CN104151151B - 一种曲前列尼尔（Treprostinil）的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种曲前列尼尔(Treprostinil)的新合成方法，属于药物合成领域。本发明以(1R,2R,3aS,9aS)-1-((S)-3-羟基辛基)-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-环戊烷并[b]萘-2,5-二醇为原料，与卤素取代的乙醛缩二甲醇反应，再经酸处理得到相应的醛，经氧化得到曲前列尼尔。反应过程简单，容易放大生产。

Description

一种曲前列尼尔（Treprostinil）的合成方法
技术领域
本发明涉及一种曲前列尼尔(Treprostinil)的新合成方法，属于药物合成领域。
背景技术
肺动脉高压(pulmonaryhypertension，PH)是一类由已知或未知原因引起的肺动脉内压力异常升高的疾病或病理生理综合征，以肺小动脉的血管痉挛、内膜增生、中层肥厚、外膜增生、原位血栓形成、不同程度的炎症和丛状改变等为特征，临床表现为肺动脉压进行性升高并最终导致右心衰竭。肺动脉高压是一种预后很差的心血管疾病，发病率低，在欧洲和美国每年每百万人中有1～2人发病，为罕见病，国内尚无确切的流行病学资料。
曲前列尼尔注射液为治疗肺动脉高压的有效注射制剂之一，国外临床试验数据显示本品临床疗效确切、安全性优于其他已上市的前列环素类似物类药物。已在美国、加拿大上市十年，在澳大利亚和欧洲上市8年，且已在亚洲多个国家上市。本品稳定性较好，半衰期长，主要采用皮下持续输注方式给药，也可持续静脉输注给药，皮下给药途径相对较为安全，可减少严重感染败血症的风险。
曲前列尼尔的合成一般以酚羟基保护的3-羟基-2-烯丙基-苯甲醇为原料，经多步反应得到重要中间体(1R,2R,3aS,9aS)-1-((S)-3-羟基辛基)-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-环戊烷并[b]萘-2,5-二醇，再与卤代的乙腈或乙酸酯反应，经水解得到曲前列尼尔。如文献J.O.C69(2004)1890,CA2710726等.
所用试剂氯乙腈或溴乙酸酯等挥发性强，毒性较大，对皮肤及眼有刺激性，给放大生产带来一定的困难。
发明内容
本发明以式1化合物(1R,2R,3aS,9aS)-1-((S)-3-羟基辛基)-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-环戊烷并[b]萘-2,5-二醇为原料，与卤素取代的乙醛缩二甲醇反应得到式2化合物，再经酸处理得到相应的醛式3化合物，经氧化得到式4化合物曲前列尼尔。
实验发现，缩醛2经酸水解后没有直接得到醛3,而是得到水合醛5,该化合物可直接氧化得到酸4。
将水合醛5与酸性离子交换树脂混合,在乙醇/甲苯体系中共沸除水,可得到醛3。
连接缩醛步骤可使用氯乙醛缩二甲醇,溴乙醛缩二甲醇等,溶剂可选用DMF,N-甲基吡咯烷酮,DMSO等,碱可选用氢氧化钾，碳酸钾,碳酸铯.反应温度可选用70～180℃。
缩醛水解成水合醛步骤溶剂可选用甲醇,乙醇,THF等,酸可使用TsOH,盐酸,三氟乙酸等.温度可选用20～80℃。
水合醛脱水形成醛的步骤溶剂选用乙醇/甲苯,以Dowex为催化剂,温度可选用80～130℃。
醛或水合醛的氧化步骤可选用双氧水/甲醇/碳酸钾体系,或次氯酸钠/甲醇；温度可选用0～40℃。
具体实施方式
下面结合具体实施例，对本发明作进一步阐述。
实施例1
5克(1R,2R,3aS,9aS)-1-((S)-3-羟基辛基)-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-环戊烷并[b]萘-2,5-二醇(1)与100毫升DMSO混合，加入4克氢氧化钾，5克2-氯乙醛缩二甲醇，催化量四丁基碘化铵，120℃搅拌过夜，次日倾倒至400毫升水中，用200mlX3乙酸乙酯提取，合并有机相，用400毫升水洗，浓缩，得到棕色液体4.1克，可直接用于后续反应。
取小样柱层析(二氯甲烷/甲醇10:1),得到浅黄色液体。1H-NMR(d6-DMSO+D2O,400MHz):δ7.05(t,1H),6.76(d,1H),6.65(d,1H),4.64(t,1H),3.90(d,2H),3.44(m,1H),3.38(m,1H),3.32(s,6H),2.63(m,2H),2.38(m,2H),2.10(m,1H),1.94(m,1H),1.75(m,1H),1.58(m,1H),1.23～1.45(m,11H),1.04(m,1H),0.95(m,1H),0.84(t,3H)。
实施例2
5克(1R,2R,3aS,9aS)-1-((S)-3-羟基辛基)-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-环戊烷并[b]萘-2,5-二醇(1)与100毫升DMF混合，加入5克无水碳酸钾，5克2-溴乙醛缩二甲醇，催化量四丁基碘化铵，180℃搅拌5小时，滤去不溶物，减压蒸去大部分溶剂，加400毫升水中，用50mlX4乙酸乙酯提取，合并有机相，用400毫升盐水水洗，浓缩，得到棕色液体6.5克，可直接用于后续反应。
实施例3
5克(1R,2R,3aS,9aS)-1-((S)-3-羟基辛基)-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-环戊烷并[b]萘-2,5-二醇(1)与100毫升N-甲基吡咯烷酮混合，加入45克碳酸铯，5克2-溴乙醛缩二甲醇，催化量四丁基碘化铵，70℃搅拌过夜，次日倾倒至400毫升水中，用200mlX3乙酸乙酯提取，合并有机相，用400毫升水洗，浓缩，得到棕色液体4.8克，可直接用于后续反应。
实施例4
4.1克(2)用100毫升THF溶解，加入2毫升1N盐酸，80度搅拌5小时，加入碳酸氢钠水溶液至无气泡生成，减压蒸去大部分THF,有类白色固体生成,过滤,用水和甲基叔丁基醚淋洗,得到3.5克水合醛5,mp,85～87℃.
1H-NMR(d6-DMSO+D2O,400MHz):δ7.05(t,1H),6.74(m,2H),5.04(t,1H),3.74(d,2H),3.47(m,1H),3.34(m,1H),2.70(m,2H),2.37(m,2H),2.07(m,1H),1.96(m,1H),1.74(m,1H),1.57(m,1H),1.24～1.43(m,11H),1.07(m,1H),0.98(m,1H),0.84(t,3H).
实施例5
5.0克(2)用100毫升甲醇溶解，加入0.4克TsOH，20度搅拌15小时，加入碳酸氢钠水溶液至无气泡生成，减压蒸去大部分溶剂,有类白色固体生成,过滤,用水和甲基叔丁基醚淋洗,得到4.0克水合醛5。
实施例6
4.8克(2)用100毫升乙醇溶解，加入1.0克毫升三氟乙酸，50度搅拌8小时，加入碳酸氢钠水溶液至无气泡生成，减压蒸去大部分溶剂,有类白色固体生成,过滤,用水和甲基叔丁基醚淋洗,得到4.2克水合醛5.
实施例7
3.2克(5)用100毫升无水乙醇溶解,加入20毫升甲苯,1克Dowex(酸性离子交换树脂),80-130℃蒸馏出共沸混合物,并不断补充乙醇/甲苯(5:1)的混合液,4小时后冷至室温,滤去Dowex,浓缩得到醛(3)的棕色液体。
1H-NMR(d6-DMSO+D2O,400MHz):δ9.67(s,1H),7.05(t,1H),6.74(m,2H),4.81(d,2H),3.47(m,1H),3.34(m,1H),2.70(m,2H),2.37(m,2H),2.07(m,1H),1.96(m,1H),1.74(m,1H),1.57(m,1H),1.24～1.43(m,11H),1.07(m,1H),0.98(m,1H),0.84(t,3H).
实施例8
2.5克(5)用30毫升甲醇溶解,加入2克碳酸钾和5毫升(30％)双氧水,0℃搅拌24小时,加入硫代硫酸钠至淀粉碘化钾试纸不显色,加压蒸去大部分溶剂,用1N盐酸调节PH＝3,有白色固体析出,过滤,干燥后,得到酸4的固体2.1克.
1H-NMR(d6-DMSO+D2O,400MHz):δ7.02(t,1H),6.74(d,1H),6.64(d,1H),4.58(s,2H),3.47(m,1H),3.34(m,1H),2.70(m,2H),2.41(m,2H),2.10(m,1H),1.94(m,1H),1.73(m,1H),1.56(m,1H),1.22～1.42(m,11H),1.06(m,1H),0.97(m,1H),0.824(t,3H).
实施例9
2.5克(3)用30毫升甲醇溶解,加入5毫升(10％)次氯酸钠水溶液,40℃搅拌15小时,加入硫代硫酸钠至淀粉碘化钾试纸不显色,加压蒸去大部分溶剂,用1N盐酸调节PH＝3,有白色固体析出,过滤,干燥后,得到酸4的固体2.1克。

Claims (8)

1.一种曲前列尼尔的制备方法，其特征在于，如下式以1为原料，经过与卤代乙醛缩二甲醇反应得到2，再经酸化，得到水合醛5，水合醛5可脱水得到醛3，3或5氧化得到式4曲前列尼尔：
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，连接缩醛步骤使用氯乙醛缩二甲醇或溴乙醛缩二甲醇；溶剂选用DMF、N-甲基吡咯烷酮或DMSO；碱选用氢氧化钾、碳酸钾或碳酸铯；反应温度选用70～180℃，催化剂选用四丁基碘化铵。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，缩醛水解成水合醛步骤溶剂选用甲醇、乙醇或THF；酸使用TsOH、盐酸或三氟乙酸；温度选用20～80℃。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，水合醛脱水形成醛的步骤溶剂选用乙醇/甲苯，以Dowex为催化剂，温度选用80～130℃。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，当化合物5氧化为化合物4时，氧化步骤为双氧水/甲醇/碳酸钾体系；当化合物3氧化为化合物4时，氧化步骤为次氯酸钠/甲醇体系；温度选用0～40℃。
6.如权利要求1所述的制备方法中分离得到的中间体2
7.如权利要求1所述的制备方法中分离得到的中间体3
8.如权利要求1所述的制备方法中分离得到的中间体5
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