CN112266328A - 3-氟-4-硝基苯甲醛的合成路线及制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了3‑氟‑4‑硝基苯甲醛新的合成路线及其制备方法，包括以下步骤：将3‑氟‑4‑硝基苯甲酸、酸性催化剂加入到有机溶剂甲醇中，在60‑80℃下搅拌5‑12，后处理得固体中间产物2；向有机溶剂Ⅱ中加入中间产物2，0℃均匀搅拌下加入硼氢化钠，0℃下搅拌0.5‑1h，然后慢慢升温至60℃搅拌2‑6h，后停止，经后处理得中间产物3；中间产物3和氧化剂Ⅲ加入有机溶剂Ⅳ中，加热回流3‑10h，反应结束后冷却至20‑30℃，反应液经后处理得产品3‑氟‑4‑硝基苯甲醛。本发明方法采用安全易于处理硼氢化钠替代高活性超低温无水氧的二异丁基氢化铝还原反应取得较好效果，并安全高效地合成化合物3‑氟‑4‑硝基苯甲醛。本发明方法简单、降低了生产设备的要求，使成本得到控制，适用于工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于药物中间体合成技术领域，具体涉及一种3-氟-4-硝基苯甲醛的新的合成路线及制备方法。
背景技术
3-氟-4-硝基苯甲醛作为药物中间体模块，制备极其不易，且价位较高，使得基于3-氟-4-硝基苯甲醛生产的新药筛项目成本较高！现有的报道制备方法是以易得的3-氟-4-硝基苯甲酸为起始原料，先制备二甲酰胺中间体[methyl]-N-[methoxy] 3-fluoro-4-nitrobenzamide，再以高活性还原剂二异丁基氢化铝（DIBAL）为还原剂在较苛刻的超低温无水反应条件下还原成甲基醇中间体，该反应试剂活性太高选择性差，难以控制，尤其反应要求-78℃超低温且要求反应试剂和体系无水，这将使生产中存在极大的安全隐患，反应条件要求太高不适用于工业大生产。
发明内容
本发明的目的在于提供一种新的3-氟-4-硝基苯甲醛合成路线及其相应制备方法。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
3-氟-4-硝基苯甲醛的合成路线如下：
上述3-氟-4-硝基苯甲醛合成路线的具体制备方法，包括以下步骤：
（1）将3-氟-4-硝基苯甲酸和催化剂Ⅰ（1-5%，催化剂）加入到有机溶剂甲醇中，均匀搅拌下于60℃搅拌5-12h，然后升停止搅拌经后处理得固体中间产物2；所述3-氟-4-硝基苯甲酸、催化剂Ⅰ和甲醇的摩尔比为1∶（0.01-0.05）∶（5-10）；
（2）向有机溶剂Ⅱ中加入中间产物2，0℃均匀搅拌下加入硼氢化钠，0℃下搅拌0.5-1h，然后慢慢20-60℃搅拌2-6h，后停止，经后处理得中间产物3；其中，中间产物2和硼氢化钠的摩尔比为1∶（2.5-6）；
（3）中间产物3和氧化剂Ⅲ加入有机溶剂Ⅳ中，加热回流3-10h，反应结束后冷却至20-30℃，反应液经后处理得产品4。
上述方法中，所述催化剂Ⅰ为浓硫酸、对甲苯磺酸、磷酸、硝酸、盐酸中的一种或几种；
上述方法中，所述有机溶剂Ⅱ为四氢呋喃、甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或几种；
上述方法中，所述氧化剂Ⅲ为2-碘酰基苯甲酸、高锰酸钾、过氧乙酸、过硫酸氢钾、二氧化锰、氯铬酸吡啶盐中的一种或几种；
上述方法中，所述有机溶剂Ⅳ为乙酸乙酯、四氢呋喃、甲基呋喃、二氧六环、甲苯、二氯甲烷中的一种或几种；
上述方法步骤（1）中所述后处理方法包括以下步骤：反应液加水，用乙酸乙酯萃取，分出水相，有机相碳酸钠水溶液洗涤、水洗、脱溶，即得产物2。
上述方法步骤（2）中硼氢化钠分批多次加入；所述后处理方法为反应液加入乙酸乙酯淬灭过量还原剂，经蒸馏浓缩去除溶剂，加入水，经（2至4次）二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥即得产物3。
上述方法步骤（3）中所述后处理方法包括以下步骤：反应液经抽滤洗涤，用乙酸乙酯萃取，分出水相，碳酸钠中和调pH为7~10，水洗、脱溶、重结晶，即得产物4。
本发明整个工艺路线中以3-氟-4-硝基苯甲酸为起始原料，先使用酸催化成酯，再使用还原剂硼氢化钠还原成甲基醇，最后氧化剂氧化得到了终产物3-氟-4-硝基苯甲醛。
本发明的有益效果是：本发明提供的合成路线及其制备方法采用安全易于操作的常规反应避开了以二异丁基氢化铝高活性还原剂在-78℃超低温无水苛刻条件的反应并取得较好效果，降低了生产过程中的安全风险，易于操作并高效地合成了化合物3-氟-4-硝基苯甲醛。本发明方法简单、易操作，降低了生产设备的要求，使成本得到控制，更适用于工业化生产。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步的说明，但本发明的保护范围并不仅限于此。
实施例1
（1）2L三口烧瓶中依次加入200g 3-氟-4-硝基苯甲酸、10g 浓硫酸和1L无水甲醇，良好搅拌下于80℃回流搅拌8h，TLC跟踪基本反应完全，经蒸馏浓缩去除溶剂，加入200mL水，经3×300mL乙酸乙酯萃取、10%碳酸钠水溶液洗涤、饱和食盐水洗涤、无水硫酸镁干燥，脱溶得大量白色固体产物209g（收率97%）。
所得白色固体产物的核磁氢谱数据如下所示：
1H NMR (CDCl3): δ 4.0 (s, 3H), 7.97 (m, 2H), 8.11 (d, 1H)。
（2）于2L三口烧瓶中加入172g 3-氟-4-硝基苯甲酸，完全溶解于500毫升甲醇和500毫升四氢呋喃的混合溶剂中。在冰浴下缓慢分批加入130.7克硼氢化钠，室温搅拌过夜。把反应液拉干，加入1L乙酸乙酯搅拌10分钟，然后加入400毫升浓盐酸和500毫升水。静止分层，取水层，用乙酸乙酯洗涤两次。将水层调成强碱性，再用乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，无水硫酸钠干燥，拉干后简单柱层析得到115.3克黄色油状物产品。（收率78%）
所得黄色油状物产品的核磁氢谱数据如下所示：
1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 8.01 (t, 1H, J= 7.8 Hz), 7.29 (d, 1H, J= 1 1.8Hz), 7.22 (d, 1H, J= 8.4 Hz), 4.77 (s, 2H), 2.00 (s, -OH)。
（3）于2L三口烧瓶中依次加入120g 3-氟-4-硝基苯甲醇、235.6g 2-碘酰基苯甲酸溶于800ml乙酸乙酯中，70℃反应2h,点板检测反应原料消失后，迅速冷却至室温，抽滤，反应液依次用300mL乙酸乙酯于分液漏斗中萃取三次，有机相10%NaOH溶液洗涤两次，饱和食盐水洗，脱溶得粗品，柱层析得到产品白色固体97.3g（收率82%）。
所得白色固体的核磁氢谱数据如下所示：
1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ: 7.79-7.85 (m, 2H), 8.18 (m, IH), 10.08 (s, IH,CHO)。
实施例2
（1）2L三口烧瓶中依次加入200g 3-氟-4-硝基苯甲酸、10g 对甲苯磺酸和1L无水甲醇，良好搅拌下于80℃回流搅拌8h，TLC跟踪基本反应完全，经蒸馏浓缩去除溶剂，加入200mL水，经3×300mL乙酸乙酯萃取、10%碳酸钠水溶液洗涤、饱和食盐水洗涤、无水硫酸镁干燥，脱溶得大量白色固体产物200g（收率93%）。
所得白色固体产物的核磁氢谱数据如下所示：
1H NMR (CDCl3): δ 4.0 (s, 3H), 7.97 (m, 2H), 8.11 (d, 1H)。
（2）于2L三口烧瓶中加入172g 3-氟-4-硝基苯甲酸，完全溶解于500毫升甲醇和500毫升四氢呋喃的混合溶剂中。在冰浴下缓慢分批加入130.7克硼氢化钠，60℃搅拌过夜。把反应液拉干，加入1L乙酸乙酯搅拌10分钟，然后加入400毫升浓盐酸和500毫升水。静止分层，取水层，用乙酸乙酯洗涤两次。将水层调成强碱性，再用乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，无水硫酸钠干燥，拉干后简单柱层析得到124.2克黄色油状物产品（收率84%）。
所得黄色油状物产品的核磁氢谱数据如下所示：
1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 8.01 (t, 1H, J= 7.8 Hz), 7.29 (d, 1H, J= 1 1.8Hz), 7.22 (d, 1H, J= 8.4 Hz), 4.77 (s, 2H), 2.00 (s, -OH)。
（3）于2L三口烧瓶中依次加入120g 3-氟-4-硝基苯甲醇、235.6g 二氧化锰溶于800ml二氯甲烷，50℃反应12h,点板检测反应原料消失后，迅速冷却至室温，抽滤，反应液依次用300mL二氯甲烷于分液漏斗中萃取三次，有机相10%NaOH溶液洗涤两次，饱和食盐水洗，脱溶得粗品，柱层析得到产品白色固体81.7g（收率69%）。
所得白色固体的核磁氢谱数据如下所示：
1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ: 7.79-7.85 (m, 2H), 8.18 (m, IH), 10.08 (s, IH,CHO)。
根据实施例1和实施例2中各产物的核磁氢谱数据可以看出，本申请所记载的3-氟-4-硝基苯甲醛合成路线和制备方法能够合成目标产物。
最后需要表明的是，上述实施例仅仅是对本发明作进一步说明，而非限制，对本领域技术人员来说，可以在不脱离本发明实质内容的情况下做进一步改变，而所有这些改变都应属于本发明所附权利要求的保护范围。
Claims (9)
1.一种新的3-氟-4-硝基苯甲醛合成路线：
2.如权利要求1所述的3-氟-4-硝基苯甲醛合成路线，其具体制备方法：包括以下步骤：
（1）将3-氟-4-硝基苯甲酸和催化剂Ⅰ（1-5%，催化剂）加入到有机溶剂甲醇中，均匀搅拌下于60℃搅拌5-12h，然后升停止搅拌经后处理得固体中间产物2；所述3-氟-4-硝基苯甲酸、催化剂Ⅰ和甲醇的摩尔比为1∶（0.01-0.05）∶（5-10）；
（2）向有机溶剂Ⅱ中加入中间产物2，0℃均匀搅拌下加入硼氢化钠，0℃下搅拌0.5-1h，然后慢慢20-60℃搅拌2-6h，后停止，经后处理得中间产物3；其中，中间产物2和硼氢化钠的摩尔比为1∶（2.5-6）；
（3）中间产物3和氧化剂Ⅲ加入有机溶剂Ⅳ中，加热回流3-10h，反应结束后冷却至20-30℃，反应液经后处理得产品4。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述催化剂Ⅰ为浓硫酸、对甲苯磺酸、磷酸、硝酸、盐酸中的一种或几种。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述有机溶剂Ⅱ为四氢呋喃、甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或几种。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述氧化剂Ⅲ为2-碘酰基苯甲酸、高锰酸钾、过氧乙酸、过硫酸氢钾、二氧化锰、氯铬酸吡啶盐中的一种或几种。
6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述有机溶剂Ⅳ为乙酸乙酯、四氢呋喃、甲基呋喃、二氧六环、甲苯、二氯甲烷中的一种或几种。
7.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述步骤（1）中所述后处理方法包括以下步骤：反应液加水，用乙酸乙酯萃取，分出水相，有机相碳酸钠水溶液洗涤、水洗、脱溶，即得产物2。
8.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述步骤（2）中硼氢化钠分批多次加入；所述后处理方法为反应液加入乙酸乙酯淬灭过量还原剂，经蒸馏浓缩去除溶剂，加入水，经（2至4次）二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥即得产物3。
9.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述步骤（3）中所述后处理方法包括以下步骤：反应液经抽滤洗涤，用乙酸乙酯萃取，分出水相，碳酸钠中和调pH为7~10，水洗、脱溶、重结晶，即得产物4。
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