CN104803970B - 一种噁唑烷酮类抗菌化合物的中间体及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了在生产(S)‑N‑{[3‑(3‑氟‑4‑(4‑(2‑吡啶基)吡唑基)苯基)‑2‑氧代噁唑烷‑5‑基]甲基}乙酰胺化合物时的新的中间体式4化合物2‑（1‑（2‑氟‑4‑硝基苯基）‑1H‑吡唑‑3（5）‑氨基‑4‑基）吡啶及其制备方法。使用的新的中间体，可以保证合成原料的丰富来源，降低原料成本，同时，使用式4化合物为中间体，还可省去繁杂的柱层析等纯化工艺，操作更为简便，为目标化合物的放大生产提供了可能。
Description
技术领域
本发明涉及一种噁唑烷酮类抗菌化合物的中间体及其制备方法。
背景技术
致病菌引起的感染性疾病已被公认为是危害人类健康的重要疾病之一，造成大约每年有5万人死亡。革兰氏阳性菌感染给人类健康造成极大的危害，通常可引起如菌血症，脓毒症等疾病。
利奈唑胺是40多年以来FDA唯一批准上市的噁唑烷酮类抗菌药，它具有与其他已上市的抗菌药不同的抗菌机制，所以很少产生交叉耐药。研究人员针对利奈唑胺的C环进行结构优化，发现了一个体内外活性优于利奈唑胺，并具有与利奈唑胺相当的药代动力学性质的化合物，即(S)-N-{[3-(3-氟-4-(4-(2-吡啶基)吡唑基)苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基]甲基}乙酰胺或其盐类（如盐酸盐）。
目前已知上述化合物的制备途径主要有两种(中国专利申请号：201210197568.8)：
途径一：
途径二：
途径一由化合物D与2-（2-吡啶基）丙二醛缩合得到目标产物9（即(S)-N-{[3-(3-氟-4-(4-(2-吡啶基)吡唑基)苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基]甲基}乙酰胺），但由于化合物D其合成途径中的中间体B的获得需要涉及到柱层析纯化，中间体C的获得需要用到昂贵且操作不方便的钯炭做催化剂，化合物D的获得收率低，且后处理及纯化涉及到反复萃取过程和重结晶，收率低，且其稳定性差，在最后获得目标产物的过程中涉及到2-（2-吡啶基）丙二醛，此原料昂贵且不易大规模合成，所以此途径不适宜放大生产；途径二中同样涉及到2-（2-吡啶基）丙二醛作为起始原料和易变质的化合物E，所以此途径也不适合大规模生产。
发明内容
本发明的目的在于提供在生产(S)-N-{[3-(3-氟-4-(4-(2-吡啶基)吡唑基)苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基]甲基}乙酰胺化合物时的新的中间体式4化合物2-（1-（2-氟-4-硝基苯基）-1H-吡唑-3（5）-氨基-4-基）吡啶及其制备方法。本发明还提供了(S)-N-{[3-(3-氟-4-(4-(2-吡啶基)吡唑基)苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基]甲基}乙酰胺的中间体式5化合物2-（1-（2-氟-4-硝基苯基）-1H-吡唑-4-基）吡啶的新的制备方法，为目标化合物的制备提供了新的合成途径，更符合大生产的需求。
本发明提供了如式4所示的化合物：
其中，R1、R2分别独立选自H或-NH2，R1和R2不同时为H或-NH2。
进一步地，所述化合物结构式如下：
本发明提供的式4a和式4b化合物为同分异构体。上述化合物是生产(S)-N-{[3-(3-氟-4-(4-(2-吡啶基)吡唑基)苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基]甲基}乙酰胺化合物过程中新的中间体，式4化合物（包括式4a、式4b或两者的混合物）的合成原料易得，方法环保且操作简单，不涉及到不稳定的中间体，纯化方法简单，不涉及到繁琐的柱层析等纯化方法。因此，将式4化合物作为目标化合物的中间体，可以保证合成原料的丰富来源，降低原料成本，同时，使用式4化合物为中间体，还可省去繁杂的柱层析等纯化工艺，操作更为简便，为目标化合物的放大生产提供了可能。试验中表明，本发明在将投料量扩大至现有技术近千倍的情况下，仍然能够保证较好的产品收率，足以证明本发明的新途径适合于工业化大生产。
本发明还提供了上述式4化合物的制备方法，它包括如下操作步骤：
取式3化合物1H-3-氨基-4-（吡啶-2-基）-吡唑和无机碱溶于极性非质子溶剂中，将3,4-二氟硝基苯加入反应液中，10℃-100℃以下反应，氮气保护；反应完全后，停止加热，向料液中加水，析出黄色固体，冷至20±5℃，过滤，用水洗至中性，固体干燥后，即得式4化合物。
其中，上述方法制备的式4化合物为式4a化合物、式4b化合物或两者的混合物。式4化合物后续反应中，需要脱除吡唑环上的氨基。而无论是式4a化合物还是式4b化合物，均可通过重氮盐-还原反应除去吡唑环上3位或5位的氨基，因此，本发明中制备的中间体化合物式4，可以是式4a化合物或式4b化合物，甚至是两者的混合物；即便是两者的混合物，无需分离为单一4a或4b，也不会影响后续的脱除氨基反应。因此，本发明中所述的式4化合物，不限制为某一单体成分，也无需限制混合物中各种成分的比例，只要能够满足后续重氮盐-还原反应的需要，均属于式4化合物表述或保护的范围。
为了得到式4化合物，本发明选用1H-3-氨基-4-（吡啶-2-基）-吡唑作为反应原料，将其与3,4-二氟硝基苯反应后，即可生成式4化合物。但是，由于吡唑同时存在伯胺基，在一定条件下可与3,4-二氟硝基苯发生亲和取代反应，导致杂质产生，影响产物的收率和纯度。为了提高反应选择性，本发明选择在极性非质子溶剂中反应，在此条件下，3,4-二氟硝基苯不会与式3的化合物的伯胺基发生亲核取代反应，只取代在式3化合物的仲胺N原子上，显著提高了反应的选择性，增加了式4化合物的收率和纯度。
其中，式3化合物与无机碱的物质的量的比为1：1～4，优选为1:1～2；式3化合物与3,4-二氟硝基苯的物质的量的比为1:1～3，优选为1：1～2。
进一步地，所述的无机碱为碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、碱金属磷酸盐或碱金属醇盐；所述极性非质子溶剂选自DMF、1,4-二氧六环、THF、乙腈或丙酮。
优选地，所述碱金属氢氧化物选自NaOH、KOH，碱金属碳酸盐、选自Na2CO3、NaHCO3、K2CO3、Cs2CO3，碱金属磷酸盐选自磷酸钾，碱金属醇盐选自叔丁醇钾、叔丁醇钠。进一步地，式3化合物与极性非质子溶剂的用量比为1Kg:10～25L。，例如1Kg:20L。
上述反应过程中，式3化合物的制备方法可参见专利申请：
WO2012/149157A2，或者参见如下文献：Mariam Abdullah Al-Sheikh;Studieswith Azinylacetonitriles:2-pyridylacetonitrile as a Precursor to FunctionallySubstituted Pyridines;Molecules,2009,14,4406-4413。但是，前者专利的方法，采用了对环境有害的甲苯做溶剂，且反应温度较高（110℃），而水合肼和酸的用量都较高，原子经济性低；后者文献报道的方法采用微波反应，此方法在技术层面上限制了反应的扩大，只适合在实验室进行小量的合成。
为了解决上述问题，本发明还提供了一种成本更低、更加环保，且符合工业化生产的式3化合物的制备方法：
将式1化合物2-吡啶基乙腈和DMF-DMA，回流反应，待反应结束，反应液真空浓缩，析出固体即为式2化合物粗品，固体转入反应釜，在质子溶剂中回流，冷却至室温，搅拌下依次加入酸和水合肼，回流反应，反应结束后反应液浓缩至固态，加水，冷却至20℃以下，过滤，洗涤，固体干燥，得到式3化合物1H-3-氨基-4-（吡啶-2-基）-吡唑；
更进一步地，式1化合物与DMF-DMA的物质的量的比为1：1～3，优选为1：1～2；式1化合物与酸的物质的量的比为1:0.1～4，优选为1:0.5～2；式1化合物与水合肼的物质的量的比为1：1～4。
优选地，所述质子溶剂选自乙醇或甲醇；所述酸选自浓盐酸，冰乙酸，甲酸，对甲苯磺酸或氢溴酸。
优选地，式2化合物与质子溶剂的用量比为1Kg:5～15L，如1Kg：10L。
与现有报道的方法相比，本发明对式3化合物的制备方法中，在合成式2时采用无溶剂体系，反应条件温和，收率较高，且避免了纯化步骤；在合成式3的化合物时，采用了酸度更低的乙酸，降低了酸和水合肼的用量，纯化方法简单，收率和纯度较高。
在新的中间体式4化合物的基础上，本发明还提供了利用式4化合物合成式5化合物——2-（1-（2-氟-4-硝基苯基）-1H-吡唑-4-基）吡啶的方法，它包括如下操作步骤：
将取式4化合物，脱除氨基后，得到式5化合物2-（1-（2-氟-4-硝基苯基）-1H-吡唑-4-基）吡啶。
其中，本发明可以采用多种方式脱除吡唑环上的氨基，本发明中优选使用重氮盐——还原反应，即：将，与提供亚硝酸的化合物发生重氮反应，再利用重氮盐的稳定性，经还原除N2，即可脱除氨基。
本发明中所述提供亚硝酸的化合物可以是亚硝酸、亚硝酸盐或亚硝酸烷基酯等。其中，所述亚硝酸烷基酯为亚硝酸异戊酯、亚硝酸叔丁酯、亚硝酸正丙酯、亚硝酸己酯、亚硝酸特丁酯、亚硝酸异丙酯、亚硝酸丁酯、亚硝酸甲酯、亚硝酸异丁酯、亚硝酸正戊酯或亚硝酸乙酯等。所述亚硝酸盐包括亚硝酸钠、亚硝酸钾。
例如本发明具体实施方式中：式4化合物伯氨基在亚硝酸钠的作用下成重氮盐，此重氮盐在次亚磷酸或者乙醇存在的条件下，被还原，除去N2，得到产物；或，式4化合物的伯氨基在亚硝酸烷基酯的作用下形成重氮盐，由溶剂DMF或THF提供质子做还原剂除去N2而得到产物。
进一步地，采用亚硝酸烷基酯脱除氨基的具体操作如下：
往反应釜中加入极性非质子溶剂，搅拌下升温至55±5℃，加入亚硝酸异戊酯，分批次加入式4化合物，使气体释放均匀，控制反应温度不超过75℃；加料完毕后缓慢降温并保持温度在55℃以上，搅拌，待反应结束后，停止加热，搅拌下再向反应釜中加水，析出固体，冷却，离心，洗涤，去除有机溶剂，固体干燥后，即完成脱氨基反应生成式5化合物；
或者，使用亚硝酸盐进行重氮盐反应时，脱除氨基的具体操作如下：往反应釜中加入式4化合物，在酸性条件下，与亚硝酸盐在0～5℃发生重氮盐反应，待反应完全，加入次亚磷酸或乙醇，升温回流，待反应结束，纯化，即得式5化合物。
更进一步地，式4化合物与亚硝酸异戊酯或亚硝酸盐的物质的量的比为1：1～4，优选为1:1.1～2，所述极性非质子溶剂为DMF或THF。
本发明还提供了式9所示噁唑烷酮类化合物——(S)-N-{[3-(3-氟-4-(4-(2-吡啶基)吡唑基)苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基]甲基}乙酰胺的制备方法，它包括如下操作步骤：
（1）取式3化合物1H-3-氨基-4-（吡啶-2-基）-吡唑和无机碱溶于极性非质子溶剂中，将3,4-二氟硝基苯加入反应液中，10℃至100℃反应，氮气保护；反应完全后，停止加热，向料液中加水，析出黄色固体，冷却，过滤，用水洗至中性，固体干燥后即得式4化合物；
（2）将式4化合物，脱除氨基，得到式5化合物2-（1-（2-氟-4-硝基苯基）-1H-吡唑-4-基）吡啶；
（3）往反应釜中依次加入式5化合物，活性炭，FeCl3和无水乙醇，搅拌均匀，升温至80±5℃，回流反应；缓慢滴加水合肼，滴毕，待反应完后，趁热过滤，洗涤，滤液浓缩至固态，即得式6化合物粗品；用极性非质子溶剂溶解上述粗品，上清液转移至反应釜，再加入无机碱水溶液，搅拌，降温至5±2℃，搅拌，缓慢滴加氯甲酸苄酯Cbz-Cl，确保反应体系温度不超过15℃，滴加完毕后，自然升温至室温，搅拌反应，待反应完成后，取固体，水洗至中性，固体干燥后，采用乙醇重结晶，冷却，过滤，所得固体干燥即得式7化合物；
（4）
取式7化合物与式8化合物反应生成式9化合物(S)-N-{[3-(3-氟-4-(4-(2-吡啶基)吡唑基)苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基]甲基}乙酰胺。
进一步地，目前还未见采用FeCl3和活性炭等还原式5化合物的方法，本发明步骤（3）中，所述的FeCl3和活性炭的用量为式5化合物的15～30%w/w；式5化合物与无水乙醇的用量比为1Kg：5～20L；式5化合物与水合肼的物质的量的比为1：6～10；所述的极性非质子溶剂为丙酮；式5化合物与Cbz-Cl的物质的量的比1：1.5～2；式5化合物与无机碱的物质的量的比为1:1～2。
上述制备方法中，起始原料易得，且能够工业化生产，中间体化合物稳定，且多采用固液分离等纯化方式，各步骤收率较为理想，适合于工业化大生产。
步骤（4）可以参照现有工艺进行制备，但现有工艺中，终产物收率较低，纯化过程中还需要使用到二氯甲烷等有毒害溶剂以及柱层析操作，不利于环保和节省成本。为此，本发明还提供了更为环保、操作简便、收率较高的式7至式9化合物的合成方法，具体操作如下：
往反应釜中依次加入式7化合物、式8化合物和极性非质子溶剂，搅拌，通氮气保护，冷却至0℃以下，加入甲醇，待混合均匀后，加入叔丁醇锂，在0℃以下继续搅拌充分后，自然升温至室温，搅拌反应，待反应完全后，将反应体系温度降至10℃以下，加入冰乙酸，搅拌，蒸除溶剂，再加水浸泡，搅拌均匀，过滤，洗涤，固体干燥后，重结晶，即得式9化合物(S)-N-{[3-(3-氟-4-(4-(2-吡啶基)吡唑基)苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基]甲基}乙酰胺。
更进一步地，步骤（4）中，所述极性非质子溶剂选自DMF、THF或乙腈；式7化合物冰乙酸的物质的量的比为1：1～3。
上述方法中，通过调整反应步骤，不仅提高了产率，还避免了纯化过程中使用二氯甲烷等有毒害溶剂，更加环保，并且，纯化过程中采用固液分离的方式代替柱层析，纯化操作更简便，更适合于工业化生产。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其他多种形式的修改、替换或变更。
以下通过具体实施例的形式，对本发明的上述内容再做进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
附图说明
图1式4化合物（即实施例1步骤B制备的化合物）的HPLC图谱
具体实施方式
以下实施例中各步骤合成得到的产物均用NMR，MS检测结构，HPLC检测合成产物的纯度。
实施例1
A、1H-3-氨基-4-（吡啶-2-基）-吡唑（3）的合成
将2-吡啶基乙腈（50mol）和DMF-DMA（50mol）置于50L反应釜中，加热至回流，2小时反应结束，反应液60℃真空浓缩，析出大量固体，固体转入反应釜，溶于乙醇（60L），升温至回流30分钟，冷却至室温，搅拌下依次加入酸（50mol）和水合肼（50mol），再次升温至回流。反应10小时后，真空浓缩至固体，再加入蒸馏水，冷却至20℃以下，过滤，滤饼用蒸馏水洗，固体用鼓风干燥箱于60℃下干燥24小时得4-（吡啶-2-基）-1H-吡唑-3-氨（4.9kg，收率61%）。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ11.78(br s,1H),8.43(d,J=4.8Hz,1H),7.91(br s,1H),7.66(t,J=7.6Hz,1H),7.55(d,J=8Hz,1H),7.00(t,J=5.6Hz,1H),5.96(br s,2H);ESI-MS m/z161.4(M+H+).
B、2-（1-（2-氟-4-硝基苯基）-1H-吡唑-3（5）-氨基-4-基）吡啶（4）的合成
用DMF（50L）溶解1H-3-氨基-4-（吡啶-2-基）-吡唑（30mol）和无机碱（45mol），继续室温搅拌30分钟。将3,4-二氟硝基苯（36mol）一次性加入反应液中，100℃以下反应，氮气保护。反应完全后，停止加热。向料液中加入纯水（150L），析出大量黄色固体，冷至20℃左右放出料液，过滤，用大量水洗至滤液为中性。滤饼80℃鼓风干燥24小时以上得式4化合物——2-（1-（2-氟-4-硝基苯基）-1H-吡唑-3（5）-氨基-4-基）吡啶（8.3kg,收率92%）。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.81(s,1H),8.56(d,J=4.8Hz,1H),8.48(d,J=4.8Hz,0.3H),8.41(d,J=10.4Hz,0.3H),8.37(d,J=12.8Hz,1H),8.26(s,0.3H),8.21(t,J=10.0Hz,1H),8.09(t,J=8.8Hz,1H),7.93(d,J=8.0Hz,1H),7.88(d,J=8.0Hz,0.3H),7.81(t,J=7.6Hz,1H),7.75(t,J=8.0Hz,0.3H),7.67(d,J=8.0Hz,0.3H),7.23(t,J=6.4Hz,1H),7.07(t,J=6.4Hz,0.3H),6.89(s,0.6H),6.49(s,2H);ESI-MS m/z300.0(M+H+).HPLC检测数据见图1.
根据上述鉴定数据和HPLC数据可知，本实施例方法所得式4化合物实际为式4a、4b两种化合物的混合物：
C、2-（1-（2-氟-4-硝基苯基）-1H-吡唑-4-基）吡啶（5）的合成
往200L反应釜中加入DMF（75L），搅拌下缓慢升温至55℃，温度恒定后，一次性加入亚硝酸异戊酯（50mol）。快速搅拌下，分批次加入化合物4（25mol），使气体释放均匀，控制反应温度不超过75℃，一小时内加毕化合物4。加料完毕后温度缓慢下降，保持温度在55℃以上搅拌2小时。反应结束后，停止加热，搅拌下再向反应釜中加入纯水（225L），析出大量黄色固体，冷至20℃左右放出料液，离心，用大量水洗，去除DMF。固体80℃鼓风干燥24小时以上得到黄色固体5（5.6kg，收率79%）。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.09(s,1H),8.69(d,J=5.2Hz,1H),8.62(s,1H),8.50(dd,J=11.6Hz,J=2.4Hz,1H),8.30-8.21(m,2H),7.50-7.46(m,2H),7.11(d,J=8.8Hz,1H).13C-NMR(100MHz,DMSO-d6)δ150.61,150.02,145.99,141.33,137.52,133.12,130.25,126.45,124.59,122.61,121.33,120.71,114.13,111.37;ESI-MSm/z285.13(M+H+).
D、苯基3-氟-4-（4-（吡啶-2-基）-1H-吡唑-1-基）苄基甲酸酯（7）的合成
往100L反应釜中依次加入化合物5（18mol），活性炭（1.02kg），FeCl3（1.02kg）和无水乙醇（50L），搅拌均匀，升温至80℃，使反应剧烈回流。待反应回流时，缓慢滴加水合肼（144mol）。滴毕，待反应约4h后，且气泡颜色变至无色。TLC监测，反应完后，趁热过滤，用乙醇(15L*3)洗涤，收集滤液，滤液浓缩为黄色中间体6。用丙酮（31L）溶解6的粗品，不溶物弃去，上清液转移至100L反应釜，再加入预配制好的碳酸钾水溶液（27mol/20L），搅拌，降温至5℃，搅拌60min。缓慢滴加氯甲酸苄酯（36mol），确保反应体系温度不超过15℃，滴加完毕后，自然升温至室温，搅拌过夜。反应完成后，过滤，滤饼用大量纯水洗至滤液呈中性。滤饼60℃鼓风干燥24小时，固体采用50%乙醇（v/v）回流（25L）重结晶，冷却20℃以下，过滤，固体鼓风干燥至恒重得中间体7（4.9kg，收率70%）。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ8.60(d,J=4.8Hz,1H),8.48(d,J=2Hz,1H),8.21(s,1H),7.82(t,J=8.8Hz,1H),7.72-7.68(m,1H),7.64(d,J=12.8Hz,1H),7.54(d,J=8Hz,1H),7.43-7.36(m,4H),7.17-7.14(m,1H),7.09(dd,J=8.8Hz,J=1.2Hz,1H),6.86(s,1H),5.23(s,1H);13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ:154.55,153.08,151.37,149.68,138.96,138.04,137.96,136.75,135.69,129.06,129.00,128.67,128.51,128.37,124.92,124.62,123.48,121.54,119.92,114.46,107.00,67.36;ESI-MS m/z389.19(M+H+).
E、(S)-N-{[3-(3-氟-4-(4-(2-吡啶基)吡唑基)苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基]甲基}乙酰胺（9）的合成
往50L反应釜中依次加入化合物7（10mol），中间体8（20mol）和THF（27L），搅拌，通氮气保护，冷却至-5℃，加入甲醇（20mol），10分钟后一次性加入叔丁醇锂（30mol），在该冷却条件下继续搅拌1小时后，关闭冷却装置，自然升温至室温，搅拌过夜。TLC监测反应完全后，将反应体系温度将至10℃，一次性加入冰乙酸（20mol），搅拌30分钟，室温蒸除THF，再加入60L纯水浸泡3小时左右，搅拌均匀，保证无结块固体，过滤，滤饼用大量纯水洗除锂盐，固体60℃干燥过夜，先后用乙酸乙酯（20L）和33%乙醇重结晶，过滤，固体45℃鼓风干燥至恒重得化合物9（3.1kg,收率79%）。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ8.61(d,J=4Hz,1H),8.52(d,J=6.8Hz,1H),8.22(s,1H),7.94(t,J=8.8Hz,1H),7.77-7.69(m,2H),7.55(d,J=8Hz,1H),7.27-7.26(m,1H),7.18-7.15(m,1H),6.06(t,J=6Hz,1H),4.86-4.80(m,1H),4.11(t,J=9.2Hz,1H),3.86-3.82(m,1H),3.78-3.62(m,2H),2.04(s,3H);13C-NMR(DMSO-d6):δ170.51,154.47,152.94,151.26,149.94,139.70,139.15,137.43,129.96,125.61,125.19,123.42,122.19,120.38,114.52,106.68,72.29,47.70,41.84,22.91;ESI-MS m/z418.08(M+Na+).
本发明在将投料量扩大至现有技术近千倍的情况下，仍然能够保证较好的产品收率，足以证明本发明的新途径适合于工业化大生产。
实施例2
A、1H-3-氨基-4-（吡啶-2-基）-吡唑（3）的合成
将2-吡啶基乙腈（16.9mol）和DMF-DMA（16.9mol）置于20L反应釜中，加热至回流，2小时反应结束，反应液真空浓缩，析出大量固体，取少量留样检测。剩余固体转入50L反应釜，溶于乙醇（11.5L），升温至回流，搅拌30分钟，冷却至室温，搅拌下依次加入酸（13.5mol）和水合肼（13.5mol），再次升温至回流。反应10小时后，真空浓缩至固体，再加入蒸馏水（2L），冷却至20℃以下，过滤，滤饼用蒸馏水洗，固体用鼓风干燥箱于60℃下干燥24小时得4-（吡啶-2-基）-1H-吡唑-3-氨（1.68kg，收率63%）。
B、2-（1-（2-氟-4-硝基苯基）-1H-吡唑-3（5）-氨基-4-基）吡啶（4）的合成
往50L反应釜中加入DMF（32L），室温搅拌下加入干燥好的化合物3（1.58kg,9.86mol）和K2CO3（2.1kg,14.79mol），继续室温搅拌30分钟。将3,4-二氟硝基苯（1.33kg,11.83mol）一次性加入反应液中，缓慢升温至75℃，氮气保护。4小时后，每一小时取样一次，TLC监测至反应完全，停止加热。向料液中加入64L纯水，析出大量黄色固体，冷至20℃左右放出料液，离心，用大量水洗至滤液为中性。滤饼80℃鼓风干燥24小时以上得中间体4（2.83kg,收率96%）。
C、2-（1-（2-氟-4-硝基苯基）-1H-吡唑-4-基）吡啶（5）的合成
往50L反应釜中加入DMF（30L），搅拌下缓慢升温至55℃，温度恒定后，一次性加入亚硝酸异戊酯（2.43L,18mol）。快速搅拌下，分批次加入化合物4（2.7kg，9mol），使气体释放均匀，控制反应温度不超过75℃，一小时内加毕化合物4。加料完毕后温度缓慢下降，保持温度在55℃以上搅拌2小时。反应结束后，停止加热，搅拌下再向反应釜中加入90kg纯水，析出大量黄色固体，冷至20℃左右放出料液，离心，用大量水洗，去除DMF。得到黄色固体，80℃鼓风干燥24小时以上得中间体5（2.1kg,收率81.9%）。
D、苯基3-氟-4-（4-（吡啶-2-基）-1H-吡唑-1-基）苄基甲酸酯（7）的合成
往50L反应釜中依次加入化合物5（2.0kg,7.04mol），活性炭（400g），FeCl3（400g）和无水乙醇（20L），搅拌均匀，升温至80℃，使反应剧烈回流。待反应回流时，缓慢滴加水合肼（2.82kg,56.28mol）。反应液产生大量黄色气泡。滴毕，待反应约4h后，且气泡颜色变至无色，TLC监测。反应完后，趁热过滤，用乙醇(2L*2)洗涤，收集滤液，滤液浓缩为黄色中间体6。用丙酮（11L）溶解6的粗品，不溶物弃去，上清液转移至50L反应釜，再加入预配制好的碳酸钾水溶液（1.46kg K2CO3/7L H2O），搅拌，降温至5℃，搅拌60min。缓慢滴加氯甲酸苄酯（1.68L,13.9mmol），确保反应体系温度不超过15℃，滴加完毕后，自然升温至室温，搅拌过夜。反应完成后，离心，滤饼用大量纯水洗至滤液呈中性。滤饼60℃鼓风干燥24小时，固体采用50%乙醇（v/v）回流（5L）重结晶，冷却20℃以下，过滤，固体鼓风干燥至恒重得中间体7（1.83kg,两步收率68%）。
E、(S)-N-{[3-(3-氟-4-(4-(2-吡啶基)吡唑基)苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基]甲基}乙酰胺（9）的合成
往50L反应釜中依次加入化合物7（1.8kg,4.64mol），中间体8（1.79kg,9.27mol）和THF（12.6L），搅拌，通氮气保护，冷却至-5℃，加入甲醇（375mL,9.27mol），10分钟后一次性加入叔丁醇锂（1.11kg,13.91mol），在该冷却条件下继续搅拌1小时后，关闭冷却装置，自然升温至室温，搅拌过夜。TLC监测反应完全后，将反应体系温度将至10℃，一次性加入冰乙酸（525mL,9.27mol），搅拌30分钟，室温蒸除THF，再加入30L纯水浸泡3小时左右，搅拌均匀，保证无结块固体，过滤，滤饼用大量纯水洗除锂盐，固体60℃干燥过夜，先后用乙酸乙酯（10L）和33%乙醇（8L）重结晶，固体45℃鼓风干燥至恒重得固体9（1.5kg,收率82%）。
实施例3
A、1H-3-氨基-4-（吡啶-2-基）-吡唑（3）的合成
将2-吡啶基乙腈（20mol）和DMF-DMA（30mol）置于20L反应釜中，加热至回流，2小时反应结束，反应液转60℃真空浓缩，析出大量固体，并转入50L反应釜，溶于乙醇（17.5L），回流30分钟，冷却至室温，搅拌下依次加入酸（80mol）和水合肼（22mol），再次升温至回流。反应10小时后，真空浓缩至固体，再加入蒸馏水（3L），冷却至20℃以下，过滤，滤饼用蒸馏水洗，固体用鼓风干燥箱于60℃下干燥24小时得4-（吡啶-2-基）-1H-吡唑-3-氨（1.79kg，收率56%）。
B、2-（1-（2-氟-4-硝基苯基）-1H-吡唑-3（5）-氨基-4-基）吡啶（4）的合成
往50L反应釜中加入DMF（35L），室温搅拌下加入干燥好的化合物3（1.7kg,10.6mol）和K2CO3（2.93kg,21.2mol），继续室温搅拌30分钟。将3,4-二氟硝基苯（1.69kg,10.6mol）一次性加入反应液中，缓慢升温至75℃，氮气保护。4小时后，每一小时取样一次，TLC监测至反应完全，停止加热。向料液中加入70L纯水，析出大量黄色固体，冷至20℃左右放出料液，离心，用大量水洗至滤液为中性。滤饼80℃鼓风干燥24小时以上得中间体4（2.85kg,收率90%）。
C、2-（1-（2-氟-4-硝基苯基）-1H-吡唑-4-基）吡啶（5）的合成
往50L反应釜中加入DMF（30L），搅拌下缓慢升温至55℃，温度恒定后，一次性加入亚硝酸异戊酯（2.43L,14mol）。快速搅拌下，分批次加入化合物4（2.8kg，9.36mol），使气体释放均匀，控制反应温度不超过75℃，一小时内加毕化合物4。加料完毕后温度缓慢下降，保持温度在55℃以上搅拌2小时。反应结束后，停止加热，搅拌下再向反应釜中加入90kg纯水，析出大量黄色固体，冷至20℃左右放出料液，离心，用大量水洗，去除DMF。得到黄色固体，80℃鼓风干燥24小时以上得中间体5（2.13kg,收率80.1%）。
D、苯基3-氟-4-（4-（吡啶-2-基）-1H-吡唑-1-基）苄基甲酸酯（7）的合成
往50L反应釜中依次加入化合物5（2.13kg,7.5mol），活性炭（426g），FeCl3（426g）和无水乙醇（21L），搅拌均匀，升温至80℃，使反应剧烈回流。待反应回流时，缓慢滴加水合肼（3kg,60mol）。反应液产生大量黄色气泡。滴毕，待反应约4h后，且气泡颜色变至无色，TLC监测。反应完后，趁热过滤，用乙醇(3L*2)洗涤，收集滤液，滤液浓缩为黄色中间体6。用丙酮（12L）溶解6的粗品，不溶物弃去，上清液转移至50L反应釜，再加入预配制好的碳酸钾水溶液（3.66kg Cs2CO3/8L H2O），搅拌，降温至5℃，搅拌60min。缓慢滴加氯甲酸苄酯（1.92kg,11.25mmol），确保反应体系温度不超过15℃，滴加完毕后，自然升温至室温，搅拌过夜。反应完成后，离心，滤饼用大量纯水洗至滤液呈中性。滤饼60℃鼓风干燥24小时，固体采用50%乙醇（v/v）回流（6L）重结晶，冷却20℃以下，过滤，固体鼓风干燥至恒重得中间体7（1.72kg,两步收率59%）。
E、(S)-N-{[3-(3-氟-4-(4-(2-吡啶基)吡唑基)苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基]甲基}乙酰胺（9）的合成
往30L反应釜中依次加入化合物7（1.5kg,3.86mol），中间体8（1.49kg,7.72mol）和DMF（10.5L），搅拌，通氮气保护，冷却至-5℃，加入甲醇（312mL,7.72mol），10分钟后一次性加入叔丁醇锂（927g,11.58mol），在该冷却条件下继续搅拌1小时后，关闭冷却装置，自然升温至室温，搅拌过夜。TLC监测反应完全后，将反应体系温度将至10℃，一次性加入冰乙酸（441mL,7.72mol），搅拌30分钟，加入30L纯水，搅拌均匀，用DCM萃取（15L*4），有机层合并，干燥，蒸干得固体，先后用乙酸乙酯（10L）和33%乙醇（8L）重结晶，固体60℃鼓风干燥至恒重得固体9（793g,收率52%）。
实施例4
A、1H-3-氨基-4-（吡啶-2-基）-吡唑（3）的合成
将2-吡啶基乙腈（500g，4.2mol）和DMF-DMA（500g，6.3mol）置于20L反应釜中，加热至回流，4小时反应结束，反应液转60℃真空浓缩，析出大量固体，并转入10L反应釜，溶于乙醇（3.6L），回流30分钟，冷却至室温，搅拌下依次加入酸（4.2mol）和水合肼（4.2mol），再次升温至回流。反应10小时后，真空浓缩至固体，再加入蒸馏水（0.5L），冷却至20℃以下，过滤，滤饼用蒸馏水洗，固体用鼓风干燥箱于60℃下干燥24小时得4-（吡啶-2-基）-1H-吡唑-3-氨（383.5g，收率57%）。
B、2-（1-（2-氟-4-硝基苯基）-1H-吡唑-3（5）-氨基-4-基）吡啶（4）的合成
往20L反应釜中加入DMF（8L），室温搅拌下加入干燥好的化合物3（380g,2.37mol）和K2CO3（655g,4.74mol），继续室温搅拌30分钟。将3,4-二氟硝基苯（452g,2.84mol）一次性加入反应液中，缓慢升温至75℃，氮气保护。4小时后，每一小时取样一次，TLC监测至反应完全，停止加热。向料液中加入16L纯水，析出大量黄色固体，冷至20℃左右放出料液，离心，用大量水洗至滤液为中性。滤饼80℃鼓风干燥24小时以上得中间体4（660g,收率93%）。
C、2-（1-（2-氟-4-硝基苯基）-1H-吡唑-4-基）吡啶（5）的合成
往10L反应釜中加入DMF（6.6L），搅拌下缓慢升温至55℃，温度恒定后，一次性加入亚硝酸异戊酯（594mL,4.4mol）。快速搅拌下，分批次加入化合物4（660g，2.2mol），使气体释放均匀，控制反应温度不超过75℃，一小时内加毕化合物4。加料完毕后温度缓慢下降，保持温度在55℃以上搅拌2小时。反应结束后，停止加热，搅拌下再向反应釜中加入20kg纯水，析出大量黄色固体，冷至20℃左右放出料液，离心，用大量水洗，去除DMF。得到黄色固体，80℃鼓风干燥24小时以上得中间体5（521g,收率83.4%）。D、苯基3-氟-4-（4-（吡啶-2-基）-1H-吡唑-1-基）苄基甲酸酯（7）的合成
往10L反应釜中依次加入化合物5（520g,1.83mol），活性炭（104g），FeCl3（104g）和无水乙醇（5.2L），搅拌均匀，升温至80℃，使反应剧烈回流。待反应回流时，缓慢滴加水合肼（710mL,14.64mol）。反应液产生大量黄色气泡。滴毕，待反应约4h后，且气泡颜色变至无色，TLC监测。反应完后，趁热过滤，用乙醇(500mL*2)洗涤，收集滤液，滤液浓缩为黄色中间体6。用丙酮（2.8L）溶解6的粗品，不溶物弃去，上清液转移至10L反应釜，再加入预配制好的碳酸钾水溶液（1.46kg K2CO3/1.85kg H2O），搅拌，降温至5℃，搅拌60min。缓慢滴加氯甲酸苄酯（500mL,3.66mmol），确保反应体系温度不超过15℃，滴加完毕后，自然升温至室温，搅拌过夜。反应完成后，离心，滤饼用大量纯水洗至滤液呈中性。滤饼60℃鼓风干燥24小时，固体采用50%乙醇（v/v）回流（1L）重结晶，冷却20℃以下，过滤，固体鼓风干燥至恒重得中间体7（461g,两步收率65%）。
E、(S)-N-{[3-(3-氟-4-(4-(2-吡啶基)吡唑基)苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基]甲基}乙酰胺（9）的合成
往10L反应釜中依次加入化合物7（450g,1.16mol），中间体8（449g,2.32mol）和THF（3.2L），搅拌，通氮气保护，冷却至-5℃，加入甲醇（88mL,2.32mol），10分钟后一次性加入叔丁醇锂（279g,3.48mol），在该冷却条件下继续搅拌1小时后，关闭冷却装置，自然升温至室温，搅拌过夜。TLC监测反应完全后，将反应体系温度将至10℃，一次性加入冰乙酸（133mL,2.32mol），搅拌30分钟，室温蒸除THF，再加入6L纯水浸泡2小时左右，搅拌均匀，保证无结块固体，过滤，滤饼用大量纯水洗除锂盐，固体60℃干燥过夜，先后用乙酸乙酯（3L）和33%乙醇（2L）重结晶，固体60℃鼓风干燥至恒重得固体9（353g,收率77%）。
实施例52-（1-（2-氟-4-硝基苯基）-1H-吡唑-4-基）吡啶（5）的合成
往反应釜中加入2-（1-（2-氟-4-硝基苯基）-1H-吡唑-3（5）-氨基-4-基）吡啶（600mmol），用乙酸（100mL）和浓盐酸（156mL）溶解。再加入纯水（100mL），反应液降至0℃后，缓慢滴加NaNO2溶液（660mmol/100mL），滴毕后搅拌2小时，至KI-淀粉试纸监测反应完毕，缓慢加入EtOH（1L），将反应液移入油浴，缓慢升温至回流。反应完毕后将乙醇蒸干，固体用乙酸乙酯（2L）重结晶得到化合物2-（1-（2-氟-4-硝基苯基）-1H-吡唑-4-基）吡啶（104g，收率61%）。
实施例62-（1-（2-氟-4-硝基苯基）-1H-吡唑-4-基）吡啶（5）的合成
往反应釜中加入2-（1-（2-氟-4-硝基苯基）-1H-吡唑-3（5）-氨基-4-基）吡啶（500mmol），用浓盐酸（100mL）和纯水（300mL），反应液降至0℃，缓慢滴加NaNO2溶液（550mmol），滴毕后0℃搅拌至KI-淀粉试纸监测反应完毕，0℃加入次亚磷酸（550mmol），加毕后升温至室温，搅拌至转化完全，用饱和Na2CO3溶液调pH为8，再用DCM萃取。有机层干燥蒸干，柱层析纯化得到2-（1-（2-氟-4-硝基苯基）-1H-吡唑-4-基）吡啶（95g，收率67%）。
Claims (23)
1.如式4所示的化合物：
其中，R1、R2分别独立选自H或-NH2，R1和R2不同时为H或-NH2。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：所述化合物结构式如下：
3.权利要求2所述化合物的制备方法，其特征在于：它包括如下操作步骤：
取式3化合物1H-3-氨基-4-（吡啶-2-基）-吡唑和无机碱溶于极性非质子溶剂中，将3,4-二氟硝基苯加入反应液中，10℃-100℃以下反应，氮气保护；反应完全后，停止加热，向料液中加入水，析出黄色固体，冷至20±5℃，过滤，用水洗至中性，固体干燥后，即得式4化合物。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：所述式4化合物为式4a化合物、式4b化合物或两者的混合物。
5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：式3化合物与无机碱的物质的量的比为1：1~4；式3化合物与3,4-二氟硝基苯的物质的量的比为1:1~3。
6.根据权利要求3或5所述的制备方法，其特征在于：所述的无机碱为碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、碱金属磷酸盐；所述极性非质子溶剂选自DMF、1,4-二氧六环、THF、乙腈或丙酮。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：所述碱金属氢氧化物选自NaOH、KOH，碱金属碳酸盐选自Na2CO3、NaHCO3、K2CO3、Cs2CO3，碱金属磷酸盐选自磷酸钾。
8.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：式3化合物与极性非质子溶剂的用量比为1Kg:10~25L。
9.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：所述式3化合物由下述方法制备：
将式1化合物2-吡啶基乙腈和DMF-DMA加入反应釜，回流反应，待反应结束，反应液真空浓缩，析出固体，固体转入反应釜，在质子溶剂中回流，冷却至室温，搅拌下依次加入酸和水合肼，回流反应，反应结束后反应液浓缩至固态，加水，冷却至20℃以下，过滤，洗涤，固体干燥，得到式3化合物1H-3-氨基-4-（吡啶-2-基）-吡唑。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于：式1化合物与DMF-DMA的物质的量的比为1：1~3；式1化合物与酸的物质的量的比为1:0.1~4；式1化合物与水合肼的物质的量的比为1：1~4。
11.根据权利要求9或10所述的制备方法，其特征在于：所述质子溶剂选自乙醇或甲醇；所述酸选自浓盐酸，冰乙酸，甲酸，对甲苯磺酸或氢溴酸。
12.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于：析出的固体与质子溶剂的用量比为1Kg:5~15L。
13.式5化合物——2-（1-（2-氟-4-硝基苯基）-1H-吡唑-4-基）吡啶的制备方法，其特征在于：它包括如下操作步骤：
取权利要求1所述的式4化合物，脱除氨基后，得到式5化合物2-（1-（2-氟-4-硝基苯基）-1H-吡唑-4-基）吡啶。
14.根据权利要求13所述的制备方法，其特征在于：采用重氮盐—还原反应脱除氨基，即：将式4化合物，与提供亚硝酸的化合物发生重氮反应生成重氮盐，经还原除N2，即可脱除氨基。
15.根据权利要求14所述的制备方法，其特征在于：所述提供亚硝酸的化合物可以是亚硝酸、亚硝酸盐或亚硝酸烷基酯。
16.根据权利要求15所述的制备方法，其特征在于：所述亚硝酸烷基酯为亚硝酸异戊酯、亚硝酸叔丁酯、亚硝酸正丙酯、亚硝酸己酯、亚硝酸异丙酯、亚硝酸丁酯、亚硝酸甲酯、亚硝酸异丁酯、亚硝酸正戊酯或亚硝酸乙酯；所述亚硝酸盐选自亚硝酸钠、亚硝酸钾。
17.根据权利要求15或16所述的制备方法，其特征在于：使用亚硝酸烷基酯进行重氮盐反应时，以DMF或THF还原除N2；使用亚硝酸盐进行重氮盐反应时，以次亚磷酸或者乙醇还原除N2。
18.根据权利要求15或16所述的制备方法，其特征在于：使用亚硝酸烷基酯进行重氮盐反应时，脱除氨基的具体操作如下：
往反应釜中加入极性非质子溶剂，搅拌下升温至55±5℃，加入亚硝酸异戊酯，分批次加入式4化合物，使气体释放均匀，控制反应温度不超过75℃；加料完毕后缓慢降温并保持温度在55℃以上，搅拌，待反应结束后，停止加热，搅拌下再向反应釜中加水，析出固体，冷却，离心，洗涤，去除有机溶剂，固体干燥后，即完成脱氨基反应生成式5化合物；
使用亚硝酸盐进行重氮盐反应时，脱除氨基的具体操作如下：往反应釜中加入式4化合物，在酸性条件下，与亚硝酸盐在0~5℃发生重氮盐反应，待反应完全，加入次亚磷酸或乙醇，升温回流，待反应结束，纯化，即得式5化合物。
19.根据权利要求18所述的制备方法，其特征在于：式4化合物与亚硝酸异戊酯或亚硝酸盐的物质的量的比为1：1~4，所述极性非质子溶剂为DMF或THF。
20.式9化合物——(S)-N-{[3-(3-氟-4-(4-(2-吡啶基)吡唑基)苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基]甲基}乙酰胺的制备方法，其特征在于：它包括如下操作步骤：
（1）取式3化合物1H-3-氨基-4-（吡啶-2-基）-吡唑和无机碱溶于极性非质子溶剂中，将3,4-二氟硝基苯加入反应液中，10~100℃反应，氮气保护；反应完全后，停止加热，向料液中加水，析出黄色固体，冷却，过滤，用水洗至中性，固体干燥后即得权利要求1所述的式4化合物；
（2）将式4化合物，脱除氨基，得到式5化合物2-（1-（2-氟-4-硝基苯基）-1H-吡唑-4-基）吡啶；
（3）往反应釜中依次加入式5化合物，活性炭，FeCl3和无水乙醇，搅拌均匀，升温至80±5℃，回流反应；缓慢滴加水合肼，滴毕，待反应完后，趁热过滤，洗涤，滤液浓缩至固态，用极性非质子溶剂溶解所得固体，上清液转移至反应釜，再加入无机碱水溶液，搅拌，降温至5±2℃，搅拌，缓慢滴加氯甲酸苄酯Cbz-Cl，确保反应体系温度不超过15℃，滴加完毕后，自然升温至室温，搅拌反应，待反应完成后，取固体，水洗至中性，固体干燥后，采用乙醇重结晶，冷却，过滤，所得固体干燥即得式7化合物[3-氟-4-（4-（吡啶-2-基）-1H-吡唑-1-基）苯基]胺基甲酸苄酯；
（4）取式7化合物与式8化合物(S)-N-(2-乙酰氧基-3-氯丙烷)乙酰胺，反应生成式9化合物(S)-N-{[3-(3-氟-4-(4-(2-吡啶基)吡唑基)苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基]甲基}乙酰胺。
21.根据权利要求20所述的制备方法，其特征在于：步骤（3）中，所述的FeCl3和活性炭的用量为式5化合物的15~30%w/w；式5化合物与无水乙醇的用量比为1Kg：5~20L；式5化合物与水合肼的物质的量的比为1：6~10；所述的极性非质子溶剂为丙酮；式5化合物与Cbz-Cl的物质的量的比1：1.5~2；式5化合物与无机碱的物质的量的比为1:1~2。
22.根据权利要求20所述的制备方法，其特征在于：步骤（4）的具体操作如下：
往反应釜中依次加入式7化合物、式8化合物和极性非质子溶剂，搅拌，通氮气保护，冷却至0℃以下，加入甲醇，待混合均匀后，加入叔丁醇锂，在0℃以下继续搅拌充分后，自然升温至室温，搅拌反应，待反应完全后，将反应体系温度降至10℃以下，加入冰乙酸，搅拌，蒸除溶剂，再加水浸泡，搅拌均匀，过滤，洗涤，固体干燥后，重结晶，即得式9化合物(S)-N-{[3-(3-氟-4-(4-(2-吡啶基)吡唑基)苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基]甲基}乙酰胺。
23.根据权利要求22所述的制备方法，其特征在于：步骤（4）中，所述极性非质子溶剂选自DMF、THF或乙腈；式7化合物冰乙酸的物质的量的比为1：1~3。
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2014
- 2014-01-27 CN CN201410039908.3A patent/CN104803970B/zh active Active
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102827155A (zh) * | 2011-06-17 | 2012-12-19 | 四川大学 | 噁唑烷酮类化合物及其在制备抗生素药物中的用途 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| Carrier-free nanoassemblies of a novel oxazolidinone compound FYL-67 display antimicrobial activity on methicillin-resistant Staphylococcus aureus;Changyang Gong,et al.;《Nanoscale》;20121025;第5卷;275-283 * |
| Studies with Azinylacetonitriles: 2-Pyridylacetonitrile as a Precursor to Functionally Substituted Pyridines;Mariam Abdullah Al-Sheikh et al.;《Molecules》;20091103;第14卷;4406-4413 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN104803970A (zh) | 2015-07-29 |
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