CN104086374B - 一种曲前列尼尔(Treprostinil)中间体的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种曲前列尼尔(Treprostinil)中间体的新合成方法，以为原料，与烷基铝反应得到A，其中式C中R3代表三个相同或不同的烷基或芳基。反应完成后仅需加水破坏多余的烷基铝，滤去氢氧化铝固体，浓缩至小体积，冷却静置即可析出产物的固体结晶。该方法操作简单，副反应少，产品纯度高，便于放大生产，是一种简捷方便的脱除甲基的方法，对曲前列尼尔的合成非常重要。

Description

一种曲前列尼尔(Treprostinil)中间体的合成方法
技术领域
本发明涉及一种曲前列尼尔(Treprostinil)中间体的新合成方法，属于药物合成领域。
背景技术
肺动脉高压(pulmonaryhypertension，PH)是一类由已知或未知原因引起的肺动脉内压力异常升高的疾病或病理生理综合征，以肺小动脉的血管痉挛、内膜增生、中层肥厚、外膜增生、原位血栓形成、不同程度的炎症和丛状改变等为特征，临床表现为肺动脉压进行性升高并最终导致右心衰竭。肺动脉高压是一种预后很差的心血管疾病，发病率低，在欧洲和美国每年每百万人中有1～2人发病，为罕见病，国内尚无确切的流行病学资料。
曲前列尼尔注射液为治疗肺动脉高压的有效注射制剂之一，国外临床试验数据显示本品临床疗效确切、安全性优于其他已上市的前列环素类似物类药物。已在美国、加拿大上市十年，在澳大利亚和欧洲上市8年，且已在亚洲多个国家上市。本品稳定性较好，半衰期长，主要采用皮下持续输注方式给药，也可持续静脉输注给药，皮下给药途径相对较为安全，可减少严重感染败血症的风险。
曲前列尼尔的合成一般以酚羟基保护的3-羟基-2-烯丙基-苯甲醇为原料，经多步反应得到重要中间体(1R,2R,3aS,9aS)-1-((S)-3-羟基辛基)-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-环戊烷并[b]奈-2,5-二醇再与卤代的乙腈或乙酸酯反应，经水解得到曲前列尼尔。如文献J.O.C69(2004)1890,CA2710726等。文献中酚羟基采用甲氧基保护，最后使用5～10倍量的二苯基膦现场生成二苯基膦锂作为脱甲基试剂，但二苯基膦是一种易燃并且有刺激性物质，在空气中能够自燃，对眼睛、呼吸道和皮肤有刺激作用，对空气和光敏感。这些性质使其不利于储存和运输，另外过量的二苯基膦及其生成的副产物在后处理时也需通过柱层析除去，不利于大量生产。因此，找到一种简捷方便的脱除甲基的方法对曲前列尼尔的合成非常重要。
发明内容
一般脱去酚羟基上的甲基常采用氢碘酸，溴化氢/醋酸，三氟化硼或三溴化硼等较强的酸性条件，但在此类条件下分子内的二级醇羟基可能发生取代或消除等副反应。
考虑烷基氯试剂有一定的Lewis酸性,而且不会引起醇羟基发生副反应，所以尝试采用三甲基铝，三乙基铝或二异丁基氢化铝的甲苯溶液作为脱甲基试剂。经过多次试验发现，烷基铝试剂可以有效脱除苯甲醚上的甲基，得到苯酚衍生物。
本发明通过以下方案实现：
以式为原料，与烷基铝反应得到式A化合物其中式C中R3代表三个相同或不同的烷基或芳基，如，R3代表三个相同或不同的甲基、乙基、叔丁基或苯基。
其中烷基铝可以是三甲基铝、三乙基铝或二异丁基氢化铝，用量为原料的5～20当量，优选8～10当量；反应可采在溶剂甲苯或二甲苯中进行，反应温度为20～180℃，优选90～140℃；反应时间为10～24小时；反应完成后降至室温，后处理时仅需加水破坏多余的烷基铝，加入乙酸乙酯，加硅藻土滤去氢氧化铝固体，用乙酸乙酯淋洗，滤液浓缩至干，固体残留物中加入丙酮/正己烷(1:2.5)，搅拌过滤，淋洗，干燥，得到式A化合物白色固体。
另外侧链上的羟基有时采用硅醚保护基，如三乙基硅，叔丁基二甲基硅，叔丁基二苯基硅等。一般使用含氟试剂脱除(如四丁基氟化铵)，通过研究发现，硅醚保护基可以与烷基铝反应，与甲基同时脱去：
R为相同或不同的烷基或芳基。
R’为相同或不同的氢或烷基。
该方法操作简单，副反应少，产品纯度高，便于放大生产。
具体实施方式
下面采用具体实施例，对本发明作进一步说明。
实施例1
(1R,2R,3aS,9aS)-1-(S)-3-羟基辛基-5-甲氧基-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-环戊烷并[b]萘-2-醇6.4克溶解在50毫升甲苯中，氮气保护下加入70毫升二异丁基氢化铝(DIBAL)25％甲苯溶液(5.3eq)，180℃反应14小时，降至室温，缓慢加入100毫升水，有白色固体析出，加入200毫升乙酸乙酯，搅拌2小时后，氢氧化铝固体聚集成颗粒状，加硅藻土过滤，用乙酸乙酯淋洗，滤液浓缩至干，固体残留物中加入丙酮/正己烷(1:2.5)80毫升，搅拌20分钟后过滤，淋洗，干燥，得到白色固体4.4克，产率71.6％。
实施例2
(1R,2R,3aS,9aS)-1-(S)-3-羟基辛基-5-甲氧基-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-环戊烷并[b]萘-2-醇10克溶解在80毫升甲苯中，氮气保护下加入250毫升三甲基铝(2M)的甲苯溶液(18eq)，40℃反应24小时，降至室温，缓慢加入180毫升水，有白色固体析出，加入300毫升乙酸乙酯，搅拌2小时后，氢氧化铝固体聚集成颗粒状，加硅藻土过滤，用乙酸乙酯淋洗，滤液浓缩至干，固体残留物中加入丙酮/正己烷(1:2.5)80毫升，搅拌20分钟后过滤，淋洗，干燥，得到白色固体7.1克，产率74.3％。
实施例3
(1R,2R,3aS,9aS)-1-(S)-3-羟基辛基-5-甲氧基-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-环戊烷并[b]萘-2-醇10克溶解在150毫升二甲苯中，氮气保护下加入170毫升三乙基铝(1M)的正己烷溶液(6eq)，140℃反应20小时，降至室温，缓慢加入130毫升水，有白色固体析出，加入300毫升乙酸乙酯，搅拌2小时后，氢氧化铝固体聚集成颗粒状，加硅藻土过滤，用乙酸乙酯淋洗，滤液浓缩至干，固体残留物中加入丙酮/正己烷(1:2.5)80毫升，搅拌20分钟后过滤，淋洗，干燥，得到白色固体6.3克，产率65.8％。
实施例4
(1R,2R,3aS,9aS)-1-(S)-3-叔丁基二苯基硅氧基辛基-5-甲氧基-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-环戊烷并[b]萘-2-醇76克溶解在430毫升甲苯中，氮气保护下加入960毫升DIBAL(25％)甲苯溶液(9.9eq)，120℃回流15小时，TLC检测无原料残留，降至室温，缓慢加入220毫升水，有白色固体析出，加入750毫升乙酸乙酯，搅拌2小时后，氢氧化铝固体聚集成颗粒状，加硅藻土过滤，用乙酸乙酯淋洗，滤液浓缩至干，固体残留物中加入丙酮/正己烷(1:2.5)300毫升，搅拌20分钟后过滤，淋洗，干燥，得到白色固体35.4克，产率82％。
实施例5
(1R,2R,3aS,9aS)-1-(S)-3-叔丁基二甲基硅基辛基-5-甲氧基-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-环戊烷并[b]萘-2-醇9.5克溶解在180毫升二甲苯中，氮气保护下加入210毫升三甲基铝的甲苯(2M)溶液(20.4eq)，90℃反应10小时，降至室温，缓慢加入100毫升水，有白色固体析出，加入300毫升乙酸乙酯，搅拌2小时后，氢氧化铝固体聚集成颗粒状，加硅藻土过滤，用乙酸乙酯淋洗，滤液浓缩至干，固体残留物中加入丙酮/正己烷(1:2.5)80毫升，搅拌20分钟后过滤，淋洗，干燥，得到白色固体5.9克，产率86.3％。
实施例6
(1R,2R,3aS,9aS)-1-(S)-3-三乙基硅基辛基-5-甲氧基-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-环戊烷并[b]萘-2-醇15克溶解在180毫升甲苯中，氮气保护下加入260毫升三乙基铝的正己烷(1M)溶液(8eq)，20℃反应20小时，缓慢加入100毫升水，有白色固体析出，加入500毫升乙酸乙酯，搅拌2小时后，氢氧化铝固体聚集成颗粒状，加硅藻土过滤，用乙酸乙酯淋洗，滤液浓缩至干，固体残留物中加入丙酮/正己烷(1:2.5)110毫升，搅拌20分钟后过滤，淋洗，干燥，得到白色固体7.4克，产率68.6％。

Claims (10)

1.一种如下式A所示化合物的制备方法：
其特征在于，以上式B或式C所示化合物为原料，与烷基铝反应得到A，其中式C中R3代表三个相同或不同的烷基或芳基；
所述烷基铝选自三甲基铝、三乙基铝或二异丁基氢化铝；
反应在溶剂中进行，所述溶剂选自甲苯或二甲苯。
2.如权利要求1所述式A化合物的制备方法，其特征在于，所述式C中R3代表三个相同或不同的甲基、乙基、叔丁基或苯基。
3.如权利要求1或2所述式A化合物的制备方法，其特征在于，所述烷基铝与原料的当量比为5～20。
4.如权利要求1或2所述式A化合物的制备方法，其特征在于，所述烷基铝与原料的当量比为8～10。
5.如权利要求1或2所述式A化合物的制备方法，其特征在于，反应温度为20～180℃。
6.如权利要求1或2所述式A化合物的制备方法，其特征在于，反应温度为90～140℃。
7.如权利要求1或2所述式A化合物的制备方法，其特征在于，反应时间为10～24小时。
8.如权利要求1或2任一所述式A化合物的制备方法，其特征在于，由式B或式C化合物为原料与烷基铝反应得到A，烷基铝与原料的当量比5～20；反应溶剂选自甲苯或二甲苯，反应温度20～180℃。
9.如权利要求1或2任一所述式A化合物的制备方法，其特征在于，由式B或式C化合物为原料与烷基铝反应得到A，烷基铝与原料的当量比5～20；反应溶剂选自甲苯或二甲苯，反应温度20～180℃，反应时间为10～24小时；反应完成后降至室温，加水破坏多余的烷基铝，滤去氢氧化铝固体，加入乙酸乙酯，加硅藻土滤去氢氧化铝固体，用乙酸乙酯淋洗，滤液浓缩至干，固体残留物中加入1:2.5的丙酮/正己烷，搅拌过滤，淋洗，干燥，得到式A化合物白色固体。
10.如权利要求9所述式A化合物的制备方法，其特征在于，由式B或式C化合物为原料与烷基铝反应得到A，烷基铝与原料的当量比8～10；反应溶剂选自甲苯或二甲苯，反应温度90～140℃，反应时间为10～24小时；反应完成后降至室温，加水破坏多余的烷基铝，滤去氢氧化铝固体，加入乙酸乙酯，加硅藻土滤去氢氧化铝固体，用乙酸乙酯淋洗，滤液浓缩至干，固体残留物中加入1:2.5的丙酮/正己烷，搅拌过滤，淋洗，干燥，得到式A化合物白色固体。
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