CN103724268A - 一种塞来昔布的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种塞来昔布的制备方法，该方法包含以下步骤：（1）将塞来昔布与醇类溶剂和乙酸乙酯混合溶清；（2）将上述溶清后液体加入到水中，搅拌时间为10分钟以上，过滤，水洗，干燥。本发明还提供了上述（1）步骤中塞来昔布的合成方法。以该方法制备得到的塞来昔布克服了现有技术制备的塞来昔布易于聚结成块，制备成胶囊剂后每粒胶囊间溶出度差异较大等问题，获得的塞来昔布原料药，不仅不易聚结成块，且每粒胶囊间的溶出度差异小。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种塞来昔布的制备方法。
背景技术
塞来昔布(Celecoxib，4-[5-（4-甲基苯基）-3-（三氟甲基）-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺)是由美国G.D.西尔公司开发的特异性COX-2抑制剂。其适应症为缓解骨关节炎和成人类风湿关节炎的症状和体征、成人急性疼痛、辅助治疗家族性腺瘤息肉（FAP）。与传统非甾体类抗炎药（NSAIDs）相比，塞来昔布在胃肠道中的安全性有显著优势。
塞来昔布于1998年12月31日在美国上市，现已在北美洲、南美洲、亚洲、欧洲等72个国家（地区）上市销售。2000年8月4日，我国批准塞来昔布胶囊进口，商品名为西乐葆（CELEBREX）。
塞来昔布是一种难溶性药物，异乎寻常地不溶于含水介质中。而对于水溶性差而高渗透性药物的普通口服固体制剂，因溶出往往为吸收过程的限速过程，故溶出度是影响难溶性药物的吸收从而影响药物疗效的最为关键的特性。同时研究表明药物的溶出度与药物的晶型、粒度等理化因素、处方与生产工艺有着密切的关系。在塞来昔布胶囊的进口注册质量标准JX20000001中规定了塞来昔布胶囊的溶出度的测定法为以含1%十二烷基硫酸钠的0.04M磷酸三钠溶液（用磷酸或氢氧化钠试液调节pH12.0±0.1）1000ml为溶剂，转速为每分钟50转，经45分钟测定其每粒胶囊的溶出度为不低于75%。
中国专利ZL94194833.1中公开了以对甲基苯乙酮、甲醇钠、三氟乙酸乙酯制备得到1-（4-甲基苯基）-4,4,4-三氟丁烷-1,3二酮后再与4-氨磺酰基苯肼盐酸盐反应制备得到塞来昔布粗品以及以二氯甲烷和己烷重结晶得到塞来昔布Ⅲ晶型精制品的合成方法。但以该方法制备得到的塞来昔布Ⅲ晶型易粘结、聚结成块，在进一步制备成符合塞来昔布原料药进口质量标准JX20100091中所规定的粒径D90（粒子总数量的90%的粒子）不大于18um的原料药后，粒径更为细小的塞来昔布结晶更易聚结成块，易吸附于设备表面，不易过筛，以其优选处方制备成塞来昔布胶囊后，其溶出度可以达到塞来昔布胶囊进口注册质量标准JX20000001中所规定的45分钟每粒胶囊的溶出度不低于75%。但是每粒胶囊的溶出度差异大，甚至45分钟溶出度最低的胶囊与45分钟溶出度最高的胶囊的溶出度差异大于20%，导致每粒胶囊在人体内的吸收速率和疗效不一致。
EP2363395公开了以甲醇和水来重结晶塞来昔布粗品以制备较高纯度的塞来昔布Ⅲ晶型的纯化方法，该法虽然能够制备得到较高纯度的塞来昔布Ⅲ晶型结晶，但以该方法制备得到的塞来昔布Ⅲ晶型，易粘结、聚结成块，在进一步制备成符合塞来昔布原料药进口质量标准JX20100091所规定的粒径D90不大于18um的原料药后，粒径更为细小的塞来昔布结晶更易聚结成块，易吸附于设备表面，不易过筛，以优选处方制备成塞来昔布胶囊后，其溶出度可以达到塞来昔布胶囊进口注册质量标准JX20000001中所规定的45分钟每粒胶囊的溶出度不低于75%。但是每粒胶囊的溶出度差异大，甚至45分钟溶出度最低的胶囊与45分钟溶出度最高的胶囊的溶出度差异大于20%，导致每粒胶囊在人体内的吸收速率和疗效不一致。
WO2010095024公开了将塞来昔布粗品在50℃下溶于甲苯和甲醇的混合溶液中或溶于乙醇和异丙醇的混合溶剂中，加入活性炭搅拌后热过滤，滤液搅拌、降温、析晶后得到纯度99.8%的塞来昔布Ⅲ晶型精制品的纯化方法。该方法虽然可以得到纯度较高的塞来昔布Ⅲ晶型，但以该方法制备得到的塞来昔布Ⅲ晶型，同样易粘结、聚结成块，在进一步制备成符合塞来昔布原料药进口质量标准JX20100091所规定的粒径D90不大于18um的原料药后，粒径更为细小的塞来昔布结晶更易聚结成块，易吸附于设备表面，不易过筛，以优选处方制备成塞来昔布胶囊后，其溶出度可以达到塞来昔布胶囊进口注册质量标准JX20000001中所规定的45分钟每粒胶囊的溶出度不低于75%。但是每粒胶囊的溶出度差异大，甚至45分钟溶出度最低的胶囊与45分钟溶出度最高的胶囊的溶出度差异大于20%，导致每粒胶囊在人体内的吸收速率和疗效不一致。
发明内容
为了克服现有技术中塞来昔布易于聚结成块，胶囊剂中每粒胶囊间溶出度差异较大等问题，获得塞来昔布原料药，该原料药不仅符合进口质量标准JX20100091所规定的粒径标准，溶出度最终可以达到塞来昔布胶囊进口注册质量标准JX20000001中所规定的45分钟每粒胶囊的溶出度不低于75%，而且每粒胶囊间的溶出度差异小。
为了达到上述发明目的，本发明一方面提供了一种塞来昔布的制备方法，该方法包含以下步骤：
（1） 将塞来昔布与醇类溶剂和乙酸乙酯混合溶清；
（2） 将步骤（1）中的溶清后液体加入到水中，搅拌时间为10分钟以上，过滤，水洗，干燥；其中所述水的体积大于等于步骤（1）中醇类溶剂和乙酸乙酯体积的总和，所述搅拌时间优选为30分钟以上。
上述塞来昔布的精制方法中所述的醇类溶剂优选为C1-C3烷基醇，更优选为甲醇、乙醇或异丙醇。
上述塞来昔布的精制方法中所述醇类溶剂与塞来昔布的体积质量比为3:1-10:1(mL:g)，优选为5:1-7:1(mL:g)；所述乙酸乙酯与塞来昔布的体积质量比为0.5:1-2:1(mL:g)，优选为0.7:1-1:1(mL:g)。
本发明还进一步提供了一种塞来昔布的制备方法，反应步骤如下：
a) 惰性气体保护下，将碱加入到非质子有机溶剂中，再加入对甲基苯乙酮和三氟乙酸乙酯，反应温度为-5℃-100℃下反应完全后调节pH值至7以下，水洗，浓缩反应液体积至反应液总体积的50%以下；其中所述碱选自氢化钠或氢化钾中的一种或二种，所述对甲基苯乙酮与碱的摩尔比为1:0.5-1:10，所述对甲基苯乙酮与三氟乙酸乙酯的摩尔比为1:0.5-1:10；
b) 在步骤a）所得的浓缩物中加入对肼基苯磺酰胺盐酸盐，以乙酸乙酯或水中的一种或两种作为溶剂，反应温度为10℃以上的条件下进行反应完全后，在温度为0℃-70℃的条件下加入溶液，在0℃-30℃保温搅拌10分钟以上，过滤，水洗，干燥；其中所述对肼基苯磺酰胺盐酸盐与对甲基苯乙酮的摩尔比为0.7:1-1.5:1；所述反应温度优选为回流温度；所述溶液为正庚烷、正己烷或环己烷中的一种或两种以上；所述保温搅拌时间优选为30分钟以上。
上述步骤a）中的反应温度优选为5℃-40℃；所述步骤a）中的对甲基苯乙酮与碱的摩尔比优选为1:0.5-1:5，所述对甲基苯乙酮与三氟乙酸乙酯的摩尔比优选为1:0.5-1:5；所述步骤a）中的非质子有机溶剂优选为甲基叔丁基醚。
上述步骤b）中的溶液体积与对甲基苯乙酮的质量比优选为3:1-50:1(mL:g)，更优选为5:1-10:1(mL:g)；所述步骤b）中加入溶液的温度优选为20℃-70℃，保温搅拌的温度优选为0℃-20℃；步骤b）中溶剂的体积与对甲基苯乙酮的质量比优选为9:1-90:1(mL:g)，更优选为10:1-25:1(mL:g)。
以上述方法制备得到的塞来昔布Ⅲ晶型粗品，纯度高达99.0%以上，且不含由NaH或KH所引入的石蜡杂质。
本申请发明人根据已公开的现有技术的合成和纯化方法制备塞来昔布原料药时发现，以优选的各种常用处方和制备工艺制备得到的塞来昔布组合物的溶出度虽然可以达到塞来昔布胶囊进口注册质量标准JX20000001中所规定的45分钟每粒胶囊的溶出度不低于75%的要求，但是所得每粒胶囊的溶出度差异大，甚至45分钟溶出度最低的胶囊与45分钟溶出度最高的胶囊的溶出度差异大于20%，导致每粒胶囊在人体内的吸收速率和疗效不一致。
本申请发明人经过研究还获知已公开的现有技术制备所得的塞来昔布原料药结晶均易聚结成块，将其粉碎为粒径D90(总粒子数量的90%的粒子)小于18um的粒子时，塞来昔布结晶更容易聚结成块，且易吸附于设备表面，不宜过筛。推测产生这种现象的原因可能是因为塞来昔布结晶的粒径极小，导致塞来昔布的结晶间产生了较强的静电，强的静电带来的吸附作用导致塞来昔布结晶相互粘结，易聚结，且易吸附于设备表面，不宜过筛，于是本申请发明人开始进行制剂研究，通过在组合物的辅料中加入10%-20%的微粉硅胶和滑石粉等辅料用于去除静电，同时这些辅料的润滑性能降低塞来昔布结晶间的摩擦系数，减少静电的产生，降低塞来昔布结晶相互的吸附和粘结，但是经过大量研究获知这些辅料的加入并不能明显改善或消除消除塞来昔布结晶与辅料混合过程中的粘结、聚结成块的现象。本申请发明人又通过研究制剂的制备工艺，通过将制剂制备过程中所使用的多向运动混合机、高效湿法制粒机、胶囊充填机的设备表明抛光，增加设备表面的光滑度，并将这些设备以金属线与地面连接，希望降低塞来昔布结晶间的摩擦系数，并且将塞来昔布结晶间产生的静电导入地面，但是得到的塞来昔布结晶仍然易粘结，与辅料的混合过程中仍然会与其他物质聚结成块。
经过制剂研究不能解决塞来昔布易于聚结从而造成制成的胶囊剂溶出度差异大的问题，本申请发明人进一步开始研究塞来昔布原料药，希望能够获得不易于粘连的原料药，通过对其结晶溶剂的大量考察，发现无论是以正己烷、乙酸乙酯和石油醚、乙酸乙酯和正己烷、甲苯等溶剂系统分别重结晶，虽然获得纯度大于99.5%的塞来昔布Ⅲ晶型结晶，但是以上述方法纯化得到的塞来昔布结晶仍然容易聚结成块，易吸附于设备表面，不易过筛，且将以上述方法纯化得到的塞来昔布Ⅲ晶型制备成粒径D90小于18um的原料药后，以最优选的处方和制备工艺制备成胶囊后，每粒胶囊的溶出度差异很大， 45分钟溶出度最低的胶囊与45分钟溶出度最高的胶囊的溶出度差异大于20%。
本申请发明人进一步利用以乙酸乙酯和正己烷为流动相，以硅胶柱层析分离塞来昔布粗品，所得到的塞来昔布精制品的纯度能稳定地达到99.9%以上，但是以该法制备得到的塞来昔布结晶仍然易聚结成块。且将以上述方法纯化得到的塞来昔布Ⅲ晶型制备成粒径D90小于18um的原料药后，以各种优选的处方和制备工艺制备成胶囊后，每粒胶囊的溶出度差异很大， 45分钟溶出度最低的胶囊与45分钟溶出度最高的胶囊的溶出度差异仍然大于20%。
本申请发明人又尝试将粗品200g加入2L甲醇中搅拌溶清，再加入200mL正庚烷，再将上述溶解的粗品流滴加入3L纯化水中析晶。滴加毕，搅拌1小时，过滤，纯化水洗涤，得塞来昔布结晶185g，本发明申请人惊异地发现该塞来昔布结晶流动性好，不聚结成块，但当将该方法放大到制备公斤级塞来昔布时所得到的塞来昔布结晶却仍然易聚结成块，易吸附于设备表面。且将以上述方法纯化得到的塞来昔布Ⅲ晶型制备成粒径D90小于18um的原料药后，以各种优选的处方和制备工艺制备成胶囊后， 45分钟溶出度最低的胶囊与45分钟溶出度最高的胶囊的溶出度差异仍大于20%。
本申请发明人在进一步研究中获知，以对甲基苯乙酮、三氟乙酸乙酯制备得到1-（4-甲基苯基）-4,4,4-三氟丁烷-1,3二酮后再与4-氨磺酰基苯肼盐酸盐反应制备得到塞来昔布粗品时，若以选自氢化钠、氢化钾中的一种或二种碱来催化对甲基苯乙酮和三氟乙酸乙酯的反应，将取得比以传统的甲醇钠、乙醇钠来催化反应完成速度更快，反应收率更高的效果。但是由于市售的氢化钠、氢化钾极易与空气中的水份发生反应，因此市售氢化钠、氢化钾多用矿物油进行保护，导致以市售氢化钠、氢化钾催化对甲基苯乙酮和三氟乙酸乙酯的反应后，反应产物1-（4-甲基苯基）-4,4,4-三氟丁烷-1,3二酮及进一步的合成成品塞来昔布中均含有一定量的矿物油残留，导致塞来昔布的粗品纯度只有93%-95%。为了除去塞来昔布粗品中的矿物油残留，提高上述方法合成的塞来昔布粗品的纯度，本发明人尝试用甲基叔丁基醚、石油醚等溶剂来除去矿物油残留，或将粗品用10倍量甲醇水溶液溶解后，再加入5倍量的正己烷萃取，但均不能除去石蜡，本发明申请人通过大量的实验摸索，最终获知1-（4-甲基苯基）-4,4,4-三氟丁烷-1,3二酮与4-氨磺酰基苯肼盐酸盐反应完全后，在0℃-70℃加入正庚烷、正己烷、环己烷中的一种或多种，且其体积与对甲基苯乙酮的质量比为3:1-50:1(mL:g)，优选为5:1-10:1，在0℃-30℃保温搅拌30分钟以上，过滤，水洗，抽干，能够很好地除去由市售氢化钠、氢化钾所引入的矿物油残留，使得塞来昔布粗品的纯度能达到99.0%以上。
对比例：
对比例1
按照西尔公司在中国申请的专利ZL94194833.1的实施例2公开的如下方法制备塞来昔布原料药：
氩气氛下，将4’ -甲基苯乙酮(10g，74.58mmol)溶于50mL甲醇中并加入23mL (99.8mmol)甲醇钠的甲醇(25%)溶液。将混合物搅拌5分钟，加入10.4mL (87.8mmol) 三氟乙酸乙酯．回流24小时后，将混合物冷至室温并浓缩．加入200mL 10% HC1并将混合物用4×75mL乙酸乙酯萃取，萃取液用MgS04干燥，过滤并浓缩，得到16.5g棕色油状物。向上述所得的16.5g（71.6mmol）棕色油状物的300mL无水乙醇溶液中加入17g(76.3mmol) 对肼基苯磺酰胺盐酸盐，反应于氩气氛下回流24小时．冷至室温并过滤后，将反应混合物浓缩，得到16. 13g桔黄色塞来昔布粗品(纯度：94.1%)，将所述固体溶于65ml二氯甲烷中，搅拌下加入正己烷200ml，搅拌1h，过滤，70℃下干燥5h得到8.2g(纯度98.4%)浅黄色固体状塞来昔布。
对比例2
将按对比例1的制备方法制备得到的塞来昔布原料药5g(纯度98.4%)与18mL甲醇，4mL乙酸乙酯混合，溶解充分，将所得的溶清的液体加入51mL水中，搅拌0.5小时，过滤，纯化水洗涤，干燥，得4.7g塞来昔布结晶，该塞来昔布结晶不粘结，在组合物制备中与其他辅料不分离，不聚结成块，纯度98.4%。
对比例3
金属钠（6.9g,0.3mol）和甲苯（150mL）制成灰白色悬浮液，加入无水乙醇（20mL），于65℃保温1小时，冷却至室温。加入对甲基苯乙酮（40.2g,0.3mmol）和三氟乙酸乙酯（60mL,0.6mmol）,缓慢升温至100℃反应4小时。蒸除甲苯，剩余物加到冰醋酸及冰的混合液（该混合液含冰醋酸33%）中，用乙酸乙酯萃取4次。萃取液合并，水洗，无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂后，即得棕色固体63.5g。
取上述所得固体30g(0.13mol)溶于乙醇（150mL）中，再加入对肼基苯磺酰胺盐酸盐29g(0.13mol)，回流20小时。冷至室温，减压浓缩。残渣用乙酸乙酯提取，提取液分别用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至原体积1/2。室温下，缓慢加入300mL正己烷，析晶1小时，过滤，干燥得淡黄色粉末状塞来昔布20.8g（纯度：99.0%）。
对比例4
将按对比例3的制备方法制备得到的塞来昔布原料药5.2g（纯度：99.0%）与26mL甲醇，5.2mL乙酸乙酯混合，溶解充分，将所得的溶清的液体加入62.5mL水中，搅拌1小时，过滤，纯化水洗涤，干燥，得5.1g塞来昔布结晶，该塞来昔布结晶不粘结，在组合物制备中与其他辅料不分离，不聚结成块，纯度99.0%。
对比例5
将按对比例1的制备方法制备得到的桔黄色塞来昔布粗品5 .0g（纯度：94.1%）加入15ml乙酸乙酯搅拌溶解，温室下，缓慢滴加45ml石油醚。滴加毕，搅拌析晶1小时，过滤，干燥得淡黄色粉末状塞来昔布3.9g（纯度：99.5%）。
对比例6：
将125mL甲基叔丁基醚加入到三口瓶中，氮气保护下，缓慢将NaH(10.4g)加入到甲基叔丁基醚中，搅拌下加入对甲基苯乙酮25.0g，三氟乙酸乙酯39.7g，加入完毕后，25℃保温反应，TLC监测反应情况，反应毕，加入乙醇淬灭未反应的NaH。用HCl调pH值至6，水洗，用旋转蒸发仪浓缩甲基叔丁基醚至无流出液。
在浓缩物中加入乙酸乙酯210mL，40.0g对肼基苯磺酰胺盐酸盐，210mL水，搅拌，升温至回流。回流状态下反应，TLC监测反应至反应完全。降温至65℃，加入250mL正庚烷，在10℃保温搅拌1小时，过滤，水洗，抽干，得类白色塞来昔布粗品53.9g。纯度99.1%。
在所得的塞来昔布粗品中加入500mL纯化水搅拌打浆，升温至50℃搅拌1小时，趁热过滤，100mL纯化水洗，得白色固体53.9g。将该白色固体加入到三口瓶中，室温下加入500mL甲醇，搅拌溶解。溶解毕，滴加纯化水180mL,滴加毕，降温至10℃，析晶，过滤，纯化水洗涤。得塞来昔布粗品。将粗品放入鼓风干燥箱中干燥6小时，得45.8g塞来昔布，纯度99.8%。
将上述重结晶所得到的45.8g塞来昔布与458mL甲醇，22.9mL乙酸乙酯混合，溶解充分，将所得的溶清的液体加入1L水中，搅拌0.5小时，过滤，纯化水洗涤，干燥，得45.4g塞来昔布结晶，该结晶不粘结，在组合物制备中与其他辅料不分离，不聚结成块，纯度99.8%。
将上述6个对比例制备得到的塞来昔布原料药以冲击式研磨机先制备成D90小于18um的原料药，再按照下述处方和制备方法制备成塞来昔布胶囊：
组分 量（mg）
塞来昔布 200
乳糖一水合物 49.75
十二烷基硫酸钠 8.10
聚乙烯吡咯烷酮 6.75
交联羧甲基纤维素钠 2.7
硬脂酸镁 2.7
总胶囊填充量 270
将处方量塞来昔布原料药、乳糖一水合物、聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠在高速湿法制粒机内混合，将处方量十二烷基硫酸钠溶于足量水中，加入混合物内，制粒，将颗粒干燥后，整粒，加入处方量硬脂酸镁，混合均匀后，装填于2号胶囊中。
对上述6个对比例制备得到的塞来昔布所制备成的相同处方的胶囊各取12粒分别按照《中国药典》2010年版二部附录ⅩC第二法的方法，测定其在含1%十二烷基硫酸钠的0.04M磷酸三钠溶液（用磷酸或氢氧化钠试液调节pH12.0±0.1）1000mL中的溶出度，其结果见下表：
| 对比例 | 总粒数 | 45分钟溶出度为75% -84%粒数 | 45分钟溶出度为85%-88%的粒数 | 45分钟溶出度为89%-93%的粒数 | 45分钟溶出度为94%-98%的粒数 | 45分钟溶出度最大差异值（%） |
| 1 | 12 | 3 | 5 | 3 | 1 | 20% |
| 2 | 12 | 0 | 0 | 12 | 0 | 3% |
| 3 | 12 | 4 | 5 | 2 | 1 | 21% |
| 4 | 12 | 0 | 0 | 12 | 0 | 3% |
| 5 | 12 | 5 | 4 | 2 | 1 | 20% |
| 6 | 12 | 0 | 0 | 12 | 0 | 4% |
结论：
以已知现有技术的方法合成和重结晶纯化后制备得到的塞来昔布原料药以优选的粒径和处方工艺所制备的塞来昔布胶囊，每粒胶囊的溶出度差异大，导致每粒胶囊在人体内的吸收速率和疗效不一致。以本发明的方法处理塞来昔布原料药后，再以同样的粒径和处方工艺制备得到的胶囊，则能使得每粒胶囊的溶出度达到一致的均匀程度，使得每粒胶囊在人体内的吸收速率和疗效大体一致。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。但这些实施例仅限于说明本发明而不是对本发明的保护范围的进一步限定。
实施例1
氩气氛下，将4’ -甲基苯乙酮(10g，74.58mmol)溶于50mL甲醇中并加入23mL (99.8mmol)甲醇钠的甲醇(25%)溶液。将混合物搅拌5分钟，加入10.4mL (87.8mmol)三氟乙酸乙酯．回流24小时后，将混合物冷至室温并浓缩．加入200mL 10% HCl并将混合物用4×75mL乙酸乙酯萃取，萃取液用MgS04干燥，过滤并浓缩，得到16.5g棕色油状物。
向上述所得的16.5g（71.6mmol）棕色油状物的300mL无水乙醇溶液中加入17g(76.3mmol) 对肼基苯磺酰胺盐酸盐，反应于氩气氛下回流24小时．冷至室
温并过滤后，将反应混合物浓缩，得到16. 13g桔黄色塞来昔布粗品(纯度：94.1%)，将所述固体溶于65ml二氯甲烷中，搅拌下加入正己烷200ml，搅拌1h，过滤，70℃下干燥5h得到8.2g(纯度98.4%)浅黄色固体状塞来昔布。
将上述重结晶所得到的8.2g塞来昔布与49.2mL甲醇，6.6mL乙酸乙酯混合，溶解充分，将所得的溶清的液体加入83.7mL水中，搅拌0.5小时，过滤，纯化水洗涤，干燥，得8.0g不粘结，在组合物制备中与其他辅料不分离，不聚结成块的塞来昔布结晶，收率97.3%，纯度98.4%。
实施例2
金属钠（6.9g,0.3mol）和甲苯（150mL）制成灰白色悬浮液，加入无水乙醇（20mL），于65℃保温1小时，冷却至室温。加入对甲基苯乙酮（40.2g,0.3mmol）和三氟乙酸乙酯（60mL,0.6mmol）,缓慢升温至100℃反应4小时。蒸除甲苯，剩余物加到冰醋酸及冰的混合液（含冰醋酸33%）中，用乙酸乙酯萃取4次。萃取液合并，水洗，无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂后，即得棕色固体63.5g。
取上述所得固体30g(0.13mol)溶于乙醇（150mL）中，再加入4-肼基苯磺酰胺盐酸盐29g(0.13mol),回流20小时。冷至室温，减压浓缩。残渣用乙酸乙酯提取，提取液分别用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至原体积1/2。室温下，缓慢加入300mL正己烷，析晶1小时，过滤，干燥得淡黄色粉末状塞来昔布20.8g（纯度：99.0%）。
将上述重结晶所得到的20.8g塞来昔布与104mL甲醇，20.8mL乙酸乙酯混合，溶解充分，将所得的溶清的液体加入250mL水中，搅拌1小时，过滤，纯化水洗涤，干燥，得20.5g不粘结，在组合物制备中与其他辅料不分离，不聚结成块的塞来昔布结晶，收率98.4%，纯度99.0%。
实施例3
将以实施例1的方法制备得到的桔黄色塞来昔布粗品(纯度：94.1%) 10 .0g加入30ml乙酸乙酯搅拌溶解，室温下，缓慢滴加90ml石油醚。滴加毕，搅拌析晶1小时，过滤，干燥得淡黄色粉末状塞来昔布7.8g（纯度：99.5%）。
将上述重结晶所得到的7.8g塞来昔布与54.6mL甲醇，5.5mL乙酸乙酯混合，溶解充分，将所得的溶清的液体加入120mL水中，搅拌2小时，过滤，纯化水洗涤，干燥，得7.7g不粘结，在组合物制备中与其他辅料不分离，不聚结成块的塞来昔布结晶，收率98.8%，纯度99.5%。
实施例4
将1550mL甲基叔丁基醚加入到三口瓶中，氮气保护下，缓慢将NaH(104.0g)加入到甲基叔丁基醚中，搅拌下加入对甲基苯乙酮250.0g，三氟乙酸乙酯397.0g，加入完毕后，25℃保温反应，TLC监测反应情况，反应毕，加入乙醇淬灭未反应的NaH。用HCl调pH值至6，水洗，用旋转蒸发仪浓缩甲基叔丁基醚至无流出液。
在浓缩物中加入乙酸乙酯2100mL,400.0g对肼基苯磺酰胺盐酸盐,2100mL水，搅拌，升温至回流。回流状态下反应，TLC监测反应至反应完全。降温至65℃，加入2.5L正庚烷，在10℃保温搅拌1小时，过滤，水洗，抽干，得类白色塞来昔布粗品539.7g。纯度99.1%。
在所得的塞来昔布粗品中加入5.0L纯化水搅拌打浆，升温至50℃搅拌1小时，趁热过滤，100mL纯化水洗，得白色固体539.7g。将该白色固体加入到三口瓶中，室温下加入5.0L甲醇，搅拌溶解。溶解毕，滴加纯化水1.8L,滴加毕，降温至10℃，析晶，过滤，纯化水洗涤。得塞来昔布粗品。将粗品放入鼓风干燥箱中干燥6小时，得458.7g塞来昔布，纯度99.8%。
将上述重结晶所得到的458.7g塞来昔布与4587mL甲醇，229.3mL乙酸乙酯混合，溶解充分，将所得的溶清的液体加入10L水中，搅拌0.5小时，过滤，纯化水洗涤，干燥，得447.6g不粘结，在组合物制备中与其他辅料不分离，不聚结成块的塞来昔布结晶，纯度99.8%。
实施例5
将2000mL甲基叔丁基醚加入到三口瓶中，氮气保护下，缓慢将NaH(20.0g)加入到甲基叔丁基醚中，搅拌下加入对甲基苯乙酮250.0g，三氟乙酸乙酯1182.2g，加入完毕后，-5℃保温反应，TLC监测反应情况，反应毕，加入乙醇淬灭未反应的NaH。用HCl调pH值至7，水洗，用旋转蒸发仪浓缩甲基叔丁基醚至无流出液。
在浓缩物中加入乙酸乙酯1250mL,260.7g对肼基苯磺酰胺盐酸盐,1250mL水，搅拌，升温至70℃下反应，TLC监测反应至反应完全。70℃下加入750mL正己烷，在30℃保温搅拌1小时，过滤，水洗，抽干，得类白色塞来昔布粗品520.6g。纯度99.0%。
在所得的塞来昔布粗品中加入5.0L纯化水搅拌打浆，升温至50℃搅拌1小时，趁热过滤，100mL纯化水洗，得白色固体520.6g。将该白色固体加入到三口瓶中，室温下加入5.0L甲醇，搅拌溶解。溶解毕，滴加纯化水1.8L,滴加毕，降温至10℃，析晶，过滤，纯化水洗涤。得塞来昔布粗品。将粗品放入鼓风干燥箱中干燥6小时，得437.3g塞来昔布，纯度99.9%。
将上述重结晶所得到的437.3g塞来昔布与1312ml甲醇，874.6ml乙酸乙酯混合，溶解充分，将所得的溶清的液体加入5.2L水中，搅拌2小时，过滤，纯化水洗涤，干燥，得429.9g不粘结，在组合物制备中与其他辅料不分离，不聚结成块的塞来昔布结晶，纯度99.9%。
实施例6
将1150mL甲基叔丁基醚加入到三口瓶中，氮气保护下，缓慢将NaH(199.8g)加入到甲基叔丁基醚中，搅拌下加入对甲基苯乙酮250.0g，三氟乙酸乙酯118.2g，加入完毕后， 50℃保温反应，TLC监测反应情况，反应毕，加入乙醇淬灭未反应的NaH。用HCl调pH值至5，水洗，用旋转蒸发仪浓缩浓缩甲基叔丁基醚至无流出液。
在浓缩物中加入乙酸乙酯3125mL,558.6g对肼基苯磺酰胺盐酸盐,3125mL水，搅拌，10℃下反应，TLC监测反应至反应完全。降温至0℃，加入12.5L正庚烷和环己烷的混合溶液，在0℃保温搅拌1小时，过滤，水洗，抽干，得类白色塞来昔布粗品533.3g。纯度99.0%。
在所得的塞来昔布粗品中加入5.0L纯化水搅拌打浆，升温至50℃搅拌1小时，趁热过滤，100mL纯化水洗，得白色固体533.1g。将该白色固体加入到三口瓶中，室温下加入5.0L甲醇，搅拌溶解。溶解毕，滴加纯化水1.8L,滴加毕，降温至10℃，析晶，过滤，纯化水洗涤。得塞来昔布粗品。将粗品放入鼓风干燥箱中干燥6小时，得447.8g塞来昔布，纯度99.7%。
将上述重结晶所得到的447.8g塞来昔布与2686mL甲醇，358mL乙酸乙酯混合，溶解充分，将所得的溶清的液体加入3044mL水中，搅拌2小时，过滤，纯化水洗涤，干燥，得425.4g不粘结，在组合物制备中与其他辅料不分离，不聚结成块的塞来昔布结晶，纯度99.7%。
实施例7
将1250mL甲基叔丁基醚加入到三口瓶中，氮气保护下，缓慢将KH(666.0g)加入到甲基叔丁基醚中，搅拌下加入对甲基苯乙酮250.0g，三氟乙酸乙酯（2364.3g），加入完毕后， 5℃保温反应，TLC监测反应情况，反应毕，加入乙醇淬灭未反应的NaH。用HCl调pH值至3，水洗，用旋转蒸发仪浓缩浓缩甲基叔丁基醚至剩余反应液总体积的30%。
在浓缩物中加入乙酸乙酯2250mL,400.0g对肼基苯磺酰胺盐酸盐,搅拌，升温至回流。回流状态下反应，TLC监测反应至反应完全。降温至20℃，加入2.5L环己烷，在20℃保温搅拌1小时，过滤，水洗，抽干，得类白色塞来昔布粗品520.6g。纯度99.1%。
在所得的塞来昔布粗品中加入5.0L纯化水搅拌打浆，升温至50℃搅拌1小时，趁热过滤，100mL纯化水洗，得白色固体520.4g。将该白色固体加入到三口瓶中，室温下加入5.0L甲醇，搅拌溶解。溶解毕，滴加纯化水1.8L,滴加毕，降温至10℃，析晶，过滤，纯化水洗涤。得塞来昔布粗品。将粗品放入鼓风干燥箱中干燥6小时，得431.9g塞来昔布，纯度99.8%。
将上述重结晶所得到的431.9g塞来昔布与2591mL乙醇，345.5mL乙酸乙酯混合，溶解充分，将所得的溶清的液体加入4404mL水中，搅拌1小时，过滤，纯化水洗涤，干燥，得418.9g不粘结，在组合物制备中与其他辅料不分离，不聚结成块的塞来昔布结晶，纯度99.8%。
实施例8
将2500mL甲基叔丁基醚加入到三口瓶中，氮气保护下，缓慢将NaH(104.0g)加入到甲基叔丁基醚中，搅拌下加入对甲基苯乙酮250.0g，三氟乙酸乙酯（397.0g），加入完毕后，40℃保温反应，TLC监测反应情况，反应毕，加入乙醇淬灭未反应的NaH。用HCl调pH值至6，水洗，用旋转蒸发仪浓缩浓缩甲基叔丁基醚至无流出液。
在浓缩物中加入水22.5L,400.0g对肼基苯磺酰胺盐酸盐,搅拌，升温至回流。回流状态下反应，TLC监测反应至反应完全。降温至65℃，加入2.5L正庚烷，在10℃保温搅拌1小时，过滤，水洗，抽干，得类白色塞来昔布粗品514.2g。纯度99.1%。
在所得的塞来昔布粗品中加入5.0L纯化水搅拌打浆，升温至50℃搅拌1小时，趁热过滤，100mL纯化水洗，得白色固体539.7g。将该白色固体加入到三口瓶中，室温下加入5.0L甲醇，搅拌溶解。溶解毕，滴加纯化水1.8L,滴加毕，降温至10℃，析晶，过滤，纯化水洗涤。得塞来昔布粗品。将粗品放入鼓风干燥箱中干燥6小时，得458.7g塞来昔布，纯度99.7%。
将上述重结晶所得到的458.7g塞来昔布与3210mL异丙醇，321mL乙酸乙酯混合，溶解充分，将所得的溶清的液体加入5296.7mL水中，搅拌2小时，过滤，纯化水洗涤，干燥，得441.3g不粘结，在组合物制备中与其他辅料不分离，不聚结成块的塞来昔布结晶，纯度99.7%。
实施例9
将2000mL甲苯加入到三口瓶中，氩气保护下，缓慢将NaH(104.0g)加入到甲苯中，搅拌下加入对甲基苯乙酮250.0g，三氟乙酸乙酯（397.0g），加入完毕后，25℃保温反应，TLC监测反应情况，反应毕，加入乙醇淬灭未反应的NaH。用HCl调pH值至6，水洗，用旋转蒸发仪浓缩甲苯至无流出液。
在浓缩物中加入乙酸乙酯2100mL,400.0g对肼基苯磺酰胺盐酸盐,2300mL水，搅拌，升温至回流。回流状态下反应，TLC监测反应至反应完全。降温至65℃，加入2.5L正庚烷，在10℃保温搅拌1小时，过滤，水洗，抽干，得类白色塞来昔布粗品527.0g。纯度99.1%。
在所得的塞来昔布粗品中加入5.0L纯化水搅拌打浆，升温至50℃搅拌1小时，趁热过滤，100mL纯化水洗，得白色固体527.0g。将该白色固体加入到三口瓶中，室温下加入5.0L甲醇，搅拌溶解。溶解毕，滴加纯化水1.8L,滴加毕，降温至10℃，析晶，过滤，纯化水洗涤。得塞来昔布粗品。将粗品放入鼓风干燥箱中干燥6小时，得442.6g塞来昔布，纯度99.8%。
将上述重结晶所得到的442.6g塞来昔布与2655mL甲醇，354mL乙酸乙酯混合，溶解充分，将所得的溶清的液体加入3009mL水中，搅拌10分钟，过滤，纯化水洗涤，干燥，得420.4g不粘结，在组合物制备中与其他辅料不分离，不聚结成块的塞来昔布结晶，纯度99.8%。
实施例10
将1250mL甲基叔丁基醚加入到三口瓶中，氮气保护下，缓慢将NaH(104.0g)加入到甲基叔丁基醚中，搅拌下加入对甲基苯乙酮250.0g，三氟乙酸乙酯397.0g，加入完毕后，25℃保温反应，TLC监测反应情况，反应毕，加入乙醇淬灭未反应的NaH。用HCl调pH值至6，水洗，用旋转蒸发仪浓缩甲基叔丁基醚至无流出液。
在浓缩物中加入乙酸乙酯2100mL,400.0g对肼基苯磺酰胺盐酸盐,2100mL水，搅拌，升温至回流。回流状态下反应，TLC监测反应至反应完全。降温至65℃，加入1250mL正庚烷，在10℃保温搅拌1小时，过滤，水洗，抽干，得类白色塞来昔布粗品539.7g。纯度99.1%。
在所得的塞来昔布粗品中加入5.0L纯化水搅拌打浆，升温至50℃搅拌1小时，趁热过滤，100mL纯化水洗，得白色固体539.7g。将该白色固体加入到三口瓶中，室温下加入5.0L甲醇，搅拌溶解。溶解毕，滴加纯化水1.8L,滴加毕，降温至10℃，析晶，过滤，纯化水洗涤。得塞来昔布粗品。将粗品放入鼓风干燥箱中干燥6小时，得458.7g塞来昔布，纯度99.8%。
将上述重结晶所得到的458.7g塞来昔布与4587mL甲醇，229.3mL乙酸乙酯混合，溶解充分，将所得的溶清的液体加入10L水中，搅拌0.5小时，过滤，纯化水洗涤，干燥，得447.6g不粘结，在组合物制备中与其他辅料不分离，不聚结成块的塞来昔布结晶，纯度99.8%。
实施例11
将按上述10个实施例的制备方法制备得到的塞来昔布原料药以与对比例相同的处方和胶囊制备方法各制备成胶囊1000粒。在每个实施例所制备成的1000粒塞来昔布胶囊中各取12粒分别按照《中国药典》2010年版二部附录ⅩC第二法的方法，测定其在含1%十二烷基硫酸钠的0.04M磷酸三钠溶液（用磷酸或氢氧化钠试液调节pH12.0±0.1）1000mL中的溶出度，其结果见下表：
| 对比例 | 总粒数 | 45分钟溶出度为75% -84%粒数 | 45分钟溶出度为85%-88%的粒数 | 45分钟溶出度为89%-93%的粒数 | 45分钟溶出度为94%-98%的粒数 | 45分钟溶出度最大差异值（%） |
| 1 | 12 | 0 | 0 | 12 | 0 | 3% |
| 2 | 12 | 0 | 0 | 12 | 0 | 3% |
| 3 | 12 | 0 | 0 | 12 | 0 | 2% |
| 4 | 12 | 0 | 0 | 12 | 0 | 3% |
| 5 | 12 | 0 | 0 | 12 | 0 | 4% |
| 6 | 12 | 0 | 0 | 12 | 0 | 4% |
| 7 | 12 | 0 | 0 | 12 | 0 | 3% |
| 8 | 12 | 0 | 0 | 12 | 0 | 4% |
| 9 | 12 | 0 | 0 | 12 | 0 | 2% |
| 10 | 12 | 0 | 0 | 12 | 0 | 3% |
Claims (10)
1.一种塞来昔布的精制方法，其特征在于包括以下步骤：
将塞来昔布与醇类溶剂和乙酸乙酯混合溶清；
（2） 将步骤（1）中的溶清后液体加入到水中，搅拌时间为10分钟以上，过滤，水洗，干燥；其中所述水的体积大于等于步骤（1）中醇类溶剂和乙酸乙酯体积的总和，所述搅拌时间优选为30分钟以上。
2.根据权利要求1所述的塞来昔布的精制方法，其特征在于所述的醇类溶剂为C1-C3烷基醇，优选为甲醇、乙醇或异丙醇。
3.根据权利要求1或2所述的塞来昔布的精制方法，其特征在于所述醇类溶剂与塞来昔布的体积质量比为3:1-10:1(mL:g)，优选为5:1-7:1(mL:g)；所述乙酸乙酯与塞来昔布的体积质量比为0.5:1-2:1(mL:g)，优选为0.7:1-1:1(mL:g)。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的塞来昔布的精制方法，其特征在于所述步骤（1）中塞来昔布的制备方法如下：
惰性气体保护下，将碱加入到非质子有机溶剂中，再加入对甲基苯乙酮和三氟乙酸乙酯，反应温度为-5℃-100℃下反应完全后调节pH值至7以下，水洗，浓缩反应液体积至反应液总体积的50%以下；其中所述碱选自氢化钠或氢化钾中的一种或二种，所述对甲基苯乙酮与碱的摩尔比为1:0.5-1:10，所述对甲基苯乙酮与三氟乙酸乙酯的摩尔比为1:0.5-1:10；
在步骤a）所得的浓缩物中加入对肼基苯磺酰胺盐酸盐，以乙酸乙酯、水中的一种或两种作为溶剂，反应温度为10℃以上的条件下进行反应完全后，在温度为0℃-70℃的条件下加入溶液，在0℃-30℃保温搅拌10分钟以上，过滤，水洗，干燥；其中所述对肼基苯磺酰胺盐酸盐与对甲基苯乙酮的摩尔比为0.7:1-1.5:1；所述反应温度优选为回流温度；所述溶液为正庚烷、正己烷或环己烷中的一种或两种及以上；所述保温搅拌时间优选为30分钟以上。
5.根据权利要求4所述的塞来昔布的制备方法，其特征在于所述步骤a）中的反应温度为5℃-40℃。
6.根据权利要求4所述的塞来昔布的制备方法，其特征在于所述步骤a）中的对甲基苯乙酮与碱的摩尔比为1:0.5-1:5，对甲基苯乙酮与三氟乙酸乙酯的摩尔比为1:0.5-1:5。
7.根据权利要求4所述的塞来昔布的制备方法，其特征在于所述步骤a）中的非质子有机溶剂为甲基叔丁基醚。
8.根据权利要求4所述的塞来昔布的制备方法，其特征在于所述步骤b）中的溶液体积与对甲基苯乙酮的质量比为3:1-50:1(mL:g)，优选为5:1-10:1(mL:g)。
9.根据权利要求4所述的塞来昔布的制备方法，其特征在于所述步骤b）中加入溶液的温度为20℃-70℃，保温搅拌的温度为0℃-20℃。
10.根据权利要求4所述的塞来昔布的制备方法，其特征在于步骤b）中溶剂的体积与对甲基苯乙酮的质量比为9:1-90:1(mL:g)，优选为10:1-25:1(mL:g)。
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