CN1152865C - 赛利可喜的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于抗炎药赛利可喜的合成方法，先采用金属钠与无水甲醇反应，直接制备得到甲醇钠的甲醇溶液后，加入对甲基苯乙酮和三氟乙酸乙酯进行反应，得到中间体，中间体经洗涤干燥浓缩后，与对磺酰胺基苯肼盐酸盐在乙醇中回流，脱水环合而得到赛利可喜，其纯化方法是采用乙醇/水或乙酸乙酯/石油醚进行混合溶剂重结晶。本发明避免了单独制备甲醇钠及由此带来的工作量增加、成本上升、储存及重复性较差等问题；重结晶过程所使用的溶剂较之于已知技术具有成本低、毒性小、污染小等优势。
Description
本发明涉及非甾体抗炎药、II型环氧脂酶(COX-2)抑制剂赛利可喜(Celecoxib)的合成方法，尤其是由对甲基苯乙酮与三氟乙酸乙酯进行Claisen缩合反应的操作方法及产物赛利可喜的重结晶纯化方法。
赛利可喜是美国Searle公司研制的一种新型非甾体抗炎药，其化学名为：4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]-苯磺酰胺，能选择性地抑制II型环氧脂酶，因此，该药既能起到抗炎、镇痛作用，又避免了传统非甾体抗炎药因同时抑制I型环氧脂酶(COX-1)而产生的严重胃肠道副作用，由于有上述优势，该药被美国食品与药品管理局(FDA)以特快程序批准，1999年1月首次上市后迅速在世界范围得到应用。
关于赛利可喜的合成，世界专利WO97/11704公开了其合成方法，系以对甲基苯乙酮与三氟乙酸乙酯在甲醇钠的催化下进行Claisen缩合，得到中间体1-(4-甲基苯基)-4，4，4-三氟-1，3-丁二酮，该中间体不经分离，立即与对磺酰胺基苯肼盐酸盐在乙醇中回流，脱水环合而得到赛利可喜，其纯化方法是采用二氯甲烷/正己烷混合溶剂进行重结晶。
上述方法中采用的催化剂甲醇钠需事先制备及储存，其制备过程需真空浓缩及粉碎，工作量较大；甲醇钠在贮运过程中极易吸潮变质，给缩合反应的重复性带来不利因素；产物的重结晶纯化采用二氯甲烷/正己烷混合溶剂重结晶，这两种溶剂价格昂贵，且二氯甲烷对人体的毒性及环境的危害都很大。
本发明的目的在于采用与上述方法相同的合成路线的基础上，提供一种新的、更加简便的缩合反应操作方法，在产物的纯化过程中采用更为经济和无毒无害的溶剂进行重结晶，使产物的质量及收率均得以提高。
本发明的合成方法是在合成前先采用金属钠与无水甲醇反应，直接制备得到催化剂甲醇钠的甲醇溶液后，加入对甲基苯乙酮和三氟乙酸乙酯进行反应得到中间体1-(4-甲基苯基)-4，4，4-三氟-1，3-丁二酮，中间体经洗涤干燥浓缩后，与对磺酰胺基苯肼盐酸盐在乙醇中回流，脱水环合而得到赛利可喜，其纯化方法是采用乙醇/水或乙酸乙酯/石油醚进行混合溶剂重结晶。
本发明采用金属钠与无水甲醇反应，直接制备得到甲醇钠的甲醇溶液，进而立即加入对甲基苯乙酮和三氟乙酸乙酯进行反应得到1-(4-甲基苯基)-4，4，4-三氟-1，3-丁二酮，避免了单独制备甲醇钠及由此带来的工作量增加、成本上升、储存及重复性较差等问题。产物的纯化改用乙醇/水或乙酸乙酯/石油醚进行混合溶剂重结晶，均获得满意结果，总收率达47-48％(文献收率46％)，同时减少了有毒、有害物质的使用及排放。其中采用乙醇/水的重结晶体系所得产物的晶型及色泽均优于原文献，且成本及环境优势十分明显；而采用乙酸乙酯/石油醚体系所得结果与原文献相当，但其成本及环境指标仍优于原文献方法。
实施例1
将金属钠(0.2g，0.05mo1)加入20ml甲醇中，回流反应至无金属钠，向其中加入对甲基苯乙酮(5.26g，0.039mol)溶于25ml甲醇的溶液，搅拌数分钟后，加入三氟乙酸乙酯(6.55g，0.046mol)及适量甲醇，加热回流24h，浓缩至干得黄色稠状液体，放置后可凝结为固体。向其中加入10％的盐酸水溶液至pH2-3，用乙酸乙酯提取2-3次，干燥、过滤、浓缩得1-(4-甲基苯基)-4，4，4-三氟-1，3-丁二酮9.8g，黄色油状物。将其与对磺酰胺基苯肼盐酸盐(9.0g，0.04mol)及150ml乙醇混合，加热回流24h，冷却、浓缩得橙黄色固体。用乙酸乙酯溶解，水洗至中性，有机层用无水硫酸镁干燥，过滤、浓缩，所得黄色赛利可喜粗品用乙醇加热回流，使其溶解，向体系中逐渐滴入70℃左右的热水，至体系变稠，出现似析出状时停止滴加，冷却，结晶，得到白色针状结晶7.1g，熔点157-159℃，收率47％。
实施例2
反应过程与实施例1完全相同，只是换用乙酸乙酯/石油醚体系对产物进行重结晶，所得黄色赛利可喜粗品用乙酸乙酯加热回流，使其溶解，向体系中逐渐滴入石油醚(60-90℃)，至出现浑浊且缓慢澄清时停止滴加，冷却，结晶，得到浅黄色针状结晶7.2g，熔点157-159℃，收率48％。
Claims (2)
1、一种赛利可喜的合成方法，先采用金属钠与无水甲醇反应，直接制备得到催化剂甲醇钠的甲醇溶液后，加入对甲基苯乙酮和三氟乙酸乙酯进行反应，得到中间体1-(4-甲基苯基)-4，4，4-三氟-1，3-丁二酮，所述中间体经洗涤干燥浓缩后，与对磺酰胺基苯肼盐酸盐在乙醇中回流，脱水环合而得到赛利可喜，其纯化方法是采用乙醇/水进行混合溶剂重结晶。
2、根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于所述纯化方法是采用乙酸乙酯/石油醚进行混合溶剂重结晶。
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