示は、１つの互変異性体のみが明示的に表されている場合であっても、本明細書に詳述される化合物の全ての互変異性体を含む（例えば、一対の２つの互変異性体が存在し得る場合、両方の互変異性体形態が意図され、１つの互変異性体形態の提示によって記載される）。例えば、（例えば、構造又は化学名によって）アミドを含有する化合物に言及する場合、対応するイミド酸互変異性体が本開示によって含まれ、アミドが単独で又はイミド酸と一緒に明示的に列挙された場合と同じに記載されることが理解される。３つ以上の互変異性体が存在し得る場合、本開示は、化学名及び／又は構造によって単一の互変異性体形態のみが示されている場合であっても、そのような互変異性体を全て含む。
本明細書に記載の化合物は、キラル中心及び／又は幾何異性体中心を有し得（Ｅ－及びＺ－異性体）、そのような光学異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、及び幾何異性体が全て包含されることを理解されたい。化合物がそのキラル形態で表される場合、実施形態は、特定のジアステレオ的又は鏡像異性的に濃縮された形態を包含するが、これらに限定されないことが理解される。キラリティが特定されていないが存在する場合、実施形態は、特定のジアステレオマー的若しくは鏡像異性的に濃縮された形態、又はそのような化合物（複数可）のラセミ若しくはスカレミック混合物のいずれかを対象とすることが理解される。
本明細書に開示されるいくつかの実施形態では、反応に使用される触媒は、「非対称」又は触媒であってよい。本明細書で使用するとき、「非対称触媒」という用語は、それぞれアキラル中心又は分子の、キラル中心又は分子へのエナンチオ選択的及び／又はジアステレオ選択的な転換を促進する触媒を指す。例えば、非対称触媒は、鏡像異性的に過剰の生成物を生成し得る。例示的な非対称触媒は、遷移金属及びキラル配位子を含む。キラル配位子の非限定的な例としては、ＢＩＮＡＰ／ＳＥＧＰＨＯＳ（登録商標）、サレン、ビスオキサゾリン、酒石酸配位子、キナアルカロイド、ＤｕＰｈｏｓホスホラン、ＢＰＥホスホラン、ＤＳＭホスホルアミダイト、Ｓｏｌｖｉａｓ（登録商標）Ｊｏｓｉｐｈｏｓファミリー、ホスフィン－オキサゾリン、Ｒｅｅｔｚ及びＴｒｏｓｔ配位子、並びにＣｈｉｒａｌＱｕｅｓｔホスフィンが挙げられる。
また、本明細書に記載の化合物の薬学的に許容される水和物、溶媒和物、共結晶、互変異性体形態、多形、及びプロドラッグも提供される。
「水和物」という用語は、式Ｉ又は本明細書に開示される任意の式の化合物を水と組み合わせることによって形成される複合体を指す。
「溶媒和物」という用語は、式Ｉ又は本明細書に開示される任意の他の式の化合物を、結晶構造内に組み込まれた溶媒の量を含有する溶媒又は結晶性固体と組み合わせることによって形成される複合体を指す。本明細書で使用するとき、「溶媒和物」という用語は、水和物を含む。
式Ａ若しくは式Ｉ若しくは式Ｉ（ａ）、又は本明細書に開示される任意の式を含む、本明細書に与えられる任意の式又は構造は、化合物の非標識形態及び同位体で標識された形態を表すことも意図している。同位体標識化合物は、１つ以上の原子が、選択された原子質量又は質量数を有する原子によって置き換えられていることを除き、本明細書で与えられる式によって示される構造を有する。本開示の化合物に組み込むことができる同位体の例としては、２Ｈ（重水素、Ｄ）、３Ｈ（トリチウム）、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌ及び１２５Ｉなどであるがこれらに限定されない、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、及び塩素の同位体が挙げられる。本開示の様々な同位体標識化合物は、例えば、３Ｈ、１３Ｃ及び１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれたものである。このような同位体標識化合物は、代謝研究、反応速度論研究、ポジトロン断層撮影法（positron emission tomography、ＰＥＴ）又は薬物若しくは基質の組織分布アッセイを含む単光子放射型コンピュータ断層撮影法（single-photon emission computed tomography、ＳＰＥＣＴ）などの検出技術又は撮像技術において、
又は患者の放射線処置において有用であり得る。
本開示はまた、式Ａ若しくは式Ｉ若しくは式Ｉ（ａ）、又は本明細書に開示される任意の式の化合物であって、炭素原子に結合した１～「ｎ」個の水素が重水素によって置き換えられ、ｎが分子中の水素の数である化合物も含む。このような化合物は、代謝に対する抵抗性の増大を呈し得るので、哺乳動物に投与されたときに、式Ｉの任意の化合物の半減期を延長するのに有用であり得る。例えば、Ｆｏｓｔｅｒ，「Ｄｅｕｔｅｒｉｕｍ Ｉｓｏｔｏｐｅ Ｅｆｆｅｃｔｓ ｉｎ Ｓｔｕｄｉｅｓ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ」，Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．５（１２）：５２４－５２７（１９８４）を参照されたい。このような化合物は、当技術分野で周知の手段によって、例えば、１つ以上の水素原子が重水素によって置き換えられた出発材料を採用することによって合成される。
本開示の重水素で標識又は置換された治療用化合物は、分布、代謝及び排出（ＡＤＭＥ）に関する改善されたＤＭＰＫ（drug metabolism and pharmacokinetics）（薬物代
謝及び薬物動態）特性を有し得る。重水素などのより重い同位体による置換は、より大きな代謝安定性、例えば、インビボにおける半減期の延長又は必要投与量の低減に起因する特定の治療上の利点をもたらし得る。１８Ｆ標識化合物は、ＰＥＴ又はＳＰＥＣＴの試験において有用であり得る。本開示の同位体標識化合物及びそのプロドラッグは、概して、容易に入手可能な同位体標識試薬を非同位体標識試薬と置換することによって、スキーム又は以下に説明される例及び調製において開示される手順を実施することによって調製することができる。更に、より重い同位体、特に重水素（すなわち、２Ｈ又はＤ）による置換は、より大きな代謝安定性、例えば、インビボにおける半減期の延長又は必要投与量の低減又は治療指数の改善に起因する特定の治療上の利点をもたらし得る。この文脈における重水素は、式Ｉ又は本明細書に開示される任意の式の化合物における置換基とみなされることが理解される。
このようなより重い同位体、具体的には重水素の濃度は、同位体濃縮係数によって定義され得る。本開示の化合物において、特定の同位体として特に指定されない任意の原子は、その原子の任意の安定的な同位体を表すことを意味する。別段に記載がない限り、位置が「Ｈ」又は「水素」として具体的に指定されているとき、その位置は、水素の自然存在比の同位体組成でその水素を有すると理解される。これ故に、本開示の化合物では、重水素（Ｄ）として具体的に指定されるいかなる原子も、重水素を表すことを意味する。
量に関連して使用される修飾語「約」は、指定の値を含み、文脈によって決定される意味を有する（例えば、特定の量の測定に関連する誤差の程度を含む）。反対のいかなる他の定義もいかなる文脈も存在しない場合、約という用語は、±１０％、±５％、又は±３％、又は±２％、又は±１％として解釈され得る。
「キラル」という用語は、その鏡像パートナーに重ね合わせることができない特性を有する分子を指し、「アキラル」という用語は、その鏡像パートナーに重ね合わせることができる分子を指す。
「Ｃｕ～ｖ」又は（Ｃｕ～Ｃｖ）などの接頭辞は、次の基がｕ～ｖ個の炭素原子（ｕ及びｖは整数である）を有することを示す。例えば、「Ｃ１～６アルキル基」は、アルキル基が１～６個の炭素原子を有することを示す。
２つの文字又は記号の間にはないダッシュ（「－」）は、置換基についての結合点を示すために使用される。例えば、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２は、炭素原子を介して結合している。化学基の前部又は末端のダッシュは、便宜上のものであり、化学基は、それらの通常の意味を失うことなく、１つ以上のダッシュの有無にかかわらず図示されることができる。化学的又は構造的に必要とされない限り、化学基が書かれている又は呼称されている順序によって、方向性が示されている又は含意されているものではない。
２つの化学基の間にある波線
は、この点における異性体の混合物を示すために使用される。
例えば、以下に示すような化学基における波線、例えば、
は、結合点を示す、すなわち、それによってこの基が別の記載された基に接続される破断した結合を示す。
「置換された」又は「任意選択で置換された」という用語は、炭素原子（脂肪族又は芳香族のいずれか）における１つ以上の水素原子が水素以外の１つ以上の原子又は基で置き換えられ、但し、指定された炭素原子の通常の原子価は超えないことを意味する。「置換基」は、「置換された」ときに炭素における水素原子に置き換わる原子又は基である。別段の指定がない限り、基が任意選択的に置換されたものとして説明されている場合、基のいかなる置換基もそれ自体が非置換である。「任意選択で置換された」という用語は、他の修飾を受けていない場合、少なくとも以下の任意選択の置換基を含む：ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、チオール、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、３～１２員ヘテロシクロアルキル、及び５～１０員ヘテロアリール、－ＯＣ１～６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アル
キル、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～６アルキル）（Ｃ１～６アルキル）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）－、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～６アルキル）（Ｃ１～６アルキル）、ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）（Ｃ１～６アルキル）、－ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）－Ｃ（Ｏ）－（Ｃ１～６アルキル）、ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－（Ｃ１～６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）－Ｃ（Ｏ）Ｏ－（Ｃ１～６アルキル）、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（Ｏ）（１又は２）（Ｃ１～６アルキル）、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１～６アルキル）（Ｃ１～６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、－Ｎ３、－ＣＮ、及び－ＮＯ２。
本明細書で使用するとき、「アルキル」は、直鎖又は分岐鎖の飽和一価炭化水素である。アルキル基の例としては、メチル（Ｍｅ、－ＣＨ３）、エチル（Ｅｔ、－ＣＨ２ＣＨ３）、１－プロピル（ｎ－Ｐｒ、ｎ－プロピル、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２－プロピル（ｉ－Ｐｒ、ｉ－プロピル、－ＣＨ（ＣＨ３）２）、１－ブチル（ｎ－Ｂｕ、ｎ－ブチル、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２－メチル－１－プロピル（ｉ－Ｂｕ、ｉ－ブチル、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２－ブチル（ｓ－Ｂｕ、ｓ－ブチル、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、２－メチル－２－プロピル（ｔ－Ｂｕ、ｔ－ブチル、－Ｃ（ＣＨ３）３）、１－ペンチル（ｎ－ペンチル、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２－ペンチル（－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３－ペンチル（－ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２－メチル－２－ブチル（－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３）、３－メチル－２－ブチル（－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、３－メチル－１－ブチル（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２－メチル－１－ブチル（－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、１－ヘキシル（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２－ヘキシル（－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３－ヘキシル（－ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３））、２－メチル－２－ペンチル（－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３－メチル－２－ペンチル（－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、４－メチル－２－ペンチル（－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３－メチル－３－ペンチル（－Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２－メチル－３－ペンチル（－ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、及び２，３－ジメチル－２－ブチル（－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３，３－ジメチル－２－ブチル（－ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）３が挙げられるが、これらに限定されない。任意のアルキル基が２つ以上の異性体形態、例えば、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、及びｔｅｒｔ－ブチルで存在し得る場合は常に、接頭辞の付いていない本明細書における任意の言及、例えば「ブチル」は、ノルマルの異性体（例えば、「ｎ－ブチル」）であると解釈されるべきである。したがって、「プロピル」は、「ｎ－プロピル」を意味し、「ブチル」は、「ｎ－ブチル」を意味する。
「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を含有する脂肪族基を指す。アルケニル基の例としては、エテニル、プロペニル、ブタジエニル（１，２－ブタジエニル及び１，３－ブタジエニルを含む）が挙げられる。
本明細書で使用するとき、「アルコキシ」は、式－ＯＲＡ（式中、ＲＡは、上記で定義したアルキルラジカルである）のラジカルを指す。アルコキシの非限定的な例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、及びブトキシが挙げられる。
「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素－炭素三重結合を含有する脂肪族基を指す。
「アリール」は、１つ以上の縮合環が完全に又は部分的に不飽和である縮合環系を含む、単一の環（例えば、単環式）又は複数の環（例えば、二環式又は三環式）を有するモノラジカル又はジラジカル芳香族炭素環式基を指す。本明細書で使用されるアリール基の非限定的な例としては、フェニル、ナフチル、フルオレニル、インダニル、テトラヒドロイ
ンダニル、及びアントリルが挙げられる。しかしながら、アリールは、いかなる方法においても以下に定義されるヘテロアリールを包含しないか、又はこのヘテロアリールと重複しない。１個以上のアリール基がヘテロアリール環と縮合している場合、結果として生じる環系はヘテロアリールである。モノ又はジラジカルの分類は、アリール基が鎖を終端する（モノラジカル）か、又は鎖内にある（ジラジカル）かを示す。上記の定義は、アリール基における追加の置換基を排除するものではない。例えば、本明細書で使用するとき、「Ａ－アリール－Ｂ」におけるアリール基はジラジカルであり、一方、「Ａ－Ｂ－アリール」におけるアリール基はモノラジカルであるが、追加の置換基が各アリール基に存在していてもよい。
「アリールオキシ」という用語は、－Ｏ－アリール基を指す。
「シクロアルキル」は、縮合した環系、架橋した環系、及びスピロ環系を含む単環又は複数の環を有する飽和又は部分飽和環状アルキル基を指す。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルが挙げられる。「シクロアルキル」は、環内にヘテロ原子を含有するいかなる環も含まない。
「ハロ」又は「ハロゲン」とは、本明細書で使用するとき、フルオロ（－Ｆ）、クロロ（－Ｃｌ）、ブロモ（－Ｂｒ）、及びヨード（－Ｉ）を指す。
接頭辞「ハロ」が別の用語に付加されている場合、それは、その用語に関連する水素のうちのいずれか１つ以上が独立してハロゲン原子によって置き換えられていることを指す。したがって、本明細書で使用するとき、「ハロアルキル」という用語は、アルキルの１つ以上の水素原子が、独立して、同じであっても異なっていてもよいハロゲン置換基によって置き換えられている、本明細書で定義されるアルキルを指す。例えば、Ｃ１～６ハロアルキル（又はハロＣ１～６アルキル）は、Ｃ１～６アルキルの水素原子のうちの１つ以上がハロ置換基によって置き換えられているＣ１～６アルキルである。ハロアルキル基の例としては、フルオロメチル、フルオロクロロメチル、ジフルオロメチル、ジフルオロクロロメチル、トリフルオロメチル、１，１，１－トリフルオロエチル、及びペンタフルオロエチルが挙げられるが、これらに限定されない。関連する用語の最大全ての水素原子がハロゲンによって置き換えられ得、その結果、全フッ素化置換基（例えば、ペルフルオロアルキル）が生じる。
「ヘテロアリール」は、１つ以上の環ヘテロ原子が独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される、単一の環、複数の環、又は複数の縮合環を有するモノラジカル又はジラジカルの芳香族基を指す。「ヘテロアリール」内のヘテロ原子は、酸化され得、例えば、－Ｎ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－である。この用語は、１つ以上の縮合環が完全に又は部分的に不飽和である縮合環系を含む。モノ又はジラジカルの分類は、ヘテロアリール基が鎖を終端する（モノラジカル）か、又は鎖内にある（ジラジカル）かを示す。上記の定義は、ヘテロアリール基における追加の置換基を排除するものではない。例えば、「Ａ－ヘテロアリール－Ｂ」におけるヘテロアリール基はジラジカルであり、一方、「Ａ－Ｂ－ヘテロアリール」におけるヘテロアリール基はモノラジカルであるが、追加の置換基が各ヘテロアリール基に存在していてもよい。ヘテロアリールは、先に定義したようにアリールを包含しないか、又はアリールと重複しない。ヘテロアリール基の非限定的な例としては、アゼピニル、アクリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズインドリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニル、１，４－ベンゾジオキサニル、ベンゾナフトフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル、ベンゾチエニル（ベンゾチオフェニル）、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［４，６］イ
ミダゾ［１，２－ａ］ピリジニル、カルバゾリル、シノリニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、フラノニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリル、インドリジニル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、２－オキソアゼピニル、オキサゾリル、オキシラニル、１－オキシドピリジニル、１－オキシドピリミジニル、１－オキシドピラジニル、１－オキシドピリダジニル、１－フェニル－１Ｈ－ピロリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、キヌクリジニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル及びチオフェニルが挙げられるが、これらに限定されない。
「ヘテロアリールオキシ」という用語は、－Ｏ－ヘテロアリール基を指す。
「ヘテロシクリル」、「ヘテロ環」、又は「ヘテロ環式」、又は「ヘテロシクロアルキル」という用語は、環内の窒素、硫黄、リン、及び／又は酸素から選択される１つ以上のヘテロ原子を有する単一の環又は複数の縮合環を有するモノラジカル又はジラジカルの飽和又は不飽和基を指す。「ヘテロシクリル」内のヘテロ原子は、酸化され得、例えば、－Ｎ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－である。ヘテロシクリルは、単環又は複数の環であってもよく、複数の環は、縮合、架橋、又はスピロであってもよい。少なくとも１つのヘテロ原子を含有するいずれかの非芳香環は、結合に関係なく、ヘテロシクリルと見なされる（すなわち、炭素原子又はヘテロ原子を介して結合することができる）。例示的なヘテロ環式基としては、アゼチジニル、ジオキソラニル、チエニル［１，３］ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、２－オキソピペラジニル、２－オキソピペリジル、２－オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４－ピペリジニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、チエタニル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、１－オキソ－チオモルホリニル、及び１，１－ジオキソ－チオモルホリニルが挙げられるが、これらに限定されない。
「シアノ」という用語は、－ＣＮ基を指す。
「オキソ」という用語は、＝Ｏ基を指す。
「カルボキシ」という用語は、－Ｃ（Ｏ）－ＯＨ基を指す。
「ジオキサン」という用語は、「１，４－ジオキサン」を指す。
本明細書に記載の化合物は、薬学的に許容される塩として調製及び／又は製剤化され得る。薬学的に許容される塩は、遊離塩基の所望の薬理学的活性を有する化合物の遊離塩基形態の非毒性塩である。これらの塩は、無機又は有機の酸又は塩基に由来し得る。例えば、塩基性窒素を含有する化合物は、化合物を無機酸又は有機酸と接触させることによって、薬学的に許容される塩として調製され得る。薬学的に許容される塩の非限定的な例としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸ニ水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオン酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、ス
ベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン－１，４－二酸塩、ヘキシン－１，６－二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、メチルスルホン酸塩、プロピルスルホン酸塩、ベシル酸塩、キシレンスルホン酸塩、ナフタレン－１－スルホン酸塩、ナフタレン－２－スルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ－ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、及びマンデル酸塩が挙げられる。他の好適な薬学的に許容される塩のリストは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｉａｍｓ ａｎｄ Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，Ｐａ．，２００６にみられる。
本明細書に開示される化合物の「薬学的に許容される塩」の非限定的な例としては、アルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウム）、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）、アンモニウム、及びＮＸ４ ＋（式中、Ｘは、Ｃ１～Ｃ４アルキルである）などの適切な塩基に由来する塩も挙げられる。ナトリウム塩又はカリウム塩などの塩基付加塩も含まれる。
「塩」とは、本開示の方法において使用される化合物の酸性又は塩基性塩を指す。本開示において有用な塩としては、アルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウム）、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）、アンモニウム、有機アミン塩（例えば、ジシクロヘキシルアミン（ＤＣＡ）塩、１，５，７－トリアザビシクロ［４．４．０］デカ－５－エン（ＴＢＤ）塩、（－）－シンコニジン塩、（－）－キニン塩、及びＮＸ４ ＋塩（式中、Ｘは、Ｃ１～Ｃ４アルキルである）が挙げられるが、これらに限定されない。
溶媒を指すために本明細書で使用するとき、「非極性」、「極性非プロトン性」、及び「極性プロトン性」という用語は、本明細書に記載の様々な方法及び工程で使用するための溶媒を分類する手段として意図される。本明細書における分類の目的のために、「非極性溶媒」という用語は、任意のエーテル溶媒、炭化水素溶媒、又はハロゲン化溶媒、二酸化炭素、及び二硫化炭素、並びに従来から非極性溶媒として分類されている他の溶媒を意味する。エーテル溶媒としては、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジプロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、メチルイソプロピルエーテル、メチルｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジエチルエーテル、トリエチレングリコールジメチルエーテル、及びアニソールが挙げられる。炭化水素溶媒としては、石油エーテル、ペンタン（又は混合ペンタン）、ヘプタン（又は混合ヘプタン）、ヘキサン（又は混合ヘキサン）、オクタン、イソオクタン、デカン、ドデカン、シクロペンタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、ｏ－キシレン、ｍ－キシレン、ｐ－キシレン、ピリジン、クロロベンゼン、１，２－ジクロロベンゼン、フルオロベンゼン、フェノール、アニソール、トリフルオロトルエン、ヘキサクロロベンゼン、ヘキサフルオロベンゼン、及びベンゾニトリルが挙げられる。ハロゲン化溶媒としては、ジクロロメタン、テトラクロロメタン、クロロホルム、１，１－ジクロロエタン、１，１，１－トリクロロエタン、塩化ビニル、二塩化ビニリデン、トリクロロエチレン、パークロロエチレン、クロロベンゼン、１，２－ジクロロベンゼン、フルオロベンゼン、トリフルオロトルエン、ヘキサクロロベンゼン、及びヘキサフルオロベンゼンが挙げられる。本明細書における分類の目的のために、「極性非プロトン性溶媒」という用語は、任意のエステル、ニトリル、又はケトン溶媒、並びにＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、スルホラン、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン、Ｎ，Ｎ－ジメチルエチレンウレア、Ｎ，Ｎ－ジメチルプロピレンウレア、ヘキサメチルリン酸トリアミド、炭酸ジメチル、炭酸ジエチ
ル、エチレンカーボネート、プロピレンカーボネート、及びニトロメタン、並びに従来から極性プロトン性溶媒として分類されている他の溶媒を意味する。エステル溶媒としては、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、酢酸イソブチル、酢酸ｔ－ブチル、酢酸ビニル、酢酸２，２，２－トリクロロエチル、及び酢酸２－エトキシエチルが挙げられる。ニトリル溶媒としては、アセトニトリル、プロピオニトリル、及びベンゾニトリルが挙げられる。ケトン溶媒としては、アセトン、メチルエチルケトン、メチルｎ－ブチルケトン、メチルイソブチルケトン、メチルｔ－ブチルケトン、３－ペンタノン、シクロペンタノン、シクロヘキサノン、及び２，５－ヘキサンジオンが挙げられる。本明細書における分類の目的のために、「極性プロトン性溶媒」という用語は、任意のアルコール若しくは酸溶媒、又は水、又はアンモニア、並びに従来から極性プロトン性溶媒として分類されている他の溶媒を意味する。アルコール溶媒としては、メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、イソプロパノール、ｎ－ブタノール、イソブタノール、ｓｅｃ－ブタノール、ｔｅｒｔ－ブタノール、ペンタノール、３－メチル－１－ブタノール、シクロペンタノール、シクロヘキサノール、フェノール、２－メチルオキシエタノール、２－エトキシエタノール、エチレングリコール、１，２－プロピレングリコール、１，３－プロピレングリコール、グリセロール、１，４－ブタンジオール、及び１，４－シクロヘキサンジオールが挙げられる。酸溶媒としては、ギ酸、酢酸、トリクロロ酢酸、及びトリフルオロ酢酸が挙げられる。
ＥＸ－１のＥＸ－２への保護：

反応器に４－（ジメチルアミノ）ピリジン（０．０５当量）を仕込み、続いて、ジクロロメタン（１０体積）及びトリエチルアミン（１．２当量）中ＥＸ－１（１．０当量、基準倍率（scaling factor））の溶液を仕込み、約０℃に冷却した。ｔｅｒｔ－ブチルジ
フェニルクロロシラン（１．０５当量）を約２分間かけて添加し、次いで、混合物を約２５℃に加温した。反応混合物を約６時間撹拌し、次いで、１５重量％重炭酸ナトリウム水溶液（５体積）でクエンチした。相を分離し、水層をジクロロメタン（１０体積）で洗浄した。合わせた有機層を１５重量％塩化ナトリウム水溶液（１０体積）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、酢酸エチル及びヘプタンを使用してシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、ＥＸ－２を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．５６－７．７１（ｍ，４Ｈ），７．３２－７．４８（ｍ，６Ｈ），３．５６－３．７１（ｍ，５Ｈ），３．０８（ｑ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），２．６８－２．８４（ｍ，１Ｈ），２．００－２．２４（ｍ，２Ｈ），１．８７（ｄｄｄ，Ｊ＝５．７，７．８，９．３Ｈｚ，２Ｈ），１．０６（ｓ，９Ｈ）。
ＥＸ－２のＥＸ－５へのクリンコビッチシクロプロパン化：
反応器に、ＥＸ－２（１．０当量、基準倍率）及びテトラヒドロフラン（１０体積）を仕込み、約０℃に冷却した。チタン（ＩＶ）イソプロポキシド（１．０当量）を約１０℃で混合物に仕込み、次いで、２－メチルテトラヒドロフラン（３．０当量）中４０重量％の臭化エチルマグネシウムを約０℃で約２時間かけて添加した。混合物を約０℃で約２時間撹拌し、次いで、２５重量％塩化アンモニウム水溶液（６体積）、続いて、２０重量％クエン酸溶液（６体積）で約０℃でクエンチした。混合物を約２０℃に加温し、水層を除
去し、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（１０体積）で逆抽出した。有機層を合わせ、１５重量％塩化ナトリウム水溶液（５体積）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、ＥＸ－３を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．６２－７．７６（ｍ，４Ｈ），７．３４－７．５１（ｍ，６Ｈ），３．６２（ｄｄ，Ｊ＝４．５，１０．０，１Ｈ），３．５１（ｔ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），２．６２（ｑ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），２．３２－２．４６（ｍ，１Ｈ），１．６３－１．８０（ｍ，２Ｈ），１．４１－１．５４（ｍ，１Ｈ），１．２２－１．３７（ｍ，１Ｈ），１．０４（ｓ，９Ｈ），０．７４－０．８２（ｍ，１Ｈ），０．６０－０．６７（ｍ，２Ｈ），０．４１（ｄｄｄ，Ｊ＝５．１，７．７，９．１Ｈｚ，１Ｈ）。
反応器に、ジクロロメタン（１０体積）中ＥＸ－３（１．０当量、基準倍率）を仕込み、約０℃に冷却した。Ｎ－ブロモスクシンイミド（１．０５当量）を一度に仕込み、約０℃で約１．５時間撹拌した。トリエチルアミン（２．０当量）を０℃で仕込み、約０℃で約２．５時間撹拌した。反応混合物を２０重量％クエン酸溶液（１０体積）でクエンチし、約２０℃に加温した。層を分離し、有機層を５重量％重炭酸ナトリウム溶液（１０体積）、続いて、１５重量％塩化ナトリウム水溶液（５体積）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、次いで、濃縮して、ＥＸ－５を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．６６（ｄｄｔ，Ｊ＝１．１，２．８，６．４Ｈｚ，４Ｈ），７．３３－７．４７（ｍ，６Ｈ），６．２８－６．３９（ｍ，１Ｈ），６．１９（ｄｄ，Ｊ＝１．４，１７．７Ｈｚ，１Ｈ），５．７４（ｄｔ，Ｊ＝１．１，１０．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），３．４８（ｑ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７３（ｄｄｔ，Ｊ＝４．２，８．４，１３．４Ｈｚ，１Ｈ），２．１９（ｄｑ，Ｊ＝８．９，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），１．９８－２．１１（ｍ，１Ｈ），１．８３－１．９４（ｍ，２Ｈ），１．０７（ｓ，９Ｈ）。
ＥＸ－５のＥＸ－６への還元：
反応器に、塩化セリウム（ＩＩＩ）七水和物（０．３０当量）、続いて、ＥｔＯＨ（５体積）を仕込み、約３０℃に加温した。反応器の内容物を均質になるまで撹拌し、次いで、約－１０℃に冷却した。エタノール（５体積）中ＥＸ－５（１．０当量、基準倍率）の溶液を、約－１０℃で添加した。水素化ホウ素ナトリウム（１．５０当量）を、内部温度を約－１０℃未満で維持しながら約３０分間隔で３等分ずつ添加した。反応混合物を約２時間撹拌し、次いで、アセトン（１０当量）を仕込み、混合物を約０℃に加温した。１０重量％クエン酸溶液（１０体積）を、約０℃で反応混合物にゆっくりと仕込み、次いで、混合物をジクロロメタン（１０体積）で希釈し、約２０℃に加温した。水層を分離し、ジクロロメタン（５体積）で２回逆抽出した。合わせた有機層を１５重量％塩化ナトリウム水溶液（５体積）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、次いで、濃縮した。
ＥＸ－６及びＥＸ－７を、酢酸エチル及びヘプタンを使用してクロマトグラフィーによって精製した。ＥＸ－６：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．６９（ｔｔ，Ｊ＝１．７，６．１Ｈｚ，４Ｈ），７．３４－７．５０（ｍ，６Ｈ），５．７７（ｄｄｄ，Ｊ＝６．５，１０．４，１７．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２９（ｔｄ，Ｊ＝１．５，１７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｄｄｄ，Ｊ＝１．０，１．９，１０．４ １Ｈ），３．９１－４．０１（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｓ，１Ｈ），３．６１（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４２（ｔ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），２．３３－２．４８（ｍ，１Ｈ），２．１４（ｐ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），１．３６－１．８９（ｍ，４Ｈ），１．０５（ｓ，９Ｈ）。ＥＸ－７：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．６７（ｄｄｄ，Ｊ＝１．６，５．０，８．０Ｈｚ，４Ｈ），７．３４－７．４８（ｍ，６Ｈ），５．８９（ｄｄｄ，Ｊ＝５．９，１０．５，１７．２ １Ｈ），５．２４－５．３２（ｍ，１Ｈ），５．１７（ｔｄ，Ｊ＝１．６，１０．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５７（ｄｄ，Ｊ＝４．５，１０．１Ｈｚ，１Ｈ），３．４７（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１０．１Ｈｚ，１Ｈ），２．６６（ｓ，１Ｈ），２．４７－２．３５（ｍ，２Ｈ），１．６６－１．９４（ｍ，３Ｈ），１．５０－１．６５（ｍ，１Ｈ），１．０６（ｓ，９Ｈ）。
ＥＸ－６及びＥＸ－７の混合物の分割：
反応器に、ＥＸ－６及びＥＸ－７（１．０当量、基準倍率；アルコールの混合物）、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（２０体積）、無水コハク酸（１．５当量）、及びシュードモナス・スツッツェリのリパーゼ（１０重量％）の混合物を仕込んだ。混合物を約２０℃で約２４時間撹拌し、セライトのパッドを通して濾過し、濃縮した。粗生成物を、酢酸エチル及びヘキサンを使用してクロマトグラフィーによって精製して、ＥＸ－６及びＥＸ－８を分離した。ＥＸ－６についての１Ｈ ＮＭＲデータは、以前のエントリと一致する。ＥＸ－８：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．６５（ｄ，４Ｈ），７．３６－７．４４（ｍ，６Ｈ），５．５９－５．６７（ｍ，１Ｈ），５．１６－５．２３（ｍ，２Ｈ），５．０７－５．１０（ｄ，１Ｈ），３．５４－３．６１（ｍ，２Ｈ），２．６０－２．６９（ｍ，４Ｈ），２．３７－２．４３（ｍ，１Ｈ），２．２２－２．３１（ｍ，１Ｈ），１．８４－１．９１（ｍ，２Ｈ），１．６８－１．８２（ｍ，２Ｈ），１．０６（ｓ，９Ｈ）。
ＥＸ－６のＥＸ－９へのメチル化：
反応器に、ＥＸ－６（１．０当量、基準倍率）、テトラヒドロフラン（１０体積）、及びヨードメタン（４．７当量）を仕込み、約０℃に冷却した。ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１．４当量、テトラヒドロフラン中２Ｍ）を仕込み、混合物を約０℃で約２時間
撹拌した。トリエチルアミン（４．１当量）を仕込み、混合物をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（２０体積）及び水（１０体積）で希釈した。層を分離し、水層をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（２０体積）で逆抽出した。合わせた有機層を、水（１０体積）中メタ重亜硫酸ナトリウム（５当量）の溶液、次いで、飽和塩化ナトリウム水溶液（１０体積）で洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を酢酸エチル及びヘキサンを使用してクロマトグラフィーによって精製して、ＥＸ－９を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．６７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，４Ｈ），７．３８（ｍ，６Ｈ），５．５９（ｍ，１Ｈ），５．１９（ｓ，１Ｈ），５．１５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｄｄ，４．９，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｄｄ，６．１，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），３．４４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｍ，１Ｈ），１．７６（ｍ，４Ｈ），１．０６，（ｓ，９Ｈ）。
ＥＸ－９のＥＸ－１０への脱保護：
反応器に、ＥＸ－９（１．０当量、基準倍率）及びメタノール（１０体積）を約２０℃で仕込んだ。塩酸（水中３７％、３当量）を反応混合物に約５分間かけて添加し、次いで、反応混合物を約４時間熟成させた。反応混合物を重炭酸ナトリウム水溶液（１０体積の水中４当量）及びジクロロメタン（１０体積）と合わせた。層を分離し、有機層を収集した。水層をジクロロメタン（各１０体積）で更に２回抽出し、有機抽出物を合わせ、濃縮し、酢酸エチル及びヘキサンを使用してカラムクロマトグラフィーによって精製して、ＥＸ－１０を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ５．５０（ｍ，１ Ｈ），５．２５（ｓ，１Ｈ），５．２２（ｄｄ，１．６，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５８（ｄｄ，Ｊ＝４．３，１０．３Ｈｚ，１Ｈ），３．３６（ｍ，２Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｍ，１Ｈ），２．０３（ｍ，１Ｈ），１．８２（ｍ，２Ｈ），１．５５（ｍ，２Ｈ）。
ＥＸ－９のＥＸ－１０への脱保護：
反応器に、ＥＸ－９（１．０当量、基準倍率）及びメタノール（１０体積）を約２０℃で仕込んだ。塩酸（水中３７％、３当量）を反応混合物に約５分間かけて添加し、次いで、反応混合物を約４時間熟成させた。反応混合物を重炭酸ナトリウム水溶液（１０体積の水中４当量）及びジクロロメタン（１０体積）と合わせた。層を分離し、有機層を収集した。水層をジクロロメタン（各１０体積）で更に２回抽出し、有機抽出物を合わせ、濃縮し、酢酸エチル及びヘキサンを使用してカラムクロマトグラフィーによって精製して、ＥＸ－１０を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ５．５０（ｍ，１ Ｈ），５．２５（ｓ，１Ｈ），５．２２（ｄｄ，１．６，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５８（ｄｄ，Ｊ＝４．３，１０．３Ｈｚ，１Ｈ），３．３６（ｍ，２Ｈ），３．２９（ｓ，
３Ｈ），２．３２（ｍ，１Ｈ），２．０３（ｍ，１Ｈ），１．８２（ｍ，２Ｈ），１．５５（ｍ，２Ｈ）。
ＥＸ－１０のＥＸ－１１への酸化：
反応器に、ＥＸ－１０（１．０当量、基準倍率）及びジクロロメタン（１０体積）を仕込んだ。内容物を約２０℃に調整し、ヨードベンゼンジアセテート（１．０５当量）及び（２，２，６，６－テトラメチルピペリジン－１－イル）オキシル（０．０２５当量）を添加した。混合物を約２０時間撹拌して、ジクロロメタン中ＥＸ－１１の溶液を生成し、これを次の工程で直接使用した。
ＥＸ－１０のＥＸ－１１への酸化：
反応器に、ＥＸ－１０（１．０当量、基準倍率）及びアセトニトリル（９体積）を仕込んだ。内容物を約２０℃に調整し、ヨードベンゼンジアセテート（１．０５当量）を添加した。アセトニトリル（１体積）中（２，２，６，６－テトラメチルピペリジン－１－イル）オキシル（０．０５当量）の溶液を約１時間かけて添加した。混合物を約３時間撹拌し、アセトニトリル中ＥＸ－１１の溶液を得、これを次の工程で直接使用した。
ＥＸ－１１のＥＸ－１３への還元的アミノ化：
反応器に、ＥＸ－１２（１当量、基準倍率）及びジクロロメタン（３体積）中ＥＸ－１１（１．２当量）の溶液を仕込んだ。酢酸（１当量）を添加し、内容物を約－２０℃に冷却し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．６当量）を添加した。混合物を約－２０℃で約２０時間撹拌した。温度を約０℃に調整し、飽和重炭酸ナトリウム（６体積）を添加した。層を分離し、水層をジクロロメタン（６体積）で洗浄した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を酢酸エチル及びヘキサンを使用してクロマトグラフィーによって精製して、ＥＸ－１３を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．６３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｄｄ，２．３，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝２．３
Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），５．５１（ｍ，１Ｈ），５．１４（ｓ，１Ｈ），５．１１（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．６４（ｄｄ，３．５，１４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．５７（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，１Ｈ），３．４２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．２４（ｍ，３Ｈ），３．１２（ｄｄ，９．３，Ｊ＝１４．９Ｈｚ，１Ｈ），２．６９（ｍ，２Ｈ），２．４６（ｍ，１Ｈ），１．９７（ｍ，３Ｈ），１．７６（ｍ，３Ｈ），１．５０（ｍ，３Ｈ）。
ＥＸ－１４のＥＸ－１５へのクリンコビッチシクロプロパン化：
反応器に、ＥＸ－１４（１当量、基準倍率）及びテトラヒドロフラン（２０体積）を仕込んだ。混合物を約０℃に冷却し、チタンテトライソプロポキシド（１．１当量）を反応器に仕込んだ。臭化エチルマグネシウム（テトラヒドロフラン中１Ｍ、３．０当量）を約４時間かけて仕込んだ。反応器の内容物を約１０℃に調整し、約２０時間撹拌した。内容物を約０℃に冷却し、内容物を約５℃以下に維持しながら、塩化アンモニウム水溶液（水中２０重量％、１０体積）を反応器に仕込んだ。添加が完了した後、反応器の内容物を約２０℃に加温し、濾過した。濾液を濃縮し、メタノール及びジクロロメタンを使用してシリカゲルで濾過して、ＥＸ－１５を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ
４．０５（ｔ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｄｄ，Ｊ＝４．２，１０．９Ｈｚ，１Ｈ），２．９９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．８１－２．８９（ｍ，１Ｈ），２．６９－２．８１（ｍ，１Ｈ），１．８９－２．０６（ｍ，２Ｈ），１．４５－１．５７（ｍ，２Ｈ），０．６１－０．８３（ｍ，３Ｈ），０．３３（ｄｄｄ，Ｊ＝４．９，６．８，１０．２Ｈｚ，１Ｈ）。
ＥＸ－１５のＥＸ－１６への保護：
反応器に、ＥＸ－１５（１．０当量、基準倍率）及びジクロロメタン（１５体積）を仕込み、約０℃に冷却した。トリエチルアミン（１．２当量）及び４－（ジメチルアミノ）ピリジン（０．０５当量）を反応器に仕込み、次いで、ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルクロロシラン（１．１当量）を約５分かけて仕込んだ。反応混合物を約２０℃に加温し、約１５時間撹拌した。水（５体積）を反応器に仕込み、混合物のｐＨが約７になるまで２０重量％クエン酸水溶液を添加した。水層を分離し、ジクロロメタン（５体積）で逆抽出した。合わせた有機層を合わせ、濃縮し、酢酸エチル及びジクロロメタンを使用してクロマトグラフィーによって精製して、ＥＸ－１６を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．６６－７．７４（ｍ，４Ｈ），７．３５－７．５０（ｍ，６Ｈ），４．８７（ｓ，１Ｈ），４．１３（ｔ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｄｄ，Ｊ＝４．２，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９１－３．００（ｍ，１Ｈ），２．７１－２．８３（ｍ，１Ｈ），１．８０－１．９５（ｍ，２Ｈ），１．４１－１．５３（ｍ，１Ｈ），１．２
８－１．４０（ｍ，１Ｈ），１．０４（ｓ，９Ｈ），０．７８－０．８５（ｍ，１Ｈ），０．６８－０．７７（ｍ，２Ｈ），０．２８－０．３８（ｍ，１Ｈ）。
ＥＸ－１６のＥＸ－１８への開環及び脱離
反応器に、ＥＸ－１６（１．０当量、基準倍率）及びジクロロメタン（８体積）を仕込み、約０℃に冷却した。Ｎ－ブロモスクシンイミド（１．０当量）を約１０分間かけて少しずつ仕込み、混合物を約３０分間撹拌した。トリエチルアミン（２当量）を仕込み、得られた混合物を約６時間撹拌した。有機層を２０重量％クエン酸水溶液（６体積）で洗浄し、続いて、水（４体積）及び５重量％重炭酸ナトリウム水溶液（１体積）の混合物で洗浄した。得られた有機層を濃縮し、酢酸エチル及びヘプタンを使用してクロマトグラフィーによって精製して、ＥＸ－１８を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ
７．５９－７．６３（ｍ，４Ｈ），７．３３－７．４４（ｍ，６Ｈ），６．３６（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，１７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．１２（ｄｄ，Ｊ＝１．２，１７．７Ｈｚ，１Ｈ），５．７０（ｄｄ，Ｊ＝１．２，１０．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６５－３．７４（ｍ，２Ｈ），３．５８（ｄｄ，Ｊ＝６．１，１０．７Ｈｚ，１Ｈ），２．９８－２．８５（ｍ，１Ｈ），２．４６－２．５９（ｍ，１Ｈ），２．０４（ｑｄ，Ｊ＝８．５，１１．１Ｈｚ，１Ｈ），１．８５－１．９７（ｍ，１Ｈ），１．６１－１．７４（ｍ，１Ｈ），１．００（ｓ，９Ｈ）．
ＥＸ－１８のＥＸ－５へのエピマー化：
反応器に、ＥＸ－１８（１．０当量、基準倍率）及びジクロロメタン（２０体積）を仕込んだ。内容物を約２０℃に調整し、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（０．４当量）を仕込んだ。混合物を約１６時間撹拌した後、水（８体積）を仕込んだ。水層がｐＨ約５～６になるまでクエン酸水溶液（２０重量％）を添加し、次いで、有機層を固体硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、ＥＸ－５を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．６３－７．６８（ｍ，４Ｈ），７．３２－７．４８（ｍ，６Ｈ），６．３３（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，１７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．１９（ｄｄ，Ｊ＝１．４，１７．７Ｈｚ，１Ｈ），５．７４（ｄｄ，Ｊ＝１．４，１０．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），３．４８（ｑ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７３（ｄｔｄ，Ｊ＝５．０，８．４，１３．３Ｈｚ，１Ｈ），２．１９（ｑｄ，Ｊ＝８．９，１１．０Ｈｚ，１Ｈ），１．９９－２．１１（ｍ，１Ｈ），１．８２－１．９５（ｍ，２Ｈ），１．０７（ｓ，９Ｈ）。
ＥＸ－５のＥＸ－１９へのチオール化：
反応器に、ＥＸ－５（１．０当量、基準倍率）、４－メチルベンゼンチオール（１．０５当量）、及びジクロロメタン（１０体積）を仕込んだ。内容物を約２０℃に調整し、トリエチルアミン（１．２体積）を仕込んだ。反応混合物を約２４時間撹拌した後、１Ｎ水酸化ナトリウム（６体積）を仕込んだ。有機層を分離し、１５重量％塩化ナトリウム水溶液（５体積）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮し、酢酸エチル及びヘプタンを使用してクロマトグラフィーによって精製して、ＥＸ－１９を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．６３（ｑｄ，Ｊ＝１．６，６．６Ｈｚ，４Ｈ），７．３１－７．４８（ｍ，６Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），３．６１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），２．９９－３．２０（ｍ，３Ｈ），２．５４－２．７１（ｍ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．０３－２．１８（ｍ，１Ｈ），１．９０－２．０１（ｍ，１Ｈ），１．８１（ｄｔ，Ｊ＝６．５，８．９Ｈｚ，２Ｈ），１．０５（ｓ，９Ｈ）。
ＥＸ－１９のＥＸ－２０への還元：
反応器に、ＥＸ－１９（１．０当量、基準倍率）、塩化セリウム（ＩＩＩ）七水和物（０．３当量）、及びエタノール（１０体積）を仕込み、約－１５℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（１．５当量）を添加し、混合物を約２０℃に加温し、約７０時間撹拌して、ＥＸ－２０の溶液を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．６３－７．６６（ｍ，４Ｈ），７．３３－７．４９（ｍ，６Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），３．６８（ｄｄｄ，Ｊ＝２．８，５．３，９．２Ｈｚ，２Ｈ），３．５６（ｄｄ，Ｊ＝４．５，１０．３Ｈｚ，１Ｈ），３．４９（ｄｄ，Ｊ＝６．７，１０．３Ｈｚ，１Ｈ）３．１２（ｄｄｄ，Ｊ＝５．１，８．６，１３．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９４（ｄｄｄ，Ｊ＝７．２，８．４，１３．０Ｈｚ，１Ｈ），２．２４－２．３３（ｍ，４Ｈ），１．５４－１．８７（ｍ，６Ｈ），１．０５（ｓ，９Ｈ）。
ＥＸ－２１のＥＸ－２２へのメチル化：
反応器に、ＥＸ－２１（１．０当量、基準倍率）、テトラヒドロフラン（１０体積）、及びヨードメタン（５当量）を約２０℃で仕込んだ。鉱油中水素化ナトリウム（６０重量％、３当量）を仕込み、反応物を約２０℃で約１７時間撹拌した。反応混合物をヘプタン（２０体積）で希釈し、セライトを通して濾過し、濃縮乾固させた。粗生成物を酢酸エチル及びヘプタンを使用してクロマトグラフィーによって精製して、ＥＸ－２２を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．６５－７．６７（ｍ，４Ｈ），７．３２－７．４５（ｍ，６Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），３．６７（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１０．３Ｈｚ，１Ｈ），３．５９（ｄｄ，Ｊ＝５．９，１０．３Ｈｚ，１Ｈ），３．２２－３．２８（ｍ，４Ｈ），２．９０（ｄｄｑ，Ｊ＝６．７，８．３，１２．７Ｈｚ，２Ｈ），２．２４－２．３６（ｍ，５Ｈ），１．５４－１．８９（ｍ，６Ｈ），１．０５（ｓ，９Ｈ）。
ＥＸ－２２のＥＸ－２３への酸化：
反応器に、ＥＸ－２２（１．０当量、基準倍率）、アセトニトリル（２０体積）、及びクロラミン－Ｔ（１．２当量）を約２０℃で仕込み、約３時間撹拌した。反応混合物をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（２０体積）で希釈し、セライトを通して濾過し、濃縮して、ＥＸ－２３を得た。
ＥＸ－２３のＥＸ－９への熱分解：
反応器に、ＥＸ－２３及び酢酸イソプロピル（１０体積）を仕込み、約２４時間で約９０℃に加熱した。反応混合物を濃縮して、ＥＸ－９を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．６９－７．７１（ｍ，４Ｈ），７．３２－７．４８（ｍ，６Ｈ）
，５．５１－５．７２（ｍ，１Ｈ），５．０８－５．２６（ｍ，２Ｈ），３．７１（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１０．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６３（ｄｄ，Ｊ＝６．２，１０．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４６（ｄｄ，Ｊ＝６．７，７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ），２．２６－２．４４（ｍ，２Ｈ），１．６３－１．９６（ｍ，４Ｈ），１．０８（ｓ，９Ｈ）。
ＥＸ－２４のＥＸ－２５へのトリフレート化：
反応器に、ＥＸ－２４（１．０当量、基準倍率）及びジクロロメタン（１５体積）を仕込んだ。混合物を約０℃に冷却し、ピリジン（１．４当量）を反応器に仕込んだ。次いで、内部温度を約１０℃未満に維持しながら無水トリフリン酸（１．２体積）を仕込んだ。反応混合物を約０℃で約３０分間撹拌し、次いで、飽和炭酸ナトリウム水溶液（１０体積）を仕込み、二相混合物を約５分間混合することによってクエンチした。混合物を約２０℃に調整し、有機層を分離し、水（１０体積）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を酢酸エチル及びヘキサンを使用してクロマトグラフィーによって精製して、ＥＸ－２５を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．１６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１８－７．２７（ｍ，２Ｈ），３．０４（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），２．６７－２．７５（ｍ，２Ｈ），２．１５－２．２６（ｍ，２Ｈ）。
ＥＸ－２５のＥＸ－２６への塩素化：
反応器に、ＥＸ－２５（１．０当量、基準倍率）、塩化リチウム（１．４当量）、及びＮ－メチル－２－ピロリジノン（８体積）を仕込んだ。反応混合物を約１４０℃に加熱し、約７２時間撹拌した。反応混合物を約４０℃に冷却し、次いで、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１５体積）を仕込み、混合物を約４０℃で約１時間撹拌した。反応混合物を約２０℃に冷却し、次いで、ヘプタン（１５体積）を仕込み、二相混合物を約５分間撹拌した。層を分離し、水層をヘプタン（１０体積）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（５体積）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、ＥＸ－２６を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．９７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２３－７．３１（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），２．６１－２．６９（ｍ，２Ｈ），２．０８－２．１９（ｍ，２Ｈ）。
ＥＸ－２７のＥＸ－２９への酵素によるアセチル化及び酸化：
反応器に、ＥＸ－２７（１．０当量、基準倍率）及び酢酸エチル（１０体積）を仕込み、約２５℃に加温して固形分を溶解させた。溶液を約２０℃に冷却し、酢酸イソプロペニル（１．１２当量）及びＮｏｖｏｚｙｍ４３５（２０重量％）を仕込んだ。反応混合物を約２０℃で約１７時間撹拌した。濾過を介して酵素ビーズを除去し、反応器を酢酸エチル（１体積）ですすいで次に送り（ｆｏｒｗａｒｄ）、酢酸エチル中ＥＸ－２８の溶液を得た。一部を酢酸エチル及びヘキサンを使用してクロマトグラフィーによって精製して、ＥＸ－２８のサンプルを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．３７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０８－７．１７（ｍ，２Ｈ），４．２３，４．２２（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），３．７１，３．６７（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），２．７５（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），１．７４－１．８７（ｍ，４Ｈ）。
反応器に、酢酸エチル中ＥＸ－２８の溶液を仕込み、約０℃に冷却した。Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３．５当量）を反応器に仕込み、続いて、ジメチルスルホキシド（６体積）中三酸化硫黄－ピリジン（２．５当量）の溶液を仕込んだ。反応混合物を約０℃で約３０分間撹拌した。水（６体積）を添加し、二相混合物を約５分間撹拌した。混合物を約２０℃に調整し、層を分離した。有機層を１０重量％クエン酸水溶液（５体積）で２回、飽和塩化ナトリウム水溶液（７体積）で１回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、ＥＸ－２９を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ９．５１（ｓ，１Ｈ），７．１３－７．２１（ｍ，２Ｈ），７．０４－７．１２（ｍ，１Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｄ，Ｊ＝１１．４，１Ｈ），２．７６－２．８３（ｍ，２Ｈ），２．０７－２．１８（ｍ，１Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ），１．８２－１．９７（ｍ，３Ｈ）。
ＥＸ－２９のＥＸ－３１へのアセタールの形成及びアセテートの加水分解：
反応器に、ＥＸ－２９（１．０当量、基準倍率）、オルトギ酸トリメチル（３．０当量）、ｐ－トルエンスルホン酸（０．０５当量）、及びメタノール（１５体積）を仕込んだ。反応混合物を約４５℃に加熱し、約２時間撹拌した。反応混合物を約１５℃に冷却し、炭酸カリウム（３．０当量）を反応器に仕込んだ。温度を約４５℃に調整し、反応混合物を約３時間撹拌した。反応混合物を約１５℃に冷却し、水（１０体積）でクエンチし、次いで、濃縮してメタノールを除去した。酢酸エチル（１０体積）を仕込み、二相混合物を約５分間撹拌した。層を分離し、水層を酢酸エチル（５体積）で１回逆抽出した。有機層を合わせ、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１０体積）、飽和塩化ナトリウム水溶液（１０体積）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、ＥＸ－３１を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．３５（ｄ，１Ｈ），７．０７－７．１３（ｍ，２Ｈ），４．４９（ｓ，１Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），３．４９－３．５７（ｍ，１Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），２．６４－２．８２（ｍ，２Ｈ），１．７９－２．０８（ｍ，３Ｈ），１．６５－１．８１（ｍ，１Ｈ）。
ＥＸ－３１のＥＸ－３２～３９へのアセタール交換のための全般的な手順：
反応器に、ＥＸ－３１（１．０当量、基準倍率）、ジオール（２当量）、三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（１当量）、及び２－メチルテトラヒドロフラン（１０体積）を仕込んだ。この混合物を約１５時間で約５０℃に加熱した。温度を約２０℃に調整し、反応混合物を酢酸エチル（３０体積）で希釈した。有機層を水（２０体積）で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を酢酸エチル及びヘプタンを使用してクロマトグラフィーによって精製して、以下に示すように、ジオールに応じてＥＸ－３２～ＥＸ－３９、ＥＸ－７５、及びＥＸ－７６を得た。
ＥＸ－３２：ジオール＝エチレングリコール、Ｒ５＝－ＣＨ２ＣＨ２－、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．３７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｍ，２Ｈ），５．１１（ｓ，１Ｈ），４．０５－３．８８（ｍ，４Ｈ），３．８１（ｄｄ，Ｊ＝７．４，３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７４（ｑ，Ｊ＝６．６，５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．３１（ｓ，１ Ｈ），２．１３－１．９７（ｍ，１Ｈ），１．９１（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．４，８．４，３．３Ｈｚ，２Ｈ），１．７７（ｔｄｔ，Ｊ＝８．２，６．７，４．１Ｈｚ，１Ｈ）。
ＥＸ－３３：ジオール＝２，３－ブタンジオール、Ｒ５＝－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）－、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．４０－７．３３（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｍ，２Ｈ），５．４６－５．０４（ｍ，１Ｈ），４．３１－４．０１（ｍ，１Ｈ），３．９９－３．８１（ｍ，１Ｈ），３．７３－３．４９（ｍ，２Ｈ），２．７４（ｑ，Ｊ＝６．３，５．４Ｈｚ，２Ｈ），２．４０（ｓ，１Ｈ），２．０６－１．８４（ｍ，３Ｈ），１．８３－１．７０（ｍ，１Ｈ），１．３７－１．０４（ｍ，６Ｈ）。
ＥＸ－３４：ジオール＝ピナコール、Ｒ５＝－Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（ＣＨ３）２－、１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．３７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），５．２７（ｓ，１Ｈ），３．８９（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），３．５６（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７４（ｑ，Ｊ＝７．２，６．１Ｈｚ，２Ｈ），２．０４－１．８８（ｍ，３Ｈ），１．８３－１．６９（ｍ，１Ｈ），１．５９（ｓ，１Ｈ），１．２６－１．１４（ｍ，１２Ｈ）。
ＥＸ－３５：ジオール＝プロピレングリコール、Ｒ５＝－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－、１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．３５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１１－７．０４（ｍ，２Ｈ），４．８３（ｓ，１Ｈ），４．１４（ｄｄｄｔ，Ｊ＝３５．４，１１．６，５．３，１．８Ｈｚ，２Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８６－３．７５（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｔｄ，Ｊ＝１２．０，２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５０（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８３－２．６３（ｍ，２Ｈ），２．０５（ｄｄｄ，Ｊ＝２１．６，８．１，５．２Ｈｚ，３Ｈ），１．８６（ｄｔ，Ｊ＝１３．４，５．４Ｈｚ，１Ｈ），１．７４（ｔｄ，Ｊ＝８．１，４．０Ｈｚ，１Ｈ），１．４２－１．３０（ｍ，１Ｈ）。
ＥＸ－３６：ジオール＝２，４－ペンタンジオール、Ｒ５＝－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｃ
Ｈ（ＣＨ３）－、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．３８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｍ，２Ｈ），４．７９（ｓ，１Ｈ），４．０２（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｄｑｄ，Ｊ＝１２．３，６．０，２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．１，６．５，２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４５（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），２．７３（ｑ，Ｊ＝７．３，６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．１７－１．９４（ｍ，２Ｈ），１．８７－１．６３（ｍ，１Ｈ），１．５２（ｄｔ，Ｊ＝１３．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，４Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）。
ＥＸ－３７：ジオール＝２－メチル－１，３－プロパンジオール、Ｒ５＝－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２－、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．３５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｍ，２Ｈ），４．７４（ｓ，１Ｈ），４．０５（ｄｄｄｄ，Ｊ＝３６．２，１１．２，４．７，２．３Ｈｚ，２Ｈ），３．８９（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５０（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３２（ｔ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），３．２０（ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），２．７９－２．６２（ｍ，２Ｈ），２．２０－１．９７（ｍ，２Ｈ），１．９３－１．８０（ｍ，１Ｈ），１．８０－１．６６（ｍ，１Ｈ），０．６９（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。
ＥＸ－３８：ジオール＝２，２－ジメチル－１，３－プロパンジオール、Ｒ５＝－ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２－、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．３５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｍ，２Ｈ），４．７４（ｓ，１Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５９（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４７（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３５（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），２．８３－２．６６（ｍ，２Ｈ），２．０７（ｄｄ，Ｊ＝７．４，４．８Ｈｚ，２Ｈ），１．８８（ｄｔ，Ｊ＝１３．４，５．４Ｈｚ，１Ｈ），１．７８－１．６７（ｍ，１Ｈ），１．１７（ｓ，３Ｈ），０．７１（ｓ，３Ｈ）。
ＥＸ－３９：ジオール＝２，２－ジエチル－１，３－プロパンジオール、Ｒ５＝－ＣＨ２Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）２ＣＨ２－、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．３３－７．３０（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｍ，２Ｈ），４．７５（ｓ，１Ｈ），３．９５－３．８２（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．５１（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４３（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．２９（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），２．８５－２．６７（ｍ，２Ｈ），２．０５（ｄｄ，Ｊ＝７．１，５．１Ｈｚ，２Ｈ），１．８７（ｄｔ，Ｊ＝１３．５，５．４Ｈｚ，１Ｈ），１．７９－１．６４（ｍ，３Ｈ），１．０５（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），０．８４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），０．７５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。
ＥＸ－７５：ジオール＝メソ－１，２－ジフェニル－１，２－エタンジオール、Ｒ５＝－ＣＨ（Ｃ６Ｈ５）ＣＨ（Ｃ６Ｈ５）－、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ
７．５４－７．４７（ｍ，１Ｈ），７．３６－６．６８（ｍ，１２Ｈ），５．２８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），５．２５－５．１２（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，４．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｄｄｄ，Ｊ＝２８．１，１１．４，６．６Ｈｚ，１Ｈ），２．７３（ｔｔ，Ｊ＝１６．３，６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．２１（ｄｄｄｔ，Ｊ＝２２．２，１３．６，８．４，３．９Ｈｚ，２Ｈ），２．０８－１．９４（ｍ，２Ｈ），１．８７－１．６４（ｍ，１Ｈ）。
ＥＸ－７６：ジオール＝２－フェニル－１，３－プロパンジオール、Ｒ５＝－ＣＨ２ＣＨ（Ｃ６Ｈ５）ＣＨ２－、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．１，６．３Ｈｚ，２Ｈ），７．２７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．２０－７．１４（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｔ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．９１（ｓ，１Ｈ），４．２７（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．２，４．７，２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．３，４．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５７（ｄｄ，Ｊ＝１１．
４，８．９Ｈｚ，１Ｈ），３．２１（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．４，６．８，４．５Ｈｚ，１Ｈ），２．７４（ｔｑ，Ｊ＝１１．０，５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６０（ｄｄ，Ｊ＝９．１，３．８Ｈｚ，１Ｈ），２．１７－２．０１（ｍ，２Ｈ），１．９９－１．８４（ｍ，１Ｈ），１．８４－１．６８（ｍ，１Ｈ）。
ＥＸ－４０のＥＸ－４１への変換：
反応器に、ＥＸ－４０（１．０当量、基準倍率）及びジクロロメタン（８体積）を仕込んだ。反応混合物を約０℃に冷却し、４－ジメチルアミノピリジン（０．１当量）、４－トルエンスルホニルクロリド（１．０当量）、及びトリエチルアミン（１．３当量）を順次投入した。混合物を約２０℃に加温し、約２時間撹拌した。混合物を０．５Ｍ ＨＣｌ（５体積）、５重量％重炭酸ナトリウム水溶液（５体積）、及び水（５体積）で順次洗浄した。有機層を濃縮して、ＥＸ－４１を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．６７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），５．５５（ｍ，１Ｈ），４．８１－４．８９（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｄｄ，Ｊ＝５．６，９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｄｄ，Ｊ＝５．６，９．２Ｈｚ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），１．７０－２．０５（ｍ，３Ｈ），０．７８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
ＥＸ－４１のチオピリミジンＥＸ－４２への変換：
反応器に２－メルカプトピリミジン（１．０５当量）、エタノール（６体積）、ナトリウムエトキシド（１．０５当量）、及びエタノール（０．５体積）中ＥＸ－４１（１．０当量、基準倍率）の溶液を仕込んだ。反応混合物を約６５℃に加温し、約４時間撹拌した後、約２０℃に冷却した。反応混合物を５重量％塩化アンモニウム水溶液（３体積）でクエンチし、ジクロロメタン（１０体積）で希釈した。層を分離し、水層をジクロロメタン（５体積）で逆抽出した。有機層を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液（各３体積）で２回洗浄した。有機層を減圧下で濃縮して、ＥＸ－４２を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．５８（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），５．７５（ｍ，１Ｈ），４．９０－５．１０（ｍ，２Ｈ），３．１３（ｄｄ，Ｊ＝６．３，１３．３Ｈｚ，１Ｈ），２．９６（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１３．３Ｈｚ，１Ｈ），２．２６（ｍ，１Ｈ），１．８５－２．０５（ｍ，２Ｈ），０．９３（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。
ＥＸ－４２のＥＸ－４３への酸化：
反応器に、ＥＸ－４２（１．０当量、基準倍率）、トルエン（４体積）、タングステン酸ナトリウム二水和物（０．１当量）、フェニルホスホン酸（０．１当量）、及び硫酸水素テトラブチルアンモニウム（０．１当量）を仕込んだ。反応混合物を約１０℃に冷却し、３０重量％過酸化水素水溶液（２．０当量）を投入した。反応混合物を約２０℃に加温し、約１時間撹拌し、約１０℃に冷却し、１０重量％亜硫酸ナトリウム水溶液（５体積）でクエンチした。混合物を酢酸エチル（４体積）で希釈し、相を分離し、水層を酢酸エチル（４体積）で逆抽出した。合わせた有機層を、１５重量％重炭酸ナトリウム水溶液（３体積）、飽和塩化ナトリウム水溶液（３体積）、及び水（３体積）で順次洗浄した。有機層を減圧下で濃縮して、ＥＸ－４３を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．９１（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ），７．５６（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），５．７２（ｍ，１Ｈ），５．０４－５．１２（ｍ，２Ｈ），３．５３（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１４．５Ｈｚ，１Ｈ），２．１３－２．４０（ｍ，３Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
ＥＸ－４３のＥＸ－４５への変換：
反応器に、ＥＸ－４３（１．０当量、基準倍率）及びメタノール（８体積）を仕込んだ。反応混合物を約０℃に冷却し、メタノール（２体積）中ナトリウムメトキシド（１．１当量）溶液を投入した。反応混合物を約２０℃に加温し、約１時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去して、粗ＥＸ－４４を得た。
粗ＥＸ－４４を水（６体積）に溶解させ、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（各４体積）で２回洗浄し、ジクロロメタン（各２体積）で２回洗浄した。酢酸カリウム（２．５当量）をＥＸ－４４水溶液に仕込み、混合物を約４５℃に加温し、ヒドロキシルアミン－Ｏ－スルホン酸（１．０当量）を仕込んだ。次いで、反応混合物を約４５℃で約１．５時間撹拌した。約２０℃に冷却してから、反応混合物を酢酸エチル（１３体積）で抽出し、層を分離し、有機層を１Ｍ ＨＣｌ水溶液（２．５体積）、１５重量％重炭酸ナトリウム水溶液（２．５体積）、及び飽和塩化ナトリウム水溶液（２．５体積）で順次洗浄した。有機層を濃縮して、ＥＸ－４５を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ５．７５（ｍ，１Ｈ），５．３９（ｓ，ｂｒ，２Ｈ），５．０４－５．１１（ｍ，２Ｈ），３．２０（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９６（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．０５－２．３０（ｍ，３Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
ＥＸ－４５のＥＸ－４６へのシリル化：
反応器に、ＥＸ－４５（１．０当量、基準倍率）、２－メチルテトラヒドロフラン（４．５体積）、及びｔｅｒｔ－ブチルジメチルクロロシラン（１．６当量）を仕込んだ。トリエチルアミン（２．３当量）を仕込み、反応混合物を約２０時間で約４５℃に加温した
。混合物を約２０℃に冷却し、５重量％クエン酸水溶液（２０体積）でクエンチし、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（２０体積）で洗浄した。メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル層を水（各１０体積）で２回洗浄し、濃縮して、ＥＸ－４６を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ５．７４（ｍ，１Ｈ），５．１４－５．０２（ｍ，２Ｈ），４．２７（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），３．０９（ｄｄ，Ｊ＝３．２，１４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．２７－２．０５（ｍ，３Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），０．９４（ｓ，９Ｈ），０．２８（ｓ，６Ｈ）。
化学量論量のトリフェニルホスフィンオキシドを用いたＥＸ－４６～ＥＸ－４８脱オキシ塩素化及びアミノ化：
反応器にトリフェニルホスフィンオキシド（１．１当量）及びジクロロメタン（１０体積）を仕込み、約０℃に冷却した。塩化オキサリル（１．３当量）を仕込んだ。混合物を約０℃で約０．５時間撹拌し、次いで、約－１０℃に冷却した。Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２．０当量）を仕込み、続いて、ジクロロメタン（４体積）中ＥＸ－４６（１．０当量、基準倍率）の溶液を添加した。得られた溶液を約０℃に加温し、１時間撹拌して、ＥＸ－４７の溶液を得た。
別の反応器にジクロロメタン（４体積）を仕込み、約－１０℃に冷却し、溶液が飽和するまで表面下スパ－ジを介して無水アンモニアを仕込んだ。表面下スパージを介してアンモニアガスの流れを維持し、反応温度を約０℃未満に維持しながら、約－１０℃に予冷しておいたこのアンモニア溶液にＥＸ－４７溶液を移した。次いで、得られたスラリーを約０℃で約０．５時間撹拌し、約２０℃に加温した。反応混合物を２０％ｗ／ｖ塩化アンモニウム水溶液（１２体積）で２回、水（各５体積）で２回洗浄し、濃縮して、ＥＸ－４８を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３、約１：１のジアステレオマーの混合物）：δ ５．７６ ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ），５．０２－５．１３（ｍ，２Ｈ），４．３７（ｓ，ｂｒ，２Ｈ），３．１６（ｄｄ，Ｊ＝４．２，１３．７Ｈｚ，０．５Ｈ），３．１３（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１３．８Ｈｚ，０．５Ｈ），２．９３（ｄｄ，Ｊ＝６．９，１３．８Ｈｚ，０．５Ｈ），２．８８（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１３．７Ｈｚ，０．５Ｈ），２．０５－２．３０（ｍ，３Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１．５Ｈ），１．１１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１．５Ｈ），０．８９（ｓ，９Ｈ），０．１２（ｓ，３Ｈ），０．１１（ｓ，３Ｈ）。
触媒量のトリフェニルホスフィンオキシドを用いたＥＸ－４６～ＥＸ－４８脱オキシ塩素化及びアミノ化：
反応器に、ＥＸ－４６（１．０当量、基準倍率）、トリフェニルホスフィンオキシド（０．０５当量）、２，６－ルチジン（２．０当量）、及びジクロロメタン（８体積）を仕込み、約－１０℃に冷却した。塩化オキサリル（１．４当量）を約１時間かけて添加した。混合物を約０℃で約４時間撹拌して、ＥＸ－４７の溶液を得た。
別の反応器にジクロロメタン（８体積）を仕込み、約－１０℃に冷却し、溶液が飽和するまで表面下スパ－ジを介して無水アンモニアを仕込んだ。表面下スパージングを介してアンモニアガスの流れを維持し、反応温度を約０℃未満に維持しながら、約－１０℃に予冷したこのアンモニア溶液にＥＸ－４７溶液を移した。次いで、得られたスラリーを約０℃で約１時間撹拌し、約２０℃に加温し、濾過した。ケーキをジクロロメタン（２体積）ですすぎ、濾液を反応器に戻した。合わせた濾液を２０％ｗ／ｖ塩化アンモニウム水溶液（６体積）で、そして、５％ｗ／ｖクエン酸溶液（各８体積）で２回洗浄した。次いで、有機層を水（各７体積）で２回洗浄し、濃縮して、ＥＸ－４８を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３、約１：１のジアステレオマーの混合物）：δ ５．７６ ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ），５．０２－５．１３（ｍ，２Ｈ），４．３７（ｓ，ｂｒ，２Ｈ），３．１６（ｄｄ，Ｊ＝４．２，１３．７Ｈｚ，０．５Ｈ），３．１３（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１３．８Ｈｚ，０．５Ｈ），２．９３（ｄｄ，Ｊ＝６．９，１３．８Ｈｚ，０．５Ｈ），２．８８（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１３．７Ｈｚ，０．５Ｈ），２．０５－２．３０（ｍ，３Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１．５Ｈ），１．１１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１．５Ｈ），０．８９（ｓ，９Ｈ），０．１２（ｓ，３Ｈ），０．１１（ｓ，３Ｈ）。
ＥＸ－４８のＥＸ－５１への変換：
反応器に、１，１’－カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ、１．３０当量）、（Ｓ）－１－フェニルエタノール（１．３６当量）、及び２－メチルテトラヒドロフラン（７体積）を仕込み、約２５℃で１時間撹拌した。２－メチルテトラヒドロフラン（７体積）中ＥＸ－４８（１．０当量、基準倍率）の溶液を添加し、混合物を約－１０℃に冷却した。リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（テトラヒドロフラン中１Ｍ、１．８当量）を添加し、混合物を約０℃に加温し、約１時間撹拌した。反応混合物を０．５Ｍ ＨＣｌ水溶液（１０体積）で洗浄した。分離した有機層を２．５Ｍ炭酸カリウム水溶液（１０体積）と合わせ、混合物を約５０℃に加熱し、約１６時間撹拌した。水層を除去し、有機層をヘプタン（４体積）で希釈し、０．１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１０体積）で２回に分けて抽出した。合わせた水酸化ナトリウム水相をトルエン（１０体積）で洗浄し、ｐＨ約７になるように水層に２Ｍリン酸水溶液を投入した。水層を１０体積で抽出し、有機層を濃縮してＥＸ－５１を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３、約１：１のジアス
テレオマーの混合物、４～６ｐｐｍの間にブロードなピークとしてＮＨ２シグナルが出現）：δ ７．２１－７．４０（ｍ，５Ｈ），５．５５－５．７６（ｍ，２Ｈ），４．９５－５．１２（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１４．４Ｈｚ，０．５Ｈ），３．３４（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１４．４Ｈｚ，０．５Ｈ），３．１７（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１４．４Ｈｚ，０．５Ｈ），３．０５（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１４．４Ｈｚ，０．５Ｈ），２．００－２．２９（ｍ，３Ｈ），１．５５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．１０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。
ＥＸ－５１のＥＸ－５２へのアシル化：
反応器に、ＥＸ－５１（１．０当量、基準倍率）、ジクロロメタン（８体積）、及びピリジン（１．５当量）を仕込んだ。ジクロロメタン（１．０Ｍ、１．２当量）中塩化アセチル溶液を添加し、混合物を約２０℃で約１時間撹拌した。混合物を水（０．５体積）及び１．０Ｍ ＨＣｌ水溶液（１０体積）で希釈した。有機層を分離し、水（１０体積）で洗浄し、濃縮乾固した。粗濃縮物を酢酸イソプロピル（５体積）に溶解させ、ヘプタン（２０体積）で希釈し、スラリーを約０℃に冷却した。スラリーを約０℃で約２０時間撹拌し、濾過して、ＥＸ－５２を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３、約１：１のジアステレオマーの混合物、９．５～１０．５ｐｐｍにブロードなピークとしてＮＨシグナルが出現）７．２５－７．３７（ｍ，５Ｈ），５．５４－５．８０（ｍ，２Ｈ），４．９７－５．１４（ｍ，２Ｈ），３．６７（ｄｄ，Ｊ＝４．５，１１．８Ｈｚ，０．５Ｈ），３．６３（ｄｄ，Ｊ＝４．５，１１．８Ｈｚ，０．５Ｈ），３．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１１．０Ｈｚ，０．５Ｈ），３．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１１．０Ｈｚ，０．５Ｈ），１．９６－２．３２（ｍ，６Ｈ），１．５８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１．５Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１．５Ｈ），１．１１（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１．５Ｈ），１．０９（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１．５Ｈ）。
ＥＸ－５２のＥＸ－５３への分離：
反応器に、ＥＸ－５２（１．０当量、基準倍率）、ＭＩＢＫ（５体積）、リン酸ナトリウムバッファ（０．１Ｍ、ｐＨ７、２５体積）、及びカンジダ・ルゴーサのリパーゼ（３０重量％）を仕込んだ。混合物を、約２０℃で約３日間撹拌した。混合物をＭＩＢＫ（１０体積）で希釈し、水層を除去した。有機層に濾過助剤を仕込み、ＭＩＢＫすすぎ液（５体積）で濾過した。濾過した溶液を０．１Ｍ ＮａＨＣＯ３溶液（２０体積）で約３回、
水（２０体積）で１回洗浄した。溶液を濃縮し、ヘプタン（１０体積）で希釈し、再濃縮した。得られた固形物を、約４０℃～約２０℃のヘプタン（５体積）中で再結晶させ、濾過し、ヘプタン（２体積）ですすいだ。ケーキを約４０℃で乾燥させて、ＥＸ－５３を得た。ＥＸ－５３ １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．２６－７．４０（ｍ，５Ｈ），５．７１（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．６０（ｍ，１Ｈ），５．４１（ｂｒ ｓ，２Ｈ），５．０１（ｍ，２Ｈ），３．４１（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１４．４Ｈｚ，１Ｈ），２．２４（ｍ，１Ｈ），２．０９（ｍ，２Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．１１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＥＸ－５４ １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ
７．２４－７．３９（ｍ，５Ｈ），５．７５（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），５．６５（ｍ，１Ｈ），４．９９－５．０１（ｍ，２Ｈ），３．６７（ｄｄ，Ｊ＝４．６，１４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．０４（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１４．５Ｈｚ，１Ｈ），２．０７－２．３０（ｍ，３Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．０９（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。
ＥＸ－５６を形成するためのＥＸ－４１の転移：
反応器に、ＥＸ－４１（１．０当量、基準倍率）、臭化リチウム（１．８当量）、ＮＭＰ（５体積）を仕込み、約２時間で約５０℃に加熱した。混合物を約２０℃に冷却し、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（２３体積）及び水（２３体積）で希釈した。有機層を分離し、水（８体積）で洗浄し、約４体積に濃縮して、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル中の溶液としてＥＸ－５５を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ５．９１（ｄｄｔ，Ｊ＝７．１，１０．２，１７．３Ｈｚ，１Ｈ），５．１５－５．２４（ｍ，２Ｈ），３．４７－３．６２（ｍ，２Ｈ），２．２７－２．３８（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｄｔｔ，Ｊ＝１．３，７．１，１３．９Ｈｚ，１Ｈ），２．００（ｑｔ，Ｊ＝５．４，６．７Ｈｚ，１Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。
メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（４体積）中ＥＸ－５５の溶液に、亜硫酸ナトリウム（１．５当量）、アセトン（４体積）、及び水（３体積）を仕込んだ。混合物を約１７時間で約６５℃に加熱し、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルを大気圧下で留去した。亜硫酸ナトリウム（１．５当量）及び水（１体積）を添加し、反応物を約６５℃で約４８時間加熱した。混合物を約２０℃に冷却し、アセトン（７０体積）を添加した。スラリーを濾過して固形分を除去し、濾液を濃縮してＥＸ－５６を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ５．７６－５．９１（ｍ，１Ｈ），５．０１－５．１６（ｍ，２Ｈ），２．８９（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１３．９Ｈｚ，１Ｈ），２．６４（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１３．９Ｈｚ，１Ｈ），２．２４－２．３５（ｍ，１Ｈ），２．０３－２．２３（ｍ，２Ｈ），１．１２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。
ＥＸ－４５を形成するためのＥＸ－５６の塩素化及びアミド化：
反応器に、ＥＸ－５６（１．０当量、基準倍率）、テトラヒドロフラン（１０体積）、
及びＤＭＦ（０．５当量）を仕込んだ。次いで、塩化チオニル（２．３当量）を滴下し、混合物を約２０℃で約３０分間撹拌して、ＥＸ－５７の溶液を得た。
濃縮された水酸化アンモニウム（約２８重量％、１０体積）を入れた別の反応器に、ＥＸ－５７溶液を仕込み、反応混合物を１０分間撹拌した。混合物を酢酸エチル（４０体積）及び水（２０体積）で希釈し、有機層を濃縮してＥＸ－４５を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ５．７５（ｍ，１Ｈ），５．３９（ｓ，ｂｒ，２Ｈ），５．０４－５．１１（ｍ，２Ｈ），３．２０（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９６（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．０５－２．３０（ｍ，３Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
ＥＸ－４８のＥＸ－５８へのビス－アセチル化：
反応器に、ＥＸ－４８（１．０当量、基準倍率）及びアセトニトリル（１０体積）を仕込んだ。溶液に、アセトニトリル（１８体積）中塩化アセチル（３．０当量）及びピリダジン（３．０当量）の混合物を仕込み、約２０℃で約４時間撹拌した。メタノール（５．０当量）を添加し、混合物を約２０℃で約１時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（３０体積）で希釈し、１Ｍ ＨＣｌ水溶液（５体積）で洗浄した。有機層を濃縮し、酢酸エチル及びヘプタンを使用してクロマトグラフィーによって精製して、ＥＸ－５８を得た。１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ５．７４（ｍ，１Ｈ），５．１１（ｍ，２Ｈ），３．６５（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１４．４Ｈｚ，１Ｈ），２．３２（ｍ，１Ｈ），２．１８（ｍ，２Ｈ），２．１７（ｓ，６Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝６．８，３Ｈ）。
ＥＸ－５８のＥＸ－５９への脱対称化：
反応器に、ＥＸ－５８（１．０当量、基準倍率）、メチルイソブチルケトン（５体積）、及びリン酸ナトリウムバッファ（０．１Ｍ、ｐＨ７、２５体積）、及びパパイヤのリパーゼ（５０重量％）を仕込んだ。混合物を約３０℃で約４８時間撹拌した。混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を濃縮し、酢酸エチル及びヘプタンを使用してクロマトグラフィーによって精製して、ＥＸ－５９を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ５．７４（ｍ，１Ｈ），５．１１（ｍ，２Ｈ），３．４７（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．１１（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１４．４Ｈｚ，１Ｈ），２．２８（ｍ，１Ｈ），２．１８（ｍ，２Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
ＥＸ－５４のＥＸ－５９への脱保護：
反応器に、ＥＸ－５４（１．０当量、基準倍率）、ジクロロメタン（２０体積）、及びトリフルオロ酢酸（１０当量）を仕込んだ。反応混合物を約２０℃で約２．５時間撹拌した。混合物を濃縮し、次いで、酢酸イソプロピル、続いて、ヘプタンを用いて濃縮した。濃縮された反応混合物をヘプタン（５体積）に溶解させ、得られた固形物を真空濾過によって収集し、乾燥させて、ＥＸ－５９を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ５．７１（ｍ，１Ｈ），５．５２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），５．０８（ｍ，２Ｈ），３．４５（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，４．７Ｈｚ，１Ｈ），３．０９（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，７．５Ｈｚ，１Ｈ），２．２６（ｍ，１Ｈ），２．２６（ｍ，２Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
ＥＸ－５９及びＥＸ－６０のＥＸ－６１へのカップリング：
反応器に、ＥＸ－６０（１．０当量、基準倍率）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０体積）、及び１－メチルイミダゾール（３．０当量）を仕込んだ。４－ジメチルアミノピリジン（１．０当量）、続いて、１－（３－ジメチルアミノピロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（１．３０当量）を反応器に添加した。内容物を約２０℃で約５分間撹拌する。次いで、ＥＸ－５９（１．０６当量）を反応器に添加した。内容物を約２０℃で約８時間撹拌した。反応混合物を酢酸イソプロピル（１０体積）で希釈し、塩化ナトリウムの水溶液（２４重量％、１０体積）で洗浄した。有機層を５重量％クエン酸水溶液（１０体積）、０．１Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（１０体積）で２回、次いで、塩化ナトリウムの水溶液（２４重量％、１０体積）で洗浄した。有機層を濃縮乾固させ、酢酸エチル及びヘプタンを使用してフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、ＥＸ－６１を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：７．６７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．８５－５．７１（ｍ，１Ｈ），５．５４－５．６５（ｍ，１Ｈ），５．１５－５．２４（ｍ，２Ｈ），５．０２－５．１１（ｍ，２Ｈ），４．０１－４．１０（ｍ，２Ｈ），３．４３－３．７２（ｍ，６Ｈ），３．１７－３．３３（ｍ，５Ｈ），２．６８－２．８７（ｍ，２Ｈ），２．４７（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，５．７Ｈｚ，１Ｈ），２．０５－２．３４（ｍ，３Ｈ），１．７８－２．０４（ｍ，７Ｈ），１．４７－１．７８（ｍ，４Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。
ＥＸ－６１のＥＸ－６２への脱アセチル化：
反応器に、ＥＸ－６１（１．０当量、基準倍率）、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（３０体積）、リン酸カリウムバッファ（０．１Ｍ、ｐＨ７、９０体積）、及びシュードモナス・スツッツェリのリパーゼ（１００重量％）を仕込んだ。混合物を約２０℃で約４０時間撹拌した。混合物を約４０℃で約６日間加熱し、約２０℃に冷却した。混合物をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（５０体積）及びジクロロメタン（１００体積）で希釈し、濾過した。混合物を水（１００体積）で希釈し、相を分離した。水層をジクロロメタン（抽出あたり２００体積）で３回逆抽出し、合わせた有機層を濃縮して、ＥＸ－６２を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．７０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４９－７．５５（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．７０－５．８３（ｍ，３Ｈ），５．５９（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．８，１０．４，７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０４－５．２２（ｍ，４Ｈ），４．１２，４．０６（ＡＢｑ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．５７－３．６９（ｍ，２Ｈ），３．４１－３．５４（ｍ，２Ｈ），３．１７－３．３６（ｍ，６Ｈ），２．７０－２．８４（ｍ，２Ｈ），２．４８－２．５９（ｍ，１Ｈ），２．３１－２．４０（ｍ，１Ｈ），２．０８－２．２９（ｍ，３Ｈ），１．９５－２．０６（ｍ，２Ｈ），１．４６－１．９４（ｍ，６Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
Ａ及び４－フルオロ－３－ニトロ安息香酸のＢへのＳＮＡｒ：
反応器に、Ａ（ＥＸ－３１、ＥＸ－３２、又はＥＸ－３５）（１．０当量、基準倍率）、４－フルオロ－３－ニトロ安息香酸（１．２当量）、及びテトラヒドロフラン（１５体積）を仕込んだ。反応混合物に、約１０分間かけてテトラヒドロフラン（２．５当量）中カリウムｔｅｒｔ－ブトキシドの溶液を仕込んだ。反応混合物を約２０℃で約１時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（２０体積）でクエンチし、酢酸エチル（８０体積）で抽出した。有機層を水（２０体積）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、酢酸エチル、ヘプタン、及び酢酸を使用してクロマトグラフィーによって精製して、Ｂ（ＥＸ－６３、ＥＸ－６４、ＥＸ－６５）を得た。
ＥＸ－６３：Ｒ１＝ＣＨ３，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５９（ｓ，１Ｈ），８．３６－８．１６（ｍ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１５－７．０６（ｍ，３Ｈ），４．７３（ｓ，１Ｈ），４．２８（ｄ，Ｊ＝８．
７Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ），２．７５（ｔｄ，Ｊ＝１６．７，１３．４，８．４Ｈｚ，２Ｈ），２．１１（ｔ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），２．０４－１．９０（ｍ，２Ｈ），１．７１（ｄｔ，Ｊ＝１０．６，５．２Ｈｚ，１Ｈ）。
ＥＸ－６４：Ｒ１＝環式、－ＣＨ２ＣＨ２－，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７１－７．４３（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝５．７，３．３Ｈｚ，３Ｈ），５．３０（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０１－３．７７（ｍ，４Ｈ），２．７９（ｑ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），２．２３－２．０９（ｍ，１Ｈ），２．０９－１．９６（ｍ，２Ｈ），１．８５－１．７２（ｍ，１Ｈ）。
ＥＸ－６５：Ｒ１＝環式、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１７－７．０９（ｍ，３Ｈ），４．９６（ｓ，１Ｈ），４．３１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｄｔ，Ｊ＝１１．５，３．５Ｈｚ，２Ｈ），３．７７（ｄｔｄ，Ｊ＝１８．６，１２．０，２．５Ｈｚ，２Ｈ），２．７６（ｄｔ，Ｊ＝１２．６，５．４Ｈｚ，２Ｈ），２．２３－２．０９（ｍ，１Ｈ），２．０９－１．８７（ｍ，２Ｈ），１．７８－１．６５（ｍ，１Ｈ），１．３５－１．２３（ｍ，２Ｈ）。
ＥＸ－６３及びＥＸ－５３のＥＸ－６６へのカップリング：
反応器に、ＥＸ－６３（１．０当量、基準倍率）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（１．３当量）、ＤＭＡＰ（１．０当量）、アセトニトリル（５０体積）、ＮＭＩ（３．０当量）、及びＥＸ－５３（１．１当量）を仕込んだ。混合物を、約２０℃で約５時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（３００体積）で希釈し、有機層を５重量％クエン酸水溶液（１５０体積）、１０％ＮａＯＨ水溶液（１５０体積）、及び水（１５０体積）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、酢酸エチルを使用してクロマトグラフィーによって精製して、ＥＸ－６６を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２２－８．０４（ｍ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２１－７．０６（ｍ，７Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．５７（ｄｄｄｄ，Ｊ＝３７．３，３１．１，１７．６，７．２Ｈｚ，３Ｈ），４．９７（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，８．６Ｈｚ，２Ｈ），４．７３（ｓ，１Ｈ），４．２８－４．００（ｍ，２Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），３．２４－２．９０（ｍ
，２Ｈ），２．８３－２．６２（ｍ，２Ｈ），２．１２－２．００（ｍ，２Ｈ），１．９５－１．８３（ｍ，２Ｈ），１．６９（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），０．９６（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）。
ＥＸ－６６のＥＸ－６７への脱保護：
反応器に、ＥＸ－６６（１．０当量、基準倍率）及びテトラヒドロフラン（２０体積）中１５％の水を仕込んだ。溶液にメタンスルホン酸（１体積）を仕込み、約６５℃で約２時間撹拌した。反応混合物を約２０℃に冷却し、酢酸エチル（４０体積）で希釈した。有機層を２０重量％炭酸カリウム水溶液（２０体積）及び水（２０体積）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。粗生成物を酢酸エチル及びヘプタンを使用してクロマトグラフィーによって精製して、ＥＸ－６７を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．５５（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２４－７．１５（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），５．９０－５．６１（ｍ，３Ｈ），５．３３－４．８６（ｍ，２Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），３．４６（ｄｄ，Ｊ＝１４．３，４．３Ｈｚ，１Ｈ），３．２８（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，８．１Ｈｚ，１Ｈ），２．８６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），２．５０－２．１４（ｍ，４Ｈ），１．９５（ｈ，Ｊ＝６．９，５．５Ｈｚ，２Ｈ），１．３０－１．２０（ｍ，１Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。
ＥＸ－６４及びＥＸ－５３のＥＸ－６８へのカップリング：
反応器に、ＥＸ－６４（１．０当量、基準倍率）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（１．３当量）、ＤＭＡＰ（１．０当量）、アセトニトリル（１０体積）、ＮＭＩ（３．０当量）、及びＥＸ－５３（１．１当量）を仕込んだ。混合物を、約２０℃で約５時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（５０体積）で希釈し、有機層を５重量％クエン酸水溶液（２５体積）、１０％ＮａＯＨ水溶液（２５体積）、及び水（２５体積）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を酢酸エチル及びヘプタンを使用してクロマトグラフィーによって精製して、ＥＸ－６８を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４１－７．３０（ｍ，６Ｈ），７．１７－７．０３（ｍ，３Ｈ），５．８９（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），５．６８（ｄｄｔ，Ｊ＝１７．２，１０．２，６．９Ｈｚ，１Ｈ），５．３０（ｓ，１Ｈ），５．１９－４．９９（ｍ，２Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９４－３．６８（ｍ，５Ｈ），３．５５（ｄｄ，Ｊ＝１４．５，７．８Ｈｚ，１Ｈ），２．８０－２．７３（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｑｄ，Ｊ＝６．９，４．４Ｈｚ，１Ｈ），２．１９－２．０８（ｍ，４Ｈ），２．０３－１．９１（ｍ，１Ｈ），１．７７（ｔｄ，Ｊ＝１０．９，９．２，４．６Ｈｚ，１Ｈ），１．６３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。
ＥＸ－６８のＥＸ－６７への脱保護：
反応器に、ＥＸ－６８（１．０当量、基準倍率）及びテトラヒドロフラン（３０体積）中１５％の水を仕込んだ。溶液にメタンスルホン酸（１体積）を仕込み、約６５℃で約６時間撹拌した。反応混合物を約２０℃に冷却し、酢酸エチル（３００体積）で希釈した。有機層を２０重量％炭酸カリウム水溶液（１５０体積）及び水（１５０体積）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。粗生成物を酢酸エチル及びヘプタンを使用してクロマトグラフィーによって精製して、ＥＸ－６７を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．５５（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２４－７．１５（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），５．９０－５．６１（ｍ，３Ｈ），５．３３－４．８６（ｍ，２Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），３．４６（ｄｄ，Ｊ＝１４．３，４．３Ｈｚ，１Ｈ），３．２８（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，８．１Ｈｚ，１Ｈ），２．８６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），２．５０－２．１４（ｍ，４Ｈ），１．９５（ｈ，Ｊ＝６．９，５．５Ｈｚ，２Ｈ），１．３０－１．２０（ｍ，１Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。
ＥＸ－６５及びＥＸ－５３のＥＸ－６９へのカップリング：
反応器に、ＥＸ－６５（１．０当量、基準倍率）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（１．３当量）、ＤＭＡＰ（１．０当量）、アセトニトリル（１０体積）、ＮＭＩ（３．０当量）、及びＥＸ－５３（１．１当量）を仕込んだ。混合物を、約２０℃で約５時間撹拌した。混合物を酢
酸エチル（１００体積）で希釈し、有機層を５重量％クエン酸水溶液（５０体積）、１０％ＮａＯＨ水溶液（５０体積）、及び水（５０体積）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、酢酸エチルを使用してクロマトグラフィーによって精製して、ＥＸ－６９を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ
８．５８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｑ，Ｊ＝４．２，３．６Ｈｚ，７Ｈ），７．１８－６．９５（ｍ，３Ｈ），５．８８（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），５．７７－５．４９（ｍ，１Ｈ），５．１４－４．９３（ｍ，４Ｈ），４．２７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２０－４．０３（ｍ，４Ｈ），３．９０－３．６８（ｍ，３Ｈ），３．５５（ｄｄ，Ｊ＝１４．５，７．８Ｈｚ，１Ｈ），２．７５（ｄｔ，Ｊ＝１３．７，５．２Ｈｚ，２Ｈ），２．３２（ｔｄ，Ｊ＝７．０，４．５Ｈｚ，１Ｈ），２．２３－２．０８（ｍ，４Ｈ），１．９８（ｔｄ，Ｊ＝１０．０，９．３，４．５Ｈｚ，１Ｈ），１．６２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。
ＥＸ－６９のＥＸ－６７への脱保護：
反応器に、ＥＸ－６９（１．０当量、基準倍率）及びテトラヒドロフラン（３０体積）中１５％の水を仕込んだ。溶液にメタンスルホン酸（１体積）を仕込み、約６５℃で約２４時間撹拌した。反応混合物を約２０℃に冷却し、酢酸エチル（３００体積）で希釈した。有機層を２０重量％炭酸カリウム水溶液（１５０体積）及び水（１５０体積）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。粗生成物を酢酸エチル及びヘプタンを使用してクロマトグラフィーによって精製して、ＥＸ－６７を得た。１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．５５（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２４－７．１５（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），５．９０－５．６１（ｍ，３Ｈ），５．３３－４．８６（ｍ，２Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），３．４６（ｄｄ，Ｊ＝１４．３，４．３Ｈｚ，１Ｈ），３．２８（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，８．１Ｈｚ，１Ｈ），２．８６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），２．５０－２．１４（ｍ，４Ｈ），１．９５（ｈ，Ｊ＝６．９，５．５Ｈｚ，２Ｈ），１．３０－１．２０（ｍ，１Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。
ＥＸ－６７のＥＸ－７０への還元的環化：
反応器に、ＥＸ－６７（１．０当量、基準倍率）、鉄（３０当量）、及び酢酸（１０体積）を仕込んだ。混合物を約７０℃で約１時間撹拌した。反応混合物を約２０℃に冷却し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３．０体積）を仕込んだ。混合物を約２０℃で約４０分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（４０体積）で希釈し、セライトを通して濾過した。有機層を２０重量％炭酸カリウム水溶液（２０体積）で２回、水（２０体積）で１回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。粗生成物を酢酸エチル及びヘプタンを使用してクロマトグラフィーによって精製して、ＥＸ－７０を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．８６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６８－７．３８（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），５．８３－５．６７（ｍ，３Ｈ），５．２５－４．８０（ｍ，２Ｈ），４．２８－４．０３（ｍ，３Ｈ），３．６３－３．３８（ｍ，２Ｈ），３．３８－３．２２（ｍ，２Ｈ），２．７３（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．３３（ｄｑ，Ｊ＝１１．１，６．６Ｈｚ，１Ｈ），２．２３－２．０９（ｍ，２Ｈ），２．０５（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），１．９７－１．６１（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｔｄ，Ｊ＝７．２，０．８Ｈｚ，１Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。
ＥＸ－７０及びＥＸ－１１のＥＸ－７１へのカップリング：
反応器に、ＥＸ－７０（１当量、基準倍率）、ＥＸ－１１（１．１当量）、硫酸マグネシウム（２００重量％）、及びジクロロメタン（２０体積）を仕込んだ。混合物を約２０℃で約１時間撹拌した。混合物にトリエチルシラン（２．０当量）及びＴＦＡ（２当量）を仕込み、約２０℃で約３時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（１００体積）で希釈し、セライトを通して濾過した。有機層を２Ｍ炭酸カリウム水溶液（５０体積）及び水（５０体積）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。粗生成物を酢酸エチル及びヘプタンを使用してクロマトグラフィーによって精製して、ＥＸ－７１を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．６８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５９－７．４３（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．７５（ｄｄｔ，Ｊ＝１７．２，１０．４，７．１Ｈｚ，１Ｈ），５
．５８（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．９，１０．７，７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２２－４．９６（ｍ，４Ｈ），４．０８（ｑ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７２－３．５５（ｍ，２Ｈ），３．５３－３．３９（ｍ，２Ｈ），３．３５－３．１８（ｍ，６Ｈ），２．７６（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），２．５２（ｔｄ，Ｊ＝８．５，３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．４０－２．２６（ｍ，１Ｈ），２．１５（ｄｔ，Ｊ＝２９．２，８．４Ｈｚ，３Ｈ），２．０６－１．９４（ｍ，２Ｈ），１．９３－１．４６（ｍ，６Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。
ＥＸ－１１のＥＸ－１３への還元的アミノ化及びＥＸ－１３のＥＸ－６０への加水分解：
約１０体積のアセトニトリル中ＥＸ－１１（１．２当量）の既に調製されている溶液をアセトニトリル（４体積）と合わせ、約０℃に冷却し、次いで、トリエチルシラン（２．０当量）及びトリフルオロ酢酸（０．５当量）と合わせた。アセトニトリル（１体積）中ＥＸ－１２（１当量、基準倍率）の溶液を、約１０分間かけてこの混合物に仕込んだ。混合物を約２０℃に加温し、次いで、約２５時間熟成させた。次いで、反応混合物を三塩基性リン酸カリウム水溶液（２Ｍ、５体積）及びメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（５体積）と合わせた。層を分離し、有機層を水（５体積）で洗浄して、ＥＸ－１３を得た。この溶液を濃縮した後、テトヒドロフラン（４体積）を添加した。溶液を再び濃縮し、テトラヒドロフラン（４体積）、メタノール（４体積）、水（０．７体積）、及び水酸化ナトリウム（水中５０重量％、２当量）と合わせた。この混合物を約１３時間で約６０℃に加熱し、次いで、２０℃に冷却し、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（８体積）及び水（８体積）に溶解させた重硫酸ナトリウム一水和物（２．５当量）と合わせた。約４５分間撹拌した後、層を分離し、得られた有機溶液を水（各５体積）で３回洗浄した。溶液を約３体積に濃縮した後、２－メチル－２－ブタノール（１２体積）を仕込んだ。混合物を約１２体積の総体積に更に濃縮し、次いで、約５５℃に調整した。ＥＸ－６０のシード結晶（約０．１重量％）を添加し、その後、混合物を約４時間かけて５℃に調整し、約２時間熟成
させた。スラリーを濾過し、得られたＥＸ－６０ビス（ｔ－アミルアルコール）溶媒和物をアセトニトリル（１５体積）と合わせ、２０℃で約６時間熟成させ、次いで、２時間かけて５℃に冷却し、更に約６時間保持した。スラリーを濾過し、約５０℃の真空オーブンで約２３時間乾燥させて、ＥＸ－６０を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．７１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５４－７．４２（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．６４－５．５１（ｍ，１Ｈ），５．２６－５．１５（ｍ，２Ｈ），４．１８－４．０５（ｍ，２Ｈ），３．７６（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４９（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．３９－３．２７（ｍ，４Ｈ），３．１９（ｄｄ，Ｊ＝１４．９，９．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８７－２．６８（ｍ，２Ｈ），２．５４（ｔｑ，Ｊ＝１１．８，４．７，３．０Ｈｚ，１Ｈ），２．１７－１．９６（ｍ，３Ｈ），１．９７－１．７３（ｍ，３Ｈ），１．７３－１．４１（ｍ，３Ｈ）。
ＥＸ－５１及びＥＸ－６０のＥＸ－７４へのアミドカップリング並びにＥＸ－７４のＥＸ－６２への脱保護：
反応器に、ＥＸ－６０（１．０当量、基準倍率）、ＥＸ－５１（１．０６当量）、４－ジメチルアミノピリジン（１．０当量）、及びアセトニトリル（８体積）を仕込んだ。混合物を約２０℃で撹拌した。１－メチルイミダゾール（３．０当量）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（１．３当量）、及びアセトニトリル（２体積）を反応器に仕込んだ。反応混合物を約２０℃で約２２時間撹拌した。トルエン（１０体積）及び０．２Ｍ水酸化ナトリウム（８体積）を反応器に仕込んだ。層を分離した。０．２Ｍ水酸化ナトリウムの第２の部分（８体積）を反応器に仕込んだ。混合物を約４０℃に加熱し、次いで、層を分離した。有機物を約４０℃で１０％クエン酸水溶液（８体積）で洗浄した。次いで、有機物を約５０℃に加熱し、真空下で約５体積に蒸留した。トルエン（３体積）を反応器に仕込み、混合物の温度を約２０℃に調整した。トリフルオロ酢酸（１５．０当量）を反応器に仕込んだ。混合物を約３時間熟成させた。次いで
、この流れを、２Ｍ水酸化ナトリウム（１６体積）を入れた別個の反応器に約２０分間かけて移した。二相混合物を約４０℃に加熱し、層を分離した。有機物を１０％クエン酸水溶液（８体積）及び水（１６体積）で洗浄した。有機物を清浄な反応器に移し、温度を約４５℃に調整した。ｎ－ヘプタン（３体積）、続いて、ＥＸ－６２のシード（０．０１当量）を反応器に仕込んだ。混合物を約１時間熟成させ、次いで、約３時間かけて約０℃まで冷却した。ｎ－ヘプタン（９体積）を約２時間かけて反応器に仕込んだ後、混合物を約１８時間熟成させた。混合物を濾過し、９：１ ｎ－ヘプタン／トルエン（５体積）で洗浄し、約５０℃の真空オーブンで約２１時間乾燥させて、ＥＸ－６２を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．７１－７．６５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５６－７．４７（ｍ，２Ｈ），７．１８－７．１３（ｍ，１Ｈ），７．０９－７．０６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９２－６．８７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．８２－５．６９（ｍ，１Ｈ），５．６３－５．５２（ｍ，１Ｈ），５．２２－５．０４（ｍ，４Ｈ），４．１４－４．０２（ｑ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６８－３．５７（ｍ，２Ｈ），３．５３－３．４１（ｍ，２Ｈ），３．３５－３．２１（ｍ，６Ｈ），２．８１－２．７１（ｍ，２Ｈ），２．５８－２．４６（ｍ，１Ｈ），２．４０－２．２８（ｍ，１Ｈ），２．２２－２．０７（ｍ，３Ｈ），２．０５－１．９５（ｍ，２Ｈ），１．９４－１．４７（ｍ，６Ｈ），１．１８－１．１０（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。
ＥＸ－６２及びＥＸ－７２のＥＸ－７３へのアミド化：
反応容器に、ＥＸ－６２（１．０当量、基準倍率）、ＥＸ－７２（１．１当量）、４－ジメチルアミノピリジン（１．０当量）、及びアセトニトリル（１０体積）を仕込んだ。この混合物に、１－メチルイミダゾール（３．０当量）及びＮ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド塩酸塩（１．２当量）を仕込み、内容物を約２０℃で約１２時間撹拌した。酢酸エチル（１０体積）及び１０％クエン酸（１０体積）を反応器に仕込み、層を分離した。有機層を１５重量％塩化ナトリウム水溶液（１０体積）で洗浄し、層を分離した。有機層をトルエンに溶媒交換し、次いで、次の工程に持ち越した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １１．２５（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５４－７．４８（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．７６（ｄｄｔ，Ｊ＝１７．４，１０．５，７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．５５（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．９，１０．４，７．９Ｈｚ，１Ｈ），５．２１－５．０３（ｍ，４Ｈ），４．１１（ｔ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，２Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），３．８５－３．５６（ｍ，３Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．４６（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），３．３２（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ），２．８１－２．７２（ｍ，２Ｈ），２．５８－１．５６（ｍ，１４Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
ＥＸ－７３の化合物１への閉環メタセシス：
反応容器に、トルエン（９体積）中ＥＸ－７３（１．０当量、基準倍率）の溶液を仕込んだ。トルエン（１８０体積）を仕込み、内容物を約８５℃に加熱した。トルエン（８体積）中ホベイダ－グラブスＩＩ触媒（０．１０当量）の溶液を約１時間かけて仕込んだ。トルエン（２体積）を仕込み、内容物を約３０分間撹拌した。反応混合物を約７０℃に冷却し、アセトニトリル（２体積）を仕込んだ。内容物を濃縮して、化合物１を得た。１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．５８（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．２Ｈｚ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．００（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，６．６Ｈｚ，６．６Ｈｚ，１Ｈ），５．５１（ｄｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．０ Ｈ，２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６１（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．２６（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，１Ｈ），３．１６（ｓ，３Ｈ），３．０１（ｄｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１０．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８０（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，３．３Ｈｚ，３．３Ｈｚ，１Ｈ），２．６９（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，８．３Ｈｚ，８．３Ｈｚ，１Ｈ），２．４１（ｍ，１Ｈ），２．３７（ｍ，１Ｈ），２．３６（（ｍ，１Ｈ），２．１５（ｍ，１Ｈ），２．０７（ｍ，１Ｈ），１．９９（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），１．８５（ｍ，２Ｈ），１．７６（ｍ，１Ｈ），１．７１（ｍ，１Ｈ），１．６９（ｍ，１Ｈ），１．６３（ｍ，１Ｈ），１．３７（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，７．６Ｈｚ，７．６Ｈｚ，１Ｈ），１．０２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １１．７５（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．０１（ｄｔ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．５８（ｄｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），４．０６（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｄｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ），２．９７（ｄｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），２．７６（ｍ，２Ｈ），２．５１（ｍ，１Ｈ），２．５１（ｍ，１Ｈ），２．３９（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｍ，１Ｈ），２．０３（ｍ，１Ｈ），１．９１（ｍ，１Ｈ），１．８９（ｍ，１Ｈ），１．８３（ｍ，１Ｈ），１．７３（ｍ，１Ｈ），１．６６（ｍ，１Ｈ），１．６６（ｍ，１Ｈ），１．３６（ｍ，１Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
ＥＸ－７２及びＥＸ－７７の化合物１へのカップリング：
反応器に、ＥＸ－７７（１当量、基準倍率）、ＥＸ－７２（１．２５当量）、ＤＭＡＰ（１．０当量）、ＭｅＣＮ（１０Ｖ）、ＮＭＩ（２．０当量）、及びＥＤＣ・ＨＣｌ（１．５当量）を約２０℃で仕込み、次いで、約１４時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０Ｖ）で希釈し、続いて、１０重量％クエン酸水溶液（１０Ｖ）を添加した。層を分離し、次いで、有機層を水（１０Ｖ）で洗浄した。層を分離し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤を濾過を介して除去し、次いで、濾液を濃縮乾固させて、化合物１を得た。
中間体ＥＸ－７３・ＤＣＡの塩形成：
反応容器に、酢酸エチル中ＥＸ－７３の溶液を仕込んだ。溶液を真空下で５体積に蒸留した。この混合物に、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（１０Ｖ）を仕込み、溶液を真空下で３体積に蒸留した。この混合物に、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（１０Ｖ）を仕込み、溶液を真空下で５体積に蒸留した。この混合物に、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（１０体積）を仕込み、混合物を清浄な反応器にこすり濾過（polish filtered）した。この反応器に、ジシクロヘキシルアミン（１．１当量）を約３０分かけて仕込んだ。添加の最後にＥＸ－７３・ＤＣＡのシード（０．５当量）を仕込み、混合物を約２時間熟成させた。ｎ－ヘプタン（１０体積）を２時間かけて反応器に仕込み、混合物を約１２時間熟成させた。スラリーを濾過し、３：２（ｖ／ｖ）ＭＴＢＥ／ヘプタン（５体積）で洗浄し、次いで、６０℃の真空オーブンで約２４時間乾燥させて、ＥＸ－７３・ＤＣＡを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．７５（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５８－７．４８（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．８３－５．６８（ｍ，１Ｈ），５．５４（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．１，１０．４，７．９Ｈｚ，１Ｈ），５．１９－４．９８（ｍ，４Ｈ），４．１５－３．９４（ｍ，５Ｈ），３．７３（ｓ，４Ｈ），３．６４（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５６－３．４２（ｍ，３Ｈ），３．４１－３．２６（ｍ，２Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ），２．９５－２．７２（ｍ，４Ｈ），２．５３－２．４４（ｍ，１Ｈ），２．３６（ｍ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．３２－２．２１（ｍ，１Ｈ），２．１８－２．０５（ｍ，２Ｈ），１．９９（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，６Ｈ），１．９２－１．８１（ｍ，２Ｈ），１．８０－１．７１（ｍ，５Ｈ），１．７０－１．４８（ｍ，６Ｈ），１．４７－１．２９（ｍ，４Ｈ），１．２８－１．０１（ｍ，１１Ｈ）
中間体ＥＸ－７３・ＴＢＤの塩形成：
ＥＸ－７３（１．０当量）、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（１０体積）、及び１，５，７－トリアザビシクロ［４．４．０］デカ－５－エン（１．０当量）の入った反応容器を約２０℃で約３日間混合した。スラリーを濾過し、フラスコをメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（４体積）ですすぎ、次いで、ケーキを真空オーブンにおいて約６０℃で約５日間乾燥させて、ＥＸ－７３・ＴＢＤを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５２（ｓ，２Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．６５－７．５６（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．７９（ｄｄｔ，Ｊ＝１７．１，１０．２，７．０Ｈｚ，１Ｈ），５．５２（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．２，１０．４，７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１７－５．０６（ｍ，２Ｈ），５．０６－４．９７（ｍ，２Ｈ），４．０９（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．７７－３．６８（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．６０（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，７．３Ｈｚ，１Ｈ），３．５２－３．４３（ｍ，２Ｈ），３．４５－３．４０（ｍ，１Ｈ），３．４０－３．２９（ｍ，５Ｈ），３．２９－３．１６（ｍ，８Ｈ），２．７６（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），２．５４－２．２８（ｍ，３Ｈ），２．１７－２．０４（ｍ，２Ｈ），１．９５（ｄｐ，Ｊ＝１１．９，５．８Ｈｚ，５Ｈ），１．８５（ｓ，２Ｈ），１．７２（ｄｄ，Ｊ＝１９．５，９．５Ｈｚ，１Ｈ），１．６７－１．６０（ｍ，２Ｈ），１．５５（ｑ，Ｊ＝９．９，９．３Ｈｚ，１Ｈ），１．１９（ｓ，１Ｈ），１．１２（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。
中間体ＥＸ－７３・（－）－シンコニジンの塩形成：
ＥＸ－７３（１．０当量）、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（１０体積）、及び（－）－シンコニジン（１．０当量）の入った反応容器を約２０℃で約３日間撹拌した。スラリーを濾過し、フラスコをメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（４体積）ですすぎ、次いで、ケーキを真空オーブンにおいて約６０℃で約５日間乾燥させて、ＥＸ－７３・（－）－シンコニジンを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ）δ ８．９１（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０
９（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７２－７．５９（ｍ，３Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５５－７．４６（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），５．８３（ｄｄｔ，Ｊ＝１７．３，１０．３，７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．６２－５．４２（ｍ，２Ｈ），５．１５－４．９８（ｍ，５Ｈ），４．９４（ｄｔ，Ｊ＝１０．４，１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｓ，１Ｈ），４．１１（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），３．５６－３．２２（ｍ，５Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ），２．７６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．５９（ｓ，１Ｈ），２．５２（ｄｔ，Ｊ＝１２．６，６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．３８（ｓ，１Ｈ），２．４６－２．３０（ｍ，１Ｈ），２．２４－２．１２（ｍ，１Ｈ），２．０７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ），２．０１－１．８３（ｍ，２Ｈ），１．７９－１．５５（ｍ，２Ｈ），１．４９－１．３８（ｍ，１Ｈ），１．１９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
中間体ＥＸ－７３・（－）－キニンの塩形成：
反応容器に、ＥＸ－７３（１．０当量）及びメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（２０体積）及び（－）－キニン（１．０当量）を仕込み、約５０℃で約１日間撹拌した。反応混合物を約２０℃に冷却し、約３日間撹拌した。反応混合物を約２０℃に冷却し、約３日間撹拌した。スラリーを濾過し、次いで、ケーキを真空オーブンにおいて約６０℃で約３日間乾燥させて、ＥＸ－７３・（－）－キニンを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ）δ ８．７６（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６８－７．６１（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５２－７．４５（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），５．８３（ｄｄｔ，Ｊ＝１７．４，１０．４，７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．６４（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．１，１０．４，６．７Ｈｚ，１Ｈ），５．５１（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．１，１０．４，７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１５（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，１．９Ｈｚ，１Ｈ），５．１３－５．００（ｍ，５Ｈ），４．４６（ｓ，１Ｈ），４．１３（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．５７（ｓ，２Ｈ），３．５０（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４３（ｓ，７Ｈ），３．４４－３．３３（ｍ，２Ｈ），３．３５－３．２６（ｍ，２Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ），２．８０（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．６４（ｓ，１Ｈ），２．５８－２．３０（ｍ，２Ｈ），２．１７（ｄｔ，Ｊ＝１４．２，７．４Ｈｚ，１Ｈ），２．１２－１．９１（ｍ，２Ｈ），１．８７（ｓ，１Ｈ），１．７９－１．７０（ｍ，１Ｈ），１．６７－１．５６（ｍ，１Ｈ），１．５９－１．４５（ｍ，１Ｈ），１．４０（ｓ，１Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
中間体ＥＸ－７３・ＤＣＡのＥＸ－７３への塩分解：
反応容器に、ＥＸ－７３・ＤＣＡ（１．０当量、基準倍率）及びトルエン（７５体積）を仕込み、約２０℃で撹拌して溶液を得た。塩酸水溶液（７５体積）を容器に仕込み、得られた二相混合物を撹拌し、層を分離した。有機層を入れた容器に水（７５体積）を仕込み、得られた二相混合物を撹拌し、層を分離した。有機層を入れた容器に塩化ナトリウム水溶液（７５体積）を仕込み、得られた二相混合物を撹拌し、層を分離した。有機層を入れた容器に塩化ナトリウム水溶液（７５体積）を仕込み、得られた二相混合物を撹拌し、層を分離した。単離することなく次の工程に有機層を持ち越した。
中間体ＥＸ－７３・ＴＢＤのＥＸ－７３への塩分解：
反応容器に、ＥＸ－７３・ＴＢＤ（１．０当量、基準倍率）及びトルエン（７５体積）を仕込み、高温で撹拌して溶液を得た。塩酸水溶液（７５体積）を容器に仕込み、得られた二相混合物を撹拌し、層を分離した。有機層を入れた容器に水（７５体積）を仕込み、得られた二相混合物を撹拌し、層を分離した。有機層を入れた容器に塩化ナトリウム水溶液（７５体積）を仕込み、得られた二相混合物を撹拌し、層を分離した。有機層を入れた容器に塩化ナトリウム水溶液（７５体積）を仕込み、得られた二相混合物を撹拌し、層を分離した。単離することなく次の工程に有機層を持ち越した。
中間体ＥＸ－７３・（－）－シンコニジンのＥＸ－７３への塩破壊：
反応容器に、ＥＸ－７３・（－）－シンコニジン（１．０当量、基準倍率）及びトルエン（７５体積）を仕込み、約２０℃で撹拌して溶液を得た。塩酸水溶液（７５体積）を容
器に仕込み、得られた二相混合物を撹拌し、層を分離した。有機層を入れた容器に水（７５体積）を仕込み、得られた二相混合物を撹拌し、層を分離した。有機層を入れた容器に塩化ナトリウム水溶液（７５体積）を仕込み、得られた二相混合物を撹拌し、層を分離した。有機層を入れた容器に塩化ナトリウム水溶液（７５体積）を仕込み、得られた二相混合物を撹拌し、層を分離した。単離することなく次の工程に有機層を持ち越した。
ＥＸ－１１によるメチル３－アミノ－４－フルオロベンゾエートのＥＸ－７８への還元的アミノ化：
反応容器に、メチル３－アミノ－４－フルオロベンゾエート（１．０当量）、硫酸マグネシウム（１．３当量）、アセトニトリル（３０体積）、及びジクロロメタン溶液（１２体積）としてのＥＸ－１１（基準倍率、１．００当量）を仕込んだ。混合物を約２０℃で約０．５時間撹拌し、次いで、トリエチルシラン（２当量）及びトリフルオロ酢酸（２当量）を添加した。混合物を約２０℃で約１７時間撹拌した。反応が完了したと思われてから、混合物を濾過し、濃縮し、ヘキサン及びＥｔＯＡｃを使用してクロマトグラフィーによって精製して、ＥＸ－７８を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．３４－７．２１（ｍ，２Ｈ），６．９６（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．７６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．５７－５．４３（ｍ，１Ｈ），５．２８－５．１５（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），３．４５－３．３４（ｍ，４Ｈ），３．３０（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，４．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９３－２．８１（ｍ，１Ｈ），２．５５－２．４０（ｍ，１Ｈ），２．１９－１．９７（ｍ，２Ｈ），１．９２－１．８０（ｍ，１Ｈ），１．７６－１．４９（ｍ，２Ｈ）。
ＥＸ－３１によるＥＸ－７９へのＳＮＡｒ：
反応容器に、ＥＸ－３１（１．１当量）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０体積）を仕込んだ。この容器に、ナトリウムｔｅｒｔ－ペントキシド（トルエン中４０重量％、１．５当量）を添加した。混合物を約２０℃で約１０分間撹拌し、次いで、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０体積）中ＥＸ－７８（基準倍率、１．００当量）の溶液を仕込んだ。混合物を約７０℃で約１時間撹拌した。反応が完了したと思われてから、混合物を水（２００体積）及び２－メチルテトラヒドロフラン（２００体積）を含む容器に仕込んだ。相を分離させ、水層を分液した。水相を２－メチルテトラヒドロフラン（１００体積）で抽出した。相を分離させ、水層を分液した。合わせた有機相を水（２００体積）で洗浄した。相を分離させ、水層を分液した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、ヘキサン及びＥｔＯＡｃを使用してクロマトグラフィーを介して精製して、ＥＸ－７９を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．６１－７．５１
（ｍ，１Ｈ），７．４３－７．３２（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．１６－７．０６（ｍ，２Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．６３－５．４９（ｍ，１Ｈ），５．２６－５．１６（ｍ，２Ｈ），４．５３（ｓ，１Ｈ），４．２６－４．０２（ｍ，３Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．５０－３．３５（ｍ，７Ｈ），３．３３－３．１７（ｍ，４Ｈ），３．０７（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，７．７Ｈｚ，１Ｈ），２．８５－２．６７（ｍ，２Ｈ），２．４９－２．３６（ｍ，１Ｈ），２．１８－１．８４（ｍ，６Ｈ），１．８２－１．７１（ｍ，１Ｈ），１．７１－１．６１（ｍ，１Ｈ），１．６０－１．４８（ｍ，１Ｈ）。
ＥＸ－７９のＥＸ－８０へのエステル加水分解：
反応容器に、ＥＸ－７９（基準倍率、１．００当量）、テトラヒドロフラン（２０体積）、及び水（２０体積）を仕込んだ。水酸化リチウム一水和物（１１当量）を仕込んだ。混合物を約７０℃で約２２時間撹拌した。反応が完了したと思われてから、混合物を約２０℃に冷却し、１Ｍ塩酸水溶液でｐＨ約１に酸性化した。次いで、混合物を２－メチルテトラヒドロフラン（４０体積）で抽出した。層を分離させ、水相を分液した。有機物を濃縮し、ヘキサン及びＥｔＯＡｃを使用してクロマトグラフィーを介して精製して、ＥＸ－８０を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．６０－７．５３（ｍ，１Ｈ），７．５０－７．３９（ｍ，１Ｈ），７．３１－７．１５（ｍ，１Ｈ－溶媒ピークと重複），７．１４－７．０６（ｍ，２Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．６３－５．４９（ｍ，１Ｈ），５．２８－５．１６（ｍ，２Ｈ），４．５４（ｓ，１Ｈ），４．２９－４．１３（ｍ，２Ｈ），３．５１－３．３６（ｍ，７Ｈ），３．３３－３．１５（ｍ，４Ｈ），３．０８（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，７．６Ｈｚ，１Ｈ），２．８６－２．６９（ｍ，２Ｈ），２．５４－２．３９（ｍ，１Ｈ），２．１８－２．０２（ｍ，３Ｈ），２．００－１．８４（ｍ，３Ｈ），１．８３－１．７３（ｍ，１Ｈ），１．７２－１．６２（ｍ，１Ｈ），１．６０－１．４８（ｍ，１Ｈ）。
ＥＸ－８０及びＥＸ－５１のＥＸ－８１へのカップリング：
反応容器に、ＥＸ－８０（１．００当量、基準倍率）、アセトニトリル（５０体積）、Ｎ－メチルイミダゾール（３当量）、４－ジメチルアミノピリジン（１当量）、及び１－（３－ジメチルアミノプロピル）－２－エチルカルボジイミド塩酸塩（１．３当量）を仕込み、内容物を撹拌した。ＥＸ－５１（１．１当量）を容器に仕込み、内容物を約２０℃で約２０時間撹拌した。反応が完了したと思われると、内容物を酢酸エチル（１５０体積
）及び５％クエン酸水溶液（１００体積）で希釈した。内容物を撹拌し、層を分離させた。水層を分液し、有機物を０．５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１００体積）で洗浄した。内容物を撹拌し、層を分離させた。水層を分液し、有機物を水（１００体積）で洗浄した。内容物を撹拌し、層を分離させた。水層を分液し、有機物を濃縮し、ヘキサン及びＥｔＯＡｃを使用してクロマトグラフィーを介して精製して、ＥＸ－８１を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．６５－７．５３（ｍ，１Ｈ），７．４６－７．３７（ｍ，１Ｈ），７．３４－７．２８（ｍ，１Ｈ），７．２５－７．１９（ｍ，２Ｈ），７．１９－７．０２（ｍ，５Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．６７－５．４２（ｍ，３Ｈ），５．２５－５．１２（ｍ，２Ｈ），５．０１－４．８７（ｍ，２Ｈ），４．５４（ｓ，１Ｈ），４．１９－３．８６（ｍ，３Ｈ），３．４５－３．３３（ｍ，７Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），３．１９－２．９９（ｍ，４Ｈ），２．８３－２．６７（ｍ，２Ｈ），２．４２－２．３０（ｍ，１Ｈ），２．１４－１．９８（ｍ，５Ｈ），１．９７－１．７９（ｍ，５Ｈ），１．７８－１．６８（ｍ，１Ｈ），１．６７－１．５７（ｍ，１Ｈ），１．５４－１．４４（ｍ，１Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ），０．９２（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）。
ＥＸ－６２を形成するためのアセタール加水分解、カルバメート切断、還元的アミノ化：
反応容器に、ＥＸ－８１（１．００当量、基準倍率）、テトラヒドロフラン（２０体積）、及び水（４体積）を仕込み、内容物を撹拌した。メタンスルホン酸（１０当量）を容器に仕込み、内容物を約６５℃で約１８時間撹拌した。反応が完了したと思われると、内容物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（４０体積）及び２－メチルテトラヒドロフラン（８０体積）で希釈した。内容物を撹拌し、層を分離させた。水層を分液し、有機物を水（８０体積）で洗浄した。内容物を撹拌し、層を分離させた。水層を分液し、有機物を濃縮し、更に精製することなくすぐ使用した。反応容器に、ＥＸ－８２（１当量、基準倍率は、前の工程からのＥＸ－８１）、アセトニトリル（２０体積）、及び硫酸マグネシウム（１７当量）を仕込み、内容物を撹拌した。トリエチルシラン（８当量）及びトリフルオロ酢酸（２０当量）を容器に仕込み、内容物を約２０℃で約４６時間撹拌した。反応が完了したと思われると、内容物を濾過し、濃縮し、ヘキサン及びＥｔＯＡｃを使用してクロマトグラフィーを介して精製して、ＥＸ－６２を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．７０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４９－７．５５（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．７０－５．８３（ｍ，３Ｈ），５．５９（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．８，１０．４，７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０４－５．２２（
ｍ，４Ｈ），４．１２，４．０６（ＡＢｑ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．５７－３．６９（ｍ，２Ｈ），３．４１－３．５４（ｍ，２Ｈ），３．１７－３．３６（ｍ，６Ｈ），２．７０－２．８４（ｍ，２Ｈ），２．４８－２．５９（ｍ，１Ｈ），２．３１－２．４０（ｍ，１Ｈ），２．０８－２．２９（ｍ，３Ｈ），１．９５－２．０６（ｍ，２Ｈ），１．４６－１．９４（ｍ，６Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
４－フルオロ－３－ニトロ安息香酸及びＥＸ－５１のＥＸ－８３へのカップリング：
反応器に、ＥＸ－５１（１．０当量、基準倍率）、４－フルオロ－３－ニトロ安息香酸（１．２当量）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルアミン（３．０当量）、ＨＡＴＵ（１．２当量）、及びアセトニトリル（１０体積）を仕込んだ。混合物を約２０℃で約１５時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（５０体積）で希釈し、有機層を５重量％クエン酸水溶液（２５体積）及び水（２５体積）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィーによって精製して、ＥＸ－８３を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．９１（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｄｄ，Ｊ＝７．３，２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．７，４．３，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４０－７．２６（ｍ，６Ｈ），５．９０（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），５．６８（ｄｄｔ，Ｊ＝１７．２，１０．２，７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．１４－５．０２（ｍ，２Ｈ），３．７７（ｄｄ，Ｊ＝１４．５，４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５７（ｄｄ，Ｊ＝１４．５，７．９Ｈｚ，１Ｈ），２．３３（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．６，７．０，４．４Ｈｚ，１Ｈ），２．１７（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），１．６４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。
ＥＸ－３１及びＥＸ－８３のＥＸ－８４へのＳＮＡｒ、続いて、ＥＸ－８５への脱保護：
反応器に、ＥＸ－８３（１．０当量、基準倍率）、ＥＸ－３１（１．２当量）、及びテトラヒドロフラン（１５体積）を仕込んだ。反応混合物に、約１０分間かけてテトラヒドロフラン（２．５当量）中カリウムｔｅｒｔ－ブトキシドの溶液を仕込んだ。反応混合物を約２０℃で約１時間撹拌した。反応混合物を、５％酢酸水溶液（１３０体積）でクエンチし、酢酸エチル（１６０体積）で抽出した。有機層を水（１３０体積）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をテトラヒドロフラン（２５体積）中１０％の水に溶解させた。溶液にメタンスルホン酸（２体積）を仕込み、約６５℃で約３時間撹拌した。反応混合物を約２０℃に冷却し、酢酸エチル（１６０体積）で希釈した。有機層を２０重量％炭酸カリウム水溶液（１３０体積）及び水（１３０体積）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。粗生成物を、酢酸エチル及びヘプタンを使用してクロマトグラフィーによって精製して、ＥＸ－８５を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．５５（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２３－７．１７（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），５．８２－５．６７（ｍ，３Ｈ），５．１７－５．０４（ｍ，２Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），３．４６（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，４．３Ｈｚ，１Ｈ），３．２８（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，８．１Ｈｚ，１Ｈ），２．８６（ｑ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．３１（ｄｄｄｄ，Ｊ＝２０．７，１０．８，８．７，５．６Ｈｚ
，２Ｈ），２．２２－２．１４（ｍ，３Ｈ），１．９５（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．１４（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１．８Ｈｚ，３Ｈ）。
ＥＸ－３２及びＥＸ－８３のＥＸ－８６へのＳＮＡｒ、続いて、ＥＸ－８５への脱保護：
反応器に、ＥＸ－８３（１．０当量、基準倍率）、ＥＸ－３２（１．５当量）、及びテトラヒドロフラン（１５体積）を仕込んだ。反応混合物に、約１０分間かけてテトラヒドロフラン（２．５当量）中カリウムｔｅｒｔ－ブトキシドの溶液を仕込んだ。反応混合物を約２０℃で約１時間撹拌した。反応混合物を、５％酢酸水溶液（１６０体積）でクエンチし、酢酸エチル（１６０体積）で抽出した。有機層を水（１６０体積）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をテトラヒドロフラン（３０体積）中１０％の水に溶解させた。溶液にメタンスルホン酸（２体積）を仕込み、約６５℃で約２１時間撹拌した。反応混合物を約２０℃に冷却し、酢酸エチル（１６０体積）で希釈した。有機層を２０重量％炭酸カリウム水溶液（１６０体積）及び水（１６０体積）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。粗生成物を、酢酸エチル及びヘプタンを使用してクロマトグラフィーによって精製して、ＥＸ－８５を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．５５（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２３－７．１７（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），５．８２－５．６７（ｍ，３Ｈ），５．１７－５．０４（ｍ，２Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），３．４６（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，４．３Ｈｚ，１Ｈ），３．２８（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，８．１Ｈｚ，１Ｈ），２．８６（ｑ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．３１（ｄｄｄｄ，Ｊ＝２０．７，１０．８，８．７，５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．２２－２．１４（ｍ，３Ｈ），１．９５（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．１４（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１．８Ｈｚ，３Ｈ）。
４－フルオロ－３－ニトロ安息香酸及びＥＸ－５１のＥＸ－８３へのカップリング、続いて、ＥＸ－８７への脱保護：
反応器に、ＥＸ－５１（１．０当量、基準倍率）、４－フルオロ－３－ニトロ安息香酸（１．２当量）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルアミン（３．０当量）、ＨＡＴＵ（１．２当量）、及びアセトニトリル（２０体積）を仕込んだ。混合物を約２０℃で約１５時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（２００体積）で希釈し、有機層を５％クエン酸水溶液（１００体積）及び水（１００体積）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。粗物質をジクロロメタン（２０体積）及びトリフルオロ酢酸（３０．０当量）で希釈し、混合物を約３時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（２００体積）で希釈し、水（１００体積）で洗浄した。水層を１０重量％クエン酸水溶液でｐＨ約６に中和し、酢酸エチル（１００体積）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。粗生成物を、酢酸エチル及びヘプタンを使用してクロマトグラフィーによって精製して、ＥＸ－８７を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．７８（ｄｄ，Ｊ＝７．３，２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．７，４．３，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．９２－５．８０（ｍ，２Ｈ），５．８０－５．６７（ｍ，１Ｈ），５．１６－５．０５（ｍ，２Ｈ），３．５０（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，４．３Ｈｚ，１Ｈ），３．３０（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．３５（ｄｄｔ，Ｊ＝１２．９，１０．９，６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．１９（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。
ＥＸ－３１及びＥＸ－８７のＥＸ－８８へのＳＮＡｒ：
反応器に、ＥＸ－８７（１．０当量、基準倍率）、ＥＸ－３１（１．２当量）、及びテトラヒドロフラン（１０体積）を仕込んだ。反応混合物に、約５分間かけてテトラヒドロフラン（２．５当量）中カリウムｔｅｒｔ－ブトキシドの溶液を仕込んだ。反応混合物を約２０℃で約３０分間撹拌した。反応混合物を、５％酢酸水溶液（１０体積）及び酢酸エチル（２０体積）でクエンチした。水層を酢酸エチル（２０体積）で抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（１０体積）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、酢酸エチル及びヘプタンを使用してクロマトグラフィーによって精製して、ＥＸ－８８を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．６３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７
．７１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１８－６．９４（ｍ，３Ｈ），５．８６－５．６１（ｍ，３Ｈ），５．２１－５．０２（ｍ，２Ｈ），４．７６（ｓ，１Ｈ），４．２５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），３．４５（ｄ，Ｊ＝２８．５Ｈｚ，７Ｈ），３．２８（ｄｄ，Ｊ＝１４．３，８．１Ｈｚ，１Ｈ），２．８５－２．６９（ｍ，２Ｈ），２．３３（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．３，６．６，３．４Ｈｚ，１Ｈ），２．２３－２．１６（ｍ，２Ｈ），２．１１（ｔ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ），１．９３（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，２Ｈ），１．７９－１．６４（ｍ，１Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。
ＥＸ－８８のＥＸ－８５への脱保護：
反応器に、ＥＸ－８８（１．０当量、基準倍率）及びテトラヒドロフラン（２０体積）中１５％の水を仕込んだ。溶液にメタンスルホン酸（０．５体積）を仕込み、約６５℃で約４時間撹拌した。反応混合物を約２０℃に冷却し、酢酸エチル（８０体積）で希釈した。有機層を２０重量％炭酸カリウム水溶液（２０体積）及び水（２０体積）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。粗生成物を、酢酸エチル及びヘプタンを使用してクロマトグラフィーによって精製して、ＥＸ－８５を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．５５（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２３－７．１７（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），５．８２－５．６７（ｍ，３Ｈ），５．１７－５．０４（ｍ，２Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），３．４６（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，４．３Ｈｚ，１Ｈ），３．２８（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，８．１Ｈｚ，１Ｈ），２．８６（ｑ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．３１（ｄｄｄｄ，Ｊ＝２０．７，１０．８，８．７，５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．２２－２．１４（ｍ，３Ｈ），１．９５（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．１４（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１．８Ｈｚ，３Ｈ）。
ＥＸ－５１のアシル化及びＥＸ－８９への酸化的切断：
反応器に、ＥＸ－５１（１．０当量、基準倍率）、ピリダジン（１．５当量）、塩化ア
セチル（１．５当量）、及びアセトニトリル（１０体積）を仕込んだ。混合物を約２０℃で約１５時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（２０体積）で希釈し、水（１０体積）で３回に分けて洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質をテトラヒドロフラン：水（１０：１ｖ／ｖ、１０体積）に溶解させ、４－メチルモルホリン（１．５当量）を添加した。２，６－ルチジン（２．０当量）及び四酸化オスミウム（水中４重量％、０．０２当量）を添加し、混合物を約２０℃で約１５時間撹拌した。過ヨウ素酸ナトリウム（２．０当量）を添加し、混合物を約３０分間撹拌した。反応混合物を５重量％酢酸水溶液（２０体積）及び水（４０体積）で希釈し、水層を酢酸エチル（２０体積）で５回に分けて抽出した。合わせた有機層を水（１０体積）で２回に分けて洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、酢酸エチル、ヘプタン、及び酢酸を使用してクロマトグラフィーによって精製して、ＥＸ－８９を得た。１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．７０（ｓ，１Ｈ），７．３８－７．２７（ｍ，５Ｈ），６．１４（ｓ，１Ｈ），５．７４（ｄｑ，Ｊ＝２３．３，６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７２－３．５３（ｍ，１Ｈ），３．０７－２．９２（ｍ，１Ｈ），２．８３－２．６４（ｍ，１Ｈ），２．５４（ｓ，２Ｈ），２．１６－２．０７（ｍ，３Ｈ），１．６４－１．５２（ｍ，３Ｈ），１．１９－１．０７（ｍ，３Ｈ）．
ＥＸ－８９からＥＸ－９０へのセイファース・ギルバート増炭反応：
反応器に、ＥＸ－８９（１．０当量、基準倍率）、炭酸カリウム（３．０当量）、及びメタノール（１０体積）を仕込んだ。ジメチル（１－ジアゾ－２－オキソプロピル）ホスホネート（アセトニトリル中１０重量％、２．０当量）を添加し、混合物を約２０℃で約８時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（２０体積）で希釈し、水（１０体積）で２回に分けて洗浄した。水層を酢酸でｐＨ４に酸性化し、酢酸エチル（１０体積）で２回に分けて抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、ＥＸ－９０を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３９－７．２８（ｍ，５Ｈ），５．７７（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８０－３．７５（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｄｄ，Ｊ＝１４．５，６．３Ｈｚ，１Ｈ），２．４９－２．３４（ｍ，２Ｈ），２．３３－２．２２（ｍ，１Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），１．９８（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），１．５８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．１９（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）：
ＥＸ－９０のＥＸ－９１への脱保護：
反応器に、ＥＸ－９０（１．０当量、基準倍率）、ジクロロメタン（２０体積）、及びトリフルオロ酢酸（１５．０当量）を仕込んだ。混合物を約４０℃に加熱し、約１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、粗生成物を、酢酸エチル及びヘプタンを使用してクロマトグラフィーによって精製して、ＥＸ－９１を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ３）δ ５．５７（ｓ，２Ｈ），３．５２（ｄｄ，Ｊ＝１４．３，５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３０（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．５２－２．２５（ｍ，３Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），２．０６（ｔ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）．
ＥＸ－５１のＥＸ－９２への水素化：
反応器に、ＥＸ－５１（１．０当量、基準倍率）及びテトラヒドロフラン（２０体積）を仕込んだ。混合物を氷水浴中で冷却し、ボラン－ＴＨＦ複合体（テトラヒドロフラン中１Ｍ、１．２当量）を約１分間で添加した。混合物を約２０℃に加温し、約３０分間撹拌した。追加のボラン－ＴＨＦ複合体（テトラヒドロフラン中１Ｍ、１．２当量）を約１分間で添加し、混合物を約１５分間撹拌した。反応混合物を氷水浴中で冷却し、６Ｍ水酸化ナトリウム（２０．０当量）を添加した。過酸化水素（水中３０重量％、２０．０当量）を添加した。反応混合物を約２０℃に加温し、約３０分間撹拌した。反応混合物を酢酸でｐＨ４に酸性化し、酢酸エチル（１００体積）で希釈した。有機層を１０重量％チオ硫酸ナトリウム水溶液（２０体積）、水（２０体積）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗生成物を、酢酸エチル、ヘプタン、及び酢酸を使用してクロマトグラフィーによって精製して、ＥＸ－９２を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４１－７．３０（ｍ，４Ｈ），７．３０－７．２７（ｍ，１Ｈ），５．７２（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５７（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．３８（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．１３（ｄｄ，Ｊ＝１４．３，６．９Ｈｚ，１Ｈ），２．１７（ｄｔ，Ｊ＝１２．７，６．６Ｈｚ，１Ｈ），１．６３－１．４１（ｍ，６Ｈ），１．３７－１．２８（ｍ，１Ｈ），１．０９（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。
ＥＸ－９２のＥＸ－９３へのアセチル化、ＥＸ－９３のＥＸ－９４へのパリック・デーリング酸化、及びＥＸ－９５へのセイファース・ギルバート増炭反応：
反応器に、ＥＸ－９２（１．０当量、基準倍率）及びアセトニトリル（１０体積）を仕込んだ。ピリダジン（１．５当量）及び塩化アセチル（１．５当量）を添加し、反応混合物を約２０℃で約５時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（１００体積）で希釈し、水（５０体積）で２回に分けて希釈した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物にメタノール（１０体積）を仕込み、炭酸カリウム（５．０当量）を添
加した。反応混合物を約２０℃で約２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（１００体積）及び５重量％酢酸水溶液（５０体積）で希釈した。水層を酢酸エチル（５０体積）で２回に分けて抽出した。合わせた有機層を水（５０体積）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、ＥＸ－９３（１．０当量、基準倍率）を得、次いで、これを三酸化硫黄－ピリジン複合体（３．０当量）、ジクロロメタン（１００体積）、ジメチルスルホキシド（５体積）、及びトリエチルアミン（３．０当量）と共に反応器に仕込み、反応混合物を約２０℃で約３時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル及び５重量％酢酸水溶液（５００体積）で希釈した。有機層を１０重量％塩化ナトリウム（５００体積）で２回に分けて洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、ＥＸ－９４を得た。粗物質をメタノール（１０００体積）で希釈した。炭酸カリウム（５．０当量）及びジメチル（１－ジアゾ－２－オキソプロピル）ホスホネート（アセトニトリル中１０重量％、２．０当量）を仕込み、反応混合物を約２０℃で約４時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（１０００体積）及び５重量％酢酸水溶液（５００体積）で希釈した。有機層を１０重量％塩化ナトリウム（５００体積）で２回に分けて洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、ＥＸ－９５を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ
７．３７－７．２８（ｍ，５Ｈ），５．７６（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７０－３．５６（ｍ，１Ｈ），３．５４－３．４１（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｄｔ，Ｊ＝１２．０，５．４Ｈｚ，１Ｈ），２．２０（ｔｄｄ，Ｊ＝７．２，４．３，２．７Ｈｚ，２Ｈ），２．１４－２．０７（ｍ，３Ｈ），１．９２（ｔ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），１．７６－１．６３（ｍ，１Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．４８（ｄｔ，Ｊ＝１４．３，７．１Ｈｚ，１Ｈ），１．１０（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）。
ヨウ化エチルトリフェニルホスホニウムによるＥＸ－８９のＥＸ－９６へのウィッティヒオレフィン化：
反応器に、ヨウ化エチルトリフェニルホスホニウム（２．０当量）及びテトラヒドロフラン（２０体積）を仕込んだ。反応混合物を約－７８℃に冷却し、ｎ－ヘキシルリチウム（ヘキサン中２．３Ｍ、２．０当量）を添加した。反応混合物を約２０℃に加温し、約３０分間撹拌した。反応混合物を約－７８℃に冷却し、ＥＸ－８９（１．０当量、基準倍率）をテトラヒドロフラン（２０体積）溶液として添加した。反応混合物を約２０℃に加温し、約１時間撹拌した。反応混合物を５％酢酸水溶液（５０体積）及び酢酸エチル（１００体積）でクエンチした。有機層を水（２０体積）で２回に分けて洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物にジクロロメタン（１５体積）及びトリフルオロ酢酸（３体積）を仕込んだ。反応混合物を約４０℃に加熱し、約２時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。粗生成物を２－メチルテトラヒドロフラン（３０体積）で希釈し、有機層を０．５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（３０体積）で３回に分けて抽出した。合わせた水層をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（２０体積）で洗浄し、次いで、酢酸でｐＨ４に酸性化した。水層を酢酸エチル（５０体積）で３回に分けて抽出し、合わせた有機層を水（１０体積）で２回に分けて洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、酢酸エチル、ヘプタン、及び酢酸を使用してクロマトグラフィーによって精製して、ＥＸ－９６を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ５．６８－５．５５（ｍ，１Ｈ），５．３６（ｄｔｄ，Ｊ＝１０．９，７．３，１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３４（ｄｄ，Ｊ＝１４．３，４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．２６－３．１１（ｍ，１Ｈ），２．３３－２．１２（ｍ，３Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），１．６１（ｄｄｔ，Ｊ＝６．８，１．８，０．９Ｈｚ，３Ｈ），１．１７－１．０９（ｍ，３Ｈ）。
ＥＸ－９６の臭素化及びその後のＥＸ－９７への二重脱離：
反応器に、ＥＸ－９６（１．０当量、基準倍率）及びジクロロメタン（１０体積）を仕込んだ。反応混合物を約－７８℃に冷却した。臭素（１．２当量）を添加し、反応混合物を約０℃に加温した。反応混合物を約３０分間撹拌し、次いで、１０重量％チオ硫酸ナトリウム水溶液（１０体積）でクエンチした。混合物を５重量％酢酸水溶液（２０体積）で更に希釈し、水層をジクロロメタン（５０体積）で３回に分けて抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物にジメチルホルムアミド（１０体積）を仕込み、反応混合物を約０℃に冷却した。カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（７．０当量）を少しずつ添加し、反応混合物を約２０℃に加温した。反応混合物を約１時間撹拌し、５重量％酢酸水溶液（５０体積）でクエンチした。水層を酢酸エチル（５０体積）で４回に分けて抽出した。合わせた有機層を５重量％塩化リチウム水溶液（２０体積）で３回に分けて洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、酢酸エチル、ヘプタン、及び酢酸を使用してクロマトグラフィーによって精製して、ＥＸ－９７を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ３．５３（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．２７（ｄｄ，Ｊ＝１４．３，６．７Ｈｚ，１Ｈ），２．３７（ｄｄｄｄｄ，Ｊ＝１３．８，１１．７，６．８，５．２，２．０Ｈｚ，２Ｈ），２．２８－２．１７（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），１．８０（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，３Ｈ），１．１９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。
ＥＸ－５２のＥＸ－９８への酸化的切断：
反応器に、ＥＸ－５２（１．０当量、基準倍率）、テトラヒドロフラン：水（１０：１ｖ／ｖ、１０体積）、及び４－メチルモルホリン（１．５当量）を仕込んだ。２，６－ルチジン（２．０当量）及び四酸化オスミウム（水中４重量％、０．０２当量）を添加し、混合物を約２０℃で約１８時間撹拌した。過ヨウ素酸ナトリウム（１．３当量）を添加し、混合物を約３０分間撹拌した。反応混合物を５重量％酢酸水溶液（１５体積）及び水（１５体積）で希釈し、水層を酢酸エチル（１５体積）で５回に分けて抽出した。合わせた有機層を水（１０体積）で２回に分けて洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗生成物を、酢酸エチル、ヘプタン、及び酢酸を使用してクロマトグラフィーによって精製して、ＥＸ－９８を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．６８（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝２１．４，４．７Ｈｚ，５Ｈ），５．７９（ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｓ，２Ｈ），２．７４（ｓ，２Ｈ），２．５１（ｔ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），２．１３（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，３Ｈ），１．６０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。
ヨウ化エチルトリフェニルホスホニウムによるＥＸ－９８のＥＸ－９９へのウィッティヒ反応：
反応器に、ヨウ化エチルトリフェニルホスホニウム（２．０当量）及びテトラヒドロフラン（３０体積）を仕込んだ。反応混合物を約－７８℃に冷却し、ｎ－ヘキシルリチウム（ヘキサン中２．３Ｍ、２．０当量）を添加した。反応混合物を約２０℃に加温し、約３０分間撹拌した。反応混合物を約－７８℃に冷却し、ＥＸ－９８（１．０当量、基準倍率）をテトラヒドロフラン（３０体積）溶液として添加した。反応混合物を約２０℃に加温し、約１時間撹拌した。反応混合物を５重量％酢酸水溶液（３０体積）でクエンチし、水層を酢酸エチル（５０体積）で２回に分けて抽出した。有機層を水（１５体積）で２回に分けて洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物にジクロロメタン（１２体積）及びトリフルオロ酢酸（３体積）を仕込んだ。反応混合物を約４０℃に加熱し、約２時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。粗生成物を２－メチルテトラヒドロフラン（１０体積）で希釈し、有機層を０．５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１５体積）で３回に分けて抽出した。合わせた水層をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（１０体積）で洗浄し、次いで、酢酸でｐＨ４に酸性化した。水層を酢酸エチル（２５体積）で３回に分けて抽出し、合わせた有機層を水（３体積）で２回に分けて洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗生成物を、酢酸エチル、ヘプタン、及び酢酸を使用してクロマトグラフィーによって精製して、ＥＸ－９９を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ５．７２（ｓ，２Ｈ），５．６７－５．５４（ｍ，１Ｈ），５．３４（ｄｔｄ，Ｊ＝１０．７，７．２，１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４３（ｄｄ，Ｊ＝１４．３，４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．１１（ｄｄ，Ｊ＝１４．３，７．４Ｈｚ，１Ｈ），２．３０－２．０４（ｍ，６Ｈ），１．６４－１．５７（ｍ，３Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）。
ＥＸ－９９の臭素化及びその後のＥＸ－１００への二重脱離：
反応器に、ＥＸ－９９（１．０当量、基準倍率）及びジクロロメタン（２０体積）を仕込んだ。反応混合物を約－７８℃に冷却した。臭素（１．２当量）を添加し、反応混合物を約０℃に加温した。反応混合物を約３０分間撹拌し、次いで、１０重量％チオ硫酸ナトリウム水溶液（１０体積）でクエンチした。混合物を５重量％酢酸水溶液（２０体積）で更に希釈し、水層をジクロロメタン（３０体積）で３回に分けて抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物にジメチルホルムアミド（３０体積）を仕込み、反応混合物を約０℃に冷却した。カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（６．０当量）を少しずつ添加し、反応混合物を約２０℃に加温した。反応混合物を約１時間撹拌し、冷水（４０体積）及び５重量％酢酸水溶液（６０体積）でクエンチした。水層を酢酸エチル（６０体積）で３回に分けて抽出した。合わせた有機層を５重量％塩化リチウム水溶液（３０体積）で３回に分けて洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃
縮した。粗生成物を、酢酸エチル、ヘプタン、及び酢酸を使用してクロマトグラフィーによって精製して、ＥＸ－１００を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ５．７６（ｓ，２Ｈ），３．６４（ｄｄ，Ｊ＝１４．３，６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１６（ｄｄ，Ｊ＝１４．３，６．３Ｈｚ，１Ｈ），２．４９－２．２８（ｍ，２Ｈ），２．２２（ｄｄｑ，Ｊ＝１６．１，５．０，２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），１．７９（ｔ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，３Ｈ），１．１９（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。
ＥＸ－６３及びＥＸ－９６のカップリング並びにＥＸ－１０１への脱保護：
反応器に、ＥＸ－６３（１．０当量、基準倍率）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（１．３当量）、ＤＭＡＰ（１．１当量）、アセトニトリル（１０体積）、ＮＭＩ（３．５当量）、及びＥＸ－９６（１．１当量）を仕込んだ。混合物を、約２０℃で約３時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（１０体積）で希釈し、有機層を５重量％酢酸水溶液（５体積）、１０％水酸化ナトリウム水溶液（５体積）、及び水（５体積）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物に、テトラヒドロフラン（１０体積）中１５ｖ／ｖ％の水を仕込んだ。溶液にメタンスルホン酸（２体積）を仕込み、約６５℃で約２時間撹拌した。反応混合物を約２０℃に冷却し、酢酸エチル（６０体積）で希釈した。有機層を水（１０体積）で３回に分けて洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。粗生成物を、酢酸エチル及びヘプタンを使用してクロマトグラフィーによって精製して、ＥＸ－１０１を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．５６（ｓ，１Ｈ），８．６２－８．５０（ｍ，１Ｈ），８．３０－８．１９（ｍ，１Ｈ），７．２４－７．０２（ｍ，４Ｈ），５．７１（ｓ，２Ｈ），５．６７－５．５８（ｍ，１Ｈ），５．３７（ｄｔｄ，Ｊ＝１０．９，７．４，１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４４（ｄｄ，Ｊ＝１４．３，４．３Ｈｚ，１Ｈ），３．３９－３．２３（ｍ，１Ｈ），２．８６（ｑ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），２．３７－２．０８（ｍ，５Ｈ），１．９５（ｓ，２Ｈ），１．６４－１．５６（ｍ，３Ｈ），１．１３（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）。
ＥＸ－１０１のＥＸ－１０２への還元的環化：
反応器に、ＥＸ－１０１（１．０当量、基準倍率）、鉄（１０．０当量）、及び酢酸（
１０体積）を仕込んだ。混合物を約７０℃で約１時間撹拌した。反応混合物を約２０℃に冷却し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３．０体積）を仕込んだ。混合物を約２０℃で約３０分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（１００体積）で希釈し、セライトを通して濾過した。有機層を水（２５体積）で２回に分けて洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させ、粗生成物を、酢酸エチル及びヘプタンを使用してクロマトグラフィーによって精製して、ＥＸ－１０２を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．８７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），５．８２－５．６７（ｍ，２Ｈ），５．６７－５．５５（ｍ，１Ｈ），５．４３－５．２８（ｍ，１Ｈ），４．２５－４．０７（ｍ，２Ｈ），３．５０－３．３７（ｍ，２Ｈ），３．３７－３．２５（ｍ，２Ｈ），２．７３（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．３７－２．２６（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｄｔｄ，Ｊ＝２７．４，１３．８，１３．２，６．７Ｈｚ，２Ｈ），１．９５－１．７２（ｍ，３Ｈ），１．７２－１．６４（ｍ，１Ｈ），１．６４－１．５７（ｍ，３Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。
ＥＸ－１０２及びＥＸ－１１のＥＸ－１０３へのカップリング：
反応器に、ＥＸ－１０２（１．０当量、基準倍率）、ＥＸ－１１（１．４当量）、硫酸マグネシウム（２００重量％）、及びアセトニトリル（１０体積）を仕込んだ。反応混合物にトリエチルシラン（２．０当量）及びＴＦＡ（２．０当量）を仕込み、約２０℃で約５時間撹拌した。反応混合物をセライトを通して濾過し、濃縮し、粗生成物を、酢酸エチル及びヘプタンを使用してクロマトグラフィーによって精製して、ＥＸ－１０３を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ５．６９（ｄ，Ｊ＝３１．４Ｈｚ，１Ｈ），５．６５－５．５８（ｍ，１Ｈ），５．５８－５．５１（ｍ，１Ｈ），５．４１－５．３２（ｍ，１Ｈ），５．１９（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），５．１６（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），３．５０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４７－３．３８（ｍ，１Ｈ），２．７６（ｑ，Ｊ＝６．０，５．５Ｈｚ，２Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６０－７．４７（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３８－３．１８（ｍ，６Ｈ），２．５７－２．４８（ｍ，１Ｈ），２．３１（ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），２．１６（ｄｄｔ，Ｊ＝３６．２，１６．１，７．６Ｈｚ，４Ｈ），２．０１（ｄｔ，Ｊ＝１９．７，７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．８６（ｓ，１Ｈ），１．８０－１．７２（ｍ，１Ｈ），１．６７（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），１．６０（ｓ，３Ｈ），１．５８－１．４７（ｍ，２Ｈ），１．１６（ｄｄ，Ｊ＝６．７，３．７Ｈｚ，４Ｈ）。
ＥＸ－１０３及びＥＸ－７２のＥＸ－１０４へのカップリング：
反応器に、ＥＸ－１０３（１．０当量、基準倍率）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（１．２当量）、ＤＭＡＰ（１．０当量）、アセトニトリル（１０体積）、ＮＭＩ（３．０当量）、及びＥＸ－７２（１．２当量）を仕込んだ。混合物を、約２０℃で約１５時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（１００体積）で希釈し、有機層を５重量％酢酸水溶液（３０体積）、及び水（１５体積）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗生成物を、ジクロロメタン及びメタノールを使用してクロマトグラフィーによって精製して、ＥＸ－１０４を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．７７（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５７－７．４７（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．６６－５．４８（ｍ，２Ｈ），５．３８（ｄｔｄ，Ｊ＝１０．９，７．３，１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２１－５．１０（ｍ，２Ｈ），４．１３（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，４Ｈ），３．８４（ｄｄ，Ｊ＝１４．３，４．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｓ，４Ｈ），３．６４－３．５４（ｍ，２Ｈ），３．４６（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），３．３７－３．２２（ｍ，５Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），２．５１（ｔｄ，Ｊ＝８．５，４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．４０（ｄｑ，Ｊ＝１３．３，６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．２７（ｄｔ，Ｊ＝１４．０，６．７Ｈｚ，１Ｈ），２．２０－１．９５（ｍ，４Ｈ），１．８７（ｓ，２Ｈ），１．７３（ｄｑ，Ｊ＝３５．２，９．１，８．５Ｈｚ，２Ｈ），１．６２－１．４７（ｍ，５Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。
ＥＸ－１０４の化合物１への閉環メタセシス：
反応器に、ＥＸ－１０４（１．０当量、基準倍率）、ホベイダグラブスＩＩ触媒（０．１０当量）、及びトルエン（２００体積）を仕込んだ。内容物を約８０℃に加熱し、約３０分間撹拌した。反応混合物を約２０℃に冷却し、アセトニトリル（５０体積）を仕込んだ。内容物を濃縮し、ジクロロメタン及びメタノールを使用してクロマトグラフィーによって精製して、化合物１を得た。
ＥＸ－１００のＥＸ－１０５へのハイドロヒドロシリル化：
反応器に、ＥＸ－１００（１．０当量、基準倍率）、トリス（アセトニトリル）シクロペンタ－ジエニルルテニウム（ＩＩ）ヘキサフルオロホスフェート（０．０５当量）、及びジクロロメタン（１０体積）を仕込んだ。反応混合物を約０℃に冷却し、トリエトキシシラン（１．３当量）を添加した。反応混合物を約１５分間撹拌し、トリス（ヒドロキシメチル）ホスフィン（０．５当量）を添加した。反応混合物を約２０℃に加温し、約１５分間撹拌した。Ｆｌｏｒｉｓｉｌ（５００質量％）を添加し、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物を１：１ｖ／ｖテトラヒドロフラン：メタノール（２０体積）に仕込み、フッ化銀（２．５当量）を添加した。反応混合物を約３時間撹拌し、Ｎ－アセチル－Ｌ－システイン（５当量）及び水（２０体積）を添加した。反応混合物を酢酸エチル（１００体積）で希釈し、セライトを通して濾過した。濾液を５重量％酢酸水溶液（５０体積）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、酢酸エチル、ヘプタン、及び酢酸を使用してクロマトグラフィーによって精製して、ＥＸ－１０５を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ５．８８－５．５８（ｍ，２Ｈ），５．４９（ｄｔ，Ｊ＝１４．７，６．６Ｈｚ，１Ｈ），５．４５－５．２８（ｍ，１Ｈ），３．４４（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．４，４．７，２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．０６（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．２，７．６，２．２Ｈｚ，１Ｈ），２．２０（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，６．６Ｈｚ，１Ｈ），２．１０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，５Ｈ），１．６６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．１２（ｄｄ，Ｊ＝６．７，２．３Ｈｚ，３Ｈ）。
ＥＸ－１００及びＥＸ－６０のＥＸ－１０６へのカップリング：
反応器に、ＥＸ－６０（１．０当量、基準倍率）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（１．３当量）、ＤＭＡＰ（１．１当量）、アセトニトリル（１０体積）、ＮＭＩ（３．５当量）、及びＥＸ－１００（１．１当量）を仕込んだ。混合物を、約２０℃で約３時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（１０体積）で希釈し、有機層を５重量％酢酸水溶液（３０体積）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、ＥＸ－１０６を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．６９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．４４－７．３７（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｓ，０Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．６４－５．５１（ｍ，１Ｈ），５．２３－５．１３（ｍ，２Ｈ），４．１７－４．０４（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７４－３．５８（ｍ，３Ｈ），３．５１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２９（ｓ，５Ｈ），２．７６（ｑ，Ｊ＝６．０，５．５Ｈｚ，２Ｈ），２．５２（ｔｄ，Ｊ＝８．４，３．７Ｈｚ，１Ｈ），２．４７－２．３４（ｍ，２Ｈ），
２．３３－２．２３（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．１５－２．０７（ｍ，１Ｈ），２．０７－１．９５（ｍ，２Ｈ），１．９１－１．７７（ｍ，５Ｈ），１．６１（ｄｄｔ，Ｊ＝４０．５，１７．４，９．０Ｈｚ，４Ｈ），１．３０－１．１８（ｍ，３Ｈ）。
ＥＸ－１０６のヒドロシリル化及びＥＸ－１０７への脱保護：
反応器に、ＥＸ－１０６（１．０当量、基準倍率）、トリス（アセトニトリル）シクロペンタ－ジエニルルテニウム（ＩＩ）ヘキサフルオロホスフェート（０．０５当量）、及びジクロロメタン（１０体積）を仕込んだ。反応混合物を約０℃に冷却し、トリエトキシシラン（１．３当量）を添加した。反応混合物を約３０分間撹拌し、トリス（ヒドロキシメチル）ホスフィン（０．５当量）を添加した。反応混合物を約２０℃に加温し、約１時間撹拌した。Ｆｌｏｒｉｓｉｌ（３００質量％）を添加し、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物を１：１ｖ／ｖテトラヒドロフラン：メタノール（２０体積）に仕込み、フッ化銀（３．５当量）を添加した。反応混合物を約５時間撹拌し、Ｎ－アセチル－Ｌ－システイン（５．０当量）及び水（３０体積）を添加した。反応混合物を酢酸エチル（３０体積）で希釈し、セライトを通して濾過した。濾液を５重量％酢酸水溶液（３０体積）及び飽和水性塩化ナトリウム水溶液（３０体積）で洗浄した。水層を酢酸エチル（１００体積）で３回に分けて抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を２－プロパノール（５０体積）、及びナトリウムイソプロポキシド（テトラヒドロフラン中２０重量％、５５体積）で希釈した。反応混合物を約６０～７０℃に加熱し、約９時間撹拌した。反応混合物を約２０℃に冷却し、酢酸エチル（２５０体積）で希釈した。ｐＨを酢酸で約４に調整し、水層を酢酸エチル（５０体積）で抽出した。合わせた有機層を水（５０体積）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、酢酸エチル及びヘプタンを使用してクロマトグラフィーによって精製して、ＥＸ－１０７を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．６８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５７－７．４７（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．６４－５．４３（ｍ，２Ｈ），５．３６（ｄｔ，Ｊ＝１５．１，７．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２２－５．１２（ｍ，２Ｈ），４．１１（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｄｄ，Ｊ＝１４．５，１０．７Ｈｚ，２Ｈ），３．５３－３．３９（ｍ，２Ｈ），３．３４（ｓ，１Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），３．２８－３．２１（ｍ，２Ｈ），２．７６（ｑ，Ｊ＝５．９，５．４Ｈｚ，２Ｈ），２．５７－２．４８（ｍ，１Ｈ），２．３３－２．２５（ｍ，１Ｈ），２．２２－２．０２（ｍ，４Ｈ），２．０２－１．９４（ｍ，２Ｈ），１．８７（ｓ，１Ｈ），１．８３－１．５４（ｍ，７Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
ＥＸ－１０７及びＥＸ－７２のＥＸ－１０８へのカップリング：
反応器に、ＥＸ－１０７（１．０当量、基準倍率）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（１．２当量）、ＤＭＡＰ（１．０当量）、アセトニトリル（２０体積）、ＮＭＩ（３．０当量）、及びＥＸ－７２（１．２当量）を仕込んだ。混合物を、約２０℃で約１５時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（３００体積）で希釈し、有機層を５重量％酢酸水溶液（５０体積）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、ジクロロメタン及びメタノールを使用してクロマトグラフィーによって精製して、ＥＸ－１０８を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．７６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５６－７．４６（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．６１－５．４２（ｍ，２Ｈ），５．４２－５．２８（ｍ，１Ｈ），５．２１－５．１０（ｍ，２Ｈ），４．１３（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１０－４．０３（ｍ，４Ｈ），３．８３（ｄｄ，Ｊ＝１４．３，４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｄｄ，Ｊ＝１４．３，７．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６４－３．５４（ｍ，２Ｈ），３．４６（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），３．３７－３．２４（ｍ，５Ｈ），２．７７（ｓ，２Ｈ），２．５１（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．３６（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．１３（ｄｔ，Ｊ＝１６．４，７．４Ｈｚ，３Ｈ），２．００（ｓ，１Ｈ），１．８７（ｓ，１Ｈ），１．７６（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），１．７１－１．６３（ｍ，４Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ＝２９．１Ｈｚ，４Ｈ
），１．１３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
ＥＸ－１０８の化合物１への閉環メタセシス：
反応器に、ＥＸ－１０８（１．０当量、基準倍率）、ホベイダグラブスＩＩ触媒（０．１０当量）、及びトルエン（２００体積）を仕込んだ。内容物を約８０℃に加熱し、約３０分間撹拌した。反応混合物を約２０℃に冷却し、アセトニトリル（５０体積）を仕込んだ。内容物を濃縮し、ジクロロメタン及びメタノールを使用してクロマトグラフィーによって精製して、化合物１を得た。
ＥＸ－１３２のＥＸ－１３３へのエステル化：
反応容器に、ＥＸ－１３２（１．０当量、基準倍率）、メタノール（５体積、及び硫酸（０．０２体積）を仕込んだ。次いで、得られた溶液を約６０℃に加温し、一晩撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮乾固させた。次いで、残渣をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（５体積）で希釈し、続いて、約０．５Ｍの炭酸カリウム（５体積）を添加した。層を分離し、有機層を飽和塩化ナトリウム（２．５体積）で洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過を介して乾燥剤を除去し、次いで、濾液を濃縮し、シリカゲルで精製して、ＥＸ－１３３を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ）δ ３．６８（ｓ，６Ｈ），３．４４－３．３８（ｍ，２ Ｈ），２．１８－２．１６（ｍ，４Ｈ）
ＥＸ－１３３のＥＸ－１３４への酵素による加水分解：
反応器に、ＥＸ－１３３（１．０当量、基準倍率）、アセトン（２体積）、０．１ＭのｐＨ７リン酸バッファ（１８体積）、及びＬｉｐｏｚｙｍｅ ＣＡＬＢ Ｌ（０．０５体積）を仕込んだ。反応混合物を３０℃に加温し、１ＮのＮａＯＨの添加を介してｐＨを７．０～７．５に維持した。約４時間後、反応混合物をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（１０体積）で希釈し、層を分離した。水層をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（５体積）で逆抽出した。有機層を合わせ、０．５Ｍ炭酸カリウム（５Ｖ）で洗浄した。水層を分離し、次いで、濃ＨＣｌ（１体積）でｐＨ約１に調整した。水層を酢酸エチル（５体積）で
２回抽出し、有機層を飽和塩化ナトリウム（５体積）で洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過を介して乾燥剤を除去し、次いで、濾液を真空下で濃縮乾固させて、ＥＸ－１３４を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ）δ ３．７０（ｓ，３Ｈ），３．４７－３．４１（ｍ，２ Ｈ），２．２５－２．１６（ｍ，４Ｈ）。
ＥＸ－１３４のＥＸ－１への還元：
反応器にＥＸ－１３４（１．０当量、基準倍率）及び２－メチルテトラヒドロフラン（１０体積）を仕込んだ。得られた溶液を約０℃に冷却し、続いて、内部温度を約１０℃未満に維持するような速度でテトラヒドロフラン（１．５当量）中ボランジメチルスルフィド複合体を添加した。添加が完了してから、反応混合物をおよそ室温に加温し、約１時間撹拌した。反応混合物を、３ＭＨＣｌ水溶液（５当量）をゆっくりと添加することによってクエンチし、続いて、飽和塩化ナトリウム（３．３体積）及び酢酸エチル（１０体積）を添加した。次いで、二相反応混合物を穏やかに加温し、層を分離した。水層を酢酸エチル（５体積）で逆抽出し、有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過を介して乾燥剤を除去し、濾液を濃縮し、シリカゲルで精製して、ＥＸ－１を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ）δ ３．６８－３．５７（ｍ，５Ｈ），２．９４（ｑ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７９－２．６７（ｍ，１Ｈ），２．２５－２．０２（ｍ，２Ｈ），１．９７－１．８６（ｍ，１Ｈ），１．７９－１．６６（ｍ，２Ｈ）。
本発明の好ましい実施形態によれば、例えば、以下が提供される。
（項１）
以下から選択される化合物：

（式中、ＰＧは、トリ－Ｃ １～６ アルキルシリル基、ジ－Ｃ １～６ アルキル－フェニルシリル基、Ｃ １～６ アルキル－ジ－フェニルシリル基、及びトリ－フェニルシリル基から選択され、
Ｒ′は、Ｃ １～６ アルキルであり；
Ｒ ｘ は、Ｈ又はＣ １～６ アルキルであり；
Ｘは、Ｂｒ、Ｃｌ、又はＩであり；
Ｒ ５ は、Ｃ １～６ アルキルである）。
（項２）
以下から選択される、上記項１に記載の化合物：

（項３）
以下から選択される化合物：

又はその塩：
（式中、Ｒ ６ は、ハロゲンであり；
Ｒ ｍ は、Ｈ又はＣ １～６ アルキルであり；
各Ｒ ｎ は、独立して、Ｃ １～６ アルキルであるか、又は２つのＲ ｎ 部分が一緒に接合してＣ ２～４ アルキル架橋を形成し、前記架橋は、任意選択で、独立してＣ １～３ アルキル及びフェニルから選択される１～４個の基によって置換され、
Ｒ ｚ は、Ｈ又はＣ １～６ アルキルであり；
Ｒ ｃ は、Ｃ ２～６ アルキルである）。
（項４）
以下から選択される、上記項３に記載の化合物：


又はその塩。
（項５）
以下から選択される化合物：

又はその塩：
（式中、Ｒ ｙ は、Ｈ又はＣ １～６ アルキルであり；
Ｒ ２ 及びＲ ３ は、独立して、Ｈ又はＣ １～６ アルキルであり；
Ｒ ｅ は、任意選択で置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ ｐ は、Ｈ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ １～６ アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－ヘテロアリール、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ １～６ アルキル、及び－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ １～６ アルキル－フェニルから選択され、各フェニル又はヘテロアリールは、任意選択で、独立してＣ １～３ アルキル及び－ＯＣ １～３ アルキルから選択される１～４個の基で置換され、
各ヘテロアリールは、１～４個のヘテロ原子を有し、各ヘテロ原子は、独立してＮ、Ｏ、及びＳから選択され、
各ヘテロアリールは、５～１０個の環員を有する）。
（項６）
以下から選択される、上記項５に記載の化合物：

又はその塩。
（項７）
以下から選択される化合物：

又はその塩；（式中、
Ｒ ｙ は、Ｈ又はＣ １～６ アルキルであり；
Ｒ ２ 及びＲ ３ は、独立して、Ｈ又はＣ １～６ アルキルであり；
Ｒ ６ は、ハロゲンであり；
各Ｒ ｎ は、独立して、Ｃ １～６ アルキルであるか、又は２つのＲ ｎ 部分が一緒に接合してＣ ２～４ アルキル架橋を形成し、前記架橋は、任意選択で、独立してＣ １～３ アルキル及びフェニルから選択される１～４個の基によって置換され；
Ｒ ｐ は、Ｈ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ １～６ アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－ヘテロアリール、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ １～６ アルキル、及び－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ １～６ アルキル－フェニルから選択され、各フェニル又はヘテロアリールは、任意選択で、独立してＣ １～３ アルキル及び－ＯＣ １～３ アルキルから選択される１～４個の基で置換され、
各ヘテロアリールは、１～４個のヘテロ原子を有し、各ヘテロ原子は、独立してＮ、Ｏ、及びＳから選択され、各ヘテロアリールは、５～１０個の環員を有する）。
（項８）
以下から選択される、上記項７に記載の化合物：

又はその塩。
（項９）
以下から選択される化合物：

又はその塩：
（式中、Ｒ ｘ 及びＲ ｙ は、独立して、Ｈ又はＣ １～６ アルキルであり；
Ｒ ２ 及びＲ ３ は、独立して、Ｈ又はＣ １～６ アルキルであり；
Ｒ ５ は、Ｃ １～６ アルキルであり；
Ｒ ６ は、ハロゲンであり；
Ｒ ｐ は、Ｈ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ １～６ アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－ヘテロアリール、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ １～６ アルキル、及び－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ １～６ アルキル－フェニルから選択され、各フェニル又はヘテロアリールは、任意選択で、独立してＣ １～３ アルキル及び－ＯＣ １～３ アルキルから選択される１～４個の基によって置換され；
各ヘテロアリールは、１～４個のヘテロ原子を有し；各ヘテロ原子は、独立してＮ、Ｏ、及びＳから選択され、各ヘテロアリールは、５～１０個の環員を有する）。
（項１０）
以下から選択される、上記項９に記載の化合物：

又はその塩。
（項１１）
化合物１

又はその塩を調製する方法であって、式９－Ｃの対応する化合物：

又はその塩を化合物１又はその塩に変換することを含み、前記式９－Ｃの化合物が、式９－Ｂの対応する化合物：

又はその塩を、化合物：

と反応させて、前記式９－Ｃの化合物又はその塩を提供することによって調製される、方法：
（式中、Ｒ ｘ 及びＲ ｙ は、各々独立して、Ｈ又はＣ １～６ アルキルであり；Ｒ ２ は、Ｈであり；Ｒ ３ 及びＲ ５ は、各々独立して、ＣＨ ３ であり；Ｒ ６ は、Ｃｌであり、Ｒ １２ は、

である）。
（項１２）
上記項１１に記載の方法であって、前記式９－Ｃの化合物が、

又はその塩であり、
前記式９－Ｂの化合物が、

又はその塩である、方法。
（項１３）
上記項１１又は１２に記載の方法であって、前記式９－Ｂの化合物又はその塩を、式９－Ａの対応する化合物：

又はその塩を前記式９－Ｂの化合物に変換することによって調製することを更に含み、前記式９－Ａの化合物が、式１－Ｋの対応する化合物：

又はその塩を式６－Ｌの対応する化合物：

又はその塩と反応させて、前記式９－Ａの化合物又はその塩を提供することによって調製される、方法：
（式中、Ｒ ｐ は、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ １～６ アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－フェニル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ １～６ アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ １～６ アルキル－フェニル、及び－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－フェニルから選択される）。
（項１４）
上記項１３に記載の方法であって、前記式６－Ｌの化合物が、

である、方法。
（項１５）
上記項１３に記載の方法であって、前記式１－Ｋの化合物が、

である、方法。
（項１６）
上記項１３又は１４に記載の方法であって、前記化合物：

又はその塩を、対応する化合物：

又はその塩から調製することを更に含む、方法。
（項１７）
上記項１１又は１２に記載の方法であって、前記式９－Ｂの化合物：

又はその塩を、式１－Ｋの化合物：

又はその塩を前記式９－Ｂの化合物又はその塩に変換することによって調製することを更に含み、前記式１－Ｋの化合物が、式１－Ｊの対応する化合物：

又はその塩を前記式１－Ｋの化合物又はその塩に変換することによって調製され、
前記式１－Ｊの化合物が、式５－Ｉの対応する化合物：

又はその塩を式１－Ｉの化合物：

と反応させて、前記式１－Ｊの化合物を提供することによって調製される、方法
（式中、Ｒ ｚ は、任意選択で置換されたＣ １～６ アルキルである）。
（項１８）
上記項１７に記載の方法であって、前記式１－Ｊの化合物が、

又はその塩であり；
前記式５－Ｉの化合物が、

又はその塩である、方法。
（項１９）
上記項１１又は１２に記載の方法であって、前記式９－Ｂの化合物：

又はその塩を、式１０－Ｅの化合物：

又はその塩を前記式９－Ｂの化合物又はその塩に変換することによって調製することを更に含む、方法
（式中、Ｒ ｐ は、Ｈである）。
（項２０）
上記項１９に記載の方法であって、前記式１０－Ｅの化合物：

又はその塩を、式１０－Ｃの対応する化合物：

又はその塩（式中、Ｒ ｐ は、Ｈである）を変換して、前記式１０－Ｅの化合物又はその塩を提供することによって調製することを更に含む、方法。
（項２１）
上記項１９又は２０に記載の方法であって、１０－Ｅが、

又はその塩から選択される、方法。
（項２２）
上記項２０又は２１に記載の方法であって、前記式１０－Ｃの化合物：

又はその塩を、式１０－Ｂの対応する化合物：

又はその塩を前記式１０－Ｃの化合物又はその塩に変換することによって調製することを更に含み、前記式１０－Ｂの化合物が、式５－Ｆ’の化合物：

又はその塩を、前記化合物：

と反応させて、前記式１０－Ｂの化合物又はその塩（式中、Ｒ ｚ は、Ｈである）を提供することによって調製される、方法：
（式中、
Ｒ ｐ は、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ １～６ アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－フェニル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ １～６ アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ １～６ アルキル－フェニル、及び－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－フェニルから選択され；
各Ｒ ｎ は、独立して、Ｃ １～６ アルキルであるか、又は２つのＲ ｎ 部分が一緒に接合してＣ ２～４ アルキル架橋を形成し、前記架橋は、任意選択で、独立してＣ １～３ アルキル及びフェニルから選択される１～４個の基によって置換される）。
（項２３）
上記項２２に記載の方法であって、前記式１０－Ｂの化合物が、

又はその塩から選択される、方法。
（項２４）
上記項１９に記載の方法であって、前記式１０－Ｅの化合物：

又はその塩を、前記式１０－Ｂの対応する化合物：

又はその塩（式中、Ｒ ｐ は、Ｈである）を前記式１０－Ｅの化合物又はその塩に変換することによって調製することを更に含み、前記式１０－Ｂの化合物が、式１０－Ａの対応する化合物：

又はその塩を式５－Ｅの対応する化合物：

と反応させて、前記式１０－Ｂの化合物又はその塩を提供することによって調製される、方法：
（式中、各Ｒ ｎ は、独立して、Ｃ １～６ アルキルであるか、又は２つのＲ ｎ 部分が一緒に接合してＣ ２～４ アルキル架橋を形成し、前記架橋は、任意選択で、独立してＣ １～３ アルキル及びフェニルから選択される１～４個の基によって置換される）。
（項２５）
上記項１１又は１２に記載の方法であって、前記式９－Ｂの化合物：

又はその塩を、式１３－Ｄの対応する化合物：

を反応させて前記式９－Ｂの化合物又はその塩を提供することによって調製することを更に含み、前記式１３－Ｄの化合物が、式１３－Ｃの化合物：

又はその塩を、式６－Ｌの対応する化合物：

又はその塩と反応させて、前記式１３－Ｃの化合物又はその塩（式中、Ｒ ｐ は、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ １～６ アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－フェニル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ １～６ アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ １～６ アルキル－フェニル、及び－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－フェニルから選択される）を提供することによって調製される、方法。
（項２６）
上記項２５に記載の方法であって、前記式６－Ｌの化合物が、

又はその塩である、方法。
（項２７）
上記項２５に記載の方法であって、式１３－Ｂの化合物：

又はその塩を、式１３－Ａの対応する化合物：

又はその塩を対応する式５－Ｅの化合物：

と反応させて、前記式１３－Ｂの化合物又はその塩を提供することによって調製することを更に含む、方法：
（式中、各Ｒ ｎ は、独立して、Ｃ １～６ アルキルであるか、又は２つのＲ ｎ 部分が共同でＣ ２～４ アルキル架橋を形成し、前記架橋は、任意選択で、１～４個のＣ １～３ アルキル及びフェニルによって置換される）。
（項２８）
上記項２４又は２７に記載の方法であって、前記式５－Ｅの化合物が

から選択される、方法。
（項２９）
上記項１１に記載の方法であって、前記式９－Ｃの化合物が、

である、方法。
（項３０）
上記項１１又は２９に記載の方法であって、前記式９－Ａの化合物：

又はその塩を、式：

の対応する化合物又はその塩を前記式９－Ａの化合物又はその塩に変換することによって調製することを更に含む、方法
（式中、Ｒ ｐ は、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ １～６ アルキルである）。
（項３１）
上記項３０に記載の方法であって、前記式９－Ａの化合物が、

である、方法。
（項３２）
上記項１１～３１のいずれか一項に記載の方法であって、前記式１－Ｈの化合物：

を、式１－Ａの対応する化合物を

前記式１－Ｈの化合物に変換することによって調製することを更に含み、前記式１－Ａの化合物が、対応する化合物：

を前記式１－Ａの化合物に変換することによって調製される、方法
（式中、Ｒ １６ は、Ｃ１－６アルキルである）。
（項３３）
上記項３２に記載の方法であって、前記化合物１５－Ｃ：

又はその塩を、対応する化合物１５－Ｂを

酵素Ｌｉｐｏｚｙｍｅ ＣＡＬＢ Ｌの存在下で変換することによって調製することを更に含む、方法。
（項３４）
上記項３２又はに記載の方法であって、前記化合物１－Ａが、

である、方法。

Claims (1)

  1. 明細書に記載の発明。
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