KR20130109022A - 트레프로스티닐의 제조 - Google Patents

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Abstract

키랄 유도제를 사용하여 입체선택적 알킨 부가 반응을 통한 트레프로스티닐에 대한 합성 중간체의 제조 방법이 개시되어 있다. 또한, 알킨 부가 반응을 포함하는 트레프로스티닐 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제조 방법뿐만 아니라 프로스타시클린 유도체의 합성에 유용한 신규한 중간체가 기재되어 있다. 관능성 알콜 보호기는 알콜 기가 분자의 다른 부분에서 일어나는 반응에 참여하지 못하도록 한다. 그 후 중간체는 전환 및 가수분해 이전에 탈보호되어 최종 트레프로스티닐 생성물을 수득한다.

Description

트레프로스티닐의 제조{TREPROSTINIL PRODUCTION}
본 출원은 2010년 6월 3일에 출원된 미국 가출원 61/351,115를 우선권 주장하며, 이 가출원은 그 전문이 본원에 참고로 포함된다.
본 출원은 프로스타시클린 유도체, 예컨대 트레프로스티닐의 제조 방법, 및 상기 방법에 유용한 신규한 중간체 화합물에 관한 것이다.
(+)-트레프로스티닐 (UT-15로도 공지됨)은 폐동맥 고혈압 (PAH)의 치료용으로 FDA에 의해 승인된 시판 약물인 레모둘린(Remodulin)®의 활성 성분이다. 이는 미국 특허 4,306,075에 처음 기재되었다. 트레프로스티닐은 혈소판 응집 억제, 위산 분비 감소, 병변 억제, 및 기관지확장과 같은 활성을 보유하는 유용한 제약 화합물인, 벤즈인덴 프로스타시클린으로 공지된 화합물 부류에 속하는 프로스타시클린 (PGI2)의 안정한 유사체이다.
Figure pct00001
Figure pct00002
미국 특허 5,153,222에는 폐 고혈압의 치료를 위한 트레프로스티닐의 용도가 기재되어 있다. 트레프로스티닐은 정맥내뿐만 아니라 피하 경로에 대해 승인되어 있고, 후자는 연속된 정맥내 카테터와 관련된 잠재성 폐혈성 사상(septic event)을 피한다. 미국 특허 6,521,212 및 6,756,033에는 폐 고혈압, 말초 혈관 질환 및 다른 질환 및 상태의 치료를 위한, 흡입에 의한 트레프로스티닐의 투여가 기재되어 있다. 미국 특허 6,803,386에는 폐, 간, 뇌, 췌장, 신장, 전립선, 유방, 결장 및 두경부 암과 같은 암의 치료를 위한 트레프로스티닐의 투여가 개시되어 있다. 미국 특허 출원 공개 2005/0165111에는 허혈성 병변의 트레프로스티닐 치료가 개시되어 있다. 미국 특허 7,199,157에는 트레프로스티닐 치료가 신장 기능을 개선시킨다는 것이 개시되어 있다. 미국 특허 7,879,909에는 신경병성 족부 궤양의 트레프로스티닐 치료가 개시되어 있다. 미국 공개 2008/0280986에는 폐섬유증, 트레프로스티닐을 사용한 간질성 폐질환 및 천식의 트레프로스티닐 치료가 개시되어 있다. 미국 특허 6,054,486에는 트레프로스티닐을 사용한 말초 혈관 질환의 치료가 개시되어 있다. 미국 특허 출원 공개 2009/0036465에는 트레프로스티닐을 포함하는 병용 요법이 개시되어 있다. 미국 공개 2008/0200449에는 정량 흡입기를 사용한 트레프로스티닐의 전달이 개시되어 있다. 미국 특허 7,417,070, 7,384,978 및 7,544,713뿐만 아니라 미국 공개 2007/0078095, 2005/0282901, 및 2008/0249167에는 트레프로스티닐 및 다른 프로스타시클린 유사체의 경구 제제뿐만 아니라 다양한 상태의 치료를 위한 그의 용도가 기재되어 있다. 2010년 6월 15일에 출원된 미국 가출원 61/354,949에는 레이노 현상(Raynaud's phenomenon), 경피증 및 손가락모양의(digital) 허혈성 병변의 치료를 위한 경구 투여된 트레프로스티닐의 용도가 개시되어 있다.
트레프로스티닐 및 다른 프로스타시클린 유도체는 문헌 [Moriarty, et al. in J. Org . Chem . 2004, 69, 1890-1902], 문헌 [Drug of the Future, 2001, 26(4), 364-374], 미국 특허 4,306,075, 6,441,245, 6,528,688, 6,700,025, 6,765,117, 6,809,223 및 미국 공개 2009/0163738에 기재된 바와 같이 제조되어 왔다. 이들 문헌의 전체 교시 내용은 그 전문이 본원에 참고로 포함된다. 그러나, 이들 특허 문헌에 기재된 방법은 입체화학적으로 순수한 트레프로스티닐을 제조하는 실행가능한 제조 방법을 기재하지 않고 있으며, 그 이유는 예를 들어 그 방법은 고가의 시약 및 지루한 크로마토그래피 정제 기법을 사용해야 하기 때문이다. 따라서, 트레포스티닐 및 그의 합성 중간체를 제조하는 경제적이고, 효율적이며 간략화된 방법이 당 분야에 필요하다.
발명의 개요
한 실시양태는 하기 화학식 A에 의해 나타내어지는 트레포스티닐의 합성 중간체의 제조 방법에 관한 것이다.
<화학식 A>
Figure pct00003
상기 식에서,
P1은 알콜 보호기이고;
R은 -(CH2)nX이고;
X는 H, 페닐, -CN, -OR1 또는 COOR1이고;
R1은 알킬, THP 또는 TBDMS이고;
n은 1, 2 또는 3이다.
방법은 화학식 I에 의해 나타내어지는 화합물을 화학식 a에 의해 나타내어지는 화합물과 반응시키는 것을 포함한다.
<화학식 I>
Figure pct00004
<화학식 a>
Figure pct00005
상기 식에서, R 및 P1은 화학식 A에 대해 상기 기재된 바와 같다
또 다른 실시양태는 반응 1을 포함하고, 반응식 2에 따라 1개 이상의 반응 2 내지 9를 임의로 포함하는, 트레프로스티닐의 제조 방법이다.
또 다른 실시양태는 화학식 1의 화합물이다.
<화학식 1>
Figure pct00006
상기 식에서,
R은 (CH2)mCO2R1이고, m은 1, 2 또는 3이고,
R1은 알킬 기, THP, TBDMS 또는 치환 또는 비치환된 벤질 기이다.
그리고 또 다른 실시양태는 화학식 A에 의해 나타내어지는 화합물이다.
<화학식 A>
Figure pct00007
상기 식에서,
P1은 알콜 보호기이고;
R은 (CH2)mCO2R1이고, m은 1, 2 또는 3이고,
R1은 알킬 기 또는 치환 또는 비치환된 벤질 기이다.
그리고 또 다른 실시양태는 화학식 4에 의해 나타내어지는 화합물이다.
<화학식 4>
Figure pct00008
상기 식에서,
각각의 P1 및 P2는 알콜 보호기이고;
R은 (CH2)mCO2R1이고, m은 1, 2 또는 3이고,
R1은 알킬 기, 또는 치환 또는 비치환된 벤질 기이다.
그리고 또 다른 실시양태는 화학식 5에 의해 나타내어지는 화합물이다.
<화학식 5>
Figure pct00009
상기 식에서,
각각의 P1 및 P2는 알콜 보호기이고;
R은 (CH2)mCO2R1이고, m은 1, 2 또는 3이고,
R1은 알킬 기, 또는 치환 또는 비치환된 벤질 기이다.
그리고 또 다른 실시양태는 화학식 6에 의해 나타내어지는 화합물이다.
<화학식 6>
Figure pct00010
상기 식에서,
P1은 알콜 보호기이고;
m은 1, 2 또는 3이고,
R1은 알킬 기, 또는 수소이다.
상세한 설명
달리 명시되지 않는 한, 단수 표현은 "1개 이상"이다.
본 출원은 트레프로스티닐 및 트레프로스티닐 합성에 유용한 합성 중간체의 제조 방법뿐만 아니라 합성 중간체 그 자체에 관한 것이다. 본 출원은 또한 본원에 기재된 알킬 부가 반응을 포함하는, 트레프로스티닐 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제조 방법에 관한 것이다. 바람직한 트레프로스티닐 염은 나트륨 염 및 디에탄올아민 염을 포함할 수 있다 (예를 들어 미국 특허 7,417,070 참조).
일부 실시양태에서, 본 출원은 입체선택적 알킨 부가 반응을 통한 트레프로스티닐의 합성 중간체 A의 제조 방법에 관한 것이다.
한 실시양태는 화학식 I의 알데히드를 화학식 a의 알킨과 반응시키는 단계를 포함하는, 화학식 A의 화합물을 제조하는 신규 방법 (반응 1)에 관한 것이다.
Figure pct00011
상기 식에서,
P1은 알콜 보호기이고;
R은 -(CH2)nX이고;
X는 H, 페닐, -CN, -OR1 또는 COOR1이고;
R1은 알킬, THP, TBDMS 또는 치환 또는 비치환된 벤질 기이고;
n은 1, 2 또는 3이다.
본원에 사용된 바와 같이, "알콜 보호기"는 알콜 기가 분자의 다른 부분에서 일어나는 반응에 참여하지 못하도록 하는 관능기이다. 적합한 알콜 보호기는 당업자에게 주지되어 있고 문헌 [T.W. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc. 1981]에서 찾아지는 것들을 포함하며, 이 문헌의 전체 교시 내용은 본원에 참고로 포함된다. 예시적인 알콜 보호기에는 아세틸, 벤조일, 벤질, p-메톡시에톡시메틸 에테르, 메톡시메틸 에테르, 디메톡시트리틸, p-메톡시벤질 에테르, 트리틸, 실릴 에테르 (예를 들어, 트리메틸실릴 (TMS), tert-부틸디메틸실릴 (TBMDS), tert-부틸디메틸실릴옥시메틸 (TOM) 또는 트리이소프로필실릴 (TIPS) 에테르), 테트라히드로피라닐 (THP), 메틸 에테르 및 에톡시에틸 에테르 (EE)가 포함된다.
알킬 기는 포화 직쇄형 또는 분지형 지방족 기일 수 있다. 예를 들어, 알킬 기는 (C1-C6)알킬, (C1-C5)알킬, (C1-C4)알킬 또는 (C1-C3)알킬일 수 있다. 알킬 기의 예에는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소-아밀, 및 헥실이 포함된다. 알킬 기는 알킬, 시클로알킬 (예를 들어, 시클로펜틸 또는 시클로헥실), 아릴 (예를 들어, 페닐), 또는 헤테로아릴 기로 임의로 치환된다.
페닐 기는 -NO2, -CN, 할로겐 (예를 들어, -F, -Cl, -Br 또는 -I), (C1-C3)알킬, 할로(C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시 및 할로(C1-C3)알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택될 수 있는 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다.
치환된 벤질 기는 -NO2, -CN, 할로겐 (예를 들어, -F, -Cl, -Br 또는 -I), (C1-C3)알킬, 할로(C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시 및 할로(C1-C3)알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택될 수 있는 1개 이상의 치환기로 1개 이상의 메타, 오르토 또는 파라 위치에서 임의로 치환될 수 있다.
한 실시양태에서, 상기 기재된 반응 1에 대해서, P1은 THP일 수 있다.
또 다른 실시양태에서, R은 메틸, 벤질, -CH2COOMe, -CH2COOCH2Ph, THP 및 TBDMS로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 대안으로, R은 메틸이다.
또 다른 실시양태에서, R은 메틸이고 P1은 THP이다.
또 다른 실시양태에서, R은 -CH2CO2R1이고, 여기서 R1은 알킬 기, 예컨대 직쇄형 또는 분지형 C1-C5 알킬 기, 또는 치환 또는 비치환된 벤질 기이고, P1은 테트라히드로푸라닐 (THP), 벤질, 2,4-디니트로벤질, 메톡시메틸 (MOM), 3급부틸디메틸실릴 (TBDMS), 3급부틸디페닐실릴 (TBDPS) 또는 트리에틸실릴 (TES)이다.
반응 1을 키랄 유도제(chiral inducing agent)의 존재 하에 수행시, 반응은 벤질의 탄소 위치에서 주로 히드록실 기의 S 배열을 갖는 생성물을 산출할 수 있다. "키랄 유도제"는 키랄 중심에서 입체선택성을 생성시키기 위해 사용되는 화합물이다. 예를 들어, 상기 기재된 반응 1에 대해서 (+)-N-메틸에페드린을 키랄 유도제로서 사용할 수 있다. 한 실시양태에서, 반응 1의 생성물의 중량 기준으로 적어도 70%, 80%, 90%, 95%, 97%, 98%, 99%, 99.5%, 99.9% 또는 100%가 화학식 A로 나타내지며, 즉 반응 1에 의해 제조된 화합물은 적어도 40%, 60%, 80%, 90%, 94%, 96%, 98%, 99.0%, 99.8% 또는 100% 키랄 순도(chiral purity)를 갖는다.
일부 실시양태에서, 반응 1은 염기 및 아연 시약의 존재 하에 수행할 수 있다. 예시적인 아연 시약에는 아연 트리플레이트 (Zn(OTf)2)가 포함된다. 사용될 수 있는 적합한 염기에는, 예를 들어 알칼리 탄산염, 알칼리 수산화물, 아민 및 수산화암모늄이 포함된다. 일부 실시양태에서, Et3N은 염기로서 바람직할 수 있다.
일부 실시양태에서, 전술한 실시양태 중 어느 하나에 기재된 바와 같은 반응 1은 유기 용매 중에서 수행할 수 있다. 적합한 유기 용매에는, 예를 들어 에테르 용매 (예를 들어, 디에틸 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산 및 디메톡시에탄), 방향족 용매 (예를 들어, 벤젠 및 톨루엔), 염소화 용매 (예를 들어, 메틸렌 클로라이드 및 1,2-디클로로에탄), 알콜 용매 (예를 들어, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올), 디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드 및 아세토니트릴이 포함된다. 한 구체적 실시양태에서, 반응 1은 톨루엔 중에서 수행할 수 있다.
미국 특허 6,700,025, 6,809,223, 6,528,668 및 6,441,245에는 화학식 A의 일부 화합물을 제조하는데 사용할 수 있는 방법이 기재되어 있다. 그러나, 반응식 1에 도시된 당해 방법은 3개의 반응 단계를 포함한다.
<반응식 1>
Figure pct00012
선행 기술 방법에 비해, 본 발명의 반응 1은 하기 이점 중 하나 이상을 가질 수 있다: (1) 반응 1은 높은 부분입체이성질체 선택성(diastereoselectivity)을 가지며, 여기서 95% 초과의 키랄 순도를 갖는 생성물이 수득될 수 있다. (2) 선행 방법은 3-단계 합성을 필요로 하며; 한편 본 발명의 방법 (반응 1)은 단지 단일 단계를 가지며, 이는 필요로 하는 화학 단계의 수를 단축하고; 추가의 2개의 단계에 포함된 지루한 칼럼 크로마토그래피 정제를 해소시키고 인력 및 대용량의 용매를 절감한다. (3) 반응 1은 실온에서 수행할 수 있고, 따라서 극저온(cryogenic) 반응기가 전혀 필요하지 않고; (4) 반응 1은 선행 기술 방법보다 덜 고가이고 그 이유는 선행 기술 방법은 코리 비대칭 환원(Corey asymmetric reduction)에서 필요한 바와 같은 고가의 시약의 사용을 포함하기 때문이다. (5) 반응 1은 친환경 방법이고 그 이유는 코리 비대칭 환원에서 매우 불쾌한(obnoxious) 보란-디메틸 술피드 착물의 사용을 필요로 하지 않기 때문이다.
일부 실시양태에서, 화학식 A의 화합물은 후속적으로 반응식 2, 반응 단계 2 내지 9에 따라 프로스타시클린 유도체, 예컨대 트레프로스티닐로 전환시킬 수 있다.
<반응식 2>
Figure pct00013
반응식 2에서, R 및 P1은 화학식 A에 대해 상기 기재된 바와 같고; P2는 알콜 보호기이고; m은 1, 2, 또는 3이다.
본 출원은 또한 반응 1을 포함하는, 화학식 IX에 의해 나타내어지는 프로스타시클린 유도체 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제조 방법에 관한 것일 수 있다. 일부 실시양태에서, 방법은 또한 반응 1과 함께 반응식 2에 도시된 반응 2, 반응 3, 반응 4, 반응 5, 반응 6, 반응 7, 반응 8 및 반응 9로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 단계를 임의로 포함하여 프로스타글란딘 유도체 (IX)를 제조할 수 있다. 예를 들어, 방법은 반응 1 및 반응 3의 단계를 포함한다. 대안으로, 방법은 반응 1, 반응 3, 반응 4, 반응 5 및 반응 6의 단계를 포함할 수 있다. 또 다른 대안으로, 방법은 반응 1, 반응 8 및 반응 9의 단계를 포함할 수 있다. 또 다른 대안으로, 트레프로스티닐의 제조 방법은 반응 1, 반응 2, 반응 3, 반응 4, 반응 5, 반응 6, 반응 7, 반응 8 및 반응 9의 단계를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, "제약상 허용되는 염"은 제약 조성물을 제조하는데 유용하고 일반적으로 안전하고, 무독성이며 생물학적으로도 또는 그외에도 바람직하지 않은 제약 용도가 아닌 염을 지칭한다.
염기성 기, 예컨대 아민 기를 갖는 화합물은, 제약상 허용되는 산(들)과 제약상 허용되는 염을 형성할 수 있다. 본 발명의 화합물의 적합한 제약상 허용되는 산 부가염에는 무기산 (예컨대 염산, 브로민화수소산, 인산, 메타인산, 질산, 및 황산)의 염 및 유기산 (예컨대, 아세트산, 벤젠술폰산, 벤조산, 시트르산, 에탄술폰산, 푸마르산, 글루콘산, 글리콜산, 이세티온산, 락트산, 락토비온산, 말레산, 말산, 메탄술폰산, 숙신산, p-톨루엔술폰산, 및 타르타르산)의 염이 포함된다. 카르복실산과 같은 산성 기를 갖는 화합물은 제약상 허용되는 염기(들)와 제약상 허용되는 염을 형성할 수 있다. 적합한 제약상 허용되는 염기성 염에는 암모늄 염, 알칼리 금속염 (예컨대 나트륨 및 칼륨 염) 및 알칼리 토금속 염 (예컨대 마그네슘 및 칼슘 염)이 포함된다. 4급 암모늄 기를 갖는 화합물은 또한 반대 음이온(counteranion), 예컨대 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 아세테이트, 퍼클로레이트 등을 함유한다. 이러한 염의 다른 예에는 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 술페이트, 메탄술포네이트, 니트레이트, 말레에이트, 아세테이트, 시트레이트, 푸마레이트, 타르트레이트 [예를 들어 (+)-타르트레이트, (-)-타르트레이트 또는 라세미 혼합물을 포함하는 그의 혼합물], 숙시네이트, 벤조에이트 및 글루탐산과 같은 아미노산과의 염이 포함된다. 특히 바람직한 염은 트레프로스티닐의 디에탄올아민 염이다.
한 실시양태에서, 본원에 기재된 방법에 따라 제조된 프로스타시클린 유도체 (예를 들어, 트레프로스티닐)는 적어도 40%, 60%, 80%, 90%, 94%, 96%, 98%, 99.0%, 99.8% 또는 100% 키랄 순도를 가질 수 있다.
한 실시양태에서, 프로스타시클린 유도체는 화학식 IX -1에 의해 나타내어지는 트레프로스티닐이다 (즉, 화학식 IX에 대해서 m = 1임).
한 실시양태에서, 화학식 I 내지 VI 및 A에 대해서, R은 메틸, 벤질, -CH2COOMe, -CH2COOCH2Ph, THP 및 TBDMS로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 더 구체적으로, R은 메틸이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 I 내지 V, A 및 a에 대해서, P1은 THP이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 II 및 III에 대해서, P2는 TBDMS이다.
또 다른 실시양태에서, 반응식 2에 도시된 반응에 대해서, R은 메틸이고, P1은 THP이고, P2는 TBDMS이고 m은 1이다.
한 실시양태에서, 본원에 기재된 프로스타시클린 유도체의 제조 방법에 대해서, 반응 1에 대한 구체적인 조건 및 시약은 상기 기재된 바와 같다.
상기 반응식 2에 도시된 반응 2에 대해서, 화합물 (A)를 알콜 보호 시약과 반응시켜 화학식 II의 화합물을 형성시킨다. "알콜 보호 시약"은 -OH기를 -OP2로 전환시키는 시약이다. 한 실시양태에서, 알콜 보호 시약은 TBDMSCl이다.
한 실시양태에서, 반응 2를 염기의 존재 하에 수행한다. 사용될 수 있는 적합한 염기에는, 알칼리 탄산염, 알칼리 수산화물, 아민 및 수산화암모늄이 포함되지만 이에 제한되지 않는다. 더 구체적으로, 염기는 아민이다. 훨씬 더 구체적으로 염기는 이미다졸과 디메틸아미노피리딘 (DMAP)의 혼합물이다.
반응 2는 적합한 용매 또는 용매 혼합물 중에서 수행할 수 있다. 한 실시양태에서, 반응 2는 유기 용매, 예컨대 에테르 용매 (예를 들어, 디에틸 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산 및 디메톡시에탄), 방향족 용매 (예를 들어, 벤젠 및 톨루엔), 염소화 용매 (예를 들어, 메틸렌 클로라이드 및 1,2-디클로로에탄), 알콜 용매 (예를 들어, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올), 디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드 및 아세토니트릴 중에서 수행한다. 한 실시양태에서, 용매는 메틸렌 클로라이드 (CH2Cl2)이다.
반응식 2에 도시된 반응 3에 대해서, 화학식 II의 화합물을 코발트-매개 고리화(cyclization) 반응을 통해 화학식 III의 화합물로 전환시킨다. 더 구체적으로, 고리화 반응은 Co2(CO)8의 존재 하에 수행한다.
한 실시양태에서, 반응 3은 유기 용매 또는 유기 용매의 혼합물 중에서 수행할 수 있다. 적합한 유기 용매에는, 에테르 용매 (예를 들어, 디에틸 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산 및 디메톡시에탄), 방향족 용매 (예를 들어, 벤젠 및 톨루엔), 염소화 용매 (예를 들어, 메틸렌 클로라이드 및 1,2-디클로로에탄), 알콜 용매 (예를 들어, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올), 디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드 및 아세토니트릴이 포함되지만 이에 제한되지 않는다. 더 구체적으로, 반응 3은 초기에 CH2Cl2 중에서 수행한 후 증류에 의해 용매를 제거한다. 반응은 후속적으로 아세토니트릴 중에서 수행할 수 있다.
반응식 2에 도시된 반응 4에 대해서, 화학식 III의 화합물을 H2로 수소화하여 화학식 IV의 화합물을 형성시킨다. 한 실시양태에서, 수소화 반응을 수소화 촉매의 존재 하에 수행한다. 더 구체적으로, 수소화 반응은 Pd/C의 존재 하에 수행한다. 또 다른 실시양태에서, 수소화 반응은 염기, 예컨대 알칼리 탄산염 (예를 들어, K2CO3)의 존재 하에 수행한다.
반응 4는 유기 용매, 예컨대 에테르 용매 (예를 들어, 디에틸 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산 및 디메톡시에탄), 방향족 용매 (예를 들어, 벤젠 및 톨루엔), 염소화 용매 (예를 들어, 메틸렌 클로라이드 및 1,2-디클로로에탄), 알콜 용매 (예를 들어, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올), 디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드 및 아세토니트릴 중에서 수행할 수 있다. 더 구체적으로, 반응은 EtOH 중에서 수행한다.
반응 5에 대해서, 화학식 IV의 화합물을 환원제와 반응시켜 화학식 V의 화합물을 형성시킨다. "환원제"는 카르보닐 관능기를 알콜 관능기로 전환시킬 수 있는 시약이다. 사용될 수 있는 적합한 환원제에는 NaBH4 및 LiAlH4가 포함된다. 더 구체적으로, 환원제는 NaBH4이다. 한 실시양태에서, 반응 5를 염기, 예컨대 알칼리 수산화물 (예를 들어 NaOH)의 존재 하에 수행한다. 반응 5를 유기 용매, 예컨대 상기 기재된 것 중에서 수행할 수 있다. 더 구체적으로, 반응을 EtOH 중에서 수행한다.
반응 6에 대해서, 화학식 V의 화합물을 강산, 예컨대 p-톨루엔술폰산 (pTsOH), TFA, TfOH, 또는 염산과 반응시켜, 화학식 VI의 화합물을 형성시킨다. 더 구체적으로, 산은 pTsOH이다. 반응 6을 유기 용매, 예컨대 상기 기재된 것 중에서 수행할 수 있다. 더 구체적으로, 용매는 MeOH이다.
반응 7에 대해서, 화학식 VI의 화합물을 염기의 존재 하에 Ph2PH와 반응시킨다. 한 실시양태에서, 염기는 알킬리튬이다. 더 구체적으로, 염기는 nBuLi이다. 반응 7을 유기 용매 중에서 수행할 수 있다. 예시적인 유기 용매는 상기 기재되어 있다. 한 실시양태에서, 반응 7을 테트라히드로푸란 (THF) 중에서 수행한다.
반응 8에 대해서, 화학식 VII의 화합물을 X1(CH2)mCN과 반응시켜 화학식 VIII의 화합물 (여기서, X1은 이탈기이고 m은 1, 2 또는 3임)을 형성시킨다. "이탈기"는 친핵체에 의해 용이하게 치환될 수 있는 모이어티이다. 예를 들어, 이탈기는 할라이드 (예를 들어, -Cl, -Br, -I), 술포네이트 기 (예를 들어, MeSO2O-, CF3SO2O-, CH3C6H4SO2O-, 또는 C6H5SO2O-)이다. 더 구체적으로, X1은 -Cl이고 m은 1이다.
한 실시양태에서, 반응 8을 염기, 예컨대 알칼리 탄산염 (예를 들어, K2CO3)의 존재 하에 수행한다.
반응 8을 유기 용매, 예컨대 상기 기재된 것 중에서 수행할 수 있다. 더 구체적으로, 용매는 아세톤이다.
반응 9에 대해서, 화학식 VIII의 화합물을 염기, 예컨대 알칼리 수산화물 (예를 들어, NaOH)과 반응시킨다. 반응을 유기 용매, 예컨대 상기 기재된 것 중에서 수행할 수 있다. 한 실시양태에서, 반응을 EtOH 중에서 수행한다.
또한, 본원에 기재된 방법에 의해 제조된 화학식 IX에 의해 나타내어지는 프로스타시클린 유도체 (예를 들어, 트레프로스티닐)가 본 발명에 포함된다.
일부 실시양태에서, 화학식 IX에 의해 나타내어지는 프로스타시클린 유도체, 예컨대 트레프로스티닐, 또는 그의 제약상 허용되는 염은 반응식 3으로부터 1개 이상의 반응을 사용하여 제조할 수 있다.
<반응식 3>
Figure pct00014
반응식 3에서, R1은 알킬 기 또는 치환 또는 비치환된 벤질 기일 수 있고, P1은 화학식 A에 대해 상기 기재된 바와 같고; P2는 알콜 보호기이고; m은 1, 2, 또는 3이다.
반응식 3에서 화합물 (7)은 앞서 본 개시 내용에서 화학식 IX에 의해 나타내어지는 프로스타시클린 유도체에 상응하고, 반응식 3에서 화합물 (2)는 앞서 본 개시 내용에서 화학식 A의 화합물에 상응하며, 한편 단계 2는 앞서 본 개시 내용에서 반응 1에 상응한다.
일부 실시양태에서, 화학식 IX에 의해 나타내어지는 프로스타시클린 유도체 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제조 방법은 반응식 3의 단계 2를 포함할 수 있다. 방법은 또한 단계 2와 함께 반응식 3에 도시된 단계 1, 단계 3, 단계 4, 단계 5 및 단계 6으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 단계를 임의로 포함하여 프로스타글란딘 유도체 (IX)를 제조할 수 있다. 예를 들어, 방법은 단계 2 및 단계 3을 포함한다. 대안으로, 방법은 단계 2, 단계 3 및 단계 4를 포함할 수 있다. 또 다른 대안으로, 방법은 단계 2, 단계 5 및 단계 6의 단계를 포함할 수 있다. 또 다른 대안으로, 방법은 단계 1 및 단계 2를 포함할 수 있다. 또 다른 대안으로, 트레프로스티닐의 제조 방법은 단계 1, 단계 2, 단계 3, 단계 4, 단계 5 및 단계 6을 포함할 수 있다.
반응식 3의 반응은 R이 -(CH2)mCO2R1 (여기서, m= 1, 2 또는 3이고 R1은 알킬 기, 예컨대 직쇄형 또는 분지형 C1-C5 알킬 기, 또는 치환 또는 비치환된 벤질 기임)인 것에 대해 특히 유용할 수 있다. 선행 기술 방법, 예컨대 미국 특허 6,700,025, 6,809,223, 6,528,668 및 6,441,245에 개시된 것에 비해, 반응식 3의 방법은 화학식 IX에 의해 나타내어지는 프로스타시클린 유도체를 제조하기 위해 더 소수의 단계를 포함할 수 있다.
반응식 3의 단계 1은 화합물 1을 R2COOR1 (여기서, R2는 이탈기, 예컨대 할로겐, 예를 들어 Cl, I, 또는 Br, 토실레이트, 메실레이트 또는 트리플레이트이고, R1은 알킬 기 또는 치환 또는 비치환된 벤질 기임)과 반응시킴으로써 수행할 수 있다. 일부 실시양태에서, 반응을 알칼리 탄산염, 예컨대 K2CO3일 수 있는 염기의 존재 하에 수행할 수 있다. 일부 실시양태에서, 염기는 칼륨 3급 부톡시드 (t-BuOK), 수소화나트륨 (NaH), 수산화나트륨 (NaOH), 수산화리튬 (LiOH), 수산화칼륨 (KOH) 등일 수 있다. 반응은 부타논, 프로파논, N,N-디메틸 포름아미드 (DMF), 디메톡시에탄 (DME), 디메틸술폭시드 (DMSO), 테트라히드로푸란 (THF), 톨루엔 및 아세톤을 포함하는 다수의 용매 중에서 수행할 수 있다.
반응식 3의 단계 2는 반응식 2의 반응 1에 대해서 상기 기재된 바와 같이 수행할 수 있다.
반응식 3의 단계 3은 화합물 (A)를 알콜 보호 시약과 반응시켜 화학식 4의 화합물을 형성시킴으로써 수행할 수 있다. "알콜 보호 시약"은 -OH기를 -OP2로 전환시키는 시약이다. 일부 실시양태에서, P2는 tert-부틸디메틸실릴 (TBDMS), 3급부틸디페닐실릴 (TBDPS), 트리에틸실릴 (TES) 또는 트리페닐메틸 (트리틸 기)일 수 있다. 각각의 알콜 보호 시약은 TBDMS에 대해서는 TBDMSCl 또는 TBDMSOTf, TES에 대해서는 TESCl, TBDPS에 대해서는 TBDPSCl 및 트리틸에 대해서는 트리틸클로라이드일 수 있다. 일부 실시양태에서, TBDMS는 P2로서 바람직할 수 있고 TBDMSCl은 알콜 보호 시약으로서 바람직할 수 있다. 예시적인 보호 시약의 화학식을 하기에 제시하였다.
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
한 실시양태에서, 반응식 3의 단계 3을 염기의 존재 하에 수행할 수 있다. 사용될 수 있는 적합한 염기에는, 알칼리 탄산염, 알칼리 수산화물, 아민 및 수산화암모늄이 포함되지만 이에 제한되지 않는다. 한 구체적 실시양태에서, 염기는 아민, 예컨대 이미다졸, 4-디메틸아미노피리딘 (DMAP) 또는 그의 혼합물일 수 있다.
반응식 3의 단계 3은 적합한 용매 또는 용매 혼합물 중에서 수행할 수 있다. 한 실시양태에서, 반응식 3의 단계 3은 유기 용매, 예컨대 에테르 용매 (예를 들어, 디에틸 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산 및 디메톡시에탄), 방향족 용매 (예를 들어, 벤젠 및 톨루엔), 염소화 용매 (예를 들어, 메틸렌 클로라이드 및 1,2-디클로로에탄), 디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드 및 아세토니트릴 중에서 수행할 수 있다. 한 실시양태에서, 용매는 메틸렌 클로라이드 (CH2Cl2)일 수 있다.
반응식 3의 단계 4는 화학식 4의 화합물을 화학식 5의 화합물로 전환시킴으로써 수행할 수 있다. 일부 실시양태에서, 이러한 전환은 코발트-매개 고리화 반응에 의해 수행할 수 있다. 이러한 고리화 반응은, 예를 들어 Co2(CO)8의 존재 하에 수행할 수 있다.
한 실시양태에서, 반응식 3의 단계 4는 유기 용매 또는 유기 용매의 혼합물 중에서 수행할 수 있다. 적합한 유기 용매에는, 에테르 용매 (예를 들어, 디에틸 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산 및 디메톡시에탄), 방향족 용매 (예를 들어, 벤젠 및 톨루엔), 염소화 용매 (예를 들어, 메틸렌 클로라이드 및 1,2-디클로로에탄), 알콜 용매 (예를 들어, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올), 디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드 및 아세토니트릴이 포함되지만 이에 제한되지 않는다. 일부 실시양태에서 반응식 3의 단계 4를 1,2-디메톡시에탄 중에서 수행한 후 증류에 의해 용매를 제거한다.
일부 실시양태에서, 단계 4를 약 2 내지 15 몰% 또는 3 내지 12 몰% 또는 5 내지 10 몰% 또는 상기 명시된 범위의 임의의 부분적인 범위(subrange)의 Co2(CO)8을 사용하여 수행할 수 있다. 일부 실시양태에서, 단계 4를 약 2 내지 15 몰% 또는 3 내지 12 몰% 또는 5 내지 10 몰% 또는 상기 명시된 범위의 임의의 부분적인 범위의 Co2(CO)8을 사용하여 일산화탄소의 분위기 하에 수행할 수 있다. 이러한 조건은 화학량론적인 포오손-칸트(Pauson-Khand) 고리화, 예를 들어 미국 특허 6,765,117에서 사용된 것 등에 비해 비용을 절감할 수 있고/있거나 힘든 칼럼 크로마토그래피를 피할 수 있고 따라서 시간을 절감할 수 있다.
일부 실시양태에서, 단계 4의 반응을 대기압 하에 수행할 수 있다. 또 일부 실시양태에서, 단계 4의 반응을 대기압보다 높은 압력에서 수행할 수 있다. 승압의 사용은 대기압 하의 반응에 비해 단계 4의 반응을 더 신속히 진행시킨다. 일부 실시양태에서, 단계 4의 반응을 10 psi 내지 250 psi 또는 20 psi 내지 250 psi 또는 20 psi 내지 200 psi의 범위의 압력 또는 이들 범위 내의 임의의 부분적인 범위에서 수행할 수 있다.
반응식 3의 단계 5를 화학식 5의 화합물을 수소화하여 화학식 6 또는 6'의 수소화된 화합물을 형성시킴으로써 수행할 수 있다. 수소화 반응은 화학식 5의 화합물을 H2와 반응시키는 것을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 수소화 반응은 수소화 촉매의 존재 하에 수행할 수 있다. 이러한 수소화 촉매는 금속 수소화 촉매, 예컨대 Pd를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 수소화 촉매는 Pd/C일 수 있다. 일부 실시양태에서, 수소화 반응은 알칼리 탄산염, 예컨대 K2CO3일 수 있는 염기의 존재 하에 수행할 수 있다.
반응식 3의 단계 5는 유기 용매, 예컨대 에테르 용매 (예를 들어, 디에틸 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산 및 디메톡시에탄), 방향족 용매 (예를 들어, 벤젠 및 톨루엔), 염소화 용매 (예를 들어, 메틸렌 클로라이드 및 1,2-디클로로에탄), 알콜 용매 (예를 들어, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올), 디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드 및 아세토니트릴 중에서 수행할 수 있다.
R1이 알킬 기인 경우 단계 5는 화학식 6의 수소화된 화합물을 생성할 수 있다.
<화학식 6>
Figure pct00020
R1이 치환 또는 비치환된 벤질 기인 경우 단계 5는 수소화의 결과로서 그의 벤질 기가 절단된 화학식 6'의 수소화된 화합물을 생성할 수 있다.
<화학식 6'>
Figure pct00021
반응식 3의 단계 6은 화학식 6 또는 6'에 의해 나타내어지는 수소화된 화합물을 화학식 7 또는 IX에 의해 나타내어지는 화합물로 전환시킴으로써 수행할 수 있다. 일부 실시양태에서, 단계 6의 전환을 시클로펜틸 환 상에서 케톤을 알콜로 환원시키는데 사용될 수 있는 환원제의 존재 하에 수행할 수 있다. 환원제는, 예를 들어, NaBH4, NaCNBH3 또는 LiBH4일 수 있다. 일부 실시양태에서, 환원제를 염기와 함께 사용할 수 있고, 이는 에스테르기를 산으로 가수분해하는데 사용할 수 있다. 염기는, 예를 들어 NaOH, KOH, LiOH 또는 Ba(OH)2일 수 있다. 일부 실시양태에서, 단계 6을 산의 존재 하에 수행할 수 있고, 이를 사용하여 그의 가수분해 후 에스테르기로부터 자유 산을 수득할 수 있고/있거나 측쇄로부터 보호기 P1을 제거할 수 있다. 일부 실시양태에서, 산은, 예를 들어 HCl, 아세트산, 포름산, 트리플루오로아세트산, 파라-톨루엔 술폰산, 희(dilute) H2SO4, 희 HNO3 또는 산성 수지에 결합된 중합체, 예컨대 앰버리스트(Amberlyst)-15 또는 다우엑스(Dowex) 50WX-X8일 수 있다. 단계 6의 전환에 사용될 수 있는 용매에는 물 및/또는 유기 용매, 예컨대 알콜, 예를 들어 에탄올이 포함될 수 있다. 일부 실시양태에서, 단계 6을 환원제, 염기 및 산 중 2개 이상의 존재 하에 수행할 수 있다. 일부 실시양태에서, 단계 6을 환원제, 염기 및 산의 3개 모두의 존재 하에 수행할 수 있다.
단계 6은 단일 포트(single pot)로 하기 중 하나 이상을 수행하는 것을 가능하게 할 수 있다: 화합물 (6)의 케톤의 화합물 (7)의 알콜로의 환원, 화합물 (6)의 에스테르기의 화합물 (7)의 자유 산으로의 가수분해 및 화합물 (6)의 P1 보호기의 제거.
예를 들어, 화학식 6의 화합물의 전환, R1이 알킬 기인 경우, 전환 반응은 보호기 P1의 절단 및 R의 자유 산으로의 에스테르 가수분해를 단일 포트로 완수할 수 있다. 당해 전환은 또한 화합물 (6)의 케톤의 화합물 (7)의 알콜로의 환원을 포함할 수 있다.
본 발명은 또한 화학식 IX에 의해 나타내어지는 프로스타시클린 유도체의 합성을 위한 중간체, 예컨대 반응식 3에서의 화학식 2, 3, 4, 5 및 6, 6'의 화합물에 관한 것이다.
본 발명을 하기 실시예에 의하지만, 이에 제한됨이 없이 추가로 설명한다.
실시예 1. 키랄 벤질 알콜 (A-1)의 제조
Figure pct00022
기계적 교반기가 장착된 50-mL 2구 둥근 바닥 플라스크를 톨루엔 (10 mL) 중 아연 트리플레이트 (2.16 g, 0.0059 mol) 및 (+)-N-메틸에페드린 (0.814 g, 0.0045 mol)으로 충전하였다. 당해 혼합물에 트리에틸 아민을 가하고 (0.459 g, 0.0045 mol) 당해 교상(gelatinous) 혼합물을 주위 온도에서 30분 내지 60분 동안 교반하였다. 그 다음 당해 혼합물을 톨루엔 (1 mL) 중 알킨 (1.08 g, 0.0045 mol)의 용액으로 처리하고, 주위 온도에서 15분 동안 교반한 후 알데히드 (0.250 g, 0.0014 mol)의 용액으로 처리하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다 (반응의 완료를 박층 실리카겔 플레이트; 용리액; 헥산 중 20% 에틸 아세테이트를 사용하여 박층 크로마토그래피 (TLC)에 의해 모니터링함). 혼합물을 3 h 동안 교반 후 TLC는 반응의 완료를 나타냈다. 당해 단계에서 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 (10 mL)을 서서히 가함으로써 켄칭하였다. 이를 5 내지 10분 동안 교반하고 목적 화합물을 함유하는 유기층을 분리하였다. 수성층을 에틸 아세테이트 (10 mL)로 세척하였다. 합해진 유기층을 염수 (15 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 중에 농축하여 조 생성물 (2.0 g)을 수득하였다. 조 생성물을 250 내지 400 메시 실리카겔을 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 헥산 중 에틸 아세테이트의 용매 구배 (5 내지 20%)를 사용하여 생성물을 칼럼으로부터 용리하였다. 목적 생성물을 함유하는 모든 분획물을 합하고 진공 중에 농축하여 순수한 키랄 벤질 알콜 A-1 (0.360g, ~87%)을 수득하고 화합물을 1H, 13C NMR, IR, LCMS 및 키랄 HPLC 데이터에 의해 특성화하였다.
Figure pct00023
실시예 2. 트레프로스티닐 ( IX -1)의 제조
트레프로스티닐을 반응식 4에 따라 제조할 수 있다. 키랄 벤질 알콜 (화합물 A-1)을 제조하기 위한 예시적인 반응 조건은 실시예 1에 기재되어 있다. 반응식 3에 도시된 다른 반응에 대한 예시적인 조건은 미국 특허 6,700,025, 6,809,223, 6,528,668 및 6,441,245에 기재된 바와 같다. 이들 모든 문헌의 전체 교시 내용은 본원에 참고로 포함된다.
<반응식 4>
Figure pct00024
실시예 3. 트레프로스티닐의 제조
Figure pct00025
본 발명자들은 알데히드 (1) 및 측쇄 (SCiv)로부터 출발하는 트레프로스티닐 (7)의 합성에 대한 입체선택적 경로를 발달시켰다. 당해 경로는 출발 2-알릴-3-[(카르보메톡시)메톡시]벤즈알데히드 (2)에 알킨의 직접적인 입체선택적 부가를 포함할 수 있고 약제 원료(drug substance), 트레프로스티닐 (7, UT-15)의 합성을 위한 촉매적 포오손-칸트 고리화 (PKC)의 합성 유용성을 설명한다. 용이하게 입수가능한 3-히드록시-2-알릴벤즈알데히드의 메틸브로모아세테이트를 사용한 O-알킬화 (단계 1-->2)로 당해 합성을 완수하기 위하여 필요한 출발 물질 (2)를 수득하였다. 당해 합성의 단계는 알킨의 입체선택적 부가, 및 보호기 P1, 예컨대 벤질의 OTBDMS기의 중개(agency)하에 벤조엔인의 PKC에서 수행된 효율적인 입체선택을 포함할 수 있다. 당해 보호기는 일시적인 입체배향기(stereodirecting group)로서 작용할 수 있고 편리하게는 에논 PKC 생성물의 촉매적 수소화에 수반하여 수소화분해를 통해 제거될 수 있다. 최종 단계에서, 환원, P1 절단 및 에스테르 가수분해는 원 포트(one pot)로 완수되어 목적 프로스타글란딘 유사 생성물(analog product), 예컨대 트레프로스티닐 (7)을 수득할 수 있다.
본 화학의 이점은 다음을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다: 1) 알킨의 알데히드로의 직접적인 입체선택적 부가; 2) 당해 경로는 또한, 예를 들어 문헌 [Moriarty et al. (미국 특허 6,765,117)]에 개시된 프로스타시클린 유도체의 선행 기술 합성에서 4개의 단계의 필요를 해소할 수 있다. 특히, 본 경로는 선행 기술 합성 (미국 특허 6,765,117)의 하기 단계 중 하나 이상을 해소할 수 있다.
1) 그리냐르(Grignard) 부가 단계 (미국 특허 6,765,117의 화합물 5- 화합물 6);
2) PCC 산화 단계 (미국 특허 6,765,117의 화합물 6 - 화합물 7);
3) 코리 환원으로도 공지된 키랄 환원 단계 (미국 특허 6,765,117의 화합물 7-화합물 8);
4) 페닐 메틸 에스테르의 탈메틸화 (미국 특허 6,765,117의 화합물 13-화합물 14).
본 합성 반응식은 트레프로스티닐을 수득하기 위한 화학 단계의 수를 단축할 뿐만 아니라 중간 단계에서 선행 기술 방법, 예컨대 미국 특허 6,765,117의 것에서 필요한 지루한 칼럼 크로마토그래피 정제를 해소할 수 있다. 선행 기술의 크로마토그래피 정제의 이러한 해소는 인력 및 대용량의 용매를 상당히 절감할 수 있다. 예를 들어, 미국 특허 6,765,117의 선행 기술 경로는 15개의 단계를 가지며 하나 (화합물 11-화합물 12)를 제외한 이들 모두에 대해 크로마토그래피 정제를 필요로 한다. 본 합성은 단지 6개의 단계를 가지며 많아야 3개의 단계 (단계 2, 단계 3 및 단계 4)에서 크로마토그래피 정제를 포함할 수 있다.
본 합성 반응식은 선행 기술 방법, 예컨대 미국 특허 6,765,117의 것에서 필요한, 극저온 반응기의 필요 없이 실온에서 반응을 수행가능하게 할 수 있다. 예를 들어, 미국 특허 6,765,117의 선행 기술 경로는 키랄 환원 단계 (화합물 7- 화합물 8) 및 페닐 메틸 에스테르의 탈메틸화 (화합물 13-화합물 14)에서 극저온 반응기를 필요로 한다.
본 합성은 선행 기술 방법, 예컨대 미국 특허 6,765,117의 것에서 필요한 고가의 시약의 사용을 포함하지 않는다. 예를 들어, 키랄 환원 단계 (화합물 7- 화합물 8)에서 미국 특허 6,765,117의 선행 기술 경로는 코리 시약 (B+C)에 대해서 출발 화합물 (B)를 사용했고, 이는 고가의 시약이다. 코리 시약 (B+C) 그 자체는 또한 고가의 시약이다.
당해 보고는 하기 트레프로스티닐 (7)의 합성에 대한 실험 세부사항을 제공한다.
단계 1: 2-알릴-3-[(카르보메톡시)메톡시]벤즈알데히드 (2)
Figure pct00026
Figure pct00027
절차: 기계적 교반기 및 교반 바아(bar)가 장착된 100-mL 둥근 바닥 플라스크를 3-히드록시-2-알릴벤즈알데히드 (1) (50 mL 아세톤 중 2.5 g), 메틸브로모아세테이트 (2.5 g, 1.10 eq.) 및 분말화된 탄산칼륨 (6.3 g, 3.0 eq.)의 용액으로 충전하였다. 혼합물을 40℃에서 4시간 동안 교반하고 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다 (주 1). 반응의 완료 후, 현탁액을 여과하고 여액을 진공 중에 증발시켜 조 반-고체 매스(mass)를 수득하였다. 이를 30 mL의 헥산 중에서 슬러리화하고 15분 동안 교반하였다. 고체는 헥산으로부터 붕괴하였고 여과에 의해 수집하여 오프-화이트(off-white) 고체로서 화합물 (2)를 수득하였다; 수율 3.48 g (99%), 융점 46 내지 47℃. 구조물은 스펙트럼 데이터와 일치하였다.
Figure pct00028
주 1: 반응의 완료를 박층 실리카겔 플레이트; 용리액; 헥산 중 20% 에틸 아세테이트를 사용하여 TLC에 의해 모니터링하였다.
단계 2: 키랄 벤질 알키놀 (3)의 제조
Figure pct00029
Figure pct00030
절차: 기계적 교반기 및 교반 바아가 장착된 50-mL 2구 둥근 바닥 플라스크를 톨루엔 (5 mL) 중 아연 트리플레이트 (3.17 g, 0.0087 mol) 및 (+)-N-메틸에페드린 (1.22 g, 0.0068 mol)으로 충전하였다. 당해 혼합물에 트리에틸 아민을 가하고 (0.68 g, 0.0068 mol) 당해 교상 혼합물을 주위 온도에서 1 내지 2 h 동안 교반하였다. 그 다음 당해 혼합물에 톨루엔 (4 mL) 중 알킨 (1.57 g, 0.0065 mol)의 용액을 가하고, 주위 온도에서 15 내지 30분 동안 교반한 후 알데히드 (2) (1 내지 2 mL 톨루엔 중 0.50 g, 0.0026 mol)의 용액을 가하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다 (주 1). 혼합물을 16 h 동안 교반 후, TLC는 반응의 완료를 나타냈다. 반응 혼합물을 물 (10 mL)을 서서히 가함으로써 켄칭하였다. 이를 5 내지 10분 동안 교반하고 목적 화합물을 함유하는 유기층을 분리하였다. 수성층을 에틸 아세테이트 (10 mL)로 추출하였다. 합해진 유기층을 염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 중에 농축하여 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 250 내지 400 메시 실리카겔을 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 헥산 중 에틸 아세테이트의 용매 구배 (5 내지 20%)를 사용하여 생성물을 칼럼으로부터 용리하였다. 목적하는 순수한 생성물을 함유하는 모든 분획물을 합하고 진공 중에 농축하여 순수한 키랄 벤질 알키놀 (3,700 mg, -70%)을 수득하였다. 구조물은 스펙트럼 데이터와 일치하였다.
Figure pct00031
주 1: 반응의 완료를 박층 실리카겔 플레이트; 용리액; 헥산 중 20% 에틸 아세테이트를 사용하여 박층 크로마토그래피 (TLC)에 의해 모니터링하였다.
단계 3: 키랄 벤질알키닐 tert.-부틸디메틸실릴 에테르 (4)의 제조
Figure pct00032
Figure pct00033
절차: 기계적 교반기 및 교반 바아가 장착된 50-mL 2구 둥근 바닥 플라스크를 아르곤 하에 디클로로메탄 (30 mL) 중 키랄 벤질알키놀 (3) (0.680 g, 0.0014 mol)의 용액으로 충전하였다. 당해 용액에, 이미다졸 (0.127 g, 0.0018 mol) 및 4-(디메틸아미노)피리딘 (0.176 g, 10 몰%)을 실온에서 교반하면서 가하였다. 투명한 용액이 수득될 때까지 교반을 계속하였다. 당해 용액에 t-부틸디메틸실릴 클로라이드 (0.282 g, 0.0018 mol)를 교반하면서 서서히 가하였다. 반응 혼합물을 대략 3 내지 4 h 동안 실온에서 교반하였다 (주 1). 반응을 포화 염화암모늄 용액 (10 mL)을 가함으로써 켄칭하였다. 유기층을 분리하고 염수 (10 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공 중에 농축하였다. 조 생성물을 250 내지 400 메시 실리카겔을 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하고 헥산 중 에틸 아세테이트의 구배 용매 (2 내지 12%)로 용리하였다. 목적 화합물을 함유하는 분획물을 진공 중에 증발시켜 무색, 점성 액체 (0.800 g, 94%)로서 벤질 알키닐 t-부틸디메틸실릴 에테르 (4)를 수득하였다. 구조물은 스펙트럼 데이터와 일치하였다.
Figure pct00034
주 1: 반응의 완료를 박층 실리카겔 플레이트; 용리액; 헥산 중 20% 에틸 아세테이트를 사용하여 TLC에 의해 모니터링하였다.
단계 4: 트리시클릭에논 (5)의 제조
Figure pct00035
Figure pct00036
절차: 기계적 교반기 및 교반 바아가 장착된 50-mL 둥근 바닥 플라스크를 1,2-DME (10 mL) 중 벤질알키닐 tert .- 부틸디메틸실릴 에테르 (4) (0.10 g)의 용액으로 충전하고, 용액을 통해 2 내지 3분 동안 아르곤 버블링에 의해 탈기하였다. 당해 용액에 Co2(CO)8 (0.003 g)을 가하고 혼합물을 일산화탄소의 분위기 하에 (CO, 벌룬 사용) 실온에서 교반하였다. 30분 후 반응 혼합물을 오일조를 사용하여 6 h 동안 60 내지 65℃로 가열하였다 (주 1). 실온으로 냉각 후, 1,2-DME (용매)를 진공 중에 증발시켜 조, 고무상(gummy) 화합물을 수득하고 이를 헥산 중 5 내지 20% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 상에서 섬광 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 목적 화합물을 함유하는 분획물을 수집하고 진공 중에 증발시켜 트리시클릭 에논 (5) (102 mg, 83%)을 수득하였다. 구조물은 스펙트럼 데이터와 일치하였다.
Figure pct00037
주 1: 반응의 완료를 박층 실리카겔 플레이트; 용리액: 헥산 중 20% 에틸 아세테이트를 사용하여 TLC에 의해 모니터링하였다. 3 h 후, TLC는 출발 물질의 존재를 나타냈다. 당해 단계에서 추가의 5 몰% 코발트 촉매를 실온에서 가하고 완료될 때까지 (총 반응 시간 6 h) 반응물을 60 내지 65℃에서 다시 가열하였다.
단계 5: 트리시클릭에논 (6)의 제조
Figure pct00038
Figure pct00039
절차: 기계적 교반기 및 교반 바아가 장착된 200-mL 둥근 바닥 플라스크를 메탄올 (10.0 mL) 중 트리시클릭 에논 (5) (0.10 g)의 용액 및 수성 K2CO3 (1.0 mL 물 중 0.010 g)으로 충전하였다. 당해 용액에, Pd/C (0.010 g, 50% 습윤)를 실온에서 교반하면서 가하였다. 반응 용기를 비우고 벌룬을 사용하여 수소 가스로 가압하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 밤새 (~ 16 h) 벌룬 압에서 수소화하였다. 16 h 후, 반응을 TLC, 적외선 (IR) 및 프로톤 NMR에 의해 모니터링하였다 (주 1). 당해 단계에서 반응 혼합물을 셀라이트의 패드 (~ 4 g)를 통해 여과하였다. 셀라이트 패드를 메탄올 (~ 50 mL)로 세척하였다. 합해진 여액을 진공 중에 증발시켜 조 트리시클릭 케톤 (6)을 수득하고 조 생성물을 250 내지 400 메시 실리카겔을 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 헥산 중 에틸 아세테이트의 용매 구배 (5 내지 35%)를 사용하여 생성물을 칼럼으로부터 용리하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획물을 진공 중에 증발시켜 트리시클릭 케톤 (6) (0.035 g, 44%)을 수득하였다.
Figure pct00040
주 1: 수소화의 완료는 IR 카르보닐 신축 진동수 (stretch frequency) [출발 물질 (트리시클릭 에논) ~ 1728 cm-1, 생성물 (트리시클릭 케톤) -1736 cm-1] 및 프로톤 NMR의 변화를 모니터링함으로써 점검하였다. 반응 혼합물을 비운 다음 아르곤으로 퍼지하였다. 적은 분취량의 반응 혼합물을 샘플링하고, 셀라이트의 짧은 패드를 통해 여과하고, 여액을 진공 중에 증발시켜 농후한 오일상 화합물을 수득하였다. 오일상 화합물의 IR을 상기 언급된 카르보닐 신축 진동수에 대해 점검하였다. 반응의 완료를 박층 실리카겔 플레이트; 용리액: 헥산 중 40% 에틸 아세테이트를 사용하여 TLC에 의해 모니터링하였다.
단계 6: 트레프로스티닐 (7)
Figure pct00041
Figure pct00042
절차: 기계적 교반기 및 교반 바아가 장착된 200-mL 둥근 바닥 플라스크를 메탄올 (5.0 mL) 중 트리시클릭 케톤 (6) (0.035 g)의 용액으로 충전하였다. 이를 -5℃로 냉각하고 수산화나트륨 수용액 (0.030 g, 15 eq, 1.0 mL 물에 용해시킴)을 교반하면서 가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반한 다음 수소화붕소나트륨 (1.0 mL 물 중 0.004 g)을 가하고 -5℃에서 2 h 동안 교반을 계속하였다. 이를 실온으로 서서히 가온하고 밤새 (~16 h) 교반하였다. 반응 혼합물을 pH 2 내지 3이 될 때까지 10% 염산 (~4 내지 5 mL)을 적가함으로써 주의 깊게 켄칭하였다. 그 다음 혼합물을 진공 중에 농축하고 여기에 물 (10 mL) 및 에틸 아세테이트 (10 mL)를 가하고 5 내지 10분 동안 교반하였다. 유기층을 분리하고 염수 (10 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공 중에 농축하여 오프-화이트 고체 (0.021 g)로서 UT-15 (7)를 수득하였다. 화합물을 스펙트럼 데이터 및 HPLC에 의해 특성화하였다. 샘플의 1H NMR 및 HPLC를 참조 UT-15와 비교하였고 동일하였다;
Figure pct00043
실시예 4.
2-알릴-3-(카르보메톡시)벤질옥시벤즈알데히드
반응식:
Figure pct00044
실험:
2-알릴-3-벤질옥시벤즈알데히드 (3)의 제조
Figure pct00045
실험 절차
아세톤 (20 mL) 중 2-알릴-3-히드록시벤즈알데히드 (1) (1.00 g, 0.006 mol)의 용액에 분말화된 탄산칼륨 (3.30 g) 및 벤질 브로모아세테이트 (2) (1.53 g, 0.006 mol)를 가하였다. 반응 혼합물을 5 h 동안 40℃ (오일욕 온도)에서 교반하였다. 반응 혼합물을 tlc에 의해 점검하였다 (주 1). 반응을 완료하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 진공 중에 농축하여 조 점성 액체를 수득하였다. 조 생성물을 에틸 아세테이트와 헥산의 혼합물 (4 내지 10%)을 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 무색 점성 액체 (1.73 g, 88.7%)를 수득하였다.
Figure pct00046
주 1: 반응의 완료를 박층 실리카겔 플레이트; 용리액; 헥산 중 10% 에틸 아세테이트를 사용하여 박층 크로마토그래피 (TLC)에 의해 모니터링하였다.
단계 2: 키랄 벤질 알키놀 (4)의 제조
Figure pct00047
Figure pct00048
절차:
기계적 교반기 및 교반 바아가 장착된 50-mL 2구 둥근 바닥 플라스크를 톨루엔 (5 mL) 중 아연 트리플레이트 (1.20 g, 0.0030 mol) 및 (+)-N-메틸에페드린 (0.460 g, 0.0025 mol)으로 충전하였다. 당해 혼합물에 트리에틸아민을 가하고 (0.810 g, 0.0025 mol) 당해 교상 혼합물을 주위 온도에서 1 내지 2 h 동안 교반하였다. 그 다음 당해 혼합물에 톨루엔 (4 mL) 중 알킨 (3.00 g, 0.0025 mol)의 용액을 가하고, 주위 온도에서 15 내지 30분 동안 교반한 후 알데히드 (1 내지 2 mL 톨루엔 중 0.250 g, 0.0008 mol)의 용액을 가하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다 (주 1). 혼합물을 실온에서 2 h 동안 교반 후, TLC는 반응의 완료를 나타냈다. 반응 혼합물을 물 (10 mL)을 서서히 가함으로써 켄칭하였다. 이를 5 내지 10분 동안 교반하고 목적 화합물을 함유하는 유기층을 분리하였다. 수성층을 에틸 아세테이트 (10 mL)로 추출하였다. 합해진 유기층을 염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 중에 농축하여 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 250 내지 400 메시 실리카겔을 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 헥산 중 에틸 아세테이트의 용매 구배 (5 내지 20%)를 사용하여 생성물을 칼럼으로부터 용리하였다. 목적하는 순수한 생성물을 함유하는 모든 분획물을 합하고 진공 중에 농축하여 순수한 키랄 벤질 알키놀 (370 mg, 84%)을 수득하였다. 구조물은 스펙트럼 데이터와 일치하였다.
Figure pct00049
주 1: 반응의 완료를 박층 실리카겔 플레이트; 용리액; 헥산 중 20% 에틸 아세테이트를 사용하여 박층 크로마토그래피 (TLC)에 의해 모니터링하였다.
추가의 실시양태
1. 하기 화학식 I에 의해 나타내어지는 화합물을 하기 화학식 a에 의해 나타내어지는 화합물과 반응시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 A에 의해 나타내어지는 화합물의 제조 방법.
<화학식 A>
Figure pct00050
<화학식 I>
Figure pct00051
<화학식 a>
Figure pct00052
상기 식에서,
P1은 알콜 보호기이고;
R은 -(CH2)nX이고;
X는 H, 페닐, -CN, -OR1 또는 COOR1이고;
R1은 알킬, THP, TBDMS 또는 비치환 또는 치환된 벤질 기이고;
n은 1, 2 또는 3이다.
2. 실시양태 1에 있어서, R이 메틸인 방법.
3. 실시양태 1에 있어서, R이 CH2CO2C2H5인 방법.
4. 실시양태 1에 있어서, R이 CH2CO2CH3인 방법.
5. 실시양태 1에 있어서, R이 CH2CO2Bn인 방법.
6. 실시양태 1에 있어서, P1이 테트라히드로피라닐 (THP)인 방법.
7. 실시양태 1에 있어서, P1이 tert-부틸디메틸실릴 (TBDMS), 3급부틸디페닐실릴 (TBDPS), 트리에틸실릴 (TES) 또는 트리페닐메틸 (트리틸 기)인 방법.
8. 실시양태 7에 있어서, P1이 tert-부틸디메틸실릴 (TBDMS)인 방법.
9. 실시양태 1에 있어서, 반응을 키랄 유도제의 존재 하에 수행하는 방법.
10. 실시양태 9에 있어서, 키랄 유도제가 (+)-N-메틸에페데린인 방법.
11. 실시양태 1에 있어서, 반응을 염기 및 아연 시약의 존재 하에 수행하는 방법.
12. 실시양태 11에 있어서, 염기가 트리에틸아민인 방법.
13. 실시양태 12에 있어서, 아연 시약이 아연 트리플레이트인 방법.
14. 화학식 I에 의해 나타내어지는 화합물을 화학식 a에 의해 나타내어지는 화합물과 반응시켜 화학식 A에 의해 나타내어지는 화합물을 형성시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 IX에 의해 나타내어지는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제조 방법.
<화학식 IX>
Figure pct00053
<화학식 I>
Figure pct00054
<화학식 a>
Figure pct00055
<화학식 A>
Figure pct00056
상기 식에서,
P1은 알콜 보호기이고;
R은 -(CH2)nX이고;
X는 H, 페닐, -CN, -OR1 또는 COOR1이고;
R1은 알킬 기, THP, TBDMS 또는 치환 또는 비치환된 벤질 기이고;
n은 1, 2 또는 3이다.
15. 실시양태 14에 있어서,
(1) 화학식 A의 화합물을 알콜 보호기와 반응시켜 화학식 II에 의해 나타내어지는 화합물을 형성시키고;
<화학식 II>
Figure pct00057
(2) 화학식 II의 화합물을 화학식 III에 의해 나타내어지는 트리시클릭 화합물로 전환시키고;
<화학식 III>
Figure pct00058
(3) 화학식 III의 트리시클릭 화합물을 수소화하여 화학식 IV에 의해 나타내어지는 수소화된 트리시클릭 화합물을 형성시키고;
<화학식 IV>
Figure pct00059
(4) 화학식 IV의 화합물을 환원제와 반응시켜 화학식 V에 의해 나타내어지는 화합물을 형성시키고;
<화학식 V>
Figure pct00060
(5) 화학식 V의 화합물을 탈보호시켜 화학식 VI에 의해 나타내어지는 화합물을 형성시키고;
<화학식 VI>
Figure pct00061
(6) 화학식 VI에 의해 나타내어지는 화합물을 화학식 VII에 의해 나타내어지는 화합물로 전환시키고;
<화학식 VII>
Figure pct00062
(7) 화학식 VII에 의해 나타내어지는 화합물을 X1(CH2)mCN과 반응시켜 화학식 VIII에 의해 나타내어지는 화합물을 형성시키고;
<화학식 VIII>
Figure pct00063
(8) 화학식 VIII의 화합물을 가수분해하여 화학식 IX에 의해 나타내어지는 화합물을 형성시키는 것을 추가로 포함하며,
상기 식에서,
P2는 알콜 보호기이고;
m은 1, 2 또는 3이고;
X1은 이탈기인 방법.
16. 실시양태 14에 있어서, R이 메틸인 방법.
17. 실시양태 14에 있어서, R이 CH2CO2C2H5인 방법.
18. 실시양태 14에 있어서, P1이 테트라히드로푸라닐 (THP)인 방법.
19. 실시양태 14에 있어서, 화학식 IX의 화합물이 하기 화학식 UT-15 (IX-1)에 의해 나타내어지는 트레스프로스티닐인 방법.
<화학식 UT-15 (IX-1)>
Figure pct00064
20. 실시양태 14에 있어서, 화학식 I의 화합물과 화학식 a의 화합물의 반응을 키랄 유도제의 존재 하에 수행하는 방법.
21. 실시양태 20에 있어서, 키랄 유도제가 (+)-N-메틸에페데린인 방법.
22. 실시양태 20에 있어서, 반응을 염기 및 아연 시약의 존재 하에 수행하는 방법.
23. 실시양태 22에 있어서, 염기가 트리에틸아민인 방법.
24. 실시양태 22에 있어서, 아연 시약이 아연 트리플레이트인 방법.
25. 실시양태 15에 있어서, P2가 tert-부틸디메틸실릴 (TBDMS)인 방법.
26. 실시양태 15에 있어서, 단계 (2)에 대해서, 화학식 II의 화합물을 코발트-매개 고리화 반응을 통해 화학식 III의 화합물로 전환시키는 방법.
27. 실시양태 26에 있어서, 코발트-매개 고리화 반응을 Co2(CO)8의 존재 하에 수행하는 방법.
28. 실시양태 15에 있어서, 단계 (3)의 수소화 반응을 염기의 존재 하에 수행하는 방법.
29. 실시양태 28에 있어서, 염기가 K2CO3인 방법.
30. 실시양태 15에 있어서, 단계 (4)에서 환원제가 NaBH4인 방법.
31. 실시양태 15에 있어서, 단계 (5)에 대해서, 화학식 V의 화합물을 산의 존재 하에 탈보호시키는 방법.
32. 실시양태 31에 있어서, 산이 TsOH인 방법.
33. 실시양태 15에 있어서, 단계 (6)에 대해서, 화학식 VI의 화합물을 nBuLi와 Ph2PH와 반응시키는 방법.
34. 실시양태 15에 있어서, 단계 (7)에 대해서, X1이 -Cl인 방법.
35. 실시양태 15에 있어서, 단계 (8)에 대해서, 화학식 VIII의 화합물을 염기의 존재 하에 가수분해하는 방법.
36. 실시양태 35에 있어서, 염기가 NaOH인 방법.
37. 실시양태 15에 있어서, 방법에 의해 제조된 화합물이 트레프로스티닐의 나트륨 염 또는 디에탄올아민 염인 방법.
38. 실시양태 15에 있어서, R이 (CH2)mCO2R1이고, 여기서 R1은 알킬 또는 치환 또는 비치환된 벤질 기인 방법.
39. 실시양태 38에 있어서,
(a) 화학식 A의 화합물을 제2 알콜 보호기와 반응시켜 화학식 4에 의해 나타내어지는 화합물을 형성시키고:
<화학식 4>
Figure pct00065
(b) 화학식 4의 화합물을 화학식 5에 의해 나타내어지는 트리시클릭 화합물로 전환시키는 것
<화학식 5>
Figure pct00066
을 추가로 포함하는 방법.
40. 실시양태 39에 있어서, P2가 tert-부틸디메틸실릴 (TBDMS), 3급부틸디페닐실릴 (TBDPS), 트리에틸실릴 (TES) 또는 트리페닐메틸 (트리틸 기)인 방법.
41. 실시양태 40에 있어서, P2가 tert-부틸디메틸실릴 (TBDMS)인 방법.
42. 실시양태 39에 있어서, P1이 테트라히드로푸라닐 (THP), 벤질, 2,4-디니트로벤질, 메톡시메틸 (MOM), 3급부틸디메틸실릴 (TBDMS), 3급부틸디페닐실릴 (TBDPS) 또는 트리에틸실릴 (TES)인 방법.
43. 실시양태 42에 있어서, P1이 THP인 방법.
44. 실시양태 39에 있어서, m이 1인 방법.
45. 실시양태 39에 있어서, 전환 단계 (b)에 대해서, 화학식 4의 화합물을 코발트-매개 고리화 반응을 통해 화학식 5의 화합물로 전환시키는 방법.
46. 실시양태 45에 있어서, 코발트-매개 고리화 반응을 Co2(CO)8의 존재 하에 수행하는 방법.
47. 실시양태 39에 있어서, R1이 알킬 기이고 방법이
(c) 화학식 5의 트리시클릭 화합물을 수소화하여 화학식 6에 의해 나타내어지는 수소화된 트리시클릭 화합물을 형성시키고;
<화학식 6>
Figure pct00067
(d) 화학식 6에 의해 나타내어지는 수소화된 트리시클릭 화합물을 화학식 IX에 의해 나타내어지는 화합물로 전환시키는 것
<화학식 IX>
Figure pct00068
을 추가로 포함하고, 상기 전환 (d)이 보호기 P1의 절단 및 R의 에스테르 가수분해를 단일 포트에서 완수하는 방법.
48. 실시양태 47에 있어서, 단계 (c)의 수소화 반응을 염기의 존재 하에 수행하는 방법.
49. 실시양태 48에 있어서, 염기가 K2CO3인 방법.
50. 실시양태 47에 있어서, R1이 직쇄형 또는 분지형 C1-C5 알킬인 방법.
51. 실시양태 50에 있어서, R1이 메틸인 방법.
52. 실시양태 39에 있어서, R1이 치환 또는 비치환된 벤질 기이고 방법이
(c') 화학식 5의 트리시클릭 화합물을 수소화하여 화학식 6'에 의해 나타내어지는 수소화된 트리시클릭 화합물을 형성시키고;
<화학식 6'>
Figure pct00069
(d') 화학식 6'에 의해 나타내어지는 수소화된 트리시클릭 화합물을 화학식 IX에 의해 나타내어지는 화합물로 전환시키는 것
<화학식 IX>
Figure pct00070
을 추가로 포함하는 방법.
53. 실시양태 52에 있어서, 단계 (c)의 수소화 반응을 염기의 존재 하에 수행하는 방법.
54. 실시양태 53에 있어서, 염기가 K2CO3인 방법.
55. 실시양태 52에 있어서, R1이 비치환된 벤질 기인 방법.
56. 실시양태 14에 있어서,
화학식 1에 의해 나타내어지는 화합물을 반응시켜 화학식 I에 의해 나타내어지는 화합물을 형성시키는 것을 추가로 포함하는 방법.
<화학식 1>
Figure pct00071
<화학식 I>
Figure pct00072
57. 화학식 1의 화합물.
<화학식 1>
Figure pct00073
상기 식에서,
R은 (CH2)mCO2R1이고, m은 1, 2 또는 3이고,
R1은 알킬 기, THP 또는 TBDMS 또는 치환 또는 비치환된 벤질 기이다.
58. 실시양태 57에 있어서, m이 1인 화합물.
59. 실시양태 57에 있어서, R1이 직쇄형 또는 분지형 C1-C5 알킬인 화합물.
60. 실시양태 59에 있어서, R1이 메틸인 화합물.
61. 실시양태 57에 있어서, R1이 비치환된 벤질인 화합물.
62. 화학식 A에 의해 나타내어지는 화합물.
<화학식 A>
Figure pct00074
상기 식에서,
P1은 알콜 보호기이고;
R은 (CH2)mCO2R1이고, m은 1, 2 또는 3이고,
R1은 알킬 기 또는 치환 또는 비치환된 벤질 기이다.
63. 실시양태 62에 있어서, m이 1인 화합물.
64. 실시양태 62에 있어서, R1이 직쇄형 또는 분지형 C1-C5 알킬인 화합물.
65. 실시양태 64에 있어서, R1이 메틸인 화합물.
66. 실시양태 62에 있어서, R1이 비치환된 벤질인 화합물.
67. 실시양태 62에 있어서, P1이 테트라히드로푸라닐 (THP), 벤질, 2,4-디니트로벤질, 메톡시메틸 (MOM), 3급부틸디메틸실릴 (TBDMS), 3급부틸디페닐실릴 (TBDPS) 또는 트리에틸실릴 (TES)인 화합물.
68. 실시양태 76에 있어서, P1이 THP인 화합물.
69. 화학식 4에 의해 나타내어지는 화합물:
<화학식 4>
Figure pct00075
상기 식에서,
각각의 P1 및 P2는 알콜 보호기이고;
R은 (CH2)mCO2R1이고, m은 1, 2 또는 3이고,
R1은 알킬 기, 또는 치환 또는 비치환된 벤질 기이다.
70. 실시양태 69에 있어서, m이 1인 화합물.
71. 실시양태 69에 있어서, R1이 직쇄형 또는 분지형 C1-C5 알킬인 화합물.
72. 실시양태 71에 있어서, R1이 메틸인 화합물.
73. 실시양태 62에 있어서, R1이 비치환된 벤질인 화합물.
74. 실시양태 62에 있어서, P2가 tert-부틸디메틸실릴 (TBDMS), 3급부틸디페닐실릴 (TBDPS), 트리에틸실릴 (TES) 또는 트리페닐메틸 (트리틸 기)인 화합물.
75. 실시양태 67에 있어서, P2가 tert-부틸디메틸실릴 (TBDMS)인 화합물.
76. 실시양태 69에 있어서, P1이 테트라히드로푸라닐 (THP), 벤질, 2,4-디니트로벤질, 메톡시메틸 (MOM), 3급부틸디메틸실릴 (TBDMS), 3급부틸디페닐실릴 (TBDPS) 또는 트리에틸실릴 (TES)인 화합물.
77. 실시양태 76에 있어서, P1이 THP인 화합물.
78. 화학식 5에 의해 나타내어지는 화합물:
<화학식 5>
Figure pct00076
상기 식에서,
각각의 P1 및 P2는 알콜 보호기이고;
R은 (CH2)mCO2R1이고, m은 1, 2 또는 3이고,
R1은 알킬 기, 또는 치환 또는 비치환된 벤질 기이다.
79. 실시양태 78에 있어서, m이 1인 화합물.
80. 실시양태 78에 있어서, R1이 직쇄형 또는 분지형 C1-C5 알킬인 화합물.
81. 실시양태 80에 있어서, R1이 메틸인 화합물.
82. 실시양태 78에 있어서, R1이 비치환된 벤질인 화합물.
83. 실시양태 78에 있어서, P2가 tert-부틸디메틸실릴 (TBDMS), 3급부틸디페닐실릴 (TBDPS), 트리에틸실릴 (TES) 또는 트리페닐메틸 (트리틸 기)인 화합물.
84. 실시양태 83에 있어서, P2가 tert-부틸디메틸실릴 (TBDMS)인 화합물.
85. 실시양태 78에 있어서, P1이 테트라히드로푸라닐 (THP), 벤질, 2,4-디니트로벤질, 메톡시메틸 (MOM), 3급부틸디메틸실릴 (TBDMS), 3급부틸디페닐실릴 (TBDPS) 또는 트리에틸실릴 (TES)인 화합물.
86. 실시양태 85에 있어서, P1이 THP인 화합물.
87. 화학식 6에 의해 나타내어지는 화합물:
<화학식 6>
Figure pct00077
상기 식에서,
P1은 알콜 보호기이고;
m은 1, 2 또는 3이고,
R1은 알킬 기, 또는 수소이다.
88. 실시양태 87에 있어서, m이 1인 화합물.
89. 실시양태 87에 있어서, R1이 직쇄형 또는 분지형 C1-C5 알킬인 화합물.
90. 실시양태 89에 있어서, R1이 메틸인 화합물.
91. 실시양태 87에 있어서, R1이 비치환된 벤질인 화합물.
92. 실시양태 87에 있어서, P1이 테트라히드로푸라닐 (THP), 벤질, 2,4-디니트로벤질, 메톡시메틸 (MOM), 3급부틸디메틸실릴 (TBDMS), 3급부틸디페닐실릴 (TBDPS) 또는 트리에틸실릴 (TES)인 화합물.
93. 실시양태 92에 있어서, P1이 THP인 화합물.
***
비록 전술한 내용이 특정한 바람직한 실시양태를 언급하지만, 본 발명은 그렇게 제한되지 않는다는 것을 이해할 것이다. 다양한 변형이 개시된 실시양태에 대해 이루어질 수 있고 그러한 변형은 본 발명의 범위내에 있는 것으로 의도된다는 것을 당업자는 인식할 것이다.
본 명세서에서 인용된 모든 간행물, 특허 출원 및 특허는 그 전문이 본원에 참고로 포함된다.

Claims (30)

  1. 하기 화학식 I에 의해 나타내어지는 화합물을 하기 화학식 a에 의해 나타내어지는 화합물과 반응시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 A에 의해 나타내어지는 화합물의 제조 방법.
    <화학식 A>
    Figure pct00078

    <화학식 I>
    Figure pct00079

    <화학식 a>
    Figure pct00080

    상기 식에서,
    P1은 알콜 보호기이고;
    R은 -(CH2)nX이고;
    X는 H, 페닐, -CN, -OR1 또는 COOR1이고;
    R1은 알킬, THP, TBDMS 또는 비치환 또는 치환된 벤질 기이고;
    n은 1, 2 또는 3이다.
  2. 제1항에 있어서, R이 (CH2)nCOOR1이고, 여기서 R1은 알킬 또는 비치환 또는 치환된 벤질 기인 제조 방법.
  3. 제2항에 있어서, R1이 C1-C5 알킬인 제조 방법.
  4. 제2항에 있어서, R1이 벤질인 제조 방법.
  5. 제1항에 있어서, P1이 tert-부틸디메틸실릴 (TBDMS), 3급부틸디페닐실릴 (TBDPS), 트리에틸실릴 (TES) 또는 트리페닐메틸 (트리틸 기)인 제조 방법.
  6. 제5항에 있어서, P1이 tert-부틸디메틸실릴 (TBDMS)인 제조 방법.
  7. 제1항에 있어서, 반응을 키랄 유도제의 존재 하에 수행하는 제조 방법.
  8. 제7항에 있어서, 키랄 유도제가 (+)-N-메틸에페데린인 제조 방법.
  9. 제1항에 있어서, 반응을 염기 및 아연 시약의 존재 하에 수행하는 제조 방법.
  10. 화학식 I에 의해 나타내어지는 화합물을 화학식 a에 의해 나타내어지는 화합물과 반응시켜 화학식 A에 의해 나타내어지는 화합물을 형성시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 IX에 의해 나타내어지는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제조 방법.
    <화학식 IX>
    Figure pct00081

    <화학식 I>
    Figure pct00082

    <화학식 a>
    Figure pct00083

    <화학식 A>
    Figure pct00084

    상기 식에서,
    P1은 알콜 보호기이고;
    R은 -(CH2)mX이고;
    X는 H, 페닐, -CN, -OR1 또는 COOR1이고;
    R1은 알킬 기, THP, TBDMS 또는 치환 또는 비치환된 벤질 기이고;
    m은 1, 2 또는 3이다.
  11. 제10항에 있어서,
    (1) 화학식 A의 화합물을 알콜 보호기와 반응시켜 하기 화학식 II에 의해 나타내어지는 화합물을 형성시키고;
    <화학식 II>
    Figure pct00085

    (2) 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III에 의해 나타내어지는 트리시클릭 화합물로 전환시키고;
    <화학식 III>
    Figure pct00086

    (3) 화학식 III의 트리시클릭 화합물을 수소화하여 하기 화학식 IV에 의해 나타내어지는 수소화된 트리시클릭 화합물을 형성시키고;
    <화학식 IV>
    Figure pct00087

    (4) 화학식 IV의 화합물을 환원제와 반응시켜 하기 화학식 V에 의해 나타내어지는 화합물을 형성시키고;
    <화학식 V>
    Figure pct00088

    (5) 화학식 V의 화합물을 탈보호시켜 하기 화학식 VI에 의해 나타내어지는 화합물을 형성시키고;
    <화학식 VI>
    Figure pct00089

    (6) 화학식 VI에 의해 나타내어지는 화합물을 하기 화학식 VII에 의해 나타내어지는 화합물로 전환시키고;
    <화학식 VII>
    Figure pct00090

    (7) 화학식 VII에 의해 나타내어지는 화합물을 X1(CH2)mCN과 반응시켜 하기 화학식 VIII에 의해 나타내어지는 화합물을 형성시키고;
    <화학식 VIII>
    Figure pct00091

    (8) 화학식 VIII의 화합물을 가수분해하여 화학식 IX에 의해 나타내어지는 화합물을 형성시키는 것
    을 추가로 포함하며,
    상기 식에서,
    P2는 알콜 보호기이고;
    m은 1, 2 또는 3이고;
    X1은 이탈기인 제조 방법.
  12. 제10항에 있어서, R이 (CH2)mCO2R1이고, 여기서 R1은 알킬 또는 치환 또는 비치환된 벤질 기인 제조 방법.
  13. 제12항에 있어서,
    (a) 화학식 A의 화합물을 제2 알콜 보호기와 반응시켜 하기 화학식 4에 의해 나타내어지는 화합물을 형성시키고;
    <화학식 4>
    Figure pct00092

    (b) 화학식 4의 화합물을 하기 화학식 5에 의해 나타내어지는 트리시클릭 화합물로 전환시키는 것
    <화학식 5>
    Figure pct00093

    을 추가로 포함하는 제조 방법.
  14. 제13항에 있어서, P2가 tert-부틸디메틸실릴 (TBDMS), 3급부틸디페닐실릴 (TBDPS), 트리에틸실릴 (TES) 또는 트리페닐메틸 (트리틸 기)인 제조 방법.
  15. 제14항에 있어서, P2가 tert-부틸디메틸실릴 (TBDMS)인 제조 방법.
  16. 제13항에 있어서, P1이 테트라히드로푸라닐 (THP), 벤질, 2,4-디니트로벤질, 메톡시메틸 (MOM), 3급부틸디메틸실릴 (TBDMS), 3급부틸디페닐실릴 (TBDPS) 또는 트리에틸실릴 (TES)인 제조 방법.
  17. 제16항에 있어서, P1이 THP인 제조 방법.
  18. 제13항에 있어서, 전환 단계 (b)에 대해서, 화학식 4의 화합물을 코발트-매개 고리화 반응을 통해 화학식 5의 화합물로 전환시키는 제조 방법.
  19. 제18항에 있어서, 코발트-매개 고리화 반응을 Co2(CO)8의 존재 하에 수행하는 제조 방법.
  20. 제13항에 있어서, R1이 알킬 기이고,
    (c) 화학식 5의 트리시클릭 화합물을 수소화하여 하기 화학식 6에 의해 나타내어지는 수소화된 트리시클릭 화합물을 형성시키고;
    <화학식 6>
    Figure pct00094

    (d) 화학식 6에 의해 나타내어지는 수소화된 트리시클릭 화합물을 하기 화학식 IX에 의해 나타내어지는 화합물로 전환시키는 것
    <화학식 IX>
    Figure pct00095

    을 추가로 포함하고, 여기서 상기 전환 (d)이 보호기 P1의 절단 및 R의 에스테르 가수분해를 단일 포트에서 완수하는 제조 방법.
  21. 제20항에 있어서, 단계 (c)의 수소화 반응을 염기의 존재 하에 수행하는 제조 방법.
  22. 제21항에 있어서, 염기가 K2CO3인 제조 방법.
  23. 제20항에 있어서, R1이 직쇄형 또는 분지형 C1-C5 알킬인 제조 방법.
  24. 제23항에 있어서, R1이 메틸인 제조 방법.
  25. 제13항에 있어서, R1이 치환 또는 비치환된 벤질 기이고,
    (c') 화학식 5의 트리시클릭 화합물을 수소화하여 하기 화학식 6'에 의해 나타내어지는 수소화된 트리시클릭 화합물을 형성시키고;
    <화학식 6'>
    Figure pct00096

    (d') 화학식 6'에 의해 나타내어지는 수소화된 트리시클릭 화합물을 하기 화학식 IX에 의해 나타내어지는 화합물로 전환시키는 것
    <화학식 IX>
    Figure pct00097

    을 추가로 포함하는 제조 방법.
  26. 제25항에 있어서, 단계 (c)의 수소화 반응을 염기의 존재 하에 수행하는 제조 방법.
  27. 제26항에 있어서, 염기가 K2CO3인 제조 방법.
  28. 제25항에 있어서, R1이 비치환된 벤질 기인 제조 방법.
  29. 제13항에 있어서, 화학식 1에 의해 나타내어지는 화합물을 반응시켜 화학식 I에 의해 나타내어지는 화합물을 형성시키는 것을 추가로 포함하는 제조 방법.
    <화학식 1>
    Figure pct00098

    <화학식 I>
    Figure pct00099
  30. 제13항에 있어서, m이 1인 제조 방법.
KR1020127034040A 2010-06-03 2011-06-02 트레프로스티닐의 제조 KR101868166B1 (ko)

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