CN102391184A - 塞莱昔布的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种塞莱昔布的合成方法,该方法包含以下具体步骤:步骤1,使对甲基苯乙酮和三氟乙酸乙酯在非质子有机溶剂中,碱催化下,进行克莱森缩合反应,得到1-(4-甲基苯基)-4,4,4-三氟-1,3-丁二酮;步骤2,该1-(4-甲基苯基)-4,4,4-三氟-1,3-丁二酮与对磺酰胺基苯肼盐酸盐反应得塞莱昔布;该步骤1中催化用的碱选氢化钠、氢化钾、氢化锂、氢化钙中的任意一种或一种以上。本发明提供的塞莱昔布的合成方法操作简单、收率高、产品纯度高、易于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及本发明属有机化学领域,具体涉及塞莱昔布(Celecoxib)的制备方法。
背景技术
塞莱昔布(Celecoxib), 分子式:C17H14F3N3O2S, 分子量为381,是一种化学式如(1)的化合物,化学名称为:4-〔5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)吡唑-1-基〕苯磺酰胺(CAS登录号为169590-42-5)。塞莱昔布属于高度选择性的COX-2抑制剂,是高效低毒的新型解热镇痛抗炎药物,用于治疗风湿性关节炎、骨关节炎及其他炎症性疼痛。自上市以来,该药物显示出疗效确实,不良反应较轻而且少等优点。
塞莱昔布的制备方法,最先由(WO95/15316)公开的如下所示的合成路线:
1
该工艺由对甲基苯乙酮和三氟乙酸乙酯在甲醇钠催化在甲醇或MTBE中进行克莱森(Claisen)缩合得到1-(4-甲基苯基)-4,4,4-三氟-1,3-丁二酮,不经分离再与对磺酰胺基苯肼盐酸盐反应得塞莱昔布。该工艺塞莱昔布的收率较低,仅46%;主要原因是用甲醇钠作催化剂未能反应完全,未经分离所得的二酮含有对甲基苯乙酮,其与对磺酰胺基苯肼盐酸盐反应产生新的杂质影响产品的质量和收率。
发明内容
本发明的目的是提供一种新的合成方法,以制备高纯度的塞莱昔布,该方法操作简单、收率高、产品纯度高、易于工业化生产。
为实现以上目的,本发明提供了一种塞莱昔布的合成方法,该方法包含以下具体步骤:
步骤1,使对甲基苯乙酮和三氟乙酸乙酯在碱催化下在非质子有机溶剂中进行克莱森缩合反应,得到1-(4-甲基苯基)-4,4,4-三氟-1,3-丁二酮;
步骤2, 所述的1-(4-甲基苯基)-4,4,4-三氟-1,3-丁二酮与对磺酰胺基苯肼盐酸盐反应得塞莱昔布;
所述的碱选氢化钠、氢化钾、氢化锂、氢化钙中的任意一种或一种以上。
上述的塞莱昔布的合成方法,其中,所述的甲基苯乙酮与碱的摩尔比为1:0.5~1:10,甲基苯乙酮与三氟乙酸乙酯的摩尔比为1:0.5~1:10。
上述的塞莱昔布的合成方法,其中,所述的甲基苯乙酮与碱的摩尔比为1:0.5~1:5,所述的甲基苯乙酮与三氟乙酸乙酯的摩尔比为1:0.5~1:5。
上述的塞莱昔布的合成方法,其中,所述的非质子有机溶剂选择甲苯、苯、二甲苯、环已烷、正已烷、甲基环已烷、四氢呋喃中的任意一种或一种以上。
上述的塞莱昔布的合成方法,其中,所述的反应温度为-5~100℃。所述步骤1反应温度优选5~40℃,所述步骤2反应温度优选30~80℃。
上述的塞莱昔布的合成方法,其中,所述的步骤1具体包含:所述的步骤1反应完成后,反应液经酸解、分层、水洗、浓缩,不经过结晶提纯得到1-(4-甲基苯基)-4,4,4-三氟-1,3-丁二酮,直接用于步骤2的反应。
上述的塞莱昔布的合成方法,其中,所述浓缩后得到的1-(4-甲基苯基)-4,4,4-三氟-1,3-丁二酮可通过非极性溶剂结晶进一步纯化,该纯化的1-(4-甲基苯基)-4,4,4-三氟-1,3-丁二酮用于步骤2的反应,所述非极性溶剂选择正已烷、环已烷、石油醚的任意一种或一种以上。
上述的塞莱昔布的合成方法,其中,所述的步骤2得到的塞莱昔布通过乙醇水溶液重结晶,得到含量≥99.7%的塞莱昔布成品。
本发明由对甲基苯乙酮和三氟乙酸乙酯在碱(选择金属氢化物,优选氢化钠)催化,在苯、甲苯、或二甲苯及其他非质子有机溶剂中进行Claisen缩合,然后,加入酸终止反应,经水洗、蒸馏有机溶剂,结晶或不经过结晶直接浓缩得到1-(4-甲基苯基)-4,4,4-三氟-1,3-丁二酮,纯度≥98%,再与对磺酰胺基苯肼盐酸盐反应得塞莱昔布。
与已经公开的合成方法(WO95/15316)相比,本发明提供的塞莱昔布的合成方法,由于优化了工艺条件,尤其是步骤1的催化剂,使反应条件更温和,反应更充分,得到的中间产品[1-(4-甲基苯基)-4,4,4-三氟-1,3-丁二酮]纯度高,可不经过提纯,直接用于下一步反应;从而减少副产物,提高塞莱昔布的收率至75%以上,而且产品纯度高(>99%),可用于工业化大生产。另外,利用本发明提供的合成方法,由于塞莱昔布杂质少、纯度高,一方面使药物制剂更安全,另一方面由于成本相对低廉,提高了其作为原料药在国际市场的竞争力。
具体实施方式
下面参照某些优选实施方案进一步描述本发明。参考以下实施例,本领域技术人员对本发明的方法进行的显而易见的、不脱离本发明的范围的修改,这些等价形式同样落于本申请权利要求书所限定的范围。
实施例1
制备1-(4-甲基苯基)-4,4,4-三氟-1,3-丁二酮
向1000ml四口瓶内依次投入甲苯400ml、氢化钠25g ,搅拌,升温至60~65℃,滴加入40g对甲基苯乙酮,并同时滴加50g三氟乙酸乙酯。滴完,在60-65℃下保温1小时,冷却到30℃,滴加入15%的盐酸120ml,滴完静置分层,有机层减压蒸干,得残余物1-(4-甲基苯基)-4,4,4-三氟-1,3-丁二酮65.9g,收率96%。
实施例2
制备1-(4-甲基苯基)-4,4,4-三氟-1,3-丁二酮
向1000ml四口瓶内依次投入甲苯400ml、钠氢25g ,搅拌,控制温度至20~25℃,滴加入40g对甲基苯乙酮,并同时滴加50g三氟乙酸乙酯。滴完,在40-45℃下保温5小时,冷却到30℃,滴加入15%的盐酸120ml,滴完静置分层,有机层减压蒸干,得残余物加入200ml石油醚结晶1-(4-甲基苯基)-4,4,4-三氟-1,3-丁二酮62.3g,收率91%。
实施例3
制备1-(4-甲基苯基)-4,4,4-三氟-1,3-丁二酮
向1000ml四口瓶内依次投入甲苯400ml、氢化钾40g ,搅拌,控制温度至5~10℃,滴加入40g对甲基苯乙酮,并同时滴加50g三氟乙酸乙酯。滴完,在30-35℃下保温6小时,冷却到30℃,滴加入15%的盐酸120ml,滴完静置分层,有机层减压蒸干,得残余物加入200ml石油醚结晶1-(4-甲基苯基)-4,4,4-三氟-1,3-丁二酮59g,收率86%。
实施例4
制备塞莱昔布(Celecoxib)
向1000ml四口瓶内依次投入乙醇400ml、1-(4-甲基苯基)-4,4,4-三氟-1,3-丁二酮40g ,对磺胺基苯肼盐酸盐38g搅拌,控制温度至55~60℃下保温6小时,冷却到0℃,保温8小时,过滤得湿品90g,80℃烘干8小时,得粗品56g。
1000ml四口瓶内依次投入乙醇300ml,上述粗品56g,活性炭2g,升温回流溶清,过滤,滤液冷却0℃结晶8小时,过滤,得湿品70g,80℃烘干8小时,得52g塞莱昔布成品,收率76.8%,含量99.8%。
实施例5
制备塞莱昔布(Celecoxib)
向1000ml四口瓶内依次投入乙醇400ml、1-(4-甲基苯基)-4,4,4-三氟-1,3-丁二酮40g ,对磺胺基苯肼盐酸盐38g搅拌,控制温度至30~35℃下保温10小时,冷却到0℃,保温8小时,过滤得湿品88g,80℃烘干8小时,得粗品54.5g。
1000ml四口瓶内依次投入乙醇300ml,上述粗品54.5g,活性炭2g,升温回流溶清,过滤,滤液冷却0℃结晶8小时,过滤,得湿品68.1g,80℃烘干8小时,得50.7g塞莱昔布成品,收率75%,含量99.6%。
尽管本发明的内容已经通过上述优选实施例作了详细介绍,但应当认识到上述的描述不应被认为是对本发明的限制。在本领域技术人员阅读了上述内容后,对于本发明的多种修改和替代都将是显而易见的。因此,本发明的保护范围应由所附的权利要求来限定。
Claims (9)
1.一种塞莱昔布的合成方法,其特征在于,该方法包含以下具体步骤:
步骤1,使对甲基苯乙酮和三氟乙酸乙酯在非质子有机溶剂中,碱催化下,进行克莱森缩合反应,得到1-(4-甲基苯基)-4,4,4-三氟-1,3-丁二酮;
步骤2, 所述的1-(4-甲基苯基)-4,4,4-三氟-1,3-丁二酮与对磺酰胺基苯肼盐酸盐反应得塞莱昔布;
步骤1中所述的碱选氢化钠、氢化钾、氢化锂、氢化钙中的任意一种或一种以上。
2.如权利要求1所述的塞莱昔布的合成方法,其特征在于,所述的甲基苯乙酮与碱的摩尔比为1:0.5~1:10,甲基苯乙酮与三氟乙酸乙酯的摩尔比为1:0.5~1:10。
3.如权利要求2所述的塞莱昔布的合成方法,其特征在于,所述的甲基苯乙酮与碱的摩尔比为1:0.5~1:5,所述的甲基苯乙酮与三氟乙酸乙酯的摩尔比为1:0.5~1:5。
4.根据权利要求1所述的塞莱昔布的合成方法,其特征在于,所述的非质子有机溶剂选择甲苯、苯、二甲苯、环已烷、正已烷、甲基环已烷、四氢呋喃中的任意一种或一种以上。
5.如权利要求1所述的塞莱昔布的合成方法,其特征在于,所述的步骤1、步骤2的反应温度为-5~100℃。
6.如权利要求5所述的塞莱昔布的合成方法,其特征在于,所述步骤1中反应温度为5~40℃,所述步骤2中反应温度为30~80℃。
7.如权利要求1所述的塞莱昔布的合成方法,其特征在于,所述的步骤1具体包含:所述的步骤1反应完成后,反应液经酸解、分层、水洗、浓缩,不经过结晶提纯得到1-(4-甲基苯基)-4,4,4-三氟-1,3-丁二酮。
8.如权利要求7所述的塞莱昔布的合成方法,其特征在于,所述步骤1浓缩后得到的1-(4-甲基苯基)-4,4,4-三氟-1,3-丁二酮通过非极性溶剂结晶进一步纯化,所述非极性溶剂选择正已烷、环已烷、石油醚的任意一种或一种以上。
9.如权利要求1所述的塞莱昔布的合成方法,其特征在于,所述的步骤2得到的塞莱昔布通过乙醇水溶液重结晶,得到含量≥99.7%的塞莱昔布成品。
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