CN1287119A - 赛利可喜的合成方法 - Google Patents

赛利可喜的合成方法 Download PDF

Info

Publication number
CN1287119A
CN1287119A CN 00117419 CN00117419A CN1287119A CN 1287119 A CN1287119 A CN 1287119A CN 00117419 CN00117419 CN 00117419 CN 00117419 A CN00117419 A CN 00117419A CN 1287119 A CN1287119 A CN 1287119A
Authority
CN
China
Prior art keywords
ethanol
adopt
synthesis
ethyl acetate
mixed solvent
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN 00117419
Other languages
English (en)
Other versions
CN1152865C (zh
Inventor
邹永
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Guangzhou Institute of Chemistry of CAS
Original Assignee
Guangzhou Institute of Chemistry of CAS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Guangzhou Institute of Chemistry of CAS filed Critical Guangzhou Institute of Chemistry of CAS
Priority to CNB001174193A priority Critical patent/CN1152865C/zh
Publication of CN1287119A publication Critical patent/CN1287119A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1152865C publication Critical patent/CN1152865C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Landscapes

  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

本发明属于抗炎药赛利可喜的合成方法,先采用金属钠与无水甲醇反应,直接制备得到甲醇钠的甲醇溶液后,加入对甲基苯乙酮和三氟乙酸乙酯进行反应,得到中间体,中间体经洗涤干燥浓缩后,与对磺酰胺基苯肼盐酸盐在乙醇中回流,脱水环合而得到赛利可喜,其纯化方法是采用乙醇/水或乙酸乙酯/石油醚进行混合溶剂重结晶。本发明避免了单独制备甲醇钠及由此带来的工作量增加、成本上升、储存及重复性较差等问题;重结晶过程所使用的溶剂较之于己知技术具有成本低、毒性小、污染小等优势。

Description

赛利可喜的合成方法
本发明涉及非甾体抗炎药、Ⅱ型环氧脂酶(COX-2)抑制剂赛利可喜(Celecoxib)的合成方法，尤其是由对甲基苯乙酮与三氟乙酸乙酯进行Claisen缩合反应的操作方法及产物赛利可喜的重结晶纯化方法。
赛利可喜是美国Searle公司研制的一种新型非甾体抗炎药，其化学名为：4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]-苯磺酰胺，能选择性地抑制Ⅱ型环氧脂酶，因此，该药既能起到抗炎、镇痛作用，又避免了传统非甾体抗炎药因同时抑制Ⅰ型环氧脂酶(COX-1)而产生的严重胃肠道副作用，由于有上述优势，该药被美国食品与药品管理局(FDA)以特快程序批准，1999年1月首次上市后迅速在世界范围得到应用。
关于赛利可喜的合成，世界专利WO97/11704公开了其合成方法，系以对甲基苯乙酮与三氟乙酸乙酯在甲醇钠的催化下进行Claisen缩合，得到中间体1-(4-甲基苯基)-4，4，4-三氟-1，3-丁二酮，该中间体不经分离，立即与对磺酰胺基苯肼盐酸盐在乙醇中回流，脱水环合而得到赛利可喜，其纯化方法是采用二氯甲烷/正己烷混合溶剂进行重结晶。
Figure 0011741900031
上述方法中采用的催化剂甲醇钠需事先制备及储存，其制备过程需真空浓缩及粉碎，工作量较大；甲醇钠在贮运过程中极易吸潮变质，给缩合反应的重复性带来不利因素；产物的重结晶纯化采用二氯甲烷/正己烷混合溶剂重结晶，这两种溶剂价格昂贵，且二氯甲烷对人体的毒性及环境的危害都很大。
本发明的目的在于采用与上述方法相同的合成路线的基础上，提供一种新的、更加简便的缩合反应操作方法，在产物的纯化过程中采用更为经济和无毒无害的溶剂进行重结晶，使产物的质量及收率均得以提高。
本发明的合成方法是在合成前先采用金属钠与无水甲醇反应，直接制备得到催化剂甲醇钠的甲醇溶液后，加入对甲基苯乙酮和三氟乙酸乙酯进行反应得到中间体1-(4-甲基苯基)-4，4，4-三氟-1，3-丁二酮，中间体经洗涤干燥浓缩后，与对磺酰胺基苯肼盐酸盐在乙醇中回流，脱水环合而得到赛利可喜，其纯化方法是采用乙醇/水或乙酸乙酯/石油醚进行混合溶剂重结晶。
本发明采用金属钠与无水甲醇反应，直接制备得到甲醇钠的甲醇溶液，进而立即加入对甲基苯乙酮和三氟乙酸乙酯进行反应得到1-(4-甲基苯基)-4，4，4-三氟-1，3-丁二酮，避免了单独制备甲醇钠及由此带来的工作量增加、成本上升、储存及重复性较差等问题。产物的纯化改用乙醇/水或乙酸乙酯/石油醚进行混合溶剂重结晶，均获得满意结果，总收率达47-48％(文献收率46％)，同时减少了有毒、有害物质的使用及排放。其中采用乙醇/水的重结晶体系所得产物的晶型及色泽均优于原文献，且成本及环境优势十分明显；而采用乙酸乙酯/石油醚体系所得结果与原文献相当，但其成本及环境指标仍优于原文献方法。
实施例1
将金属钠(0.2g，0.05mol)加入20ml甲醇中，回流反应至无金属钠，向其中加入对甲基苯乙酮(5.26g，0.039mol)溶于25ml甲醇的溶液，搅拌数分钟后，加入三氟乙酸乙酯(6.55g，0.046mol)及适量甲醇，加热回流24h，浓缩至干得黄色稠状液体，放置后可凝结为固体。向其中加入10％的盐酸水溶液至pH2-3，用乙酸乙酯提取2-3次，干燥、过滤、浓缩得1-(4-甲基苯基)-4，4，4-三氟-1，3-丁二酮9.8g，黄色油状物。将其与对磺酰胺基苯肼盐酸盐(9.0g，0.04mol)及150ml乙醇混合，加热回流24h，冷却、浓缩得橙黄色固体。用乙酸乙酯溶解，水洗至中性，有机层用无水硫酸镁干燥，过滤、浓缩，所得黄色赛利可喜粗品用乙醇加热回流，使其溶解，向体系中逐渐滴入70℃左右的热水，至体系变稠，出现似析出状时停止滴加，冷却，结晶，得到白色针状结晶7.1g，熔点157-159℃，收率47％。
实施例2
反应过程与实施例1完全相同，只是换用乙酸乙酯/石油醚体系对产物进行重结晶，所得黄色赛利可喜粗品用乙酸乙酯加热回流，使其溶解，向体系中逐渐滴入石油醚(60-90℃)，至出现浑浊且缓慢澄清时停止滴加，冷却，结晶，得到浅黄色针状结晶7.2g，熔点157-159℃，收率48％。

Claims (2)

1、一种赛利可喜的合成方法，先采用金属钠与无水甲醇反应，直接制备得到催化剂甲醇钠的甲醇溶液后，加入对甲基苯乙酮和三氟乙酸乙酯进行反应，得到中间体1-(4-甲基苯基)-4，4，4-三氟-1，3-丁二酮，所述中间体经洗涤干燥浓缩后，与对磺酰胺基苯肼盐酸盐在乙醇中回流，脱水环合而得到赛利可喜，其纯化方法是采用乙醇/水进行混合溶剂重结晶。
2、根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于所述纯化方法是采用乙酸乙酯/石油醚进行混合溶剂重结晶。
CNB001174193A 2000-09-18 2000-09-18 赛利可喜的合成方法 Expired - Fee Related CN1152865C (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CNB001174193A CN1152865C (zh) 2000-09-18 2000-09-18 赛利可喜的合成方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CNB001174193A CN1152865C (zh) 2000-09-18 2000-09-18 赛利可喜的合成方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1287119A true CN1287119A (zh) 2001-03-14
CN1152865C CN1152865C (zh) 2004-06-09

Family

ID=4586787

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB001174193A Expired - Fee Related CN1152865C (zh) 2000-09-18 2000-09-18 赛利可喜的合成方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN1152865C (zh)

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003090730A1 (en) * 2002-04-25 2003-11-06 Generics [Uk] Limited Novel crystalline forms of celecoxib and other compounds
CN102391184A (zh) * 2011-10-17 2012-03-28 江西同和药业有限责任公司 塞莱昔布的合成方法
CN102558056A (zh) * 2012-01-06 2012-07-11 湖南方盛制药股份有限公司 塞来昔布及其制备方法
CN102617482A (zh) * 2012-04-01 2012-08-01 沈阳农业大学 含三氟甲基嘧啶氨化合物、制备方法和作为杀菌剂的用途
CN102863386A (zh) * 2011-07-05 2013-01-09 南京长澳医药科技有限公司 一种塞来昔布的制备方法
CN103242233A (zh) * 2012-02-08 2013-08-14 黄华 制备塞来昔布的新方法
CN104177294A (zh) * 2014-08-27 2014-12-03 齐鲁天和惠世制药有限公司 一种塞来昔布的制备方法
CN115784947A (zh) * 2022-11-24 2023-03-14 药大制药有限公司 一种cox-ii酶抑制剂塞来昔布中间体及其合成方法

Cited By (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003090730A1 (en) * 2002-04-25 2003-11-06 Generics [Uk] Limited Novel crystalline forms of celecoxib and other compounds
CN102863386A (zh) * 2011-07-05 2013-01-09 南京长澳医药科技有限公司 一种塞来昔布的制备方法
CN102863386B (zh) * 2011-07-05 2015-05-13 南京长澳医药科技有限公司 一种塞来昔布的制备方法
CN102391184A (zh) * 2011-10-17 2012-03-28 江西同和药业有限责任公司 塞莱昔布的合成方法
CN102558056A (zh) * 2012-01-06 2012-07-11 湖南方盛制药股份有限公司 塞来昔布及其制备方法
CN102558056B (zh) * 2012-01-06 2014-04-09 湖南方盛制药股份有限公司 塞来昔布及其制备方法
CN103242233A (zh) * 2012-02-08 2013-08-14 黄华 制备塞来昔布的新方法
CN103242233B (zh) * 2012-02-08 2014-07-30 北京博爱汇康医药科技有限责任公司 制备塞来昔布的新方法
CN102617482A (zh) * 2012-04-01 2012-08-01 沈阳农业大学 含三氟甲基嘧啶氨化合物、制备方法和作为杀菌剂的用途
CN102617482B (zh) * 2012-04-01 2016-03-23 沈阳农业大学 含三氟甲基嘧啶氨化合物、制备方法和作为杀菌剂的用途
CN104177294A (zh) * 2014-08-27 2014-12-03 齐鲁天和惠世制药有限公司 一种塞来昔布的制备方法
CN115784947A (zh) * 2022-11-24 2023-03-14 药大制药有限公司 一种cox-ii酶抑制剂塞来昔布中间体及其合成方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN1152865C (zh) 2004-06-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2006116475A (ru) Способ выделения, очистки и составления стабильной товарной лютеиновой пасты из эфирного масла
CN1152865C (zh) 赛利可喜的合成方法
CA1306261C (fr) 1,4-dihydropyridines, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
CH639369A5 (fr) Benzamides heterocycliques substitues et leurs procedes de preparation.
CN112898307A (zh) 一种酮咯酸杂质c及其制备方法与应用
CA1312333C (fr) Sel de strontium, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques le renfermant
RU2007130942A (ru) Синтез нарцистатина натрия и родственных соединений
CN1196351A (zh) 三甲铵乙内酯(甜菜碱)的合成与分离方法
CN100427475C (zh) 萘普生-2-芳基吗啉乙酯及其制备方法与应用
CN101580460B (zh) 一种3，4-二羟基苯乙醇的合成方法
CN105669468A (zh) 一种制备维格列汀中间体3-氨基-1-金刚烷醇的工艺
JPS6213942B2 (zh)
CN101514163B (zh) 光学纯西布曲明及其衍生盐的制备工艺
ES2302058T3 (es) Derivados acidos de quinolina y su uso para la prevencion y/o para el tratamiento de patologias relacionadas con la hiperglicemia.
CN103664941B (zh) 一种长春西汀类似物的制备方法
EP3181549A1 (en) Process for the preparation of apremilast
EP0047207B1 (fr) N-(1-allyl 2-pyrrolidinyl méthyl) 2-méthoxy 4-amino 5-méthylsulfamoyl benzamide, son procédé de préparation et son application comme médicament
TW199164B (zh)
EP0210893B1 (fr) Benzamides, leur procédé de préparation et leur application dans le domaine thérapeutique
CN105712890A (zh) 一种维格列汀中间体3-氨基-1-金刚烷醇的纯化工艺
JPS60204750A (ja) ＤＬ‐β‐アリールアミノ酸の調製方法
BE660217A (zh)
US2616896A (en) Synthesis of tryptamine
CN106749030B (zh) 一种用于icu镇静镇痛的盐酸右美托咪定的制备方法
UA77292C2 (uk) Спосіб одержання залеплону

Legal Events

Date Code Title Description
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C06 Publication
PB01 Publication
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C19 Lapse of patent right due to non-payment of the annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee