JP2015083570A - ベンゾインデンプロスタグランジンの合成のための中間体及びその製造法 - Google Patents

ベンゾインデンプロスタグランジンの合成のための中間体及びその製造法 Download PDF

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Abstract

【課題】新規なベンゾインデンプロスタグランジン中間体及びその製造方法の提供。【解決手段】式１１ｄで表される化合物の提供及び式１１ｄの側鎖における二重結合を水素化し、続いて水素化された化合物を脱アシル化する、又は式１１ｄで表される化合物を脱アシル化し、続いて脱アシル化された化合物の側鎖における二重結合を水素化するステップ、等を含む、トリオール体：（１Ｒ，２Ｒ，３ａＳ，９ａＳ）−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１−（（Ｓ）−３−ヒドロキシオクチル）−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−２，５−ジオールの製造方法。（式中、Ｍは、低級アルキル又は非置換若しくは置換フェニルを表す）。【選択図】なし

Description

本発明は、ベンゾインデンプロスタグランジンの製造に有用な、式１：
Figure 2015083570
 で表されるシクロペンタノンの新規な製造方法に関する。本発明は、また、この方法から製造される新規シクロペンタノンに関する。
フローラン（エポプロステノール）は、肺高血圧症治療のために食品医薬品局（ＦＤＡ）に承認された最初の薬剤である。しかし、エポプロステノールは、非常に不安定であり、通常その半減期は、約３〜５分間であるため、継続的に静脈内に投与せねばならず、低温で保存する必要がある。ＵＴ１５（トレプロスチニル）等のベンゾインデンプロスタグランジンは、エポプロステノール誘導体であり、肺高血圧症治療のための新薬である。ベンゾインデンプロスタグランジンは、エポプロステノールより安定であるため、より簡便でより安全に使用できる。
スキーム１に示すように、式１ａで表されるシクロペンタノンは、ＵＴ１５等のベンゾインデンプロスタグランジン合成のための重要な中間体である（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ（１９８２）、２３（２０）、２０６７〜７０）。
スキーム１
Figure 2015083570
しかし、スキーム２に示すように、式１ａで表されるシクロペンタノンの合成は、中間体Ｂから開始して８ステップを行う必要があり（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、４３巻、１１号、１９７８年）、中間体Ｂの合成ステップを含む２０以上の化学ステップを含むことになる。このような合成は、非常に複雑で、収率が低い。
スキーム２
Figure 2015083570
従って、より少ないステップ数で、操作がより簡単な、式１で表されるシクロペンタノン及びベンゾインデンプロスタグランジンの製造方法が本産業分野で望まれている。
本発明は、光学活性なシクロペンタノン１の新規な製造方法及び新規シクロペンタノンを提供する。
本発明は、また、ベンゾインデンプロスタグランジンの新規な製造方法及びベンゾインデンプロスタグランジンの新規中間体を提供する。
I．定義
本明細書において「アルキル」とは、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル等、１〜３０個の炭素原子を有する直鎖若しくは分岐鎖の炭化水素基、又はシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、メンチル等、３〜１０個の炭素原子を有する環状飽和炭化水素基を意味する。
本明細書において「低級アルキル」とは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル等、１〜６個の炭素原子を含有する直鎖又は分岐鎖アルキルを意味する。
本明細書において「アリール」とは、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル等、単環式又は多環式芳香族炭化水素基を意味する。このアリールは、１以上の置換基で必要に応じて置換されることができ、置換基としては、ハロゲン、アルコキシル、チオアルコキシル、アルキル及びアリールが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書において「アラルキル」とは、ベンジル、ベンズヒドリル、フルオレニルメチルその他等、１〜２０個の炭素原子及び１以上の上述のアリール基を有する直鎖又は分岐鎖炭化水素を意味する。
上述のアルキル、アリール及びアラルキルのそれぞれは、ハロゲン、アルキル、アリール、アルコキシル、アリールオキシ、チオアルコキシル、チオアリールオキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、シアノ、ニトロ、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル及びカルボニルからなる群から選択される１以上の置換基、又はピリジニル、チオフェニル、フラニル、イミダゾリル、モルフォリニル、オキサゾリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル及びピロリジノニル等からなる群から選択される複素環基で必要に応じて置換されていてよい。
Figure 2015083570
 II．本発明の説明
式１：
Figure 2015083570
 で表されるシクロペンタノン（式中、Ｒ2は、単結合、Ｃ1〜4アルキレン又は式−ＣＨ2Ｏ−で表される基を表し；Ｒ3は、Ｃ1〜7アルキル、アリール又はアラルキル基であって、それぞれ非置換又はＣ1〜4アルキル、ハロゲン若しくはトリハロメチルで置換されている基を表し；
Figure 2015083570
 Ｐ1は、好ましくは酸に安定なフェノール基の保護基であり、非置換アルキル、アリル、非置換若しくは置換ベンジル、アセチル、アルキルカルボニル、メトキシメチル、メトキシチオメチル、２−メトキシエトキシメチル、ビス（２−クロロエトキシ）メチル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、４−メトキシテトラヒドロピラニル、４−メトキシテトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、１−エトキシエチル、１−メチル−１−メトキシエチル、トリフェニルメチル又はＳｉＲaＲbＲc（式中、Ｒa、Ｒb及びＲcは、それぞれ独立して、Ｃ1〜8アルキル、フェニル、ベンジル、置換フェニル又は置換ベンジル表す）を含むが、これらに限定されず、より好ましくは、Ｐ1は、アリル、非置換又は置換ベンジル、アセチル、アルキルカルボニル及びＳｉＲaＲbＲc（式中、Ｒa、Ｒb及びＲcは、それぞれ独立してＣ1〜8アルキル、フェニル、ベンジル、置換フェニル又は置換ベンジルを表す）から選択され；Ｐ2及びＰ3は、同一又は異なって、好ましくは塩基に安定なヒドロキシ基の保護基を表し、メトキシメチル、メトキシチオメチル、２−メトキシエトキシメチル、ビス（２−クロロエトキシ）メチル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、４−メトキシテトラヒドロピラニル、４−メトキシテトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、１−エトキシエチル、１−メチル−１−メトキシエチル、トリフェニルメチル及びＳｉＲaＲbＲc（式中、Ｒa、Ｒb及びＲcは、それぞれ独立してＣ1〜8アルキル、フェニル、ベンジル、置換フェニル又は置換ベンジルを表す）を含むが、これらに限定されない）は、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、エチルエーテル、イソプロピルエーテル、メチルブチルエーテル、ジメトキシエタン、トルエン、ヘプタン、ヘキサン又はこれらの混合物であってよい適切な溶媒中、好ましくは−１００℃〜４０℃の温度で、式II−１で表されるハロゲン化物、式II−２で表されるビニルスタンナン又は式II−３で表されるアルキン
Figure 2015083570
 （式中、Ｘは、ハロゲンを表し；Ｒ4は、低級アルキルを表し；
Figure 2015083570
 本明細書の一部を構成するものとしてその全体をここに援用するＣｈｅｎら、１９７８、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、４３、３４５０、米国特許第４，２３３，２３１号明細書、米国特許第４，４１５，５０１号明細書及び米国特許第６，２９４，６７９号明細書に記載される）から誘導される銅酸塩のエナンチオマーリッチなω−側鎖単位と、式III：
Figure 2015083570
 で表される光学活性シクロペンテノン（式中、Ｐ1及びＰ2は、上に定義した通り）とのカップリング反応により製造される。
式IIIで表される光学活性シクロペンテノンは、同日出願された同時係属特許出願である発明の名称「ＰＲＯＣＥＳＳＥＳ ＦＯＲ ＰＲＥＰＡＲＩＮＧ ＣＹＣＬＯＰＥＮＴＥＮＯＮＥＳ ＡＮＤ ＮＯＶＥＬ ＣＹＣＬＯＰＥＮＴＥＮＯＮＥＳ ＦＯＲ ＴＨＥ ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ ＯＦ ＢＥＮＺＩＮＤＥＮＥ ＰＲＯＳＴＡＧＬＡＮＤＩＮＳ」に開示されている方法に従って製造することができる。その後、反応物は、塩基（水酸化アンモニウム等）でクエンチされ、通常の後処理に付される。得られた粗生成物は、カラムクロマトグラフィー又は再結晶化等、常法により精製することができる。或いは未精製の生成物は、次の反応に直接用いることもできる。本発明において、粗生成物１の精製は、得られたシクロペンタノン１のＰ2及びＰ3保護基を脱保護すること、カップリング反応から得られた不純物又は異性体を結晶化により除去することと、ヒドロキシ基を再度保護して式１で表される高純度のシクロペンタノンを得ることとを含む。
スキーム３に示すように、式６で表される化合物（式中、Ｒ2、Ｒ3、
Figure 2015083570
 Ｐ2及びＰ3は、上に定義した通り）は、式１で表されるシクロペンタノンから製造される。
スキーム３
Figure 2015083570
スキーム３のステップ（ａ）に示すように、式１で表されるシクロペンタノンは、ジブロモメタン、亜鉛及び塩化チタン（IV）から製造されるノザキ−ロンバルド試薬（Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．、５３．１６９８（１９８０））によるメチレン化に付されると式２で表される化合物となる。この反応は、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、エーテル、トルエン、ヘキサン又はこれらの混合物から選択される溶媒等の任意の適切な溶媒中で行うことができる。この反応は、−５０℃〜１００℃、好ましくは−２０℃〜室温で行われる。ノザキ−ロンバルド試薬は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によるモニターにおいて反応物が完全に反応するような量で用いられる。反応後、式２で表される化合物は、過剰な試薬の除去、抽出、脱水、濃縮等の後処理により反応混合物から単離することができる。生成物は、カラムクロマトグラフィー又は結晶化により更に精製することができる。
Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．９５、６４６２（１９７３）においてＪｏｈｎｓｏｎが示すように、２段階手順によってメチレン基を導入することもできる。例えば、式１で表されるシクロペンタノンは、メチルフェニル−Ｎ−メチル−スルホキシイミンの陰イオンと適切な溶媒中で反応し、得られた粗付加物は、水−酢酸−テトラヒドロフランの溶媒混合物中においてアルミニウムアマルガムで処理されて、式２で表される化合物が生成する。
式２で表される化合物は、Ｐ2及びＰ3保護基を除去して、式２で表される対応するシクロペンタノン（式中、Ｐ2及びＰ3は、水素原子（Ｈ）に置換されている）を得ることと、不純物又は式２で表される異性体を同時に除去しつつ式２で表される対応するシクロペンタノンを結晶化により精製することと、ヒドロキシ基を再度保護して、ヒドロキシル基の同一又は異なる保護基を有する式２で表される高純度のシクロペンタノンを得ることと、により精製することができる。
スキーム３のステップ（ｂ）に示すように、式２で表される化合物は、式３で表されるアルコール化合物へと更に転換される。本発明において、式２で表される化合物は、９−ボラビシクロ［３，３，１］ノナン（９−ＢＢＮ）等のホウ素試薬と反応し、続いて塩基性過酸化水素により酸化され、式３で表されるアルコール化合物を生じる。
スキーム３のステップ（ｃ）に示すように、式３で表されるアルコール化合物は、スルホニル化反応に更に付され、式４で表される化合物（式中、Ｘ1は、メタンスルホニル又はｐ−トルエンスルホニル等のアルキルスルホニル、アリールスルホニル又はアラルキルスルホニルである）を生じる。スルホニル化反応は、アミン（トリエチルアミン等）塩基の存在下で、塩化メタンスルホニル又は塩化ｐ−トルエンスルホニル等の適切なスルホニル供与体を用いることにより達成される。
スキーム３のステップ（ｄ）に示すように、式４で表される化合物は、脱保護反応に付されてＰ1が水素原子（Ｈ）に置換される。又は脱保護反応と共に(−側鎖の二重結合の水素化に付される。脱保護に適切な条件は、Ｐ1の種類に依存する。Ｐ1がトリアルキルシリルである場合、脱保護反応は、フッ化テトラブチルアンモニウム等のフッ化物イオンを用いて達成される。Ｐ1が非置換又は置換ベンジルである場合、脱保護反応は、適切な溶媒中水素の存在下、水素化触媒及び適切な塩基／求電子試薬を用いて達成される。適切な水素化触媒は、パラジウム、白金、ロジウム、ニッケル及びこれらの混合物からなる群から選択される金属を含有する。触媒の例としては、パラジウム炭素（Ｐｄ−Ｃ）、白金−炭素触媒（Ｐｔ−Ｃ）及びニッケル触媒（Ｎｉ）が挙げられる。適切な溶媒は、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、メタノール、エタノール、トルエン又はこれらの混合物から選択することができる。式４で表される化合物（式中、Ｐ1は、非置換又は置換ベンジルであり、
Figure 2015083570
 の水素化は、式５で表される化合物（式中、
Figure 2015083570
 を得て終了したとしても、式５で表される化合物（式中、
Figure 2015083570
 を得るために、ＨＰＬＣ又はＴＬＣによりモニターしつつ継続することができる。
スキーム３のステップ（ｅ）に示すように、式５で表される化合物は、分子内アルキル化に更に付される。分子内アルキル化は、適切な溶媒中で適切な塩基を用いて達成される。適切な塩基は、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化リチウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド若しくはブチルリチウム及びこれらの混合物から選択することができる。適切な溶媒は、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、グリム、トルエン及びこれらの混合物から選択することができる。分子内アルキル化は、式IV：
Figure 2015083570
 で表される少量のパラ環化異性体を生じるであろう。
パラ環化異性体は、カラムクロマトグラフィーによって除去しても、或いはベンゾインデンプロスタグランジンの結晶中間体を得るための後続の結晶化ステップにおいて除去してもよい。
本発明は、その一実施形態において、
（１）式III：
Figure 2015083570
 で表される化合物（式中、Ｐ1及びＰ2は、上に定義した通り）を式II−１ａ、式II−２又は式II−３で表される化合物
Figure 2015083570
 （式中、Ｘ、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＰ3は、上に定義した通り）から誘導される銅酸塩と反応させて、式１ｃ：
Figure 2015083570
 で表される化合物を製造するステップと、
（２）式１ｃ：
Figure 2015083570
 で表される化合物のケトン基をメチレン化して、式２ｃで表されるメチレン化合物を製造するステップと、
（３）式２ｃ：
Figure 2015083570
 で表される化合物を９−ボラビシクロ［３，３，１］ノナン等のホウ素試薬によりヒドロホウ素化し、続いて塩基性過酸化水素により酸化して式３ｃで表されるアルコール化合物を得るステップと、
（４）式３ｃで表される化合物を、塩基の存在下で塩化メタンスルホニル又は塩化ｐ−トルエンスルホニル等のスルホニル供与体によりスルホニル化して、式４ｃ：
Figure 2015083570
 で表される化合物（式中、Ｘ1はスルホニル基を表す）を生成するステップと、
（５）Ｐ1基を除去し、(−側鎖における二重結合を水素化して、式５ｃ：
Figure 2015083570
 で表される化合物を生成するステップと、
（６）式５ｃで表される化合物を分子内アルキル化して、式６ｃ：
Figure 2015083570
 （式中、Ｐ2、Ｐ3、Ｒ2及びＲ3は、上に定義した通り）で表される化合物を生成するステップと、
を含む、式６ｃで表される化合物の製造方法を提供する。
ステップ（２）のメチレン化は、ジブロモメタン、亜鉛及び塩化チタン（IV）から製造されたノザキ−ロンバルド試薬の存在下で行うか、又は式１ｃで表される化合物をメチルフェニル−Ｎ−メチル−スルホキシイミンの陰イオンと適切な溶媒中で反応させることにより行い、続いて、得られた粗付加物を水−酢酸−テトラヒドロフランの溶媒混合物中においてアルミニウムアマルガムで処理することにより行うことができる。
本発明の好ましい実施形態においては、式６ｃにおいてＲ2は、単結合であり、Ｒ3はアミルである。Ｐ1は、非置換又は置換ベンジルであり、Ｐ2及びＰ3は、独立して、好ましくはメトキシメチル、メトキシチオメチル、２−メトキシエトキシメチル、ビス（２−クロロエトキシ）メチル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、４−メトキシテトラヒドロピラニル、４−メトキシテトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、１−エトキシエチル、１−メチル−１−メトキシエチル、トリフェニルメチル及びＳｉＲaＲbＲc（式中、Ｒa、Ｒb及びＲcは、それぞれ独立してＣ1〜8アルキルである）から選択される、ヒドロキシ基の保護基である。
スキーム４に示すように、ＵＴ−１５は、式６（式中、
Figure 2015083570
 Ｒ2は単結合であり；Ｒ3はアミルであり；Ｐ2及びＰ3は、ヒドロキシ基の保護基である）で表される化合物に対応する式６ｂで表される化合物から容易に製造することができる。
スキーム４
Figure 2015083570
スキーム４に示す方法は、
（ａ）式６ｂで表される化合物のフェノール基を、ＸＣＨ2ＣＮ又はＸＣＨ2ＣＯＯＲ5（式中、Ｘは、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）又はヨウ素（Ｉ）等のハロゲンであり；Ｒ5はアルキルである）で表されるアルキル化剤でアルキル化することと、
（ｂ）−ＣＮ基又は−ＣＯＯＲ5基を塩基で加水分解して−ＣＯＯＨ基を生成することと、
（ｃ）保護基Ｐ2及びＰ3を除去することと、
を含む。
上述のＵＴ−１５の製造方法は、（ａ）（ｂ）（ｃ）、（ａ）（ｃ）（ｂ）又は（ｃ）（ａ）（ｂ）の順序等、いかなる順序でも実施できる。本方法は、（ｃ）（ａ）（ｂ）の順序で実施されることが好ましい。
スキーム５に示すように、ＵＴ−１５は、式６（式中、
Figure 2015083570
 Ｒ2は単結合であり；Ｒ3はアミルであり；Ｐ2及びＰ3は、ヒドロキシ基の保護基である）で表される化合物に対応する式６ｄで表される化合物から製造することもできる。
スキーム５
Figure 2015083570
本方法は、上述のステップ（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）に加え、式６ｄで表される化合物の二重結合、式９（式中、Ｂ、Ｐ2'及びＰ3'は、水素原子（Ｈ）である）で表される化合物の二重結合、式９（式中、Ｂは−ＣＨ2ＣＯＯＲ5であり、Ｐ2'及びＰ3'は、水素原子（Ｈ）又は保護基である）で表される化合物の二重結合又は式９（式中、Ｂは−ＣＨ2ＣＯＯＨであり、Ｐ2'及びＰ3'は、水素原子（Ｈ）又は保護基である）で表される化合物の二重結合に、水素化触媒及び適切な塩基／求電子試薬の存在下、水素を含む適切な溶媒中で水素化するステップ（ｄ）を含む。
これらのステップは、（ａ）（ｂ）（ｃ）（ｄ）、（ａ）（ｂ）（ｄ）（ｃ）、（ｄ）（ａ）（ｂ）（ｃ）、（ａ）（ｃ）（ｂ）（ｄ）、（ａ）（ｃ）（ｄ）（ｂ）、（ａ）（ｄ）（ｃ）（ｂ）、（ｄ）（ａ）（ｃ）（ｂ）、（ｃ）（ａ）（ｂ）（ｄ）、（ｃ）（ａ）（ｄ）（ｂ）又は（ｃ）（ｄ）（ａ）（ｂ）の順序等、いかなる順序でも実施できる。例えば、先ず、式６ｄで表される化合物が、式６ｂで表される化合物となるよう水素化され（即ち、ステップ（ｄ）を行う）、次に、任意の順序のステップ（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）に付すことができる。好ましくは、（ｃ）（ｄ）（ａ）（ｂ）、（ａ）（ｃ）（ｂ）（ｄ）又は（ａ）（ｂ）（ｃ）（ｄ）の順序で実施される。
本発明は、その一実施形態において、
（１）式IIIａ：
Figure 2015083570
 で表される化合物（式中、Ｐ1は、アリル、非置換又は置換ベンジル、アセチル、アルキルカルボニル及びＳｉＲaＲbＲc（式中、Ｒa、Ｒb及びＲcは、それぞれ独立してＣ1〜8アルキル、フェニル、ベンジル、置換フェニル又は置換ベンジルである）を表し；Ｐ2は上に定義した通り）を、式II−１ａ、式II−２又は式II−３：
Figure 2015083570
 で表される化合物（式中、Ｘ、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＰ3は、上に定義した通り）から誘導される銅酸塩と反応させて、式１ｄ：
Figure 2015083570
 で表される化合物を生成するステップと、
（２）式１ｄで表される化合物のケトン基をメチレン化して、式２ｄ：
Figure 2015083570
 で表されるメチレン化合物を生成するステップと、
（３）式２ｄで表される化合物を、９−ボラビシクロ［３，３，１］ノナン等のホウ素試薬によりヒドロホウ素化し、続いて塩基性過酸化水素より酸化して、式３ｄ：
Figure 2015083570
 で表されるアルコール化合物を得るステップと、
（４）式３ｄで表される化合物を、塩基の存在下で塩化メタンスルホニル又は塩化ｐ−トルエンスルホニル等のスルホニル供与体によりスルホニル化して、式４ｄ：
Figure 2015083570
 （式中、Ｘ1はスルホニル基である）で表される化合物を生成するステップと、
（５）Ｐ1基を除去して、式５ｄ：
Figure 2015083570
 で表される化合物を生成するステップと、
（６）式５ｄで表される化合物を分子内アルキル化して、式６ｄ：
Figure 2015083570
 で表される化合物を生成するステップと、
（７）Ｐ2及びＰ3基を除去して、式７ｄ：
Figure 2015083570
 で表される化合物を生成するステップと、
（８）式７ｄで表される化合物の(−側鎖における二重結合を水素化して、式８ｄ：
Figure 2015083570
 で表される化合物を生成するステップと、
（９）フェノール基を、ＸＣＨ2ＣＮ又はＸＣＨ2ＣＯＯＲ5（式中、Ｘは、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）又はヨウ素（Ｉ）等のハロゲンを表し；Ｒ5はアルキルを表す）で表されるアルキル化剤によりアルキル化して、式９ｄ：
Figure 2015083570
 （式中、Ｚは−ＣＮ又は−ＣＯＯＲ5を表す）で表される化合物を生成するステップと、
（１０）式９ｄで表される化合物の−ＣＮ基又は−ＣＯＯＲ5基を塩基により加水分解して、トレプロスチニルを生成するステップとを含む、トレプロスチニル（ＵＴ−１５）の製造方法を提供する。
本発明は、その一実施形態において、式６ｄ：
Figure 2015083570
 で表される化合物を生成するための上述の（１）〜（６）のステップと、続いて、
（７）フェノール基を、ＸＣＨ2ＣＮ又はＸＣＨ2ＣＯＯＲ5（式中、Ｘは、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）又はヨウ素（Ｉ）等のハロゲンを表し；Ｒ5は、アルキルを表す）で表されるアルキル化剤によりアルキル化して、式７Ｄ：
Figure 2015083570
 （式中、Ｚは、−ＣＮ又は−ＣＯＯＲ5を表す）で表される化合物を生成するステップと、
（８）Ｐ2及びＰ3基を除去して、式８Ｄ：
Figure 2015083570
 で表される化合物を生成するステップと、
（９）式８Ｄで表される化合物の−ＣＮ基又は−ＣＯＯＲ5基を塩基により加水分解して、式９Ｄ：
Figure 2015083570
 で表される化合物を生成するステップと、
（１０）式９Ｄで表される化合物の(−側鎖における二重結合を水素化して、トレプロスチニルを生成するステップとを含む、トレプロスチニル（ＵＴ−１５）の製造方法を提供する。
本発明は、その他の一実施形態において、
（１）式IIIａ：
Figure 2015083570
 （式中、Ｐ1は、アリル、非置換又は置換ベンジル、アセチル、アルキルカルボニル及びＳｉＲaＲbＲc（式中、Ｒa、Ｒb及びＲcは、それぞれ独立して、Ｃ1〜8アルキル、フェニル、ベンジル、置換フェニル又は置換ベンジルを表す）を表し；Ｐ2は、上に定義した通り）で表される化合物を、式II−１ｂ：
Figure 2015083570
 （式中、Ｘ、Ｒ2、Ｒ3及びＰ3は、上に定義した通り）で表される化合物から誘導される銅酸塩と反応させて、式１ｂ：
Figure 2015083570
 で表される化合物を生成するステップと、
（２）式１ｂで表される化合物のケトン基をメチレン化して、式２ｂ：
Figure 2015083570
 で表されるメチレン化合物を生成するステップと、
（３）式２ｂで表される化合物を、９−ボラビシクロ［３，３，１］ノナン等のホウ素試薬によりヒドロホウ素化し、続いて塩基性過酸化水素により酸化して、式３ｂ：
Figure 2015083570
 で表されるアルコール化合物を得るステップと、
（４）式３ｂで表される化合物を、塩基の存在下で塩化メタンスルホニル又は塩化ｐ−トルエンスルホニル等のスルホニル供与体によりスルホニル化して、式４ｂ：
Figure 2015083570
 （式中、Ｘ1はスルホニル基である）で表される化合物を生成するステップと、
（５）Ｐ1基を除去して、式５ｂ：
Figure 2015083570
 で表される化合物を生成するステップと、
（６）式５ｂで表される化合物を分子内アルキル化して、式６ｂ：
Figure 2015083570
 で表される化合物を生成するステップと、
（７）Ｐ2及びＰ3基を除去して、式８ｄ：
Figure 2015083570
 で表される化合物を生成するステップと、
（８）フェノール基を、ＸＣＨ2ＣＮ又はＸＣＨ2ＣＯＯＲ5（式中、Ｘは、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）又はヨウ素（Ｉ）等のハロゲンを表し；Ｒ5は、アルキルを表す）で表されるアルキル化剤によりアルキル化して、式９ｄ：
Figure 2015083570
 （式中、Ｚは、−ＣＮ又は−ＣＯＯＲ5を表す）で表される化合物を生成するステップと、
（９）式９ｄで表される化合物の−ＣＮ基又は−ＣＯＯＲ5基を塩基により加水分解してトレプロスチニルを生成するステップと、を含む、トレプロスチニル（ＵＴ−１５）を製造する他の方法を提供する。
本発明は、その他の一実施形態において、
（１）式６ｄに表される化合物を、ピリジン、トリエチルアミン、水素化ナトリウム又は水素化カリウム等の塩基の存在下で無水酢酸、塩化アセチル、安息香酸無水物、塩化ベンゾイル又は塩化４−ビフェニルカルボニル等のアシル供与体によりエステル化して、式１０ｄ：
Figure 2015083570
 （式中、Ｍは、低級アルキル又は非置換若しくは置換フェニルを表し；好ましくは、Ｍは、メチル、フェニル又は４−フェニルフェニルである）で表されるエステル化合物を生成するステップと、
（２）Ｐ2及びＰ3基を除去して、式１１ｄ：
Figure 2015083570
 で表される結晶性化合物を生成するステップと、
（３）式１１ｄで表される化合物の(−側鎖における二重結合を水素化し、水素化された化合物を脱アシル化する、又は、先ず、式１１ｄで表される化合物を脱アシル化して、次に、脱アシル化された化合物の(−側鎖における二重結合を水素化して、式８ｄ：
Figure 2015083570
 で表される化合物を生成するステップと、を含む、式８ｄで表される高純度化合物を製造する他の方法を提供する。
本発明はまた、式１ｄ：
Figure 2015083570
（式中、
Figure 2015083570
 Ｒ2は、単結合、Ｃ1〜4アルキレン又は式−ＣＨ2Ｏ−で表される基を表し；Ｒ3は、それぞれ非置換又はＣ1〜4アルキル、ハロゲン又はトリハロメチルによって置換されたＣ1〜7アルキル又はアリール又はアラルキル基を表し；Ｐ1は、非置換又は置換ベンジルを表し；Ｐ2'及びＰ3'は、それぞれ、ヒドロキシ基の保護基として上に定義されているＰ2及びＰ3を表すか、又は互いに独立して水素原子（Ｈ）である）に関する。Ｐ2'及びＰ3'がそれぞれＰ2及びＰ3である場合、これら塩基に安定であり、メトキシメチル、メトキシチオメチル、２−メトキシエトキシメチル、ビス（２−クロロエトキシ）メチル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、４−メトキシテトラヒドロピラニル、４−メトキシテトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、１−エトキシエチル、１−メチル−１−メトキシエチル、トリフェニルメチル及びＳｉＲaＲbＲc（式中、Ｒa、Ｒb及びＲcは、それぞれ独立してＣ1〜8アルキル、フェニル、ベンジル、置換フェニル又は置換ベンジルを表す）からそれぞれ選択することができる。
本発明はまた、式８Ｄ−１：
Figure 2015083570
 （式中、Ｚは−ＣＮである）で表される新規結晶性化合物に関する。
本発明はまた、式１１−１：
Figure 2015083570
 （式中、Ｍは、メチル、フェニル又は４−フェニルフェニルを表し；
Figure 2015083570
 で表される新規化合物に関する。
以下、本発明を実施例により詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されない。当業者が為し得る改変や変更は、本明細書の開示及び添付の請求の範囲に含まれる。
実施例１
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−（３−（ベンジルオキシ）ベンジル）−４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリオキシ−３−（（Ｓ，Ｅ）−３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリオキシオクト−１−エニル）シクロペンタノン
Figure 2015083570
１２Ｌの三つ口フラスコを火炎乾燥し、冷却した。この反応フラスコに（１Ｅ）−トリブチル−スタンニル−（３Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリオキシオクテン（５２０ｇ、０．９８ｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（４Ｌ）を添加し、次にｎ−ブチル−リチウム（６１２ｍＬ、１．６Ｍ／ヘキサン）を−７０℃で滴下した。ＴＨＦ（１Ｌ）にシアン化銅（８７．７ｇ、０．９８ｍｏｌ）及びメチルリチウム（４９０ｍＬ、２Ｍエーテル溶液）が溶解させられた均一溶液を−１０℃〜−７０℃で冷却し、これを反応フラスコに３０分間かけて攪拌下で添加した。次に、−７０℃の（Ｒ）−１−（３−ベンジルオキシ）ベンジル−５−オキソ−３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリオキシシクロペンテン（２００ｇ、０．４９ｍｏｌ）のＴＨＦ（１Ｌ）溶液をこの反応混合物に３０分間かけて添加した。この反応物を、水酸化アンモニウム（５００ｍＬ）を含有する飽和塩化アンモニウム（水溶液）（５Ｌ）でクエンチした。反応混合物を分相し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合一し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過により固形物を除去し、溶媒を真空下で蒸発させた。シリカゲルを用いたクロマトグラフィー（勾配溶離液：ヘキサン及び酢酸エチルの混合物）により粗生成物を精製した。標題化合物の収量は２８０ｇであった（８８％）。
1H-NMR (CDCl3): ( 7.43 (d, 2H), 7.39 (t, 2H), 7.32 (t, 1H), 7.16 (t, 1H), 6.81 (d, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.73 (d,1H), 5.55 (dd, 1H), 5.48 (dd, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.10~4.02 (m, 2H), 3.05 (d, 1H), 2.80 (d, 1H), 2.60 (d, 1H), 2.42 (dt, 1H), 2.30~2.25 (m, 1H), 2.04 (dd, 1H), 1.47~1.25 (m, 8H), 0.92~0.77 (m, 21H), 0.12~0.01 (m, 12H)
13C-NMR (CDCl3): ( 215.40, 158.77, 140.51, 137.08, 136.61, 129.27, 128.52, 128.42, 127.85, 127.44, 122.31, 115.97, 112.84, 73.33, 72.69, 69.78, 55.14, 51.64, 47.68., 38.49, 33.28, 31.85, 25.89, 25.09, 22.62, 18.22, 18.04, 14.05, -4.66, -4.67, -4.71
実施例２
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−（３−（ベンジルオキシ）ベンジル）−４−−トリエチルシリオキシ−３−（（Ｓ，Ｅ）−３−トリエチルシリオキシオクト−１−エニル）シクロペンタノン
Figure 2015083570
２Ｌ三つ口フラスコを火炎乾燥し、冷却した。この反応フラスコに（１Ｅ）−トリブチル−スタンニル−（３Ｓ）−トリエチルシリオキシオクテン（１２７ｇ、０．２４ｍｏｌ）及びＴＨＦ（１Ｌ）を添加し、次にｎ−ブチル−リチウム（１５０ｍＬ、１．６Ｍとなるようヘキサンに溶解）を−７０℃で滴下した。ＴＨＦ（５０ｍＬ）にシアン化銅（２１．５ｇ、０．２４ｍｏｌ）及びメチルリチウム（１２０ｍＬ、２Ｍエーテル溶液）が溶解させられた均一溶液を−１０℃〜−７０℃に冷却し、これを反応フラスコに攪拌下で３０分間かけて添加した。次に、−７０℃の（Ｒ）−１−（３−ベンジルオキシ）ベンジル−５−オキソ−３−トリエチルシリオキシ−シクロペンテン（５０ｇ、０．１２ｍｏｌ）のＴＨＦ（５００ｍＬ）溶液を反応混合物に３０分間添加した。反応物を、水酸化アンモニウム（１２５ｍＬ）を含有する飽和塩化アンモニウム（水溶液）（１．２５Ｌ）でクエンチした。反応混合物を分相し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合一し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過により固形物を除去し、溶媒を真空下で蒸発させた。シリカゲルを用いたクロマトグラフィー（勾配溶離液：ヘキサン及び酢酸エチルの混合物）により粗生成物を精製した。標題化合物の収量は７５ｇであった（９４％）。
1H-NMR (CDCl3): ( 7.42 (d, 2H), 7.37 (t, 2H), 7.31 (t, 1H), 7.15 (d, 1H), 6.80 (d, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.73 (d,1H), 5.57~5.48 (m, 2H), 5.04 (s, 2H), 4.10~4.02 (m, 2H), 3.06 (dd, 1H), 2.80 (dd, 1H), 2.59 (dd, 1H), 2.45 (dt, 1H), 2.31~2.27 (m, 1H), 2.05 (dd, 1H), 1.49~1.27 (m, 8H), 0.97~0.86 (m, 21H), 0.64~0.55 (m, 12H)
13C-NMR (CDCl3): ( 215.50, 158.77, 140.47, 137.07, 136.40, 129.26, 128.51, 128.49, 127.82, 127.42, 122.28, 115.95, 112.81, 73.10, 72.84, 69.76, 55.02, 51.34, 47.79., 38.54, 33.37, 31.86, 25.09, 22.62, 14.04, 6.91, 6.75, 4.99, 4.73
実施例３
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−（３−（ベンジルオキシ）ベンジル）−４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリオキシ−３−（（Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリオキシオクチル）シクロペンタノン
Figure 2015083570
２５ｍＬ二口フラスコを火炎乾燥し、冷却した。（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−ヨードオクタン−３−イルオキシ）ジメチルシラン（１．１８ｇ、３．２ｍｍｏｌ）及びエーテル（１１．８Ｌ）を反応フラスコに添加し、次にｔｅｒｔ−ブチル−リチウム（３．７５ｍＬ、１．７Ｍペンタン溶液）を−７０℃で滴下した。シアン化銅（０．２９ｇ、３．２ｍｍｏｌ）及びメチルリチウム（１．６ｍＬ、２Ｍエーテル溶液）がエーテル（５．８ｍＬ）に溶解させられた均一溶液を室温〜−７０℃に冷却し、反応フラスコに攪拌下３０分間かけて添加した。次に、−７０℃の（Ｒ）−２−（３−（ベンジルオキシ）ベンジル）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）シクロペント−２−エノン（０．６５ｇ、１．６ｍｍｏｌ）のエーテル（６．５ｍＬ）溶液を、この反応混合物に３０分間かけて添加した。反応物を、水酸化アンモニウム（０．４ｍＬ）を含有する飽和塩化アンモニウム（水溶液）（４０ｍＬ）でクエンチした。反応混合物を分相し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合一し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過により固形物を除去し、溶媒を真空下で蒸発させた。シリカゲルを用いたクロマトグラフィー（勾配溶離液：ヘキサン及び酢酸エチルの混合物）により粗生成物を精製した。標題化合物の収量は１．１ｇであった（８５％）。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) ( 0.00~0.10 (12H, m), 0.88~0.91 (21H, m), 1.19~1.49 ( 12H, m), 1.91 (1H, m), 1.49~2.17 (2H, m), 2.58 (1H, dd, J=6, 17.5Hz), 2.86 ( 1H, ab), 3.02 (1H, ab), 3.50(1H, m), 4.09 (1H, q, J=5.5 Hz), 5.04 (2H, s), 6.77-6.84 (3H, m), 7.19 (1H, t, J=7.5 Hz), 7.33 (1H, m), 7.39 (2H, m), 7.44 (2H, m)
13C NMR (125 MHz, CDCl3) ( -4.8, -4.5, -4.43, -4.41, 14.0, 17.9, 18.0, 22.6, 24.8, 25.8, 25.9, 27.9, 32.0, 33.9, 35.9, 37.1, 47.5, 48.7, 54.8, 69.8, 72.3, 73.4, 112.7, 115.7, 121.9, 127.4, 127.8, 128.5, 129.4, 137.0, 141.3, 158.8, 217.6
実施例４
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリオキシ）ベンジル）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−３−（（Ｓ，Ｅ）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）オクト−１−エニル）シクロペンタノン
Figure 2015083570
２Ｌ三つ口フラスコを火炎乾燥し、冷却した。この反応フラスコに（１Ｅ）−ヨード−（３Ｓ）−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１−オクテン（５．８４ｇ、１７ｍｍｏｌ）及びエーテル（５０ｍＬ）を添加し、次にｎ−ブチル−リチウム（１２ｍＬ、１．６Ｍヘキサン溶液）を−７０℃で滴下した。予め調製したペンチニル−銅（２．３５ｇ）とｔｒｉｓ（ジメチルアミノ）ホスフィン（５．８７ｇ）のエーテル（３０ｍＬ）溶液を、この混合物に添加した。混合物をこの温度で更に３０分間維持し、−７０℃の（Ｒ）−１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリオキシ）ベンジル）−５−オキソ−３−−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−シクロペンテン（５．６６ｇ、１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５００ｍＬ）溶液を反応混合物に３０分間かけて添加した。反応物を、水酸化アンモニウム（１０ｍＬ）を含有する飽和塩化アンモニウム（水溶液）（１００ｍＬ）でクエンチした。反応混合物を分相し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合一し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過により固形物を除去し、溶媒を真空下で蒸発させた。シリカゲルを用いたクロマトグラフィー（勾配溶離液：ヘキサン及び酢酸エチルの混合物）により粗生成物を精製した。標題化合物の収量は６．６５ｇであった（７５％）。
実施例５
（（Ｓ，Ｅ）−１−（（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）−２−（３−（ベンジルオキシ）ベンジル）−３−メチレン−５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリオキシ）シクロペンチル）オクト−１−エン−３−イルオキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン
Figure 2015083570
亜鉛（Ｚｎ）−ジブロモメタン（ＣＨ2Ｂｒ2）−四塩化チタン（ＴｉＣｌ4）（５００ｍＬ、０．６Ｍ ＴＨＦ溶液）のメチレン化溶液及びジクロロメタン（ＣＨ2Ｃｌ2）（１００ｍＬ）を氷水浴槽において５Ｌ三つ口フラスコに添加した。この混合物に攪拌下、ジクロロメタン（ＣＨ2Ｃｌ2）（１Ｌ）に溶解した（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−（３−（ベンジルオキシ）ベンジル）−４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリオキシ−３−（（Ｓ，Ｅ）−３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリオキシオクト−１−エニル）シクロペンタノン（２００ｇ、０．３０７ｍｏｌ）を添加した。１０分後、冷却槽を撤去し、混合物を室温（２５℃）で１．５時間攪拌した。次に、この混合物を酢酸エチル（１Ｌ）及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５００ｍＬ）で希釈した。反応混合物を分相し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合一し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過により固形物を除去した。溶媒を真空下で蒸発させた。シリカゲルを用いたクロマトグラフィー（勾配溶離液：ヘキサン及び酢酸エチルの混合物）により粗生成物を精製した。標題化合物の収量は１７９．４ｇであった（９０％）。
1H-NMR (CDCl3): ( 7.44 (d, 2H), 7.39 (t, 2H), 7.33 (t, 1H), 7.17 (t, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.80 (d, 2H), 5.48~5.39 (m, 2H), 5.04 (s, 2H), 4.88 (s, 1H), 4.66 (s, 1H), 4.04 (q, 1H), 3.87 (q, 1H), 2.95 (dd, 1H), 2.68 (dd, 1H), 2.60 (dd, 1H), 2.51~2.47 (m, 1H), 2.31~2.21 (m, 2H), 1.32~1.26 (m, 8H), 0.91~0.86 (m, 21H), 0.05~0.01 (m, 12H)
13C-NMR (CDCl3): ( 158.64, 150.94, 142.36, 137.18, 135.20, 130.20, 128.98, 128.51, 127.83, 127.43, 122.22, 116.04, 112.11, 107.01, 72.95, 69.82, 55.70, 48.03., 42.73, 39.20, 38.57, 31.85, 25.92, 25.89, 25.14, 22.83, 18.23, 18.11, 14.06, -4.17, -4.56, -4.74
実施例６
（（Ｓ）−１−（（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）−２−（３−（ベンジルオキシ）ベンジル）−３−メチレン−５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリオキシ）シクロペンチル）オクタン−３−イルオキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン
Figure 2015083570
亜鉛（Ｚｎ）−ジブロモメタン（ＣＨ2Ｂｒ2）−四塩化チタン（ＴｉＣｌ4）（６ｍＬ、０．６Ｍ ＴＨＦ溶液）のメチレン化溶液及びジクロロメタン（ＣＨ2Ｃｌ2）（３．３ｍＬ）を、氷水浴槽において２５ｍＬ二つ口フラスコに添加した。この混合物に攪拌下、ジクロロメタン（ＣＨ2Ｃｌ2）（１０ｍＬ）に溶解した（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−（３−（ベンジルオキシ）ベンジル）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−（（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）オクチル）シクロペンタノン（１．１ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を添加した。１０分後、冷却槽を撤去し、この混合物を室温（２５℃）で１．５時間攪拌した。反応終了まで、この混合物を酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）（２０ｍＬ）で希釈し、濾過により沈殿物を除去した。濾液を酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）で抽出し、硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ4）で乾燥し、液体を蒸発させた。得られた残渣をシリカゲルカラムを用いたクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン−酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ））により精製し、標題化合物を得た：０．８５ｇ（収率：７８％）。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) ( 0.00~0.12 (12H, m), 0.90~0.94 (21H, m), 1.26~1.46 ( 12H, m), 1.68 (1H, m), 2.32~2.40 (2H, m), 2.58 (1H, dd, J=6, 15.5Hz), 2.79~ 2.91 (2H, m), 3.53(1H, m), 3.85 (1H, q, J=5.5 Hz), 4.68 (1H, s), 4.90 (1H, s ), 5.07 (2H, s), 6.82-6.88 (3H, m), 7.21 (1H, t, J=7.5 Hz), 7.35 (1H, m), 7.41 (2H, t, J=7 Hz), 7.47 (2H, m)
13C NMR (125 MHz, CDCl3) ( -4.7, -4.41, -4.38, 14.1, 18.0, 18.2, 22.7, 25.0, 25.5, 25.9, 28.6, 32.1, 34.6, 37.1, 41.9, 42.6, 49.1, 52.3, 69.8, 72.3, 72.6, 107.5, 112.1, 116.0, 122.1, 127.4, 127.8, 128.5, 129.0, 137.2, 142.8, 152.4, 158.7
実施例７
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−（３−（ベンジルオキシ）ベンジル）−２−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシオクト−１−エニル）−４−メチレンシクロ−ペンタノール
Figure 2015083570
亜鉛（Ｚｎ）−ジブロモメタン（ＣＨ2Ｂｒ2）−四塩化チタン（ＴｉＣｌ4）（８０ｍＬ、０．６Ｍ ＴＨＦ溶液）溶液及びジクロロメタン（ＣＨ2Ｃｌ2）（１０ｍＬ）を氷水浴槽において５００ｍＬ三つ口フラスコに添加した。この混合物に攪拌下、ジクロロメタン（ＣＨ2Ｃｌ2）（１００ｍｌ）に溶解させた（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−１−（３−ベンジルオキシ）ベンジル−５−オキソ−３−トリエチルシリオキシ−２−［（３Ｓ）−トリエチルシリオキシ−１−オクテニル］−シクロペンタン（２０ｇ、３０．７ｍｍｏｌ）を添加した。１０分後、冷却槽を撤去し、この混合物を室温（２５℃）で１．５時間攪拌した。次に、この混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で希釈した。反応混合物を分相し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合一し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過により固形物を除去し、溶媒を真空下で蒸発させた。残渣をアセトン（１００ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）に更に溶解し、次にｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．５ｇ）を添加した。反応溶液を室温で１時間攪拌し、分離した２層が形成されるまで真空蒸発に更に付した。酢酸エチル（１．５Ｌ）を反応生成物に添加し、この反応生成物を分相させた。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固した。シリカゲルを用いたクロマトグラフィー（勾配溶離液：ヘキサン及び酢酸エチルの混合物）により粗生成物を精製した。標題化合物の収量は、１２．８３ｇであり、微量の１５エピマーを含有していた。結晶化によりエーテル／ヘキサンから１５エピマーを除去した。標題化合物（９．７ｇ）を結晶形態（白色〜オフホワイトの粉末）の形で得た。融点（ＭＰ）：５８℃。
1H-NMR (CDCl3): ( 7.43 (d, 2H), 7.38 (t, 2H), 7.32 (t, 1H), 7.15 (t, 1H), 6.81~6.76 (m, 3H), 5.45~5.29 (m, 2H), 5.03 (s, 2H), 4.95 (s, 1H), 4.81 (s, 1H), 3.92 (q, 1H), 3.80 (q, 1H), 2.85~2.69 (m 3H), 2.55~2.52 (m, 1H), 2.30~2.24 (m, 1H), 2.10 (q, 1H), 1.45~1.25 (m, 8H), 0.87 (t, 3H)
13C-NMR (CDCl3): ( 158.68, 149.97, 141.77, 137.08, 135.83, 132.14, 129.02, 128.55, 127.90, 127.45, 122.24, 116.22, 112.19, 107.76, 75.33, 72.73, 69.86, 56.67, 48.11., 41.09, 39.13, 37.14, 31.73, 25.16, 22.59, 14.03
実施例８
（（Ｓ，Ｅ）−１−（（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）−２−（３−（ベンジルオキシ）ベンジル）−３−メチレン−５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリオキシ）シクロペンチル）オクト−１−エン−３−イルオキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン
Figure 2015083570
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−（３−（ベンジルオキシ）ベンジル）−２−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシオクト−１−エニル）−４−メチレンシクロペンタノール（１２．７ｇ、６４ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（３００ｍＬ）に溶解し、イミダゾール（２２ｇ、３２０ｍｍｏｌ）を加え、反応系が均一となるまで攪拌した。塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（２４ｇ、１６０ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。攪拌した反応混合物を室温にして一晩攪拌した。その後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３００ｍＬ）で２回洗浄し、塩水で更に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。シリカゲルを用いたクロマトグラフィー（勾配溶離液：ヘキサン及び酢酸エチルの混合物）により粗生成物を精製した。収率：８０％。
1H-NMR (CDCl3): ( 7.44 (d, 2H), 7.39 (t, 2H), 7.33 (t, 1H), 7.17 (t, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.80 (d, 2H), 5.48~5.39 (m, 2H), 5.04 (s, 2H), 4.88 (s, 1H), 4.66 (s, 1H), 4.04 (q, 1H), 3.87 (q, 1H), 2.95 (dd, 1H), 2.68 (dd, 1H), 2.60 (dd, 1H), 2.51~2.47 (m, 1H), 2.31~2.21 (m, 2H), 1.32~1.26 (m, 8H), 0.91~0.86 (m, 21H), 0.05~0.01 (m, 12H)
13C-NMR (CDCl3): ( 158.64, 150.94, 142.36, 137.18, 135.20, 130.20, 128.98, 128.51, 127.83, 127.43, 122.22, 116.04, 112.11, 107.01, 72.95, 69.82, 55.70, 48.03., 42.73, 39.20, 38.57, 31.85, 25.92, 25.89, 25.14, 22.83, 18.23, 18.11, 14.06, -4.17, -4.56, -4.74
実施例９
（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−２−（３−（ベンジルオキシ）ベンジル）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリオキシ）−３−（（Ｓ，Ｅ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリオキシ）オクト−１−エニル）シクロペンチル）メタノール
Figure 2015083570
乾燥ＴＨＦ（１．６Ｌ）に溶解した（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−１−（３−ベンジルオキシ）ベンジル−３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリオキシ−２−［（３Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリオキシ−１−オクテニル］−５−メチレン−シクロペンタン（１６０ｇ、０．２４６ｍｏｌ）の脱気溶液を窒素下０℃に冷却し、９−ボラビシクロ［３，３，１］ノナン（１２８０ｍＬ、０．５ＭのＴＨＦ溶液）を５分間に亘って滴下した。この無色溶液を一晩０℃で攪拌し、３０％過酸化水素（６４０ｍＬ）、次に３Ｎ水酸化カリウム（６４０ｍＬ）で処理した。得られた懸濁液を更に３０分間０℃で攪拌し、７５分間室温に加温しつつ攪拌した。この反応混合物を分液漏斗に移し、塩水（３Ｌ）及び酢酸エチル（１Ｌ）で希釈した。反応混合物を分相し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合一し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過により固形物を除去した。溶媒を真空下で蒸発させた。シリカゲルを用いたクロマトグラフィー（勾配溶離液：ヘキサン及び酢酸エチルの混合物）により粗生成物を精製した。収率：９７％。
1H-NMR (CDCl3): ( 7.45~7.29 (m, 5H), 7.17 (t, 1H), 6.83~6.77 (m, 3H), 5.50~5.35 (m, 2H), 5.03 (s, 2H), 4.13~4.02 (m, 2H), 3.77 (t, 1H), 3.61 (d, 1H), 3.42 (d, 1H), 2.80~2.75 (m, 1H), 2.43~2.39 (m, 2H), 2.05~1.86 (m, 4H), 1.66~1.26 (m, 8H), 0.90~0.84 (m, 21H), 0.08~0.00 (m, 12H)
13C-NMR (CDCl3): ( 158.74, 143.51, 137.07, 135.03, 131.13, 129.22, 128.52, 127.86, 127.43, 121.30, 115.22, 111.86, 79.11, 73.05, 69.80, 63.62, 58.59, 49.44., 41.45, 40.58, 38.63, 31.83, 25.91, 25.76, 25.12, 22.64, 18.29, 17.87, 14.66, -4.22, -4.45, -4.83
実施例１０
（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−２−（３−（ベンジルオキシ）ベンジル）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリオキシ）−３−（（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリオキシ）オクチル）シクロペンチル）メタノール
Figure 2015083570
乾燥ＴＨＦ（８ｍＬ）に溶解した（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−（３−（ベンジルオキシ）ベンジル）−２−（（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）オクチル）−４−メチレンシクロペンチルオキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（０．７５ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）の脱気溶液を０℃で窒素下冷却し、この混合物に９−ボラビシクロ［３，３，１］ノナン（６．９ｍＬ、０．５Ｍ ＴＨＦ溶液）を滴下した。この無色溶液を一晩０℃で攪拌し、３０％過酸化水素（３ｍＬ）、次に３Ｎ水酸化カリウム（３ｍＬ）で処理した。得られた懸濁液を１時間室温で攪拌した。この混合物を酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）で抽出し、有機層を塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ4）で乾燥し、液体を蒸発させた。得られた残渣をシリカゲルカラムを用いたクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン−酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ））により精製し、標題化合物（０．６ｇ）を得た（収率７８％）。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) ( 0.02~0.12 (12H, m), 0.90~0.92 (21H, m), 1.22~1.43 (9H, m), 1.55~1.57 (2H, m), 1.72~1.74 (2H, m), 1.92~2.07 (4H, m), 2.80~2.94 (2H, m), 3.50~3.57 (2H, m), 3.63 (1H, dd, J=3, 11 Hz), 3.76 (1H, br) 3.96 (1H, d, J =6.5 Hz), 5.05 (2H, s), 6.81 (1H, dd, J=2, 8 Hz), 6.87(2H, m), 7.19 (1H, t, J=8 Hz), 7.33 (1H, m), 7.39 (2H, t, J=7.5 Hz), 7.44 (2H, m)
13C NMR (125 MHz, CDCl3) ( -4.7, -4.5, -4.43, -4.41, 14.0, 17.8, 18.1, 22.6, 24.8, 25.7, 25.9, 29.9, 32.0, 35.2, 35.9, 37.1, 40.2, 42.5, 48.5, 54.9, 63.7, 69.8, 72.5, 79.2, 111.9, 115.3, 121.4, 127.4, 127.8, 128.5, 129.2, 137.1, 143.7, 158.8
実施例１１
（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−２−（３−（ベンジルオキシ）ベンジル）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリオキシ）−３−（（Ｓ，Ｅ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリオキシ）オクト−１−エニル）シクロペンチル）メチルメタンスルホネート
Figure 2015083570
（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−２−（３−（ベンジルオキシ）ベンジル）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリオキシ）−３−（（Ｓ，Ｅ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリオキシ）オクト−１−エニル）シクロペンチル）メタノール（５０ｇ、０．０７５ｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（ＣＨ2Ｃｌ2）（５００ｍＬ）溶液を窒素下０℃へと冷却し、トリエチルアミン（３１．３ｍＬ、０．２２５ｍｏｌ）、次に塩化メタンスルホニル（１１．６ｍＬ、０．１５ｍｏｌ）で処理した。この混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、３０分間攪拌した。この反応混合物を分相し、水層を酢酸エチル（５００ｍＬ）で抽出した。有機層を合一し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過により固形物を除去し、溶媒を真空下で蒸発させた。シリカゲルを用いたクロマトグラフィー（勾配溶離液：ヘキサン及び酢酸エチルの混合物）により粗生成物を精製した。収率：８１％。
1H-NMR (CDCl3): ( 7.45~7.29 (m, 5H), 7.19 (t, 1H), 6.82~6.78 (m, 3H), 5.48~5.33 (m, 2H), 5.05 (s, 2H), 4.38 (dd, 1H), 4.28~4.22 (m, 1H), 4.05~3.96 (m, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.80 (dd, 1H), 2.52 (dd, 1H), 2.29~2.20 (m, 2H), 2.11~2.02 (m, 1H), 1.68~1.59 (m, 2H), 1.44~1.24 (m., 8H), 0.89~0.67 (m, 21H), 0.07~0.00 (m, 12H)
実施例１２
（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−２−（３−（ベンジルオキシ）ベンジル）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリオキシ）−３−（（Ｓ，Ｅ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリオキシ）オクト−１−エニル）シクロペンチル）メチル４−メチルベンゼンスルホネート
Figure 2015083570
（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−２−（３−（ベンジルオキシ）ベンジル）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリオキシ）−３−（（Ｓ，Ｅ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリオキシ）オクト−１−エニル）シクロペンチル）メタノール（１５ｇ、０．０２３ｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（ＣＨ2Ｃｌ2）（５００ｍＬ）溶液を窒素下０℃に冷却し、トリエチルアミン（９．６ｍＬ、０．０６８ｍｏｌ）、次いで塩化ｐ−トルエンスルホニル（８．７７ｇ、０．０４６ｍｏｌ）で処理した。この混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、３０分間攪拌した。この反応混合物を分相し、水層を酢酸エチル（５００ｍＬ）で抽出した。有機層を合一し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過により固形物を除去し、溶媒を真空下で蒸発させた。シリカゲルを用いたクロマトグラフィー（勾配溶離液：ヘキサン及び酢酸エチルの混合物）により粗生成物を精製した。収率：８５％。
1H-NMR (CDCl3): ( 7.72 (d, 2H), 7.46~7.29 (m, 8H), 7.13 (t, 1H), 6.80~6.64 (m, 3H), 5.57~5.32 (m, 2H), 5.04 (s, 2H), 4.15~3.88 (m, 4H), 2.67 (dd, 1H), 2.41 (m, 4H), 2.17~1.94 (m, 4H), 1.49~1.28 (m, 8H), 0.92~0.82 (m, 21H), 0.04~0.00 (m, 12H)
13C-NMR (CDCl3): ( 158.86, 144.53, 142.20, 137.10, 135.60, 133.05, 130.20, 129.78, 128.53, 127.88, 127.86, 127.48, 121.19, 115.06, 112.23, 78.00, 72.87, 69.83, 56.22, 46.62., 38.56, 38.00, 37.85, 34.50, 31.81, 25.88, 25.83, 25.62, 25.06, 22.61, 21.59, 18.22, 17.93, 14.03, -4.23, -4.61, -4.77
実施例１３
（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−２−（３−（ベンジルオキシ）ベンジル）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリオキシ）−３−（（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリオキシ）オクチル）シクロペンチル）メチル４−メチルベンゼンスルホネート
Figure 2015083570
（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−２−（３−（ベンジルオキシ）ベンジル）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−（（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）オクチル）シクロペンチル）メタノール（０．３ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（ＣＨ2Ｃｌ2）（３ｍＬ）溶液を窒素下０℃に冷却し、これをトリエチルアミン（０．１２ｍＬ、０．９ｍｍｏｌ）及び微量の４−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）で処理し、次いで、塩化ｐ−トルエンスルホニル（０．１３ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を添加し、反応生成物を室温で攪拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ3）（２０ｍＬ）を添加し、ジクロロメタン（ＣＨ2Ｃｌ2）で抽出し、硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ4）で乾燥し、液体を蒸発させた。得られた残渣をシリカゲルカラムを用いたクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン−酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ））により精製して、標題化合物（０．２ｇ、収率５４％）を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) ( -0.03~0.04 (12H, m), 0.85~0.90 (21H, m), 1.06~1.09 (2H, m), 1.17~1.30 (8H, m), 1.48 (1H, m), 1.55 (1H, m), 1.90~1.95 (3H, m), 2.28 (1H, q, J=7 Hz), 2.41 (3H, s), 2.49~2.59 (3H, m), 3.45 (1H, m), 3.82 (1H, m), 4.07~4.18 (2H, m), 5.04 (2H, s), 6.70 (1H, d, J=7.5 Hz), 6.76 (1H, s), 6.79 (1H, m), 7.15 (1H, t, J=8 Hz), 7.29~7.34 (3H, m), 7.39 (2H, t, J=5.5 Hz), 7.45 (2H, m), 7.65 (2H, d , J=8 Hz)
13C NMR (125 MHz, CDCl3) ( -4.8, -4.45, -4.41, 14.0, 17.8, 18.1, 21.6, 22.6, 24.8, 25.82, 25.88, 25.91, 29.0, 32.0, 34.8, 35.5, 37.1, 37.9, 39.2, 46.4, 52.7, 69.8, 71.8, 72.4, 78.3 112.2, 115.4, 121.6, 127.4, 127.9, 128.51, 128.54, 129.2, 129.8, 133.0, 137.1, 142.4, 144.6, 158.8
実施例１４
（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−２−（３−ヒドロキシベンジル）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリオキシ）−３−（（Ｓ，Ｅ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリオキシ）オクト−１−エニル）シクロペンチル）メチルメタンスルホネート
Figure 2015083570
（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−２−（３−（ベンジルオキシ）ベンジル）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリオキシ）−３−（（Ｓ，Ｅ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリオキシ）オクト−１−エニル）シクロペンチル）メタンスルホン酸メチル（４５ｇ、０．０６ｍｏｌ）の乾燥メタノール（４５０ｍＬ）溶液を水酸化カリウム（９．７２ｇ、０．１８ｍｏｌ）で処理し、次に５％Ｐｄ／Ｃ（１３．５ｇ、３０％ｗｔ）で水素下２時間処理した。続いて、この反応混合物をセライトパッドで濾過した。濾液を濃縮して、粗生成物を得た（５０ｇ）。
1H-NMR (CDCl3): ( 7.11 (t, 1H), 6.73 (d, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.64 (d, 1H), 5.45~5.34 (m, 2H), 5.28 (br s, 1H), 4.28~4.24 (m, 1H), 4.10~4.02 (m, 2H), 3.97~3.93 (m, 1H), 2.71 (dd, 1H), 2.53 (dd, 1H), 2.26~2.22 (m, 2H), 2.05~1.98 (m, 5H), 1.61~1.57 (m, 1H), 1.44~1.25 (m, 10H), 0.92~0.85 (m, 21H), 0.11~0.02 (m, 12H)
実施例１５
（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−２−（３−ヒドロキシベンジル）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリオキシ）−３−（（Ｓ，Ｅ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリオキシ）オクト−１−エニル）シクロペンチル）メチル４−メチルベンゼンスルホネート
Figure 2015083570
（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−２−（３−（ベンジルオキシ）ベンジル）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリオキシ）−３−（（Ｓ，Ｅ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリオキシ）オクト−１−エニル）シクロペンチル）メチル４−メチルベンゼンスルホネート（１５．７ｇ、０．０１９ｍｏｌ）の乾燥メタノール（１５０ｍＬ）溶液を水酸化カリウム（３．２５ｇ、０．０５７ｍｏｌ）で処理し、次に５％Ｐｄ／Ｃ（６．２８ｇ、４０％ｗｔ）で水素下５時間処理した。続いて、この反応混合物をセライトパッドで濾過した。溶媒を真空下で蒸発させた。シリカゲルを用いたクロマトグラフィー（勾配溶離液：ヘキサン及び酢酸エチルの混合物）により粗生成物を精製した。収率：９０％。
1H-NMR (CDCl3): ( 7.81 (d, 2H), 7.35 (d, 2H), 7.05 (t, 1H), 6.69 (d, 1H), 6.66 (d, 1H), 6.06 (s, 1H), 5.79~5.68 (m, 2H), 4.19~4.16 (m, 1H), 4.01~3.95 (m, 2H), 3.34 (t, 1H), 2.77 (dd, 1H), 2.64 (t, 1H), 2.45~2.39 (m, 4H), 2.18~2.13 (m, 1H), 2.08~2.00 (m, 2H), 1.78~1.73 (m, 1H), 1.68~1.16 (m, 1H), 1.41~1.21 (m, 8H), 0.91~0.81 (m, 21H), 0.10~-0.01 (m, 12H)
実施例１６及び１７
（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−２−（３−ヒドロキシベンジル）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリオキシ）−３−（（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリオキシ）オクチル）シクロペンチル）メチル４−メチルベンゼンスルホネート
Figure 2015083570
実施例１６：（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−２−（３−（ベンジルオキシ）ベンジル）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリオキシ）−３−（（Ｓ，Ｅ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリオキシ）オクト−１−エニル）シクロペンチル）メチル４−メチルベンゼンスルホネート（１５．７ｇ、０．０１９ｍｏｌ）の乾燥メタノール（１５０ｍＬ）溶液を水酸化カリウム（３．２５ｇ、０．０５７ｍｏｌ）で処理し、次に５％Ｐｄ／Ｃ（６．２８ｇ、４０％ｗｔ）で水素下、室温で６時間、次に５０℃で２４時間処理した。続いて、この反応混合物をセライトパッドで濾過した。溶媒を真空下で蒸発させた。シリカゲルを用いたクロマトグラフィー（勾配溶離液：ヘキサン及び酢酸エチルの混合物）により粗生成物を精製した。収率：７２％。
実施例１７：（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−２−（３−（ベンジルオキシ）ベンジル）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−（（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）オクチル）シクロペンチル）メチル４−メチルベンゼンスルホネート（０．１５ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の乾燥メタノール（２ｍＬ）溶液を水酸化カリウム（０．０３ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）で処理し、次に５％Ｐｄ／Ｃ（０．０４５ｇ、３０％ｗｔ）で水素下、２時間室温にて処理した。反応終了後、この混合物をセライトパッドで濾過し、濾液を蒸発させた。得られた残渣をシリカゲルカラムを用いたクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン−酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ））により精製して、標題化合物（０．１２ｇ、収率９０％）を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) ( -0.01~0.10 (12H, m), 0.79~0.91 (21H, m), 1.12~1.46 (12H, m), 1.90 (1H, m), 2.02 (1H, m), 2.28 (1H, m), 2.31 (1H, s), 2.43 (3H, s), 2.54~2.72 (3H, m), 3.49~3.58 (2H, m), 3.91 (1H, m), 4.08 (1H, m), 6.60~6.72 (3H, m), 7.11 (1H, m), 7.22 (1H, d, J=10 Hz), 7.32 (1H, m), 7.72~ 7.78 (2H, m)
13C NMR (125 MHz, CDCl3) ( -4.3, -3.6, -3.0, 14.1, 18.0, 18.1, 22.6, 22.7, 25.2, 25.3 25.7, 25.8, 30.3, 31.9, 35.1, 35.6, 37.3, 37.4, 41.0, 48.3, 51.1, 66.5, 71.8, 80.0, 113.0, 115.8, 120.9, 126.7, 127.8, 129.6, 129.89, 129.93, 143.7, 155.9
実施例１８及び１９
（１Ｒ，２Ｒ，３ａＳ，９ａＳ）−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリオキシ）−１−（（Ｓ，Ｅ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリオキシ）オクト−１−エニル）−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−５−オール
Figure 2015083570
実施例１８：−４０℃窒素下において、（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−２−（３−ヒドロキシベンジル）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリオキシ）−３−（（Ｓ，Ｅ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリオキシ）オクト−１−エニル）シクロペンチル）メチルメタンスルホネート（５０ｇ、粗化合物）の無水グリム（５００ｍＬ）脱気溶液を６０％水素化ナトリウム（７．２ｇ、０．１８ｍｏｌ）で処理した。次に、得られた懸濁液を−４０℃で４０分間、続いて０℃で１５分間攪拌した。この懸濁液を更に２０分間、室温に加温しつつ攪拌し、次に２．５時間還流にて攪拌した。この反応生成物を１０℃に冷却し、氷冷塩水（２５０ｍＬ）及び酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈した。反応混合物を分相し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合一し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過により固形物を除去し、溶媒を真空下で蒸発させた。シリカゲルを用いたクロマトグラフィー（勾配溶離液：ヘキサン及び酢酸エチルの混合物）により粗生成物を精製した。収率：７５％。
実施例１９：０℃窒素下において、（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−２−（３−ヒドロキシベンジル）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリオキシ）−３−（（Ｓ，Ｅ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリオキシ）オクト−１−エニル）シクロペンチル）メチル４−メチルベンゼンスルホネート（１２．６ｇ、０．０１７ｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２５０ｍＬ）脱気溶液を６０％水素化ナトリウム（２．０４ｇ、０．０５１ｍｏｌ）で処理した。得られた懸濁液を４時間還流にて攪拌した。次に、この反応生成物を１０℃に冷却し、氷冷塩水（２５０ｍＬ）及び酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈した。反応混合物を分相し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合一し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過により固形物を除去し、溶媒を真空下で蒸発させた。シリカゲルを用いたクロマトグラフィー（勾配溶離液：ヘキサン及び酢酸エチルの混合物）により粗生成物を精製した。収率：９０％。
1H-NMR (CDCl3): ( 7.00 (t, 1H), 6.69 (d, 1H), 6.65 (d, 1H), 5.48~5.46 (m, 2H) 4.70 (br s, 1H), 4.11~4.08 (m, 1H), 3.78~3.75 (m, 1H), 2.70~2.62 (m, 2H), 2.52~2.38 (m, 2H), 2.38~2.20 (m, 1H), 2.16~2.04 (m, 2H), 2.02~1.81 (m, 2H), 1.42~1.25 (m, 8H), 0.90~0.84 (m, 21H), 0.06~0.00 (m, 12H)
13C-NMR (CDCl3): ( 152.40, 140.99, 135.10, 130.58, 126.23, 124.44, 120.71, 112.90, 73.08, 55.86, 41.40., 39.80, 38.65, 32.56, 31.85, 25.94, 25.91, 25.19, 22.65, 18.27, 18.19, 14.07, -4.19, -4.55, -4.73
実施例２０
（１Ｒ，２Ｒ，３ａＳ，９ａＳ）−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリオキシ）−１−（（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリオキシ）オクチル）−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−５−オール
Figure 2015083570
０℃窒素下の（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−２−（３−ヒドロキシベンジル）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリオキシ）−３−（（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリオキシ）オクチル）シクロペンチル）メチル４−メチルベンゼンスルホネート（１２．４ｇ、０．０１７ｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２５０ｍＬ）脱気溶液を６０％水素化ナトリウム（２．０４ｇ、０．０５１ｍｏｌ）で処理した。得られた懸濁液を４時間還流にて攪拌した。次に、この反応生成物を１０℃に冷却し、氷冷塩水（２５０ｍＬ）及び酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈した。反応混合物を分相し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合一し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過により固形物を除去し、溶媒を真空下で蒸発させた。シリカゲルを用いたクロマトグラフィー（勾配溶離液：ヘキサン及び酢酸エチルの混合物）により粗生成物を精製した。収率：８７％。
1H-NMR (CDCl3): ( 7.00 (t, 1H), 6.73 (d, 1H), 6.63 (d, 1H), 4.67 (br s, 1H), 3.69~3.62 (m, 1H), 2.83~2.74 (m, 2H), 2.49~2.35 (m, 2H), 2.19~2.05 (m, 3H), 1.83~1.81 (m, 1H), 1.43~1.21 (m, 13H), 0.97~0.86 (m, 21H), 0.56~0.00 (m, 12H)
13C-NMR (CDCl3): ( 152.06, 141.50, 126.13, 124.72, 120.32, 112.82, 72.76, 52.61, 41.32, 40.42, 37.01, 34.85, 34.31, 33.27, 32.07, 28.01, 26.38, 25.96, 25.90, 24.98, 22.67, 18.17, 18.03, 14.07, -4.25, -4.34, -4.72
実施例２１及び２２
（１Ｒ，２Ｒ，３ａＳ，９ａＳ）−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシオクト−１−エニル）−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−２，５−ジオール
Figure 2015083570
実施例２１：（１Ｒ，２Ｒ，３ａＳ，９ａＳ）−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリオキシ）−１−（（Ｓ，Ｅ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリオキシ）オクト−１−エニル）−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−５−オール（１０ｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）をフッ化テトラブチルアンモニウム（１８０ｍＬ、１Ｍ ＴＨＦ溶液）で一晩室温にて処理した。この反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）に注ぎ、３０分間攪拌した。この反応混合物を分相し、水層を酢酸エチル（３００ｍＬ）で抽出した。有機層を合一し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過により固形物を除去し、溶媒を真空下で蒸発させた。シリカゲルを用いたクロマトグラフィー（勾配溶離液：ヘキサン及び酢酸エチルの混合物）により粗生成物を精製した。標題化合物を結晶形態で得た。収率：７０％。
実施例２２：（１Ｒ，２Ｒ，３ａＳ，９ａＳ）−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリオキシ）−１−（（Ｓ，Ｅ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリオキシ）オクト−１−エニル）−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−５−オール（６．４ｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１２．８ｍＬ）に溶解し、続いて酢酸（３８．４ｍＬ）及び蒸留水（１２．８ｍＬ）に一晩室温で溶解した。この反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）に注ぎ、３０分間攪拌した。この反応混合物を分相し、水層を酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を合一し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過により固形物を除去し、溶媒を真空下で蒸発させた。シリカゲルを用いたクロマトグラフィー（勾配溶離液：ヘキサン及び酢酸エチルの混合物）により粗生成物を精製した。標題化合物を結晶形態で得た。（収率：８８％）。
1H-NMR (CDCl3): ( 6.98 (t, 1H), 6.70~6.64 (m, 2H), 5.60 (br s, 1H), 5.53~5.42 (m, 2H), 4.11~4.05 (m, 1H), 3.75~3.66 (m, 1H), 2.64~2.56 (m, 4H), 2.40~2.33 (m, 3H), 2.17~2.16 (m, 1H), 2.05~2.02 (m, 1H), 1.50~1.32 (m, 8H), 1.09~1.05 (m, 1H), 0.90~0.88 (m, 3H)
13C-NMR (CDCl3): ( 152.81, 140.47, 135.98, 133.13, 126.26, 124.37, 120.58, 113.18, 75.70, 73.33, 56.52, 45.13, 40.36, 37.10, 32.52, 31.90, 31.66, 25.58, 25.20, 22.61, 14.01
実施例２３
（１Ｒ，２Ｒ，３ａＳ，９ａＳ）−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２−ヒドロキシ−１−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシオクト−１−エニル）−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−５−イルアセテート
Figure 2015083570
トルエン（５ｍＬ）に溶解した（１Ｒ，２Ｒ，３ａＳ，９ａＳ）−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリオキシ）−１−（（Ｓ，Ｅ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリオキシ）オクト−１−エニル）−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−５−オール（０．５ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を無水酢酸（０．１ｍＬ、１．０７ｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１．１ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）で室温３０分間処理した。この反応生成物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出した。反応混合物を分相し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合一し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過により固形物を除去し、溶媒を真空下で蒸発させた。シリカゲルを用いたクロマトグラフィー（勾配溶離液：ヘキサン及び酢酸エチルの混合物）により粗生成物を精製し、（１Ｒ，２Ｒ，３ａＳ，９ａＳ）−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリオキシ）−１−（（Ｓ，Ｅ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリオキシ）オクト−１−エニル）−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−５−イルアセテート（０．４５ｇ）を得た。次に、この生成物をテトラヒドロフラン（０．９ｍＬ）に溶解し、酢酸（２．７ｍＬ）及び蒸留水（０．９ｍＬ）で一晩室温にて処理した。次に、この反応生成物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１２ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１５ｍＬ）で抽出した。反応混合物を分相し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合一し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過により固形物を除去し、溶媒を真空下で蒸発させた。シリカゲルを用いたクロマトグラフィー（勾配溶離液：ヘキサン及び酢酸エチルの混合物）により粗生成物を精製した。標題化合物を結晶形態で得た。融解温度は５４〜６５℃であった。収率：６５％。
1H-NMR (CDCl3): ( 7.13 (t, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.85 (d, 1H), 5.39~5.38 (m, 2H), 3.98~3.93 (m, 1H), 3.62~3.56 (m, 1H), 3.19 (br s, 2H), 2.62 (dd, 1H), 2.50 (dd, 1H), 2.38 (dd, 1H), 2.32~2.24 (m, 5H), 2.14~2.09 (m, 1H), 2.00~1.95 (m, 1H), 1.70~1.66 (m, 1H), 1.55~1.51 (m, 1H), 1.43~1.29 (m, 8H), 1.02 (q, 1H), 0.89 (t, 3H)
13C-NMR (CDCl3) ( 169.63, 148.10, 140.71, 136.11, 133.34, 130.57, 126.32, 125.66, 119.47, 75.48, 73.05, 56.65, 40.13, 40.02, 36.89, 32.20, 32.00, 31.64, 27.02, 25.11, 22.55, 20.71, 13.94
実施例２４
（１Ｒ，２Ｒ，３ａＳ，９ａＳ）−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２−ヒドロキシ−１−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシオクト−１−エニル）−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−５−イルベンゾエート
Figure 2015083570
乾燥テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解した６％パラ環化異性体を含有する（１Ｒ，２Ｒ，３ａＳ，９ａＳ）−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリオキシ）−１−（（Ｓ，Ｅ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリオキシ）オクト−１−エニル）−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−５−オール（２ｇ、３．５８ｍｍｏｌ、実施例１８で得た）を水素化ナトリウム（０．２９ｇ、７．１６ｍｏｌ）で０℃にて処理し、１０分間室温にて攪拌し、続いて塩化ベンゾイル（０．６３ｍＬ、５．３７ｍｍｏｌ）を滴下した。３０分後、この反応生成物を１０℃に冷却し、氷冷塩水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出した。反応混合物を分相し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合一し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過により固形物を除去し、溶媒を真空下で蒸発させた。シリカゲルを用いたクロマトグラフィー（勾配溶離液：ヘキサン及び酢酸エチルの混合物）により粗生成物を精製した。（１Ｒ，２Ｒ，３ａＳ，９ａＳ）−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリオキシ）−１−（（Ｓ，Ｅ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリオキシ）オクト−１−エニル）−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−５−イルベンゾエート（２．１ｇ）を得た。次に、この生成物をテトラヒドロフラン（４．２ｍＬ）に溶解し、酢酸（１２．６ｍＬ）及び蒸留水（４．２ｍＬ）で一晩室温にて処理した。次に、この反応生成物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（６０ｍＬ）で抽出した。反応混合物を分相し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合一し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過により固形物を除去し、溶媒を真空下で蒸発させた。シリカゲルを用いたクロマトグラフィー（勾配溶離液：ヘキサン及び酢酸エチルの混合物）により粗生成物を精製した。結晶形態の生成物を得た。融点：１４０〜１４１℃。収率：６８％。
ＨＰＬＣにより生成物を更に解析したところ、パラ環化異性体が結晶生成物中に存在しないことを確認した。
1H-NMR (CDCl3): ( 8.19(d, 2H), 7.63 (t, 1H), 7.50 (t, 2H), 7.18 (t, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.99 (d, 1H), 5.50~5.40 (m, 2H), 4.04~4.00 (m, 1H), 3.66~3.62 (m, 1H), 3.04 (br s, 1H), 2.88 (br s, 1H), 2.68 (dd, 1H), 2.56 (dd, 1H), 2.44 (dd, 1H), 2.38 (dd, 1H), 2.32~2.28 (m, 1H), 2.14~2.00 (m, 2H),1.76~1.71 (m, 1H), 1.58~1.53 (m, 1H), 1.48~1.32 (m, 7H), 1.08 (q, 1H), 0.90 (t, 3H)
13C-NMR (CDCl3) ( 165.31, 148.44, 140.86, 136.22, 133.60, 133.21, 130.83, 130.19, 129.38, 128.60, 126.49, 125.80, 119.70, 75.69, 73.06, 53.73, 40.14, 37.10, 32.29, 32.11, 31.72, 27.12, 25.18, 22.62, 14.01
実施例２５
（１Ｒ，２Ｒ，３ａＳ，９ａＳ）−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２−ヒドロキシ−１−（（Ｓ）−３−ヒドロキシオクチル）−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−５−イルベンゾエート
Figure 2015083570
乾燥メタノール（２．５ｍＬ）に溶解した（１Ｒ，２Ｒ，３ａＳ，９ａＳ）−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２−ヒドロキシ−１−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシオクト−１−エニル）−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−５−イルベンゾエート（０．３５ｇ、０．８ｍｍｏｌ）を５％Ｐｄ／Ｃ（０．０５ｇ、２０％ｗｔ）で処理し、水素下にて５時間室温で攪拌した。続いて、この反応混合物をセライトパッドで濾過した。溶媒を真空下で蒸発させた。シリカゲルを用いたクロマトグラフィー（勾配溶離液：ヘキサン及び酢酸エチルの混合物）により粗生成物を精製した。収率：８７％。
1H-NMR (CDCl3): ( 8.20 (d, 2H), 7.62 (t, 1H), 7.50 (t, 2H), 7.18 (t, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 3.73~3.66 (m, 1H), 3.61~3.59 (m, 1H), 2.80 (dd, 1H), 2.64 (dd, 1H), 2.51 (dd, 1H), 2.34 (dd, 1H), 2.23~2.18 (m, 1H), 2.13~2.03 (m, 1H), 1.92~1.86 (m, 2H), 1.66~1.63 (m, 2H), 1.56~1.52 (m, 2H), 1.46~1.41 (m, 3H), 1.32~1.16 (m, 7H), 1.14~1.11 (m,1H), 0.88 (t, 3H)
13C-NMR (CDCl3): ( 165.16, 148.30, 141.09, 133.52, 131.03, 130.18, 129.51, 128.58, 126.39, 125.56, 119.60, 75.52, 52.32, 41.25, 37.44, 34.94, 33.72, 32.59, 31.89, 28.56, 27.38, 25.34, 22.61, 14.00
実施例２６
メチル２−（（１Ｒ，２Ｒ，３ａＳ，９ａＳ）−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２−ヒドロキシ−１−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシオクト−１−エニル）−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−５−イルオキシ）アセテート
Figure 2015083570
ブロモ酢酸メチル（３ｍＬ）に溶解した（１Ｒ，２Ｒ，３ａＳ，９ａＳ）−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリオキシ）−１−（（Ｓ，Ｅ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリオキシ）オクト−１−エニル）−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−５−オール（０．５ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を５０％水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）（１ｇ）で処理した。この混合物を室温で６０分間攪拌した。この反応混合物を１０℃に冷却し、３Ｎ塩酸（ＨＣｌ）をｐＨが７となるまで徐々に添加し、続いてこの反応生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合一し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過により固形物を除去した。溶媒を真空下で蒸発させた。シリカゲルを用いたクロマトグラフィー（勾配溶離液：ヘキサン及び酢酸エチルの混合物）により粗生成物を精製した。メチル２−（（１Ｒ，２Ｒ，３ａＳ，９ａＳ）−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリオキシ）−１−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシオクト−１−エニル）−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−５−イルオキシ）アセテート（０．２ｇ）を得た。次に、生成物をＴＨＦ（１．３ｍＬ）、酢酸（３．９ｍＬ）及び蒸留水（１．３ｍＬ）に一晩室温で溶解した。この反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）に注ぎ、３０分間攪拌した。この反応混合物を分相し、水層を酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合一し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過により固形物を除去し、溶媒を真空下で蒸発させた。シリカゲルを用いたクロマトグラフィー（勾配溶離液：ヘキサン及び酢酸エチルの混合物）により粗生成物を精製した。標題化合物を結晶形態で得た（収率：５８％）。
実施例２７〜３０
（１Ｒ，２Ｒ，３ａＳ，９ａＳ）−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１−（（Ｓ）−３−ヒドロキシオクチル）−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−２，５−ジオール
Figure 2015083570
実施例２７：
反応に用いた等モルの基質として、（１Ｒ，２Ｒ，３ａＳ，９ａＳ）−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリオキシ）−１−（（Ｓ，Ｅ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリオキシ）オクト−１−エニル）−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−５−オールの代わりに（１Ｒ，２Ｒ，３ａＳ，９ａＳ）−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリオキシ）−１−（（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリオキシ）オクチル）−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−５−オール（実施例２０より）を用いた以外は実施例２２の記載と同様の操作を行って、標題化合物を製造し、結晶形態で得た（収率：８３％）。
実施例２８：
乾燥メタノール（２５ｍＬ）に溶解した（１Ｒ，２Ｒ，３ａＳ，９ａＳ）−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシオクト−１−エニル）−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−２，５−ジオール（２．５ｇ、０．００８ｍｏｌ、実施例２１又は２２で得た）を水酸化カリウム（０．５ｇ、０．００８ｍｏｌ）で処理し、続いて５％Ｐｄ／Ｃ（０．５ｇ、２０％ｗｔ）で水素下にて一晩室温で処理した。続いて、この反応混合物をセライトパッドで濾過した。溶媒を真空下で蒸発させた。シリカゲルを用いたクロマトグラフィー（勾配溶離液：ヘキサン及び酢酸エチルの混合物）により粗生成物を精製した。標題化合物を結晶形態で得た。収率：７２％。
実施例２９：
（１Ｒ，２Ｒ，３ａＳ，９ａＳ）−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２−ヒドロキシ−１−（（Ｓ）−３−ヒドロキシオクチル）−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−５−イルベンゾエート（０．２ｇ、０．００８ｍｏｌ、実施例２５から）を水酸化ナトリウム（５％となるようメタノールに溶解）（１ｍＬ）で処理し、次に室温で６０分間攪拌した。この反応混合物を３Ｎ塩酸（ＨＣｌ）（１ｍＬ）及び酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈した。反応混合物を分相し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合一し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過により固形物を除去し、溶媒を真空下で蒸発させた。シリカゲルを用いたクロマトグラフィー（勾配溶離液：ヘキサン及び酢酸エチルの混合物）により粗生成物を精製した。標題化合物を結晶形態で得た。収率：８５％。
実施例３０：
乾燥メタノール（２ｍＬ）に溶解した（１Ｒ，２Ｒ，３ａＳ，９ａＳ）−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２−ヒドロキシ−１−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシオクト−１−エニル）−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−５−イルベンゾエート（０．２５ｇ、０．６ｍｍｏｌ、実施例２４から）を５％Ｐｄ／Ｃ（０．０５ｇ、２０％ｗｔ）で処理し、水素下にて２８時間室温で攪拌した。続いて、この反応混合物をセライトパッドで濾過した。溶媒を真空下で蒸発させた。シリカゲルを用いたクロマトグラフィー（勾配溶離液：ヘキサン及び酢酸エチルの混合物）により粗生成物を精製した。標題化合物を結晶形態で得た。収率：７３％。
1H-NMR (CD3OD): ( 6.98 (t, 1H), 6.62 (d, 2H), 3.63~3.56 (m, 1H), 3.52~3.51 (m, 1H), 2.71~2.56 (m, 3H), 2.49~2.42 (m, 1H), 2.36~2.29 (m, 1H), 2.07~2.03 (m, 1H), 1.95~1.83 (m, 1H), 1.76~1.50 (m, 3H), 1.48~1.21 (m, 9H), 1.20~1.02 (m, 2H), 0.91 (t, 3H)
13C-NMR (CD3OD): ( 154.36, 140.87, 126.00, 125.03, 119.48, 112.78, 76.58, 71.92, 51.55, 41.33, 41.00, 37.29, 35.05, 33.57, 33.15, 32.16, 28.66, 25.55, 25.50, 22.70, 13.44
実施例３１及び３２
２−（（１Ｒ，２Ｒ，３ａＳ，９ａＳ）−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２−ヒドロキシ−１−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシオクト−１−エニル）−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−５−イルオキシ）アセトニトリル
Figure 2015083570
実施例３１：
乾燥アセトン（１６ｍＬ）に溶解した（１Ｒ，２Ｒ，３ａＳ，９ａＳ）−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシオクト−１−エニル）−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−２，５−ジオール（１．６ｇ、０．００４ｍｏｌ）を炭酸カリウム（Ｋ2ＣＯ3）（１．６６ｇ、０．０１２ｍｏｌ）、クロロアセトニトリル（０．５１ｍＬ、０．００８ｍｏｌ）及び臭化テトラブチルアンモニウム（０．３２ｇ、０．００１ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を３０℃で一晩加熱した。続いて、この反応混合物をセライトパッドで濾過した。濾液を真空下で蒸発させた。シリカゲルを用いたクロマトグラフィー（勾配溶離液：ヘキサン及び酢酸エチルの混合物）により粗生成物を精製した。標題化合物を結晶形態で得た。収率：８９％。
実施例３２：
乾燥アセトン（６４ｍＬ）に溶解した（１Ｒ，２Ｒ，３ａＳ，９ａＳ）−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリオキシ）−１−（（Ｓ，Ｅ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリオキシ）オクト−１−エニル）−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−５−オール（６．４ｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）を炭酸カリウム（Ｋ2ＣＯ3）（６．６４ｇ、０．０４８ｍｏｌ）、クロロアセトニトリル（２ｍＬ、０．０３２ｍｏｌ）及び臭化テトラブチルアンモニウム（１．２８ｇ、０．００４ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を３０℃で一晩加熱した。続いて、この反応混合物をセライトパッドで濾過した。濾液を真空下で蒸発させた。未精製の保護されたベンゾインデンニトリル［２−（（１Ｒ，２Ｒ，３ａＳ，９ａＳ）−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリオキシ）−１−（（Ｓ，Ｅ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリオキシ）オクト−１−エニル）−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−５−イルオキシ）アセトニトリル］を得た。次に、未精製の保護されたベンゾインデンニトリルをＴＨＦ（１９．２ｍＬ）に溶解し、続いて酢酸（５７．６ｍＬ）及び蒸留水（１９．２ｍＬ）に一晩室温で溶解した。この反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）に注ぎ、３０分間攪拌した。この反応混合物を分相し、水層を酢酸エチル（３００ｍＬ）で抽出した。有機層を合一し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過により固形物を除去し、溶媒を真空下で蒸発させた。シリカゲルを用いたクロマトグラフィー（勾配溶離液：ヘキサン及び酢酸エチルの混合物）により粗生成物を精製した。標題化合物の収量は３．４３ｇであり、これは微量のパラ環化異性体を含有した。パラ環化異性体を結晶化によりイソプロピルエーテル／ヘプタンから除去した。標題化合物（２．７４ｇ）を結晶形態（白色からオフホワイト粉末）で得た。融点（ＭＰ）：５８℃（収率：６７％）。
1H-NMR (CDCl3): ( 7.15 (t, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.83 (d, 1H), 5.53~5.46 (m, 2H), 4.76 (s, 2H), 4.09~4.01 (m, 1H), 3.76~3.70 (m, 1H), 2.68~2.59 (m, 2H), 2.43~2.32 (m, 2H), 2.24~2.18 (m, 1H), 2.07~2.03 (m, 1H), 1.58~1.55 (m, 1H), 1.51~1.48 (m, 1H), 1.40~1.31 (m, 8H), 1.07 (q, 1H), 0.91 (t, 3H)
13C-NMR (CDCl3): ( 153.85, 141.16, 136.18, 132.71, 128.08, 126.58, 123.24, 115.41, 110.49, 75.60, 73.06, 56.72, 54.44, 40.30, 37.21, 32.40, 31.99, 31.69, 25.60, 25.21, 22.62, 14.02
実施例３３
２−（（１Ｒ，２Ｒ，３ａＳ，９ａＳ）−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２−ヒドロキシ−１−（（Ｓ）−３−ヒドロキシオクチル）−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−５−イルオキシ）アセトニトリル
Figure 2015083570
乾燥アセトン（２０ｍＬ）に溶解した（１Ｒ，２Ｒ，３ａＳ，９ａＳ）−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１−（（Ｓ）−３−ヒドロキシオクチル）−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−２，５−ジオール（２ｇ、０．００５ｍｏｌ）を炭酸カリウム（Ｋ2ＣＯ3）（２．０７ｇ、０．０１５ｍｏｌ）、クロロアセトニトリル（０．６４ｍＬ、０．０１０ｍｏｌ）及びテトラブチルブロマイド（０．３２ｇ、０．００１ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を３０℃で一晩加熱した。続いて、この反応混合物をセライトパッドで濾過した。濾液を真空下で蒸発させた。シリカゲルを用いたクロマトグラフィー（勾配溶離液：ヘキサン及び酢酸エチルの混合物）により粗生成物を精製した。収率：８２％。
実施例３４及び３５
２−（（１Ｒ，２Ｒ，３ａＳ，９ａＳ）−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２−ヒドロキシ−１−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシオクト−１−エニル）−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−５−イルオキシ）酢酸
Figure 2015083570
実施例３４：
イソプロピルアルコール（１６ｍＬ）に溶解した２−（（１Ｒ，２Ｒ，３ａＳ，９ａＳ）−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２−ヒドロキシ−１−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシオクト−１−エニル）−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−５−イルオキシ）アセトニトリル（１．６ｇ、０．００４ｍｏｌ）を２０％水酸化カリウム（ＫＯＨ）（５ｍＬ）で処理し、３時間還流し、次に１０℃に冷却し、３Ｎ塩酸（ＨＣｌ）をｐＨが８となるまで徐々に添加した。溶媒を真空中で除去した。酢酸エチル及び塩水を添加し、次に、３Ｎ塩酸（ＨＣｌ）をｐＨが２となるまで徐々に添加した。この反応混合物を酢酸エチルで抽出した。組み合わせた酢酸エチル抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過により固形物を除去し、溶媒を真空下で蒸発させた。粗生成物を結晶化によりエタノール／水（Ｈ2Ｏ）から精製した。標題化合物（１．２ｇ）を結晶形態で得た。
実施例３５：
反応に用いた等モルの基質として、メチル２−（（１Ｒ，２Ｒ，３ａＳ，９ａＳ）−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２−ヒドロキシ−１−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシオクト−１−エニル）−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−５−イルオキシ）アセテートを用いた以外は、実施例２９に記載の操作を行った。標題化合物を製造し、結晶形態で得た。収率：８２％。
1H-NMR (CD3OD): ( 7.06 (t, 1H), 6.74 (d, 1H), 6.71 (d, 1H), 5.53 (dd, 1H), 5.44 (dd, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.01 (q, 1H), 3.72~3.66 (m, 1H), 2.77 (dd, 1H), 2.62 (dd, 2H), 2.44 (dd, 1H), 2.41~2.35 (m ,1H), 2.16~2.02 (m, 2H), 1.67 (q, 1H), 1.59~1.34 (m, 8H), 1.06 (q, 1H), 0.93 (t, 3H)
13C-NMR (CD3OD): ( 172.94, 156.75, 141.80, 136.45, 134.11, 128.48, 127.32, 122.58, 110.88, 76.66, 73.94, 66.54, 57.22, 41.79, 41.64, 38.31, 33.74, 32.94, 32.81, 26.41, 26.34, 23.75, 14.41
実施例３６及び３７
トレプロスチニルの製造
２−（（１Ｒ，２Ｒ，３ａＳ，９ａＳ）−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２−ヒドロキシ−１−（（Ｓ）−３−ヒドロキシオクチル）−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−５−イルオキシ）酢酸
Figure 2015083570
実施例３６：実施例３３生成物からのトレプロスチニルの製造
メタノール（１８ｍＬ）に溶解した２−（（１Ｒ，２Ｒ，３ａＳ，９ａＳ）−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２−ヒドロキシ−１−（（Ｓ）−３−ヒドロキシオクチル）−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−５−イルオキシ）アセトニトリル（２ｇ、０．００５ｍｏｌ）を２０％水酸化カリウム（ＫＯＨ）（６ｍＬ）で処理し、３時間還流した。次に、反応生成物を１０℃に冷却し、３Ｎ塩酸（ＨＣｌ）をｐＨが約８となるよう徐々に添加した。溶媒を真空中で除去した。酢酸エチル及び塩水を添加し、次に、３Ｎ塩酸（ＨＣｌ）をｐＨが２となるまで徐々に添加した。この反応混合物を酢酸エチルで抽出した。組み合わせた酢酸エチル抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過により固形物を除去した。溶媒を真空下で蒸発させた。粗生成物を結晶化によりエタノール／水（Ｈ2Ｏ）から精製した。標題化合物を結晶形態で得た。収率：８１％。
実施例３７：実施例３４＆３５生成物からのトレプロスチニルの製造
乾燥メタノール（２５ｍＬ）に溶解した２−（（１Ｒ，２Ｒ，３ａＳ，９ａＳ）−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２−ヒドロキシ−１−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシオクト−１−エニル）−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−５−イルオキシ）酢酸（２．５ｇ、０．００８ｍｏｌ）を水酸化カリウム（０．５ｇ、０．００８ｍｏｌ）で処理し、次に５％Ｐｄ／Ｃ（０．５ｇ、２０％ｗｔ）で水素下にて一晩室温で処理した。続いて、この反応混合物をセライトパッドで濾過した。溶媒を真空下で蒸発させた。残渣を酢酸エチル（５０ｍ）及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で希釈した。この混合物を分相し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で抽出した。水層を組み合わせ、次に３Ｎ塩酸（ＨＣｌ）をｐＨがほぼ２となるまで徐々に添加した。水層を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合一し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過により固形物を除去し、溶媒を真空下で蒸発させた。粗生成物を結晶化により精製した。標題化合物を結晶形態で得た。収率：８８％。
1H-NMR (CDCl3): ( 7.08 (t, 1H), 6.83 (d, 1H), 6.69 (d, 1H), 4.65 (s, 2H), 3.75 (q, 1H), 3.67~3.58 (m, 1H), 2.82~2.73 (m, 2H), 2.62~2.58 (m, 1H), 2.51~2.47 (m, 1H), 2.29~2.27 (m, 1H), 2.20~2.15 (m, 1H), 1.91~1.84 (m, 1H), 1.66~1.65 (m,1H), 1.49~1.33 (m, 4H), 1.32~1.21 (m, 8H), 1.17 (q, 1H), 0.91 (t, 3H)
13C-NMR (CDCl3): ( 170.86, 154.80, 141.12, 127.92, 126.32, 122.18, 110.25, 76.75, 72.75, 65.96, 52.28, 41.51, 41.39, 37.47, 35.02, 33.60, 32.98, 31.94, 28.69, 26.06, 25.35, 22.61, 13.94

Claims (3)

  1. 式８ｄ：
    Figure 2015083570
     で表される化合物の製造方法であって、該方法は、
    （１）式６ｄ：
    Figure 2015083570
     （式中、Ｐ2及びＰ3は、請求項１に定義した通り）で表される化合物をエステル化して、式１０ｄ：
    Figure 2015083570
     （式中、Ｍは、低級アルキル又は非置換若しくは置換フェニルを表す）で表されるエステル化合物を生成するステップと、
    （２）Ｐ2及びＰ3基を除去して、式１１ｄ：
    Figure 2015083570
     で表される化合物を生成するステップと、
    （３）式１１ｄで表される化合物の(−側鎖における二重結合を水素化し、続いて水素化された化合物を脱アシル化する、又は式１１ｄで表される化合物を脱アシル化し、続いて脱アシル化された化合物の(−側鎖における二重結合を水素化して、式８ｄで表される化合物を生成するステップと、
    を含む、式８ｄで表される化合物の製造方法。
  2. Ｍは、フェニル又は４−フェニルフェニルである、請求項１に記載の方法。
  3. 式１１−１：
    Figure 2015083570
     （式中、Ｍは、メチル、フェニル又は４−フェニルフェニルを表し；
    Figure 2015083570
     で表される化合物。
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