CN103880683A - 一种3-溴-2-硝基苯甲醛的化学合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种3-溴-2-硝基苯甲醛的化学合成方法。以1，3-二溴-2-硝基苯为原料，经取代、脱羧、氧化、还原和醛基化五步反应合成，方法如下：将1,3-二溴-2-硝基苯、丙二酸二甲酯和碱，加入有机溶剂中反应，制备2-（3-溴-2-硝基苯醛）-丙二酸二甲酯；取上步所得2-（3-溴-2-硝基苯醛）-丙二酸二甲酯，溶解在四氢呋喃或丙酮溶剂中，加入盐酸溶液，反应制备2-（3-溴-2-硝基苯醛）-乙酸；加入氢氧化钠水溶液，加入高锰酸钾，反应得到3-溴-2-硝基苯甲酸；将3-溴-2-硝基苯甲酸溶解在四氢呋喃溶剂中，加入硼烷四氢呋喃，反应得到3-溴-2-硝基苯甲醇；加入二氯甲烷或1,2-二氯乙烷溶剂中，加入二氧化锰，反应制得3-溴-2-硝基苯甲醛。该合成路线具有成本低、收率高的优点。
Description
技术领域
本发明涉及一种3-溴-2-硝基苯甲醛的化学合成方法。
背景技术
3-溴-2-硝基苯甲醛是一种重要的医药中间体，尤其在心血管和抗癌药物中有着大量需求，因此对该化合物的合成研究具有重要现实意义。
目前对于其合成，主要是通过3-溴-2-硝基甲苯氧化制备，反应式如下：
这一步氧化剂采用了高碘酸钠，价格高，而且要控制甲基的氧化停留在醛基是比较困难的，反应的收率仅仅35%，造成了分离困难。
发明内容
本发明的目的是为了克服现有的氧化合成方法收率低分离困难的缺陷，提供一种新的高效化学合成路线。
本发明的技术方案如下：
一种3-溴-2-硝基苯甲醛的化学合成方法，具体特征在于，以1,3-二溴-2-
硝基苯为原料，经五步反应合成得到3-溴-2-硝基苯甲醛，合成方法如下：
所述的化学合成方法为：
（F)、将1,3-二溴-2-硝基苯、丙二酸二甲酯和碱，加入有机溶剂中反应，制备2-（3-溴-2-硝基苯醛）-丙二酸二甲酯；所述的有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜中的一种，所述的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、乙醇钠、乙醇钾、碳酸钠、碳酸钾中的一种；
（G)、取上步所得2-（3-溴-2-硝基苯醛）-丙二酸二甲酯，溶解在四氢呋喃或丙酮溶剂中，加入盐酸溶液，反应制备2-（3-溴-2-硝基苯醛）-乙酸；
（H)、取上步所得2-（3-溴-2-硝基苯醛）-乙酸，加入氢氧化钠水溶液，加入高锰酸钾，反应得到3-溴-2-硝基苯甲酸；
（I)、将3-溴-2-硝基苯甲酸溶解在四氢呋喃溶剂中，加入硼烷四氢呋喃，反应得到3-溴-2-硝基苯甲醇；
（J)、将3-溴-2-硝基苯甲酸，加入二氯甲烷或1,2-二氯乙烷溶剂中，加入二氧化锰，反应制得3-溴-2-硝基苯甲醛。
进一步的，在步骤A中所采用的反应温度为20-90℃。
进一步的，在步骤B中所述的盐酸浓度为1-12M，反应控制在回流状态。
进一步的，在步骤C中所述的氢氧化钠的水溶液质量浓度为1-10%，反应温度为20-100℃。
进一步的，在步骤D中,反应温度为0-40℃。
进一步的，在步骤E中,反应控制在回流状态。
本发明的有益效果在于：本发明的化学合成方法，以价格便宜的1,3-二溴-2-硝基苯为原料，经五步反应提高了收率，为该化合物的合成提供了一种高效合成的方法。
具体实施方式
为了加深对本发明的了解，下面将结合实施例对本发明作进一步详述，下列实施例仅用于解释本发明，并不构成对本发明保护范围的限定。
实施例1
2-（3-溴-2-硝基苯醛）-丙二酸二甲酯的合成：
在三口瓶中加入150mL N,N-二甲基甲酰胺，将1,3-二溴-2-硝基苯30.0g和丙二酸二甲酯28.0g加入溶解，加入碳酸钠15.0g。体系升温至60℃，薄层色谱检测反应至终点。加入1L水，乙酸乙酯萃取（100mL×3），合并有机相，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得2-（3-溴-2-硝基苯醛）-丙二酸二甲酯37.1g（96.5%）。
2-（3-溴-2-硝基苯醛）-乙酸的合成：
在三口瓶中加入250mL丙酮，将2-（3-溴-2-硝基苯醛）-丙二酸二甲酯36.0g加入溶解，加入8M盐酸25mL。加热至回流状态下反应，薄层色谱检测反应至终点。加入1L水，乙酸乙酯萃取（100mL×3），合并有机相，加入稀氢氧化钠300mL（2%w/w），分离水相。用盐酸调pH至1.5，控制体系温度5-10℃，析出固体，过滤干燥得2-（3-溴-2-硝基苯醛）-乙酸24.5g（94.3%）。
3-溴-2-硝基苯甲酸的合成：
在三口瓶中加入500mL水和氢氧化钠10.0g，加入2-（3-溴-2-硝基苯醛）-乙酸24.0g。加热至90℃反应6h后，降温，过滤，收集滤液。用盐酸调pH至1.5，乙酸乙酯萃取（80mL×3），饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得3-溴-2-硝基苯甲酸19.1g（84.1%）。
3-溴-2-硝基苯甲醇的合成：
在三口瓶中加入3-溴-2-硝基苯甲酸18.0g和四氢呋喃300mL，控制体系温度为10℃，滴加硼烷四氢呋喃1M溶液200mL。滴加完毕后，在30℃下反应12h。反应结束后，加入100mL甲醇，浓缩，加入300mL水。二氯甲烷萃取（70mL×3），饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱分离得3-溴-2-硝基苯甲醇14.1g（83.1%）。
3-溴-2-硝基苯甲醛的合成：
在三口瓶中加入3-溴-2-硝基苯甲醇14.0g和1,2-二氯乙烷150mL，加入二氧化锰42.0g，加热至回流反应。反应结束后，加入硅藻土过滤，滤液浓缩，柱分离得3-溴-2-硝基苯甲醛9.4g（67.7%）。
实施例2
2-（3-溴-2-硝基苯醛）-丙二酸二甲酯的合成：
在三口瓶中加入150mL二甲基亚砜，将1,3-二溴-2-硝基苯30.0g和丙二酸二甲酯28.0g加入溶解，加入碳酸钠15.0g。体系升温至50℃，薄层色谱检测反应至终点。加入1L水，乙酸乙酯萃取（100mL×3），合并有机相，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得2-（3-溴-2-硝基苯醛）-丙二酸二甲酯37.8g（98.3%）。
2-（3-溴-2-硝基苯醛）-乙酸的合成：
在三口瓶中加入250mL四氢呋喃，将2-（3-溴-2-硝基苯醛）-丙二酸二甲酯36.0g加入溶解，加入6M盐酸25mL。加热至回流状态下反应，薄层色谱检测反应至终点。加入1L水，乙酸乙酯萃取（100mL×3），合并有机相，加入稀氢氧化钠300mL（2%w/w），分离水相。用盐酸调pH至1.5，控制体系温度5-10℃，析出固体，过滤干燥得2-（3-溴-2-硝基苯醛）-乙酸24.2g（93.1%）。
3-溴-2-硝基苯甲酸的合成：
在三口瓶中加入500mL水和氢氧化钠8.0g，加入2-（3-溴-2-硝基苯醛）-乙酸24.0g。加热至80℃反应6h后，降温，过滤，收集滤液。用盐酸调pH至1.5，乙酸乙酯萃取（80mL×3），饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得3-溴-2-硝基苯甲酸18.4g（81.0%）。
3-溴-2-硝基苯甲醇的合成：
在三口瓶中加入3-溴-2-硝基苯甲酸18.0g和四氢呋喃300mL，控制体系温度为10℃，滴加硼烷四氢呋喃1M溶液200mL。滴加完毕后，在20℃下反应12h。反应结束后，加入100mL甲醇，浓缩，加入300mL水。二氯甲烷萃取（70mL×3），饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱分离得3-溴-2-硝基苯甲醇14.6g（86.0%）。
3-溴-2-硝基苯甲醛的合成：
在三口瓶中加入3-溴-2-硝基苯甲醇14.0g和二氯甲烷150mL，加入二氧化锰42.0g，加热至回流反应。反应结束后，加入硅藻土过滤，滤液浓缩，柱分离得3-溴-2-硝基苯甲醛9.0g（64.8%）。
实施例3
2-（3-溴-2-硝基苯醛）-丙二酸二甲酯的合成：
在三口瓶中加入150mL N,N-二甲基甲酰胺，将1,3-二溴-2-硝基苯30.0g和丙二酸二甲酯28.0g加入溶解，加入碳酸钾18.0g。体系升温至60℃，薄层色谱检测反应至终点。加入1L水，乙酸乙酯萃取（100mL×3），合并有机相，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得2-（3-溴-2-硝基苯醛）-丙二酸二甲酯37.4g（97.3%）。
2-（3-溴-2-硝基苯醛）-乙酸的合成：
在三口瓶中加入250mL丙酮，将2-（3-溴-2-硝基苯醛）-丙二酸二甲酯36.0g加入溶解，加入10M盐酸25mL。加热至回流状态下反应，薄层色谱检测反应至终点。加入1L水，乙酸乙酯萃取（100mL×3），合并有机相，加入稀氢氧化钠300mL（2%w/w），分离水相。用盐酸调pH至1.5，控制体系温度5-10℃，析出固体，过滤干燥得2-（3-溴-2-硝基苯醛）-乙酸24.3g（93.5%）。
3-溴-2-硝基苯甲酸的合成：
在三口瓶中加入500mL水和氢氧化钠10.0g，加入2-（3-溴-2-硝基苯醛）-乙酸24.0g。加热至100℃反应6h后，降温，过滤，收集滤液。用盐酸调pH至1.5，乙酸乙酯萃取（80mL×3），饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得3-溴-2-硝基苯甲酸19.6g（86.3%）。
3-溴-2-硝基苯甲醇的合成：
在三口瓶中加入3-溴-2-硝基苯甲酸18.0g和四氢呋喃300mL，控制体系温度为10℃，滴加硼烷四氢呋喃1M溶液200mL。滴加完毕后，在40℃下反应12h。反应结束后，加入100mL甲醇，浓缩，加入300mL水。二氯甲烷萃取（70mL×3），饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱分离得3-溴-2-硝基苯甲醇14.3g（84.3%）。
3-溴-2-硝基苯甲醛的合成：
在三口瓶中加入3-溴-2-硝基苯甲醇14.0g和1,2-二氯乙烷100mL，加入二氧化锰42.0g，加热至回流反应。反应结束后，加入硅藻土过滤，滤液浓缩，柱分离得3-溴-2-硝基苯甲醛8.9g（64.1%）。
Claims (6)
1.一种3-溴-2-硝基苯甲醛的化学合成方法，具体特征在于，以1,3-二溴-2-硝基苯为原料，经五步反应合成得到3-溴-2-硝基苯甲醛，合成方法如下：
所述的化学合成方法为：
（A)、将1,3-二溴-2-硝基苯、丙二酸二甲酯和碱，加入有机溶剂中反应，制备2-（3-溴-2-硝基苯醛）-丙二酸二甲酯；所述的有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜中的一种，所述的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、乙醇钠、乙醇钾、碳酸钠、碳酸钾中的一种；
（B)、取上步所得2-（3-溴-2-硝基苯醛）-丙二酸二甲酯，溶解在四氢呋喃或丙酮溶剂中，加入盐酸溶液，反应制备2-（3-溴-2-硝基苯醛）-乙酸；
（C)、取上步所得2-（3-溴-2-硝基苯醛）-乙酸，加入氢氧化钠水溶液，加入高锰酸钾，反应得到3-溴-2-硝基苯甲酸；
（D)、将3-溴-2-硝基苯甲酸溶解在四氢呋喃溶剂中，加入硼烷四氢呋喃，反应得到3-溴-2-硝基苯甲醇；
（E)、将3-溴-2-硝基苯甲酸，加入二氯甲烷或1,2-二氯乙烷溶剂中，加入二氧化锰，反应制得3-溴-2-硝基苯甲醛。
2.权利要求书1中所述的3-溴-2-硝基苯甲醛的化学合成方法，其特征在于：在步骤A中所采用的反应温度为20-90℃。
3.权利要求书1中所述的3-溴-2-硝基苯甲醛的化学合成方法，其特征在于：在步骤B中所述的盐酸浓度为1-12M，反应控制在回流状态。
4.权利要求书1中所述的3-溴-2-硝基苯甲醛的化学合成方法，其特征在于：在步骤C中所述的氢氧化钠的水溶液质量浓度为1-10%，反应温度为20-100℃。
5.权利要求书1中所述的3-溴-2-硝基苯甲醛的化学合成方法，其特征在于：在步骤D中,反应温度为0-40℃。
6.权利要求书1中所述的3-溴-2-硝基苯甲醛的化学合成方法，其特征在于：在步骤E中,反应控制在回流状态。
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