KR20130022389A - 벤진덴 프로스타글란딘의 합성을 위한 중간체 및 그 제조 - Google Patents

벤진덴 프로스타글란딘의 합성을 위한 중간체 및 그 제조 Download PDF

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Abstract

벤진덴 프로스타글란딘 제조에 유용한 광학적으로 활성인 사이클로펜타논 1:
Figure pat00146

의 신규한 제조방법 및 신규한 사이클로펜타논이 제공된다. 본 발명은 또한 벤진덴 프로스타글란딘의 신규한 제조방법 및 벤진덴 프로스타글란딘에 대한 신규한 중간체를 제공한다.

Description

벤진덴 프로스타글란딘의 합성을 위한 중간체 및 그 제조{INTERMEDIATES FOR THE SYNTHESIS OF BENZINDENE PROSTAGLANDINS AND PREPARATIONS THEREOF}
본 발명은 벤진덴 프로스타글란딘(benzindene prostaglandins) 제조에 이용될 수 있는 화학식 1
[화학식 1]
Figure pat00001
사이클로펜타논(cyclopentanones)의 신규한 제조방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 그 방법으로부터 제조되는 신규한 사이클로펜타논에 관한 것이다.
플로란(Floran)(에포프로스테놀(Epoprostenol))은 폐고혈압 치료에 있어서 미국식품의약국으로부터 승인된 최초의 약물이다. 그러나, 에포프로스테놀은 극도로 불안정하고, 일반적으로 약 3~5 분의 반감기를 가져, 계속적인 정맥내 투여를 통해 투여되고, 저온에서 저장되어야 할 필요가 있다. UT15 (트레프로스티닐(Treprostinil))과 같은 벤진덴 프로스타글란딘은 에포프로스테놀의 유도체이며, 폐고혈압 치료용의 신규한 약물 종류이다. 벤진덴 프로스타글란딘은 좀더 안정하여, 에포프로스테놀에 비해 이용이 좀더 편리하고 안전하다.
반응식 1에 나타내어진 바와 같이, 화학식 1a의 사이클로펜타논은 UT15와 같은 벤진덴 프로스타글란딘의 합성을 위한 중요한 중간체이다(Tetrahedron Letters (1982), 23(20), 2067-70):
[반응식 1]
Figure pat00002
그러나, 반응식 2에 나타내어진 바와 같이, 화학식 1a의 사이클로펜타논의 합성은 중간체 B에 의해 개시되어야 하고, 8단계를 거치며(J. Org . Chem., Vol. 43, No. 11, 1978), 중간체 B의 합성 단계를 포함하는 20개가 넘는 화학적 단계를 수반한다. 그러한 합성은 매우 복잡하고, 단지 낮은 수율만을 얻게 된다.
[반응식 2]
Figure pat00003
따라서, 더 적은 단계를 포함하고 수행이 편리한, 화학식 1의 사이클로펜타논 및 벤진덴 프로스타글란딘의 제조방법에 대한 산업계의 요구가 존재한다.
본 발명은 광학적으로 활성인 사이클로펜타논 1의 신규한 제조방법 및 신규한 사이클로펜타논을 제공한다.
본 발명은 또한 벤진덴 프로스타글란딘의 신규한 제조방법 및 벤진덴 프로스타글란딘을 위한 신규한 중간체를 제공한다.
Ｉ. 정의
본 명세서에 이용된 용어 "알킬"은 메틸, 에틸, 이소프로필, tert-부틸 등과 같은 1 내지 30개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 가지달린 탄화수소기; 또는 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 멘틸 등과 같은 3 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 사이클릭 포화 탄화수소기를 나타낸다.
본 명세서에 이용된 용어 "저급 알킬"은 메틸, 에틸, 프로필, iso-프로필, n-부틸, tert-부틸 등과 같은 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 가지달린 알킬을 나타낸다.
본 명세서에 이용된 용어 "아릴"은 페닐, 나프틸, 안트릴, 페난트릴 등과 같은 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 방향족 탄화수소 라디칼을 나타낸다. 아릴은 할로겐, 알콕실, 티오알콕실, 알킬, 및 아릴을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아닌 일 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다.
본 명세서에 이용된 용어 "아랄킬"은 벤질, 벤즈하이드릴, 플루오레닐메틸 등과 같은, 1 내지 20개의 탄소 원자 및 전술한 바와 같은 일 이상의 아릴기를 함유하는 직쇄 또는 가지달린 탄화수소를 나타낸다.
전술한 알킬, 아릴, 및 아랄킬의 각각은 할로겐, 알킬, 아릴, 알콕실, 아릴옥시, 티오알콕실, 티오아릴옥시, 알킬아미노, 아릴아미노, 시아노, 니트로, 알콕시카르보닐, 아릴카르보닐, 아릴아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 및 카르보닐, 또는 피리디닐, 티오페닐, 퓨라닐, 이미다졸릴, 모르폴리닐, 옥사졸리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 테트라하이드로피라닐, 피롤리디닐, 피롤리디노닐 등으로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로사이클릭기로 이루어진 군으로부터 선택되는 일 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다.
본 설명 전체에 제공된 화합물의 묘사에서, 진한 끝이 가늘어지는 선(thickened taper line)(
Figure pat00004
)은 베타-배향(beta-orientation)(분자의 평면 또는 페이지보다 위에)에 있는 치환기를 나타내며, 절단된 나팔 모양의 선(broken flare line)(
Figure pat00005
)은 알파-배향(alpha-orientation)(분자의 평면 또는 페이지보다 아래에)에 있는 치환기를 나타낸다.
Ⅱ. 본 발명의 설명
화학식 1:
[화학식 1]
Figure pat00006
[상기 식에서, R2는 단일 결합(single bond) 또는 C1 -4-알킬렌 또는 화학식 -CH2O-의 기이며; R3는 C1 -7-알킬 또는 아릴 또는 아랄킬기이며, 이들 각각은 비치환 또는 C1 -4-알킬, 할로겐, 또는 트리할로메틸로 치환되며;
Figure pat00007
은 단일 또는 이중 결합이며; P1은 페놀기에 대한 보호기이며, 이는 바람직하게는 산 안정성(acid stable)이고, 비치환 알킬, 알릴, 비치환 또는 치환 벤질, 아세틸, 알킬카르보닐, 메톡시메틸, 메톡시티오메틸, 2-메톡시에톡시메틸, 비스(2-클로로에톡시)메틸, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 4-메톡시테트라하이드로피라닐, 4-메톡시테트라하이드로티오피라닐, 테트라하이드로퓨라닐, 테트라하이드로티오퓨라닐, 1-에톡시에틸, 1-메틸-1-메톡시에틸, 트리페닐메틸, 또는 SiRaRbRc를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니며, 여기에서 Ra, Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 C1 -8 알킬, 페닐, 벤질, 치환 페닐, 또는 치환 벤질이며, 더욱 바람직하게 P1은 알릴, 비치환 또는 치환 벤질, 아세틸, 알킬카르보닐, 및 SiRaRbRc 로부터 선택되며, 여기에서 Ra, Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 C1 -8 알킬, 페닐, 벤질, 치환 페닐, 또는 치환 벤질이며; P2 및 P3는 동일 또는 상이하고, 하이드록시기에 대한 보호기이며, 이는 바람직하게 염기 안정성(base stable)이고, 메톡시메틸, 메톡시티오메틸, 2-메톡시에톡시메틸, 비스(2-클로로에톡시)메틸, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 4-메톡시테트라하이드로피라닐, 4-메톡시테트라하이드로티오피라닐, 테트라하이드로퓨라닐, 테트라하이드로티오퓨라닐, 1-에톡시에틸, 1-메틸-1-메톡시에틸, 트리페닐메틸, 및 SiRaRbRc 를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니며, 여기에서 Ra, Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 C1 -8 알킬, 페닐, 벤질, 치환 페닐, 또는 치환 벤질이다.]
의 사이클로펜타논은 참조로 본 명세서에 모두 포함되는, Chen, et. al., 1978, J. Org . Chem., 43, 3450, USP 4,233,231, USP 4,415,501 및 USP 6,294,679에 기재된 바와 같은, 화학식 Ⅱ-1의 할라이드, 화학식 Ⅱ-2의 비닐 스탄난(vinyl stannane) 또는 화학식 Ⅱ-3의 알킨:
Figure pat00008
[식 중에서, X는 할로겐이며; R4는 저급 알킬이며;
Figure pat00009
, R2, R3, 및 P3 는 상기 정의된 바와 같다.]
으로부터 유래된 큐프레이트(cuprate)의 거울상 이성질체적으로 풍부한 ω-측쇄 유닛(side chiain unit)을, 테트라하이드로퓨란, 2-메틸테트라하이드로퓨란, 에틸 에테르, 이소프로필에테르, 메틸부틸에테르, 디메톡시에탄, 톨루엔, 헵탄 또는 헥산, 또는 그 혼합물일 수 있는 적합한 용매에서, 바람직하게 -100℃ 내지 40℃의 온도에서, 광학적으로 활성인 화학식 Ⅲ:
[화학식 Ⅲ]
Figure pat00010
[식 중에서, P1 및 P2 는 상기 정의된 바와 같다.]
의 사이클로펜테논(cyclopentenone)과 커플링 반응(coupling reaction)시킴으로써 제조된다.
광학적으로 활성인 화학식 Ⅲ의 사이클로펜테논은 동일자에 출원된 "사이크롤펜테논의 제조방법 및 벤진덴 프로스타글란딘 합성을 위한 신규한 사이클로펜테논"을 명칭으로 하는 공동계류중인 특허출원에 개시된 방법에 따라 제조될 수 있다. 이어서, 반응을 염기, 예를 들어, 알루미늄 하이드록사이드 등에 의해 켄치(quench)하고, 통상적인 방식으로 수행되는 워크-업 과정(work-up procedure)을 실시한다. 수득된 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 또는 재결정화와 같은 통상적인 방법에 의해 정제할 수 있거나, 또는 비정제된 생성물이 직접적으로 다음 반응에 이용될 수 있다. 본 발명에 따르면, 조 생성물 1의 정제는 수득된 사이클로펜타논 1의 P2 및 P3 보호기를 탈보호하는 것, 결정화에 의해 커플링 반응으로부터 발생되는 불순물 또는 이성질체를 제거하는 것, 및 고순도의 화학식 1의 사이클로펜타논을 얻도록 하이드록시기를 다시 보호하는 것을 포함한다.
반응식 3에 나타내어진 바와 같이, 화학식 6의 화합물은 화학식 1의 사이클로펜타논으로부터 제조되며, 여기에서, R2, R3,
Figure pat00011
, P2 및 P3 는 상기 정의된 바와 같다.
[반응식 3]
Figure pat00012
반응식 3의 단계 (a)에 나타내어진 바와 같이, 화학식 1의 사이클로펜타논은 디브로모메탄, 아연, 및 티타늄(Ⅳ) 클로라이드로부터 제조된, 노자키-롬바르도(Nozaki-Lombardo) 시약 (Bull . Chem . Soc . Jpn ., 53.1698(1980))에 의하여 메틸렌화(methylenelation)되어, 화학식 2의 화합물을 형성한다. 반응은 디클로로메탄, 테트라하이드로퓨란, 에테르, 톨루엔, 또는 헥산, 또는 그 혼합물로부터 선택되는 것과 같은, 임의의 적합한 용매에서 수행될 수 있다. 반응은 -50℃ 내지 100℃, 바람직하게 -20℃ 내지 실온 범위의 온도에서 수행된다. 노자키-롬바르도 시약은 박막 크로마토그래피 (TLC)에 의해 모니터링되는 것에 따라 반응물이 완전히 반응하도록 하는 양으로 이용된다. 반응 완결 시에, 화학식 2의 화합물은 과량의 시약을 제거하는 것, 추출, 탈수, 농축 등과 같은 워크-업 과정에 의해 반응 혼합물로부터 분리될 수 있다. 생성물은 컬럼 크로마토그래피 또는 결정화에 의해 더 정제될 수 있다.
메틸렌기는 J. Am . Chem . Soc. 95, 6462(1973)에서 Johnson에 의해 교시된 2단계 과정에 의해 도입될 수 있다. 예를 들어, 화학식 1의 사이클로펜타논을 적합한 용매에서 메틸페닐-N-메틸-설폭시민의 음이온과 반응시킨 후, 수득된 조 부가물(crude adduct)을 물-아세트산-테트라하이드로퓨란의 용매 혼합물에서 알루미늄 아말감으로 처리하여, 화학식 2의 화합물을 얻는다.
화학식 2의 화합물은 P2 및 P3 보호기를 제거하여, 상응하는 화학식 2의 사이클로펜타논을 얻고 - 여기에서, P2 및 P3는 H로 대체됨 -, 결정화에 의해, 화학식 2의 불순물 또는 이성질체를 동시에 제거하면서 상응하는 화학식 2의 사이클로펜타논을 정제하고, 하이드록시기를 다시 보호함으로써 정제되어, 동일 또는 상이한 하이드록실기에 대한 보호기를 갖는 고순도의 화학식 2의 사이클로펜타논을 수득할 수 있다.
반응식 3의 단계 (b)에 나타내어진 바와 같이, 화학식 2의 화합물은 화학식 3의 알코올 화합물로 더 변환된다. 본 발명에 따르면, 화학식 2의 화합물을 9-보라비사이클로[3,3,1]노난(9-borabicyclo[3,3,1]nonane, "9-BBN")과 같은 붕소 시약과 반응시킨 후, 염기성 과산화수소(basic hydrogen peroxide)에 의하여 산화시켜, 화학식 3의 알코올 화합물을 수득한다.
반응식 3의 단계 (c)에 나타내어진 바와 같이, 화학식 3의 알코올 화합물을 설포닐화 반응(sulfonylation reaction)시켜, 화학식 4의 화합물을 수득하며, 여기에서, X1은 메탄설포닐 또는 p-톨루엔설포닐과 같은, 알킬설포닐, 아릴설포닐 또는 아랄킬설포닐이다. 설포닐화 반응은 아민, 예를 들어 트리에틸아민과 같은 염기 존재하에, 메탄설포닐 클로라이드 또는 p-톨루엔설포닐 클로라이드과 같은 적합한 설포닐 도너(sulfonyl donor)의 이용에 의해 이루어진다.
반응식 3의 단계 (d)에 나타내어진 바와 같이, 화학식 4의 화합물을 탈보호반응시켜, P1을 H로 대체하거나, 또는 ω-측쇄의 이중 결합의 수소화와 함께 탈보호 반응을 수행한다. 탈보호에 적합한 조건은 P1에 따라 달라진다. P1이 트리알킬실릴인 경우, 탈보호 반응은 테트라-부틸암모늄 플루오라이드와 같은 플루오라이드 이온을 이용하여 이루어진다. P1이 비치환 또는 치환 벤질인 경우, 탈보호 반응은 적합한 용매에서, 수소 존재하에, 수소화 촉매 및 적합한 염기/친전자체 시약을 이용하여 이루어진다. 적합한 수소화 촉매는 팔라듐, 백금, 로듐, 및 니텔, 및 그 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 금속을 함유한다. 촉매의 예는 Pd-C, Pt-C, 및 Ni를 포함한다. 적합한 용매는 테트라하이드로퓨란, 에틸 아세테이트, 메탄올, 에탄올, 또는 톨루엔, 또는 그 혼합물로부터 선택될 수 있다. P1이 비치환 또는 치환 벤질이고,
Figure pat00013
이 이중 결합인, 화학식 4의 화합물에 있어서, 수소화는 HPLC 또는 TLC에 의해 모니터링되는 것에 따라,
Figure pat00014
이 이중 결합인 화학식 5의 화합물을 얻는 것에 의해 종료될 수 있거나, 또는
Figure pat00015
이 단일 결합인 화학식 5의 화합물을 얻기 위하여 계속적으로 진행될 수 있다.
반응식 3의 단계 (e)에 나타내어진 바와 같이, 화학식 5의 화합물을 분자내 알킬화(intramolecular alkylation)시킨다. 분자내 알킬화는 적합한 용매에서 적합한 염기를 이용하여 이루어진다. 적합한 염기는 소듐 하이드라이드, 포타슘하이드라이드, 리튬 하이드라이드, 포타슘tert-부톡사이드 또는 부틸리튬, 또는 그 혼합물로부터 선택될 수 있다. 적합한 용매는 테트라하이드로퓨란, 2-메틸 테트라하이드로퓨란, 글라임(glyme), 또는 톨루엔, 또는 그 혼합물로부터 선택될 수 있다. 분자내 알킬화에 의해, 미량의 화학식 Ⅳ:
[화학식 Ⅳ]
Figure pat00016
의 파라-고리화 이성질체(para-cyclized isomer)가 생성된다.
파라-고리화 이성질체는 컬럼 크로마토그래피에 의해 제거될 수 있거나, 또는 벤진덴 프로스타글란딘의 결정질 중간체를 얻기 위한 후속 결정화 단계에서 제거될 수 있다.
본 발명의 일 형태에 따르면, 본 발명은 화학식 6c:
[화학식 6c]
Figure pat00017
[상기 식에서, P2, P3, R2 및 R3는 상기 정의된 바와 같다.]
의 화합물의 제조방법을 제공하며, 이 방법은 하기 단계:
(1) 화학식 Ⅲ:
Figure pat00018
[상기 식에서, P1 및 P2는 상기 정의된 바와 같다.]
의 화합물을 화학식 Ⅱ-1a, 화학식 Ⅱ-2 또는 화학식 Ⅱ-3의 화합물:
Figure pat00019
[상기 식에서, X, R2, R3, R4 및 P3는 상기 정의된 바와 같다.]
로부터 유래되는 큐프레이트와 반응시켜, 화학식 1c:
[화학식 1c]
Figure pat00020
의 화합물을 형성하는 단계;
(2) 화학식 1c의 화합물의 케톤 라디칼을 메틸렌화하여, 화학식 2c:
[화학식 2c]
Figure pat00021
의 메틸렌 화합물을 형성하는 단계;
(3) 화학식 2c의 화합물을 9-보라비사이클로[3,3,1]노난과 같은 붕소 시약에 의해 수소화 붕소 첨가 반응(hydroboration)시킨 후, 염기성 과산화수소에 의해 산화시켜, 화학식 3c:
[화학식 3c]
Figure pat00022
의 알코올 화합물을 수득하는 단계;
(4) 화학식 3c의 화합물을 염기 존재하에, 메탄설포닐 클로라이드 또는 p-톨루엔설포닐 클로라이드와 같은 설포닐 도너에 의해 설포닐화하여, 화학식 4c:
[화학식 4c]
Figure pat00023
[상기 식에서, X1은 설포닐기이다.]
의 화합물을 형성하는 단계;
(5) P1 기를 제거하고, ω-측쇄의 이중 결합을 수소화하여, 화학식 5c:
[화학식 5c]
Figure pat00024
의 화합물을 형성하는 단계; 및
(6) 화학식 5c의 화합물을 분자내 알킬화하여, 화학식 6c의 화합물을 형성하는 단계를 포함한다.
단계 (2)의 메틸렌화는 디브로모메탄, 아연, 및 티타늄(IV) 클로라이드로부터 제조된 노자키-롬바르도 시약의 존재하에 수행될 수 있거나, 또는 화학식 1c의 화합물을 적합한 용매에서, 메틸페닐-N-메틸-설폭시민의 음이온과 반응시킨 후, 수득된 조 부가물을 물-아세트산-테트라하이드로퓨란의 용매 혼합물에서 알루미늄 아말감으로 처리함으로써 수행될 수 있다.
본 발명의 바람직한 형태에 따르면, 화학식 6c에서, R2는 단일 결합이며, R3는 아밀이다. P1은 비치환 또는 치환 벤질이며, P2 및 P3는 독립적으로 하이드록시기에 대한 보호기이며, 이는 바람직하게는 메톡시메틸, 메톡시티오메틸, 2-메톡시에톡시메틸, 비스(2-클로로에톡시)메틸, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 4-메톡시테트라하이드로피라닐, 4-메톡시테트라하이드로티오피라닐, 테트라하이드로퓨라닐, 테트라하이드로티오퓨라닐, 1-에톡시에틸, 1-메틸-1-메톡시에틸, 트리페닐메틸, 및 SiRaRbRc로부터 선택되며, 여기에서, Ra, Rb 및 Rc 는 각각 독립적으로 C1 -8 알킬이다.
반응식 4에 나타내어진 바와 같이, UT-15는,
Figure pat00025
는 단일 결합이고; R2는 단일 결합이며; R3는 아밀이고; P2 및 P3는 하이드록시 라디칼에 대한 보호기인, 화학식 6의 화합물에 상응하는 화학식 6b의 화합물로부터 쉽게 제조될 수 있다.
[반응식 4]
Figure pat00026
반응식 4에 나타내어진 방법은 하기 단계:
(a) 화학식 6b의 화합물의 페놀기를 XCH2CN 또는 XCH2COOR5 (여기에서, X는Cl, Br, 또는 I와 같은 할로겐이며; R5는 알킬임)의 알킬화제에 의해 알킬화하는 단계;
(b) -CN 또는 -COOR5 라디칼을 염기에 의해 가수분해하여, -COOH 라디칼을 형성하는 단계; 및
(c) 보호기 P2 및 P3를 제거하는 단계를 포함한다.
UT-15를 제조하기 위한 전술한 단계는 (a)(b)(c), (a)(c)(b), 또는 (c)(a)(b)와 같은 어떠한 순서로도 수행될 수 있다. 바람직하게, 이 방법은 (c)(a)(b)의 순서로 수행된다.
반응식 5에 나타내어진 바와 같이, UT-15는,
Figure pat00027
는 이중 결합이며; R2는 단일 결합이고; R3는 아밀이며; P2 및 P3는 하이드록시 라디칼에 대한 보호기인, 화학식 6의 화합물에 상응하는, 화학식 6d의 화합물로부터 제조될 수 있다.
[반응식 5]
Figure pat00028
이 방법은, 전술한 단계 (a), (b), 및 (c)에 더하여, (d) 화학식 6d의 화합물의 이중 결합, 또는 B, P2' 및 P3'가 H인 화학식 9의 화합물의 이중 결합, 또는 B는 -CH2COOR5이며, P2' 및 P3'는 H 또는 보호기인 화학식 9의 화합물의 이중 결합, 또는 B는 -CH2COOH이며, P2' 및 P3'는 H 또는 보호기인 화학식 9의 화합물의 이중 결합을 적합한 용매에서, 수소화 촉매 및 적합한 염기/친전자체 시약의 존재하에,수소에 의해 수소화하는 단계를 포함한다.
이 단계들은 (a)(b)(c)(d), (a)(b)(d)(c), (d)(a)(b)(c), (a)(c)(b)(d), (a)(c)(d)(b), (a)(d)(c)(b), (d)(a)(c)(b), (c)(a)(b)(d), (c)(a)(d)(b), 또는 (c)(d)(a)(b)와 같은 임의의 순서로 수행될 수 있다. 예를 들어, 화학식 6d의 화합물을 먼저 화학식 6b의 화합물로 수소화시킨 후(즉, 단계 (d)를 수행), 임의의 순서로 단계 (a), (b), 및 (c)를 수행한다. 바람직하게, 단계들은 (c)(d)(a)(b), (a)(c)(b)(d) 또는 (a)(b)(c)(d)의 순서로 수행된다.
일 형태에 따르면, 본 발명은 트레프로스티닐(treprostinil)(UT-15)의 제조방법을 제공하며, 이 방법은 하기 단계:
(1) 화학식 Ⅲa:
[화학식 Ⅲa]
Figure pat00029
[상기 식에서, P1은 알릴, 비치환 또는 치환 벤질, 아세틸, 알킬카르보닐, 및 SiRaRbRc이며, 여기에서 Ra, Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 C1 -8 알킬, 페닐, 벤질, 치환 페닐, 또는 치환 벤질이며; P2는 상기 정의된 바와 같다.]
의 화합물을 화학식 Ⅱ-1a, 화학식 Ⅱ-2 또는 화학식 Ⅱ-3의 화합물:
Figure pat00030
[상기 식에서, X, R2, R3, R4 및 P3는 상기 정의된 바와 같다.]
로부터 유래되는 큐프레이트와 반응시켜, 화학식 1d:
[화학식 1d]
Figure pat00031
의 화합물을 형성하는 단계;
(2) 화학식 1d의 화합물의 케톤 라디칼을 메틸렌화하여, 화학식 2d:
[화학식 2d]
Figure pat00032
의 메틸렌 화합물을 형성하는 단계;
(3) 화학식 2d의 화합물을 9-보라비사이클로[3,3,1]노난과 같은 붕소 시약에 의해 수소화 붕소 첨가 반응시킨 후, 염기성 과산화수소에 의해 산화시켜, 화학식 3d:
[화학식 3d]
Figure pat00033
의 알코올 화합물을 수득하는 단계;
(4) 화학식 3d의 화합물을 염기 존재하에, 메탄설포닐 클로라이드 또는 -톨루엔설포닐 클로라이드와 같은 설포닐 도너에 의해 설포닐화하여, 화학식 4d:
[화학식 4d]
Figure pat00034
[상기 식에서, X1은 설포닐기이다.]
의 화합물을 형성하는 단계;
(5) P1 기를 제거하여, 화학식 5d:
[화학식 5d]
Figure pat00035
의 화합물을 형성하는 단계;
(6) 화학식 5d의 화합물을 분자내 알킬화하여, 화학식 6d:
[화학식 6d]
Figure pat00036
의 화합물을 형성하는 단계
(7) P2 및 P3 기를 제거하여, 화학식 7d:
[화학식 7d]
Figure pat00037
의 화합물을 형성하는 단계;
(8) 화학식 7d의 화합물의 ω-측쇄의 이중 결합을 수소화하여, 화학식 8d:
[화학식 8d]
Figure pat00038
의 화합물을 형성하는 단계;
(9) 페놀기를 XCH2CN 또는 XCH2COOR5 (여기에서, X는 Cl, Br, 또는 I와 같은 할로겐이며; R5는 알킬임)의 알킬화제에 의해 알킬화하여, 화학식 9d:
[화학식 9d]
Figure pat00039
[상기 식에서, Z는 -CN 또는 -COOR5 이다.]
의 화합물을 형성하는 단계;
(10) 화학식 9d의 화합물의 -CN 또는 -COOR5 라디칼을 염기에 의해 가수분해하여, 트레프로스티닐을 형성하는 단계를 포함한다.
일 형태에 따르면, 본 발명은 트레프로스티닐 (UT-15)의 제조방법을 제공하며, 이 방법은 화학식 6d:
[화학식 6d]
Figure pat00040
의 화합물을 형성하기 위한, 전술한 (1)~(6) 단계, 및 이어서, 하기 단계;
(7) 페놀기를 XCH2CN 또는 XCH2COOR5 (여기에서, X는 Cl, Br, 또는 I와 같은 할로겐이며; R5는 알킬임)의 알킬화제에 의해 알킬화하여, 화학식 7D:
[화학식 7D]
Figure pat00041
[상기 식에서, Z는 -CN 또는 -COOR5이다.]
의 화합물을 형성하는 단계;
(8) P2 및 P3 기를 제거하여, 화학식 8D:
Figure pat00042
의 화합물을 형성하는 단계;
(9) 화학식 8D의 화합물의 -CN 또는 -COOR5 라디칼을 염기에 의해 가수분해하여, 화학식 9D:
[화학식 9D]
Figure pat00043
의 화합물을 형성하는 단계; 및
(10) 화학식 9D의 화합물의 ω-측쇄의 이중 결합을 수소화하여, 트레프로스티닐을 형성하는 단계를 포함한다.
다른 형태에 따르면, 본 발명은 트레프로스티닐 (UT-15)의 제조방법을 제공하며, 이 방법은 하기 단계:
(1) 화학식 Ⅲa:
[화학식 Ⅲa]
Figure pat00044
[상기 식에서, P1은 알릴, 비치환 또는 치환 벤질, 아세틸, 알킬카르보닐, 및 SiRaRbRc이며, 여기에서 Ra, Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 C1 -8 알킬, 페닐, 벤질, 치환 페닐, 또는 치환 벤질이며; P2는 상기 정의된 바와 같다.]
의 화합물을 화학식 Ⅱ-1b:
[화학식 Ⅱ-1b]
Figure pat00045
[상기 식에서, X, R2, R3 및 P3는 상기 정의된 바와 같다.]
의 화합물로부터 유래되는 큐프레이트와 반응시켜, 화학식 1b:
[화학식 1b]
Figure pat00046
의 화합물을 형성하는 단계;
(2) 화학식 1b의 화합물의 케톤 라디칼을 메틸렌화하여, 화학식 2b:
[화학식 2b]
Figure pat00047
의 메틸렌 화합물을 형성하는 단계;
(3) 화학식 2b의 화합물을 9-보라비사이클로[3,3,1]노난과 같은 붕소 시약에 의해 수소화 붕소 첨가 반응시킨 후, 염기성 과산화수소에 의해 산화시켜, 화학식 3b:
[화학식 3b]
Figure pat00048
의 알코올 화합물을 수득하는 단계
(4) 화학식 3b의 화합물을 염기 존재하에, 메탄설포닐 클로라이드 또는 p-톨루엔설포닐 클로라이드와 같은 설포닐 도너에 의해 설포닐화하여, 화학식 4b:
[화학식 4b]
Figure pat00049
[상기 식에서, X1은 설포닐기이다.]
의 화합물을 형성하는 단계
(5) P1 기를 제거하여, 화학식 5b:
[화학식 5b]
Figure pat00050
의 화합물을 형성하는 단계;
(6) 화학식 5b의 화합물을 분자내 알킬화하여, 화학식 6b:
[화학식 6b]
Figure pat00051
의 화합물을 형성하는 단계;
(7) P2 및 P3 기를 제거하여, 화학식 8d:
[화학식 8d]
Figure pat00052
의 화합물을 형성하는 단계;
(8) 페놀기를 XCH2CN 또는 XCH2COOR5 (여기에서, X는 Cl, Br, 또는 I와 같은 할로겐이며; R5는 알킬임)의 알킬화제에 의해 알킬화하여, 화학식 9d:
[화학식 9d]
Figure pat00053
[상기 식에서, Z는 -CN 또는 -COOR5이다.]
의 화합물을 형성하는 단계; 및
(9) 화학식 9d의 화합물의 -CN 또는 -COOR5 라디칼을 염기에 의해 가수분해하여, 트레프로스티닐을 형성하는 단계를 포함한다.
다른 형태에 따르면, 본 발명은 고순도의 화학식 8d:
[화학식 8d]
Figure pat00054
의 화합물의 제조방법을 제공하며, 이 방법은 하기 단계:
(1) 화학식 6d의 화합물을, 피리딘, 트리에틸아민, 소듐 하이드라이드, 또는 포타슘하이드라이드와 같은 염기 존재하에, 아세트산 무수물, 아세틸 클로라이드, 벤조산 무수물, 벤조일 클로라이드, 또는 4-비페닐카르보닐 클로라이드와 같은 아실 도너(acyl donor)에 의해 에스테르화하여, 화학식 10d:
[화학식 10d]
Figure pat00055
[상기 식에서, M은 저급 알킬, 또는 비치환 또는 치환 페닐이며; 바람직하게, M은 메틸, 페닐 또는 4-페닐페닐이다.]
의 에스테르 화합물을 형성하는 단계
(2) P2 및 P3 기를 제거하여, 화학식 11d:
[화학식 11d]
Figure pat00056
의 결정질 화합물을 형성하는 단계;
(3) 화학식 11d의 화합물의 ω-측쇄의 이중 결합을 수소화하고, 수소화된 화합물을 탈아실화하거나; 또는 먼저 화학식 11d의 화합물을 탈아실화한 후, 탈아실화된 화합물의 ω-측쇄의 이중 결합을 수소화하여, 화학식 8d의 화합물을 형성하는 단계를 포함한다.
본 발명은 또한 화학식 1d:
[화학식 1d]
Figure pat00057
[상기 식에서,
Figure pat00058
은 단일 결합 또는 이중 결합이며; R2는 단일 결합 또는 C1-4-알킬렌 또는 -CH2O-의 기이며; R3는 C1 -7-알킬 또는 아릴 또는 아랄킬기이며, 이들 각각은 비치환 또는 C1 -4-알킬, 할로겐, 또는 트리할로메틸에 의해 치환되며; P1은 비치환 또는 치환 벤질이며; P2' 및 P3'는 각각 하이드록시 라디칼에 대한 보호기로서 상기 정의된 P2 및 P3이거나, 또는 서로 독립적으로 H이다.]
의 신규한 화합물에 관련된다.
P2'및 P3'가 각각 P2 및 P3인 경우, 이들은 염기 안정성이며, 메톡시메틸, 메톡시티오메틸, 2-메톡시에톡시메틸, 비스(2-클로로에톡시)메틸, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 4-메톡시테트라하이드로피라닐, 4-메톡시테트라하이드로티오피라닐, 테트라하이드로퓨라닐, 테트라하이드로티오퓨라닐, 1-에톡시에틸, 1-메틸-1-메톡시에틸, 트리페닐메틸, 및 SiRaRbRc 로부터 독립적으로 선택될 수 있으며, 여기에서, Ra, Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 C1 -8 알킬, 페닐, 벤질, 치환 페닐, 또는 치환 벤질이다.
본 발명은 또한, 화학식 8D-1:
[화학식 8D-1]
Figure pat00059
[상기 식에서, Z는 -CN이다.]
의 신규한 결정질 화합물에 관련된다.
본 발명은 또한, 화학식 11-1:
[화학식 11-1]
Figure pat00060
[상기 식에서, M은 메틸, 페닐 또는 4-페닐페닐이며;
Figure pat00061
은 단일 또는 이중 결합이다.]
의 신규한 화합물에 관련된다.
하기 실시예들은 본 발명을 더욱 설명하기 위하여 이용되는 것이며, 본 발명의 범위를 제한하기 위한 것이 아니다. 당해 기술분야의 통상의 기술자에 의해 쉽게 이루어질 수 있는 어떠한 수정 또는 변화도 본 명세서의 개시 및 첨부된 청구항의 범위 이내에 속한다.
실시예 1
(2 R ,3 R ,4 R )-2-(3-( 벤질옥시 )벤질)-4- tert - 부틸디메틸실릴옥시 -3-(( S , E )-3- tert -부 틸디메틸실릴옥시 옥트-1- 에닐 ) 사이클로펜타논
Figure pat00062
12 리터 3구 플라스크를 플레임(flame) 건조하고, 냉각하였다. (1E)-트리부틸-스탄닐-(3S)-tert-부틸디메틸실릴옥시옥텐 (520 g, 0.98 mol) 및 4 리터 테트라하이드로퓨란 (THF)을 반응 플라스크에 첨가한 후, -70℃에서 n-부틸-리튬 (612 ml, 헥산 중 1.6M)을 적하하여 첨가하였다. 1 리터 THF 중의 시안화구리 (87.7 g, 0.98 mol) 및 메틸리튬 (490 ml, 에테르 중 2M)의 균질한 용액을 -10℃로부터 -70℃까지 냉각하고, 30분 동안 교반하면서 반응 플라스크에 첨가하였다. 이어서, -70℃에서, 1 리터 THF 중의 (R)-1-(3-벤질옥시)벤질-5-옥소-3-tert-부틸디메틸실릴옥시사이클로펜텐 (200 g, 0.49mol)의 용액을 30분 동안 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응을 500 ml 암모늄 하이드록사이드를 함유하는 5 리터 포화 암모늄 클로라이드 (aq)에 의해 켄치(quench)하였다. 반응 혼합물을 상분리하고, 수층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 혼합하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조하였다. 고체를 여과하여 제거하였다. 용매를 진공하에서 증발시켜 제거하였다. 조 생성물을 경사 용리액으로 헥산 및 에틸 아세테이트의 혼합물을 이용하는 실리카 겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 표제 화합물의 수율은 280 g (88%)이었다.
1H-NMR (CDCl3): δ 7.43 (d, 2H), 7.39 (t, 2H), 7.32 (t, 1H), 7.16 (t, 1H), 6.81 (d, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.73 (d,1H), 5.55 (dd, 1H), 5.48 (dd, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.10~4.02 (m, 2H), 3.05 (d, 1H), 2.80 (d, 1H), 2.60 (d, 1H), 2.42 (dt, 1H), 2.30~2.25 (m, 1H), 2.04 (dd, 1H), 1.47~1.25 (m, 8H), 0.92~0.77 (m, 21H), 0.12~0.01 (m, 12H)
13C-NMR (CDCl3): δ 215.40, 158.77, 140.51, 137.08, 136.61, 129.27, 128.52, 128.42, 127.85, 127.44, 122.31, 115.97, 112.84, 73.33, 72.69, 69.78, 55.14, 51.64, 47.68., 38.49, 33.28, 31.85, 25.89, 25.09, 22.62, 18.22, 18.04, 14.05, -4.66, -4.67, -4.71
실시예 2
(2 R ,3 R ,4 R )-2-(3-( 벤질옥시 )벤질)-4-- 트리에틸실릴옥시 -3-(( S , E )-3- 트리에틸실릴옥시옥트 -1- 에닐 ) 사이클로펜타논
Figure pat00063
2-리터 3구 플라스크를 플레임 건조하고, 냉각하였다. (1E)-트리부틸-스탄닐-(3S)-트리에틸실릴옥시옥텐 (127 g, 0.24 mol) 및 1 리터 THF를 반응 플라스크에 첨가한 후, -70℃에서 n-부틸-리튬 (150 ml, 헥산 중 1.6M)를 적하하여 첨가하였다. 50 ml THF 중의 시안화구리 (21.5 g, 0.24 mol) 및 메틸리튬 (120 ml, 에테르 중 2M)의 균질한 용액을 -10℃로부터 -70℃까지 냉각하고, 30분 동안 교반하면서 반응 플라스크에 첨가하였다. 이어서, -70℃에서, 500 ml THF 중의 (R)-1-(3-벤질옥시)벤질-5-옥소-3-트리에틸실릴옥시-사이클로펜텐 (50 g, 0.12mol)의 용액을 30분 동안 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응을 125 ml 암모늄 암모늄 하이드록사이드를 함유하는 1.25 리터 포화 암모늄 클로라이드 (aq)에 의해 켄치하였다. 반응 혼합물을 상분리하고, 수층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 혼합하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조하였다. 고체를 여과하여 제거하였다. 용매를 진공하에서 증발시켜 제거하였다. 조 생성물을 경사 용리액으로 헥산 및 에틸 아세테이트의 혼합물을 이용하는 실리카 겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 표제 화합물의 수율은 75 g (94%)이었다.
1H-NMR (CDCl3): δ 7.42 (d, 2H), 7.37 (t, 2H), 7.31 (t, 1H), 7.15 (d, 1H), 6.80 (d, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.73 (d,1H), 5.57~5.48 (m, 2H), 5.04 (s, 2H), 4.10~4.02 (m, 2H), 3.06 (dd, 1H), 2.80 (dd, 1H), 2.59 (dd, 1H), 2.45 (dt, 1H), 2.31~2.27 (m, 1H), 2.05 (dd, 1H), 1.49~1.27 (m, 8H), 0.97~0.86 (m, 21H), 0.64~0.55 (m, 12H)
13C-NMR (CDCl3): δ 215.50, 158.77, 140.47, 137.07, 136.40, 129.26, 128.51, 128.49, 127.82, 127.42, 122.28, 115.95, 112.81, 73.10, 72.84, 69.76, 55.02, 51.34, 47.79., 38.54, 33.37, 31.86, 25.09, 22.62, 14.04, 6.91, 6.75, 4.99, 4.73
실시예 3
(2 R ,3 R ,4 R )-2-(3-( 벤질옥시 )벤질)-4- tert - 부틸디메틸실릴옥시 -3-(( S )-3- tert -부 틸디메틸실릴 옥시옥틸) 사이클로펜타논
Figure pat00064
25ml 2구 플라스크를 플레임 건조하고, 냉각하였다. (S)-tert-부틸(1-아이오도옥탄-3-일옥시)디메틸실란 (1.18g, 3.2 mmol) 및 11.8L 에테르를 반응 플라스크에 첨가한 후, -70℃에서, tert-부틸-리튬 (3.75 ml, 펜탄 중 1.7M)을 적하하여 첨가하였다. 5.8ml 에테르 중의 시안화구리 (0.29 g, 3.2 mmol) 및 메틸리튬 (1.6 ml, 에테르 중 2M)의 균질한 용액을 실온에서 -70℃까지 냉각하고, 30분 동안 교반하면서 반응 플라스크에 첨가하였다.. 이어서, -70℃에서 6.5ml 에테르 중의 (R)-2-(3-(벤질옥시)벤질)-4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)사이클로펜트-2-에논 (0.65 g, 1.6 mmol)의 용액을 30분 동안 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응을 0.4 ml 암모늄 암모늄 하이드록사이드를 함유하는 40 ml 포화 암모늄 클로라이드 (aq)에 의해 켄치하였다. 반응 혼합물을 상분리하고, 수층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 혼합하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조하였다. 고체를 여과하여 제거하였다. 용매를 진공하에서 증발시켜 제거하였다. 조 생성물을 경사 용리액으로 헥산 및 에틸 아세테이트의 혼합물을 이용하는 실리카 겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 표제 화합물의 수율은 1.1 g (85%)이었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 0.00 ~ 0.10 ( 12H, m ), 0.88~0.91 ( 21H, m ), 1.19~1.49 ( 12H, m ), 1.91 ( 1H, m ), 1.49~2.17 ( 2H, m ), 2.58 (1H, dd, J = 6, 17.5Hz ), 2.86 ( 1H, ab ), 3.02 ( 1H, ab ), 3.50( 1H, m ), 4.09 ( 1H, q, J =5.5 Hz ), 5.04 ( 2H, s ), 6.77-6.84 ( 3H, m ), 7.19 ( 1H, t, J = 7.5 Hz ), 7.33 ( 1H, m ), 7.39 ( 2H, m ), 7.44 ( 2H, m )
13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ -4.8, -4.5, -4.43, -4.41, 14.0, 17.9, 18.0, 22.6, 24.8, 25.8, 25.9, 27.9, 32.0, 33.9, 35.9, 37.1, 47.5, 48.7, 54.8, 69.8, 72.3, 73.4, 112.7, 115.7, 121.9, 127.4, 127.8, 128.5, 129.4, 137.0, 141.3, 158.8, 217.6
실시예 4
(2 R ,3 R ,4 R )-2-(3-( tert - 부틸디메틸실릴옥시 )벤질)-4-( 테트라하이드로 -2 H -피란-2- 일옥시 )-3-(( S,E )-3-( 테트라하이드로 -2 H -피란-2- 일옥시 ) 옥트 -1- 에닐 )사이클로 펜타논
Figure pat00065
2-리터 3구 플라스크를 플레임 건조하고, 냉각하였다. (1E)-아이오도-(3S)- (테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)-1-옥텐 (5.84 g, 17mmol) 및 50 ml 에테르를 반응 플라스크에 첨가한 후, -70℃에서, n-부틸-리튬 (12 ml, 헥산 중 1.6M)을 적하하여 첨가하였다. 30 ml 에테르 중의 2.35g의 펜티닐-구리 및 5.87g의 트리스(디메틸아미노)포스핀의 미리 만들어진 용액을 첨가하였다. 혼합물을 추가로 30분 동안 이 온도에서 방치하고, -70℃에서 500 ml THF 중의 (R)-1-(3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)벤질)-5-옥소-3-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)-사이클로펜텐 (5.66 g, 15mmol) 용액을 30분 동안 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응을 10 ml 암모늄 암모늄 하이드록사이드를 함유하는 100 ml 포화 암모늄 클로라이드 (aq)로 켄치하였다. 반응 혼합물을 상분리하고, 수층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 혼합하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조하였다. 고체를 여과하여 제거하였다. 용매를 진공하에서 증발시켜 제거하였다. 조 생성물을 경사 용리액으로 헥산 및 에틸 아세테이트의 혼합물을 이용하는 실리카 겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 표제 화합물의 수율은 6.65 g (75%)이었다.
실시예 5
(( S , E )-1-((1 R ,2 R ,5 R )-2-(3-( 벤질옥시 )벤질)-3-메틸렌-5-( tert - 부틸디메틸실릴옥시 ) 사이클로펜틸 ) 옥트 -1-엔-3- 일옥시 )( tert -부틸) 디메틸실란
Figure pat00066
Zn-CH2Br2-TiCl4 (500 ml, THF 중 0.6M) 및 100 ml 디클로로메탄 (CH2Cl2)의 메틸렌화 용액(methylenelation solution)을 얼음-물 욕(bath)에서 5 리터 3구 플라스크에 첨가하였다. 교반된 혼합물에, 1 리터 CH2Cl2 중의 (2R,3R,4R)-2-(3-(벤질옥시)벤질)-4-tert-부틸디메틸실릴옥시-3-((S,E)-3-tert-부틸디메틸실릴옥시옥트-1-에닐)사이클로펜타논 (200 g, 0.307 mol)를 첨가하였다. 10분 후에, 냉각욕을 제거하고, 혼합물을 1.5시간 동안 실온(25℃)에서 교반하였다. 이어서, 혼합물을 1 리터 에틸 아세테이트 및 500 ml 수성 포화 소듐 비카보네이트로 희석하였다. 반응 혼합물을 상분리하고, 수층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 혼합하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조하였다. 고체를 여과하여 제거하였다. 용매를 진공하에서 증발시켜 제거하였다. 조 생성물을 경사 용리액으로 헥산 및 에틸 아세테이트의 혼합물을 이용하는 실리카 겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 표제 화합물의 수율은 179.4 g (90%)이었다.
1H-NMR (CDCl3): δ 7.44 (d, 2H), 7.39 (t, 2H), 7.33 (t, 1H), 7.17 (t, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.80 (d, 2H), 5.48~5.39 (m, 2H), 5.04 (s, 2H), 4.88 (s, 1H), 4.66 (s, 1H), 4.04 (q, 1H), 3.87 (q, 1H), 2.95 (dd, 1H), 2.68 (dd, 1H), 2.60 (dd, 1H), 2.51~2.47 (m, 1H), 2.31~2.21 (m, 2H), 1.32~1.26 (m, 8H), 0.91~0.86 (m, 21H), 0.05~0.01 (m, 12H)
13C-NMR (CDCl3): δ 158.64, 150.94, 142.36, 137.18, 135.20, 130.20, 128.98, 128.51, 127.83, 127.43, 122.22, 116.04, 112.11, 107.01, 72.95, 69.82, 55.70, 48.03., 42.73, 39.20, 38.57, 31.85, 25.92, 25.89, 25.14, 22.83, 18.23, 18.11, 14.06, -4.17, -4.56, -4.74
실시예 6
(( S )-1-((1 R ,2 R ,5 R )-2-(3-( 벤질옥시 )벤질)-3-메틸렌-5-( tert - 부틸디메틸실릴옥시 ) 사이클로펜틸 )옥탄-3- 일옥시 )( tert -부틸) 디메틸실란
Figure pat00067
Zn-CH2Br2-TiCl4 (6 ml, THF 중 0.6M) 및 3.3 ml 디클로로메탄 (CH2Cl2)의 메틸렌화 용액을 얼음-물 욕에서 25 ml 2구 플라스크에 첨가하였다. 교반된 혼합물에 10 ml CH2Cl2 중의 (2R,3R,4R)-2-(3-(벤질옥시)벤질)-4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-((S)-3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)옥틸)사이클로펜타논 (1.1 g, 1.68 mmol) 을 첨가하였다. 10분 후에, 냉각욕을 제거하고, 혼합물을 1.5시간 동안 실온(25℃)에서 교반하였다. 반응이 완결될 때까지, 혼합물을 20 ml EtOAc로 희석하고, 여과하여 침전을 제거하였다. 여과액을 EtOAc로 추출하고, MgSO4로 건조하고, 증발시켰다. 수득된 잔사를 용리액으로 헥산-EtOAc를 이용하는 실리카 겔 컬럼 상의 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물을 얻었다: 0.85g (수율: 78 %).
1H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 0.00 ~ 0.12 ( 12H, m ), 0.90~0.94 ( 21H, m ), 1.26~1.46 ( 12H, m ), 1.68 ( 1H, m ), 2.32~2.40 ( 2H, m ), 2.58 (1H, dd, J = 6, 15.5Hz ), 2.79 ~ 2.91 ( 2H, m ), 3.53( 1H, m ), 3.85 ( 1H, q, J =5.5 Hz ), 4.68 ( 1H, s ), 4.90 ( 1H, s ), 5.07 ( 2H, s ), 6.82-6.88 ( 3H, m ), 7.21 ( 1H, t, J = 7.5 Hz ), 7.35 ( 1H, m ), 7.41 ( 2H, t, J = 7 Hz ), 7.47 ( 2H, m )
13C NMR (125 MHz, CDCl3 ) δ -4.7, -4.41, -4.38, 14.1, 18.0, 18.2, 22.7, 25.0, 25.5, 25.9, 28.6, 32.1, 34.6, 37.1, 41.9, 42.6, 49.1, 52.3, 69.8, 72.3, 72.6, 107.5, 112.1, 116.0, 122.1, 127.4, 127.8, 128.5, 129.0, 137.2, 142.8, 152.4, 158.7
실시예 7
(1 R ,2 R ,3 R )-3-(3-( 벤질옥시 )벤질)-2-(( S , E )-3- 하이드록시옥트 -1- 에닐 )-4- 메틸렌사이클로펜타놀
Figure pat00068
Zn-CH2Br2-TiCl4 (80 ml, THF 중 0.6M) 및 10 ml 디클로로메탄 (CH2Cl2)의 용액을 얼음-물 욕에서 500ml 3구 플라스크에 첨가하였다. 교반된 혼합물에 100ml CH2Cl2 중의 (1R,2R,3R)-1-(3-벤질옥시)벤질-5-옥소-3-트리에틸실릴옥시-2-[(3S)-트리에틸실릴옥시-1-옥테닐]-사이클로펜탄 (20 g, 30.7 mmol)을 첨가하였다. 10분 후에, 냉각욕을 제거하고, 혼합물을 1.5시간 동안 실온(25℃)에서 교반하였다. 이어서, 혼합물을 150 ml 에틸 아세테이트 및 50 ml 포화 수성 소듐 비카보네이트로 희석하였다. 반응 혼합물을 상분리하고, 수층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 혼합하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조하였다. 고체를 여과하여 제거하였다. 용매를 진공하에서 증발시켜 제거하였다. 잔사를 100 ml 아세톤 및 20 ml 물에 더 용해한 후, 0.5 g p-톨루엔설폰산 모노하이드레이트를 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 2개의 상이 형성될 때까지, 진공 증발 건조시켰다. 1.5L 에틸 아세테이트를 반응물에 첨가하고, 반응물이 상분리되도록 하였다. 유기층을 포화 소듐 비카보네이트 용액 및 브라인으로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고, 증발 건고하였다. 조 생성물을 경사 용리액으로 헥산 및 에틸 아세테이트의 혼합물을 이용하는 실리카 겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 표제 화합물의 수율은 미량의 15-에피머(epimer)를 함유하는 12.83 g이었다. 15-에피머는 에테르/헥산으로부터 결정화에 의해 제거되었다. 9.7 g의 표제 화합물을 결정질 형태로 수득하였다 (백색 내지 아주 옅은 황백색 분말). MP: 58℃.
1H-NMR (CDCl3): δ 7.43 (d, 2H), 7.38 (t, 2H), 7.32 (t, 1H), 7.15 (t, 1H), 6.81~6.76 (m, 3H), 5.45~5.29 (m, 2H), 5.03 (s, 2H), 4.95 (s, 1H), 4.81 (s, 1H), 3.92 (q, 1H), 3.80 (q, 1H), 2.85~2.69 (m 3H), 2.55~2.52 (m, 1H), 2.30~2.24 (m, 1H), 2.10 (q, 1H), 1.45~1.25 (m, 8H), 0.87 (t, 3H)
13C-NMR (CDCl3): δ 158.68, 149.97, 141.77, 137.08, 135.83, 132.14, 129.02, 128.55, 127.90, 127.45, 122.24, 116.22, 112.19, 107.76, 75.33, 72.73, 69.86, 56.67, 48.11., 41.09, 39.13, 37.14, 31.73, 25.16, 22.59, 14.03
실시예 8
(( S , E )-1-((1 R ,2 R ,5 R )-2-(3-( 벤질옥시 )벤질)-3-메틸렌-5-( tert - 부틸디메틸실릴옥시 ) 사이클로펜틸 ) 옥트 -1-엔-3- 일옥시 )( tert -부틸) 디메틸실란
Figure pat00069
(1R,2R,3R)-3-(3-(벤질옥시)벤질)-2-((S,E)-3-하이드록시옥트-1-에닐)-4-메틸렌사이클로펜타놀 (12.7g, 64 mmol)을 300 ml 에틸 아세테이트에 용해하고, 이미다졸 (22g, 320mmol)을 첨가하고, 반응계가 균일해질 때까지 교반하였다. Tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 (24g, 160 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 교반된 반응 혼합물을 실온으로 하고, 하룻밤 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 300 ml 포화 소듐 비카보네이트 수용액으로 2회 세척하고, 브라인으로 더 세척하여, 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하고, 농축하여, 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 경사 용리액으로 헥산 및 에틸 아세테이트의 혼합물을 이용하는 실리카 겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 수율: 80%.
1H-NMR (CDCl3): δ 7.44 (d, 2H), 7.39 (t, 2H), 7.33 (t, 1H), 7.17 (t, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.80 (d, 2H), 5.48~5.39 (m, 2H), 5.04 (s, 2H), 4.88 (s, 1H), 4.66 (s, 1H), 4.04 (q, 1H), 3.87 (q, 1H), 2.95 (dd, 1H), 2.68 (dd, 1H), 2.60 (dd, 1H), 2.51~2.47 (m, 1H), 2.31~2.21 (m, 2H), 1.32~1.26 (m, 8H), 0.91~0.86 (m, 21H), 0.05~0.01 (m, 12H)
13C-NMR (CDCl3): δ 158.64, 150.94, 142.36, 137.18, 135.20, 130.20, 128.98, 128.51, 127.83, 127.43, 122.22, 116.04, 112.11, 107.01, 72.95, 69.82, 55.70, 48.03., 42.73, 39.20, 38.57, 31.85, 25.92, 25.89, 25.14, 22.83, 18.23, 18.11, 14.06, -4.17, -4.56, -4.74
실시예 9
((1S,2S,3R,4R)-2-(3-(벤질옥시)벤질)-4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-((S,E)-3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)옥트-1-에닐)사이클로펜틸)메탄올
Figure pat00070
1.6 리터 무수 THF 중의 (1R,2R,3R)-1-(3-벤질옥시)벤질-3-tert -부틸-디-메틸실릴옥시-2-[(3S)-tert -부틸디메틸실릴옥시-1-옥테닐]-5-메틸렌-사이클로펜탄 (160 g, 0.246 mol)의 탈가스화 용액(degassed solution)을 질소 하에 0℃로 냉각하고, 9-보라비사이클로[3,3,1]노난 (1280 ml, THF 중의 0.5 M)을 5분에 걸쳐 적하하여 첨가하였다. 무색 용액을 0℃에서 하룻밤 동안 교반하고, 30% 과산화수소 (640 ml), 및 이어서 3N 포타슘 하이드록사이드 (640 ml)로 처리하였다. 수득된 현탁액을 0℃에서 추가로 30분 동안 교반하고, 실온으로 데우면서 75분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 분별깔때기에 옮기고, 3 리터 브라인 및 1 리터 에틸 아세테이트로 희석하였다. 반응 혼합물을 상분리하고, 수층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 혼합하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조하였다. 고체를 여과하여 제거하였다. 용매를 진공하에서 증발시켜 제거하였다. 조 생성물을 경사 용리액으로 헥산 및 에틸 아세테이트의 혼합물을 이용하는 실리카 겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 수율: 97%.
1H-NMR (CDCl3): δ 7.45~7.29 (m, 5H), 7.17 (t, 1H), 6.83~6.77 (m, 3H), 5.50~5.35 (m, 2H), 5.03 (s, 2H), 4.13~4.02 (m, 2H), 3.77 (t, 1H), 3.61 (d, 1H), 3.42 (d, 1H), 2.80~2.75 (m, 1H), 2.43~2.39 (m, 2H), 2.05~1.86 (m, 4H), 1.66~1.26 (m, 8H), 0.90~0.84 (m, 21H), 0.08~0.00 (m, 12H)
13C-NMR (CDCl3): δ 158.74, 143.51, 137.07, 135.03, 131.13, 129.22, 128.52, 127.86, 127.43, 121.30, 115.22, 111.86, 79.11, 73.05, 69.80, 63.62, 58.59, 49.44., 41.45, 40.58, 38.63, 31.83, 25.91, 25.76, 25.12, 22.64, 18.29, 17.87, 14.66, -4.22, -4.45, -4.83
실시예 10
((1 S ,2 S ,3 R ,4 R )-2-(3-( 벤질옥시 )벤질)-4-( tert - 부틸디메틸실릴옥시 )-3-(( S )-3-( tert -부 틸디메틸 실릴옥시) 옥틸 ) 사이클로펜틸 )메탄올
Figure pat00071
8 ml 무수 THF 중의 ((1R,2R,3R)-3-(3-(벤질옥시)벤질)-2-((S)-3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)옥틸)-4-메틸렌사이클로펜틸옥시)(tert-부틸)디메틸실란 (0.75 g, 1.15 mmol)의 탈가스화 용액을 질소 하에 0℃로 냉각하고, 9-보라비사이클로[3,3,1]노난 (6.9 ml, THF 중의 0.5 M)을 혼합물에 적하하여 첨가하였다. 무색 용액을 0℃에서 하룻밤 동안 교반하고, 30% 과산화수소 (3 ml), 및 이어서 3N 포타슘 하이드록사이드 (3 ml)로 처리하였다. 수득된 현탁액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 유기층을 20ml 브라인으로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 증발시켰다. 수득된 잔사를 용리액으로 헥산-EtOAc를 이용하는 실리카 겔 컬럼 상의 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물을 얻었다: 0.6 g (수율 78 %)
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 0.02 ~ 0.12 ( 12H, m ), 0.90~0.92 ( 21H, m ), 1.22~1.43 ( 9H, m ), 1.55~1.57 ( 2H, m ), 1.72~1.74 ( 2H, m ), 1.92~2.07 ( 4H, m ), 2.80 ~ 2.94 ( 2H, m ), 3.50~3.57 ( 2H, m ), 3.63 ( 1H, dd, J =3, 11 Hz ), 3.76 ( 1H, br ) 3.96 ( 1H, d, J =6.5 Hz ), 5.05 ( 2H, s ), 6.81 ( 1H, dd, J =2, 8 Hz ), 6.87( 2H, m ), 7.19 ( 1H, t, J = 8 Hz ), 7.33 ( 1H, m ), 7.39 ( 2H, t, J = 7.5 Hz ), 7.44 ( 2H, m )
13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ -4.7, -4.5, -4.43, -4.41, 14.0, 17.8, 18.1, 22.6, 24.8, 25.7, 25.9, 29.9, 32.0, 35.2, 35.9, 37.1, 40.2, 42.5, 48.5, 54.9, 63.7, 69.8, 72.5, 79.2, 111.9, 115.3, 121.4, 127.4, 127.8, 128.5, 129.2, 137.1, 143.7, 158.8
실시예 11
((1 S ,2 S ,3 R ,4 R )-2-(3-( 벤질옥시 )벤질)-4-( tert - 부틸디메틸실릴옥시 )-3-(( S , E )-3-( tert -부틸디메틸실릴옥시) 옥트 -1- 에닐 ) 사이클로펜틸 ) 메틸 메탄설포네이트
Figure pat00072
무수 CH2Cl2 (500 ml) 중의 ((1S,2S,3R,4R)-2-(3-(벤질옥시)벤질)-4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-((S,E)-3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)옥트-1-에닐)사이클로펜틸)메탄올 (50 g, 0.075 mol)의 용액을 질소 하에 0℃로 냉각하고, 트리에틸아민 (31.3 ml, 0.225 mol), 및 이어서 메탄설포닐 클로라이드 (11.6 ml, 0.15 mol)로 처리하였다. 혼합물을 수성 포화 소듐 비카보네이트에 붓고, 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 상분리하고, 수층을 500 ml 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 혼합하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조하였다. 고체를 여과하여 제거하였다. 용매를 진공하에서 증발시켜 제거하였다. 조 생성물을 경사 용리액으로 헥산 및 에틸 아세테이트의 혼합물을 이용하는 실리카 겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 수율: 81%.
1H-NMR (CDCl3): δ 7.45~7.29 (m, 5H), 7.19 (t, 1H), 6.82~6.78 (m, 3H), 5.48~5.33 (m, 2H), 5.05 (s, 2H), 4.38 (dd, 1H), 4.28~4.22 (m, 1H), 4.05~3.96 (m, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.80 (dd, 1H), 2.52 (dd, 1H), 2.29~2.20 (m, 2H), 2.11~2.02 (m, 1H), 1.68~1.59 (m, 2H), 1.44~1.24 (m., 8H), 0.89~0.67 (m, 21H), 0.07~0.00 (m, 12H)
실시예 12
((1 S ,2 S ,3 R ,4 R )-2-(3-( 벤질옥시 )벤질)-4-( tert - 부틸디메틸실릴옥시 )-3-(( S , E )-3-( tert -부틸디메틸실릴옥시) 옥트 -1- 에닐 ) 사이클로펜틸 ) 메틸 4- 메틸벤젠설포네이트
Figure pat00073
무수 CH2Cl2 (500 ml) 중의 ((1S,2S,3R,4R)-2-(3-(벤질옥시)벤질)-4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-((S,E)-3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)옥트-1-에닐)사이클로펜틸)메탄올 (15 g, 0.023 mol)의 용액을 질소 하에 0℃로 냉각하고, 트리에틸아민 (9.6 ml, 0.068 mol), 및 이어서 p-톨루엔설포닉 클로라이드 (8.77 g, 0.046 mol)로 처리하였다. 혼합물을 수성 포화 소듐 비카보네이트에 붓고, 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 상분리하고, 수층을 500 ml 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 혼합하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조하였다. 고체를 여과하여 제거하였다. 용매를 진공하에서 증발시켜 제거하였다. 조 생성물을 경사 용리액으로 헥산 및 에틸 아세테이트의 혼합물을 이용하는 실리카 겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 수율: 85%.
1H-NMR (CDCl3): δ 7.72 (d, 2H), 7.46~7.29 (m, 8H), 7.13 (t, 1H), 6.80~6.64 (m, 3H), 5.57~5.32 (m, 2H), 5.04 (s, 2H), 4.15~3.88 (m, 4H), 2.67 (dd, 1H), 2.41 (m, 4H), 2.17~1.94 (m, 4H), 1.49~1.28 (m, 8H), 0.92~0.82 (m, 21H), 0.04~0.00 (m, 12H)
[ 13C-NMR (CDCl3): δ 158.86, 144.53, 142.20, 137.10, 135.60, 133.05, 130.20, 129.78, 128.53, 127.88, 127.86, 127.48, 121.19, 115.06, 112.23, 78.00, 72.87, 69.83, 56.22, 46.62., 38.56, 38.00, 37.85, 34.50, 31.81, 25.88, 25.83, 25.62, 25.06, 22.61, 21.59, 18.22, 17.93, 14.03, -4.23, -4.61, -4.77
실시예 13
((1 S ,2 S ,3 R ,4 R )-2-(3-(벤질옥시)벤질)-4-( tert -부틸 디메틸실릴옥시 )-3-(( S )-3-( tert -부틸 디메틸실릴옥시 )옥틸)사이클로펜틸)메틸 4-메틸벤젠 설포네이트
Figure pat00074
무수 CH2Cl2 (3 ml) 중의 ((1S,2S,3R,4R)-2-(3-(벤질옥시)벤질)-4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-((S)-3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)옥틸)사이클로펜틸)메탄올 (0.3 g, 0.45mmol)의 용액을 질소 하에 0℃로 냉각하고, 트리에틸아민 (0.12 ml, 0.9 mmol ) 및 미량의 4-(디메틸아미노)피리딘 (DMAP)으로 처리한 후, p-톨루엔설포닐 클로라이드 (0.13 g, 0.67 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 교반하였다. 반응이 완결된 후, 20ml 포화 NaHCO3를 첨가하고, CH2Cl2로 추출하고, MgSO4로 건조하고, 증발시켰다. 수득된 잔사를 용리액으로 헥산-EtOAc를 이용하는 실리카겔 컬럼 상의 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물 0.2 g을 얻었다. 수율 54 %.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ -0.03 ~ 0.04 ( 12H, m ), 0.85~0.90 ( 21H, m ), 1.06~1.09 ( 2H, m ), 1.17~1.30 ( 8H, m ), 1.48 ( 1H, m ), 1.55 ( 1H, m ), 1.90~1.95 ( 3H, m ), 2.28 (1H, q, J =7 Hz ), 2.41 ( 3H, s ), 2.49 ~ 2.59 ( 3H, m ), 3.45 ( 1H, m ), 3.82 ( 1H, m ), 4.07~4.18 ( 2H, m ), 5.04 ( 2H, s ), 6.70 ( 1H, d, J = 7.5 Hz ), 6.76 ( 1H, s ), 6.79 ( 1H, m ), 7.15 ( 1H, t, J = 8 Hz ), 7.29~7.34 ( 3H, m ), 7.39 ( 2H, t, J = 5.5 Hz ), 7.45 ( 2H, m), 7.65 ( 2H, d , J =8 Hz)
13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ -4.8, -4.45, -4.41, 14.0, 17.8, 18.1, 21.6, 22.6, 24.8, 25.82, 25.88, 25.91, 29.0, 32.0, 34.8, 35.5, 37.1, 37.9, 39.2, 46.4, 52.7, 69.8, 71.8, 72.4, 78.3 112.2, 115.4, 121.6, 127.4, 127.9, 128.51, 128.54, 129.2, 129.8, 133.0, 137.1, 142.4, 144.6, 158.8
실시예 14
((1 S ,2 S ,3 R ,4 R )-2-(3- 하이드록시벤질 )-4-( tert - 부틸디메틸실릴옥시 )-3-(( S,E )-3-( tert -부틸디메틸실릴옥시) 옥트 -1- 에닐 ) 사이클로펜틸 ) 메틸 메탄설포네이트
Figure pat00075
무수 메탄올 (450 ml) 중의 ((1S,2S,3R,4R)-2-(3-(벤질옥시)벤질)-4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-((S,E)-3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)옥트-1-에닐)사이클로펜틸)메틸 메탄설포네이트 (45 g, 0.06 mol)의 용액을 포타슘 하이드록사이드 (9.72 g, 0.18 mol), 및 이어서 2시간 동안 수소 하에서 5% Pd/C (13.5 g, 30%wt)로 처리하였다. 이어서, 반응 혼합물을 셀라이트 패드로 여과하였다. 여과액을 농축하여, 조 생성물을 얻었다 (50 g).
1H-NMR (CDCl3): δ 7.11 (t, 1H), 6.73 (d, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.64 (d, 1H), 5.45~5.34 (m, 2H), 5.28 (br s, 1H), 4.28~4.24 (m, 1H), 4.10~4.02 (m, 2H), 3.97~3.93 (m, 1H), 2.71 (dd, 1H), 2.53 (dd, 1H), 2.26~2.22 (m, 2H), 2.05~1.98 (m, 5H), 1.61~1.57 (m, 1H), 1.44~1.25 (m, 10H), 0.92~0.85 (m, 21H), 0.11~0.02 (m, 12H)
실시예 15
((1 S ,2 S ,3 R ,4 R )-2-(3- 하이드록시벤질 )-4-( tert - 부틸디메틸실릴옥시 )-3-(( S,E )-3-( tert -부틸디메틸실릴옥시) 옥트 -1- 에닐 ) 사이클로펜틸 ) 메틸 4- 메틸벤젠설포네이트
Figure pat00076
무수 메탄올 (150 ml) 중의 ((1S,2S,3R,4R)-2-(3-(벤질옥시)벤질)-4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-((S,E)-3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)옥트-1-에닐)사이클로펜틸)메틸 4-메틸벤젠설포네이트 (15.7 g, 0.019 mol)의 용액을 포타슘 하이드록사이드 (3.25 g, 0.057 mol), 및 이어서 5시간 동안 수소 하에서, 5% Pd/C (6.28 g, 40%wt)로 처리하였다. 이어서, 반응 혼합물을 셀라이트 패드로 여과하였다. 용매를 진공하에서 증발시켜 제거하였다. 조 생성물을 경사 용리액으로 헥산 및 에틸 아세테이트의 혼합물을 이용하는 실리카 겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 수율: 90%
1H-NMR (CDCl3): δ 7.81 (d, 2H), 7.35 (d, 2H), 7.05 (t, 1H), 6.69 (d, 1H), 6.66 (d, 1H), 6.06 (s, 1H), 5.79~5.68 (m, 2H), 4.19~4.16 (m, 1H), 4.01~3.95 (m, 2H), 3.34 (t, 1H), 2.77 (dd, 1H), 2.64 (t, 1H), 2.45~2.39 (m, 4H), 2.18~2.13 (m, 1H), 2.08~2.00 (m, 2H), 1.78~1.73 (m, 1H), 1.68~1.16 (m, 1H), 1.41~1.21 (m, 8H), 0.91~0.81 (m, 21H), 0.10~-0.01 (m, 12H)
실시예 16 및 17
((1 S ,2 S ,3 R ,4 R )-2-(3- 하이드록시벤질 )-4-( tert - 부틸디메틸실릴옥시 )-3-(( S )-3-( tert -부 틸디메틸 실릴옥시) 옥틸 ) 사이클로펜틸 ) 메틸 4- 메틸벤젠설포네이트
Figure pat00077
실시예 16: 무수 메탄올 (150 ml) 중의 ((1S,2S,3R,4R)-2-(3-(벤질옥시)벤질)-4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-((S,E)-3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)옥트-1-에닐)사이클로펜틸)메틸 4-메틸벤젠설포네이트 (15.7 g, 0.019 mol)의 용액을 포타슘 하이드록사이드 (3.25 g, 0.057 mol), 및 이어서 6시간 동안 수소 하에서, 5% Pd/C (6.28 g, 40%wt)로 처리하였다. 이어서, 반응 혼합물을 셀라이트 패드로 여과하였다. 용매를 진공하에서 증발시켜 제거하였다. 조 생성물을 경사 용리액으로 헥산 및 에틸 아세테이트의 혼합물을 이용하는 실리카 겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 수율: 72%
실시예 17: 무수 메탄올 (2 ml) 중의 ((1S,2S,3R,4R)-2-(3-(벤질옥시)벤질)-4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-((S)-3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)옥틸)사이클로펜틸)메틸 4-메틸벤젠설포네이트 (0.15 g, 0.18 mmol)의 용액을 포타슘 하이드록사이드 (0.03 g, 0.54 mmol), 및 이어서 실온에서 2시간 동안 수소 하에서, 5% Pd/C (0.045 g, 30% wt)로 처리하였다. 반응이 완결된 후, 혼합물을 셀라이트 패드로 여과하고, 여과액을 증발시켰다. 수득된 잔사를 용리액으로 헥산-EtOAc를 이용하는 실리카겔 컬럼 상의 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다, 수율 90 %.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ -0.01 ~ 0.10 ( 12H, m ), 0.79~0.91 ( 21H, m ), 1.12~1.46 ( 12H, m ), 1.90 ( 1H, m ), 2.02 ( 1H, m ), 2.28 ( 1H, m ), 2.31 ( 1H, s ), 2.43 ( 3H, s ), 2.54~2.72 ( 3H, m ), 3.49~3.58 ( 2H, m ), 3.91 ( 1H, m ), 4.08 ( 1H, m ), 6.60~6.72 ( 3H, m ), 7.11 ( 1H, m ), 7.22 ( 1H, d, J = 10 Hz ), 7.32 ( 1H, m ), 7.72~ 7.78 ( 2H, m )
13C NMR (125 MHz, CDCl3 ) δ -4.3, -3.6, -3.0, 14.1, 18.0, 18.1, 22.6, 22.7, 25.2, 25.3 25.7, 25.8, 30.3, 31.9, 35.1, 35.6, 37.3, 37.4, 41.0, 48.3, 51.1, 66.5, 71.8, 80.0, 113.0, 115.8, 120.9, 126.7, 127.8, 129.6, 129.89, 129.93, 143.7, 155.9
실시예 18 및 19
(1 R ,2 R ,3 a S ,9 a S )-2,3,3a,4,9,9a- 헥사하이드로 -2-( tert - 부틸디메틸실릴옥시 )-1-(( S,E )-3-( tert -부틸디메틸실릴옥시) 옥트 -1- 에닐 )-1 H - 사이클로펜타 [ b ]나프탈렌-5-올
Figure pat00078
실시예 18: 질소 하, -40℃에서, 무수 글라임 (500ml) 중의 ((1S,2S,3R,4R)-2-(3-하이드록시벤질)-4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-((S,E)-3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)옥트-1-에닐)사이클로펜틸)메틸 메탄설포네이트 (50 g, 조 화합물)의 탈가스화 용액을 60% 소듐 하이드라이드 (7.2 g, 0.18 mol)로 처리하였다. 수득된 현탁액을 -40℃에서, 40분 동안 교반한 후, 0℃에서 15분 동안 교반하였다. 현탁액을 실온으로 데우면서 추가로 20분 동안 교반한 후, 환류 하에서 2.5시간 동안 교반하였다. 이어서 반응물을 10℃로 냉각하고, 매우 찬(ice cold) 브라인 (250 ml) 및 에틸 아세테이트 (500 ml)로 희석하였다. 반응 혼합물을 상분리하고, 수층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 혼합하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조하였다. 고체를 여과하여 제거하였다. 용매를 진공하에서 증발시켜 제거하였다. 조 생성물을 경사 용리액으로 헥산 및 에틸 아세테이트의 혼합물을 이용하는 실리카 겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 수율: 75%.
실시예 19: 질소 하, 0℃에서, 무수 THF (250ml) 중의 ((1S,2S,3R,4R)-2-(3-하이드록시벤질)-4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-((S,E)-3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)옥트-1-에닐)사이클로펜틸)메틸 4-메틸벤젠설포네이트 (12.6 g, 0.017 mol)의 탈가스화 용액을 60% 소듐 하이드라이드 (2.04 g, 0.051 mol)로 처리하였다. 수득된 현탁액을 환류 하 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 10℃로 냉각하고, 매우 찬 브라인 (250 ml) 및 에틸 아세테이트 (500 ml)로 희석하였다. 반응 혼합물을 상분리하고, 수층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 혼합하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조하였다. 고체를 여과하여 제거하였다. 용매를 진공하에서 증발시켜 제거하였다. 조 생성물을 경사 용리액으로 헥산 및 에틸 아세테이트의 혼합물을 이용하는 실리카 겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 수율: 90%.
1H-NMR (CDCl3): δ 7.00 (t, 1H), 6.69 (d, 1H), 6.65 (d, 1H), 5.48~5.46 (m, 2H) 4.70 (br s, 1H), 4.11~4.08 (m, 1H), 3.78~3.75 (m, 1H), 2.70~2.62 (m, 2H), 2.52~2.38 (m, 2H), 2.38~2.20 (m, 1H), 2.16~2.04 (m, 2H), 2.02~1.81 (m, 2H), 1.42~1.25 (m, 8H), 0.90~0.84 (m, 21H), 0.06~0.00 (m, 12H)
13C-NMR (CDCl3): δ 152.40, 140.99, 135.10, 130.58, 126.23, 124.44, 120.71, 112.90, 73.08, 55.86, 41.40., 39.80, 38.65, 32.56, 31.85, 25.94, 25.91, 25.19, 22.65, 18.27, 18.19, 14.07, -4.19, -4.55, -4.73
실시예 20
(1 R ,2 R ,3 a S ,9 a S )-2,3,3a,4,9,9a- 헥사하이드로 -2-( tert - 부틸디메틸실릴옥시 )-1-(( S )-3-( tert -부틸디메틸실릴옥시) 옥틸 )-1 H - 사이클로펜타 [ b ]나프탈렌-5-올
Figure pat00079
질소 하, 0℃에서, 무수 THF (250ml) 중의 ((1S,2S,3R,4R)-2-(3-하이드록시벤질)-4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-((S)-3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)옥틸)사이클로펜틸)메틸 4-메틸벤젠설포네이트 (12.4 g, 0.017 mol)의 탈가스화 용액을 60% 소듐 하이드라이드 (2.04 g, 0.051 mol)로 처리하였다. 수득된 현탁액을 환류 하 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 10℃로 냉각하고, 매우 찬 브라인 (250 ml) 및 에틸 아세테이트 (500 ml)로 희석하였다. 반응 혼합물을 상분리하고, 수층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 혼합하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조하였다. 고체를 여과하여 제거하였다. 용매를 진공하에서 증발시켜 제거하였다. 조 생성물을 경사 용리액으로 헥산 및 에틸 아세테이트의 혼합물을 이용하는 실리카 겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 수율: 87%.
1H-NMR (CDCl3): δ 7.00 (t, 1H), 6.73 (d, 1H), 6.63 (d, 1H), 4.67 (br s, 1H), 3.69~3.62 (m, 1H), 2.83~2.74 (m, 2H), 2.49~2.35 (m, 2H), 2.19~2.05 (m, 3H), 1.83~1.81 (m, 1H), 1.43~1.21 (m, 13H), 0.97~0.86 (m, 21H), 0.56~0.00 (m, 12H)
13C-NMR (CDCl3): δ 152.06, 141.50, 126.13, 124.72, 120.32, 112.82, 72.76, 52.61, 41.32, 40.42, 37.01, 34.85, 34.31, 33.27, 32.07, 28.01, 26.38, 25.96, 25.90, 24.98, 22.67, 18.17, 18.03, 14.07, -4.25, -4.34, -4.72
실시예 21 및 22
(1 R ,2 R ,3 a S ,9 a S )-2,3,3a,4,9,9a- 헥사하이드로 -1-(( S,E )-3- 하이드록시옥트 -1-에닐)-1 H - 사이클로펜타[ b ]나프탈렌 -2,5- 디올
Figure pat00080
실시예 21: (1R,2R,3aS,9aS)-2,3,3a,4,9,9a-헥사하이드로-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-1-((S,E)-3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)옥트-1-에닐)-1H-사이클로펜타[b]나프탈렌-5-올 (10 g, 0.018 mmol)을 실온에서 하룻밤 동안 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (180ml, THF 중 1M)로 처리하였다. 반응 혼합물을 수성 포화 소듐 비카보네이트 (200 ml)에 붓고, 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 상분리하고, 수층을 300 ml 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 혼합하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조하였다. 고체를 여과하여 제거하였다. 용매를 진공하에서 증발시켜 제거하였다. 조 생성물을 경사 용리액으로 헥산 및 에틸 아세테이트의 혼합물을 이용하는 실리카 겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 표제 화합물을 결정질 형태로 수득하였다. 수율: 70%.
실시예 22: (1R,2R,3aS,9aS)-2,3,3a,4,9,9a-헥사하이드로-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-1-((S,E)-3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)옥트-1-에닐)-1H-사이클로펜타[b]나프탈렌-5-올 (6.4 g, 0.011 mmol)을 THF (12.8 ml), 및 이어서 아세트산 (38.4ml) 및 증류수 (12.8 ml)에 실온에서 하룻밤 동안 용해시켰다. 반응 혼합물을 수성 포화 소듐 비카보네이트 (150ml)에 붓고, 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 상분리하고, 수층을 200 ml 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 혼합하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조하였다. 고체를 여과하여 제거하였다. 용매를 진공하에서 증발시켜 제거하였다. 조 생성물을 경사 용리액으로 헥산 및 에틸 아세테이트의 혼합물을 이용하는 실리카 겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 표제 화합물을 결정질 형태로 수득하였다(수율: 88%).
1H-NMR (CDCl3): δ 6.98 (t, 1H), 6.70~6.64 (m, 2H), 5.60 (br s, 1H), 5.53~5.42 (m, 2H), 4.11~4.05 (m, 1H), 3.75~3.66 (m, 1H), 2.64~2.56 (m, 4H), 2.40~2.33 (m, 3H), 2.17~2.16 (m, 1H), 2.05~2.02 (m, 1H), 1.50~1.32 (m, 8H), 1.09~1.05 (m, 1H), 0.90~0.88 (m, 3H)
13C-NMR (CDCl3): δ 152.81, 140.47, 135.98, 133.13, 126.26, 124.37, 120.58, 113.18, 75.70, 73.33, 56.52, 45.13, 40.36, 37.10, 32.52, 31.90, 31.66, 25.58, 25.20, 22.61, 14.01
실시예 23
(1 R ,2 R ,3 a S ,9 a S )-2,3,3a,4,9,9a- 헥사하이드로 -2- 하이드록시 -1-(( S,E )-3- 하이 드록시옥트-1- 에닐 )-1 H - 사이클로펜타 [ b ]나프탈렌-5-일 아세테이트
Figure pat00081
톨루엔 (5 ml) 중의 (1R,2R,3aS,9aS)-2,3,3a,4,9,9a-헥사하이드로-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-1-((S,E)-3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)옥트-1-에닐)-1H-사이클로펜타[b]나프탈렌-5-올 (0.5g, 0.89 mmol)을 실온에서 30분 동안 아세트산 무수물 (0.1 ml, 1.07 mol) 및 DMAP (1.1 mg, 0.09 mmol)로 처리하였다. 반응물을 수성 포화 소듐 비카보네이트 (10 ml)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (10 ml)로 추출하였다. 반응 혼합물을 상분리하고, 수층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 혼합하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조하였다. 고체를 여과하여 제거하였다. 용매를 진공하에서 증발시켜 제거하였다. 조 생성물을 경사 용리액으로 헥산 및 에틸 아세테이트의 혼합물을 이용하는 실리카 겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 0.45 g (1R,2R,3aS,9aS)-2,3,3a,4,9,9a-헥사하이드로-2-(tert-부틸디메틸-실릴옥시)-1-((S,E)-3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)옥트-1-에닐)-1H-사이클로펜타[b]나프탈렌-5-일 아세테이트를 수득하였다. 이어서, 생성물을 테트라하이드로퓨란 (0.9 ml)에 용해시키고, 실온에서 하룻밤 동안 아세트산 (2.7 ml) 및 증류수 (0.9 ml)로 처리하였다. 이어서, 반응물을 수성 포화 소듐 비카보네이트 (12 ml)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (15 ml)로 추출하였다. 반응 혼합물을 상분리하고, 수층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 혼합하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조하였다. 고체를 여과하여 제거하였다. 용매를 진공하에서 증발시켜 제거하였다. 조 생성물을 경사 용리액으로 헥산 및 에틸 아세테이트의 혼합물을 이용하는 실리카 겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 표제 화합물을 결정질 형태로 수득하였다. 녹는점을 54~65℃이었다. 수율: 65%.
1H-NMR (CDCl3): δ 7.13 (t, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.85 (d, 1H), 5.39~5.38 (m, 2H), 3.98~3.93 (m, 1H), 3.62~3.56 (m, 1H), 3.19 (br s, 2H), 2.62 (dd, 1H), 2.50 (dd, 1H), 2.38 (dd, 1H), 2.32~2.24 (m, 5H), 2.14~2.09 (m, 1H), 2.00~1.95 (m, 1H), 1.70~1.66 (m, 1H), 1.55~1.51 (m, 1H), 1.43~1.29 (m, 8H), 1.02 (q, 1H), 0.89 (t, 3H)
13C-NMR (CDCl3) δ 169.63, 148.10, 140.71, 136.11, 133.34, 130.57, 126.32, 125.66, 119.47, 75.48, 73.05, 56.65, 40.13, 40.02, 36.89, 32.20, 32.00, 31.64, 27.02, 25.11, 22.55, 20.71, 13.94
실시예 24
(1 R ,2 R ,3 a S ,9 a S )-2,3,3a,4,9,9a- 헥사하이드로 -2- 하이드록시 -1-(( S,E )-3- 하이드록시옥트 -1- 에닐 )-1 H - 사이클로펜타[ b ]나프탈렌 -5-일 벤조에이트
Figure pat00082
무수 테트라하이드로퓨란 (20 ml) 중의, 6 % 파라-고리화 이성질체를 함유하는 2g (3.58 mmole, 실시예 18로부터)의 (1R,2R,3aS,9aS)-2,3,3a,4,9,9a-헥사하이드로-2-(tert-부틸디메틸-실릴옥시)-1-((S,E)-3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)옥트-1-에닐)-1H-사이클로펜타[b]나프탈렌-5-올을 0℃에서 소듐 하이드라이드 (0.29 g, 7.16 mol)로 처리하고, 실온에서 10분 동안 교반한 후, 벤조일 클로라이드 (0.63 ml, 5.37 mmol)를 적하하여 첨가하였다. 30분 후에, 반응물을 10℃로 냉각하고, 얼음처럼 찬 브라인 (10 ml)으로 희석하고, 에틸 아세테이트(10 ml)로 추출하였다. 반응 혼합물을 상분리하고, 수층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 혼합하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조하였다. 고체를 여과하여 제거하였다. 용매를 진공하에서 증발시켜 제거하였다. 조 생성물을 경사 용리액으로 헥산 및 에틸 아세테이트의 혼합물을 이용하는 실리카 겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 2.1 g의 (1R,2R,3aS,9aS)-2,3,3a,4,9,9a-헥사하이드로-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-1-((S,E)-3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)옥트-1-에닐)-1H-사이클로펜타[b]나프탈렌-5-일 벤조에이트를 수득하였다. 이어서 생성물을 테트라하이드로퓨란 (4.2ml)에 용해하고, 실온에서 하룻밤 동안 아세트산 (12.6 ml) 및 증류수 (4.2 ml)로 처리하였다. 이어서, 반응물을 수성 포화 소듐 비카보네이트 (50 ml)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (60ml)로 추출하였다. 반응 혼합물을 상분리하고, 수층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 혼합하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조하였다. 고체를 여과하여 제거하였다. 용매를 진공하에서 증발시켜 제거하였다. 조 생성물을 경사 용리액으로 헥산 및 에틸 아세테이트의 혼합물을 이용하는 실리카 겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물을 결정질 형태로 수득하였다. MP:140~141℃. 수율: 68%.
생성물을 HPLC에 의해 분석하여 결정질 생성물에 파라-고리화 이성질체가 없다는 것을 확인하였다.
1H-NMR (CDCl3): δ 8.19(d, 2H), 7.63 (t, 1H), 7.50 (t, 2H), 7.18 (t, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.99 (d, 1H), 5.50~5.40 (m, 2H), 4.04~4.00 (m, 1H), 3.66~3.62 (m, 1H), 3.04 (br s, 1H), 2.88 (br s, 1H), 2.68 (dd, 1H), 2.56 (dd, 1H), 2.44 (dd, 1H), 2.38 (dd, 1H), 2.32~2.28 (m, 1H), 2.14~2.00 (m, 2H),1.76~1.71 (m, 1H), 1.58~1.53 (m, 1H), 1.48~1.32 (m, 7H), 1.08 (q, 1H), 0.90 (t, 3H)
13C-NMR (CDCl3) δ 165.31, 148.44, 140.86, 136.22, 133.60, 133.21, 130.83, 130.19, 129.38, 128.60, 126.49, 125.80, 119.70, 75.69, 73.06, 53.73, 40.14, 37.10, 32.29, 32.11, 31.72, 27.12, 25.18, 22.62, 14.01
실시예 25
(1 R ,2 R ,3 a S ,9 a S )-2,3,3a,4,9,9a- 헥사하이드로 -2- 하이드록시 -1-(( S )-3- 하이드록시옥틸 )-1 H - 사이클로펜타[ b ]나프탈렌 -5-일 벤조에이트
Figure pat00083
무수 메탄올 (2.5 ml) 중의 (1R,2R,3aS,9aS)-2,3,3a,4,9,9a-헥사하이드로-2-하이드록시-1-((S,E)-3-하이드록시옥트-1-에닐)-1H-사이클로펜타[b]나프탈렌-5-일 벤조에이트 (0.35 g, 0.8 mmol)를 5% Pd/C (0.05 g, 20%wt)로 처리하고, 실온에서 5시간 동안 수소 하에서 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 셀라이트 패드로 여과하였다. 용매를 진공하에서 증발시켜 제거하였다. 조 생성물을 경사 용리액으로 헥산 및 에틸 아세테이트의 혼합물을 이용하는 실리카 겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 수율: 87%.
1H-NMR (CDCl3): δ 8.20 (d, 2H), 7.62 (t, 1H), 7.50 (t, 2H), 7.18 (t, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 3.73~3.66 (m, 1H), 3.61~3.59 (m, 1H), 2.80 (dd, 1H), 2.64 (dd, 1H), 2.51 (dd, 1H), 2.34 (dd, 1H), 2.23~2.18 (m, 1H), 2.13~2.03 (m, 1H), 1.92~1.86 (m, 2H), 1.66~1.63 (m, 2H), 1.56~1.52 (m, 2H), 1.46~1.41 (m, 3H), 1.32~1.16 (m, 7H), 1.14~1.11 (m,1H), 0.88 (t, 3H)
13C-NMR (CDCl3): δ 165.16, 148.30, 141.09, 133.52, 131.03, 130.18, 129.51, 128.58, 126.39, 125.56, 119.60, 75.52, 52.32, 41.25, 37.44, 34.94, 33.72, 32.59, 31.89, 28.56, 27.38, 25.34, 22.61, 14.00
실시예 26
메틸 2-((1 R ,2 R ,3 a S ,9 a S )-2,3,3a,4,9,9a- 헥사하이드로 -2- 하이드록시 -1-(( S,E )-3-하 이드 록시옥트-1- 에닐 )-1 H - 사이클로펜타[ b ]나프탈렌 -5- 일옥시 )아세테이트
Figure pat00084
메틸 브로모아세테이트 (3ml) 중의 (1R,2R,3aS,9aS)-2,3,3a,4,9,9a-헥사하이드로-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-1-((S,E)-3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)옥트-1-에닐)-1H-사이클로펜타[b]나프탈렌-5-올 (0.5g, 0.89 mmol)을 50% NaOH (1 g)로 처리하였다. 혼합물을 60분 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 10℃로 냉각하고, 3N HCl를 pH=7이 될 때까지 천천히 첨가한 후, 반응물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 혼합하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조하였다. 고체를 여과하여 제거하였다. 용매를 진공하에서 증발시켜 제거하였다. 조 생성물을 경사 용리액으로 헥산 및 에틸 아세테이트의 혼합물을 이용하는 실리카 겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 0.2 g의 메틸 2-((1R,2R,3aS,9aS)-2,3,3a,4,9,9a-헥사하이드로-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-1-((S,E)-3-하이드록시옥트-1-에닐)-1H-사이클로펜타[b]나프탈렌-5-일옥시)아세테이트를 수득하였다. 이어서, 생성물을 실온에서 하룻밤 동안 THF (1.3 ml), 아세트산 (3.9ml) 및 증류수 (1.3 ml)에 용해하였다. 반응 혼합물을 수성 포화 소듐 비카보네이트 (10ml)에 붓고, 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 상분리하고, 수층을 20 ml 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 혼합하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조하였다. 고체를 여과하여 제거하였다. 용매를 진공하에서 증발시켜 제거하였다. 조 생성물을 경사 용리액으로 헥산 및 에틸 아세테이트의 혼합물을 이용하는 실리카 겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 표제 화합물을 결정질 형태로 수득하였다(수율: 58%).
실시예 27 ~ 30
(1 R ,2 R ,3 a S ,9 a S )-2,3,3a,4,9,9a- 헥사하이드로 -1-(( S )-3- 하이드록시옥틸 )-1 H -사이클로펜타[ b ]나프탈렌 -2,5- 디올
Figure pat00085
실시예 27: 반응에 이용된 등몰(equimolar)의 기질이 (1R,2R,3aS,9aS)-2,3,3a,4,9,9a-헥사하이드로-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-1-((S,E)-3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)옥트-1-에닐)-1H-사이클로펜타[b]나프탈렌-5-올 대신에 (1R,2R,3aS,9aS)-2,3,3a,4,9,9a-헥사하이드로-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-1-((S)-3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)옥틸)-1H-사이클로펜타[b]나프탈렌-5-올 (실시예 20으로부터)인 점을 제외하고는 실시예 22에 기재된 것과 동일한 과정을 반복하였다. 표제 화합물을 제조하여, 결정질 형태로 수득하였다(수율: 83%).
실시예 28: 무수 메탄올 (25 ml) 중의 (1R,2R,3aS,9aS)-2,3,3a,4,9,9a-헥사하이드로-1-((S,E)-3-하이드록시옥트-1-에닐)-1H-사이클로펜타[b]나프탈렌-2,5-디올 (2.5 g, 0.008 mol, 실시예 21 또는 22로부터)을 포타슘 하이드록사이드 (0.5 g, 0.008 mol), 및 이어서 실온에서 하룻밤 동안 수소 하에서, 5% Pd/C (0.5 g, 20%wt)로 처리하였다. 이어서, 반응 혼합물을 셀라이트 패드로 여과하였다. 용매를 진공하에서 증발시켜 제거하였다. 조 생성물을 경사 용리액으로 헥산 및 에틸 아세테이트의 혼합물을 이용하는 실리카 겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 표제 화합물을 결정질 형태로 수득하였다. 수율: 72%
실시예 29: (1R,2R,3aS,9aS)-2,3,3a,4,9,9a-헥사하이드로-2-하이드록시-1-((S)-3-하이드록시옥틸)-1H-사이클로펜타[b]나프탈렌-5-일 벤조에이트 (0.2 g, 0.008 mol, 실시예 25로부터)를 1mL의 소듐 암모늄 하이드록사이드 (메탄올 중 5%)로 처리한 후, 60분 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 3N HCl (1 ml) 및 에틸 아세테이트 (10 mL)로 희석하였다. 반응 혼합물을 상분리하고, 수층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 혼합하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조하였다. 고체를 여과하여 제거하였다. 용매를 진공하에서 증발시켜 제거하였다. 조 생성물을 경사 용리액으로 헥산 및 에틸 아세테이트의 혼합물을 이용하는 실리카 겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 표제 화합물을 결정질 형태로 수득하였다. 수율: 85%.
실시예 30: 무수 메탄올 (2 ml) 중의 (1R,2R,3aS,9aS)-2,3,3a,4,9,9a-헥사하이드로-2-하이드록시-1-((S,E)-3-하이드록시옥트-1-에닐)-1H-사이클로펜타[b]나프탈렌-5-일 벤조에이트 (0.25 g, 0.6 mmol, 실시예 24로부터)를 5% Pd/C (0.05 g, 20%wt)로 처리하고, 실온에서 28시간 동안 수소 하에서 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 셀라이트 패드로 여과하였다. 용매를 진공하에서 증발시켜 제거하였다. 조 생성물을 경사 용리액으로 헥산 및 에틸 아세테이트의 혼합물을 이용하는 실리카 겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 표제 화합물을 결정질 형태로 수득하였다. 수율: 73%
1H-NMR (CD3OD): δ 6.98 (t, 1H), 6.62 (d, 2H), 3.63~3.56 (m, 1H), 3.52~3.51 (m, 1H), 2.71~2.56 (m, 3H), 2.49~2.42 (m, 1H), 2.36~2.29 (m, 1H), 2.07~2.03 (m, 1H), 1.95~1.83 (m, 1H), 1.76~1.50 (m, 3H), 1.48~1.21 (m, 9H), 1.20~1.02 (m, 2H), 0.91 (t, 3H)
13C-NMR (CD3OD): δ 154.36, 140.87, 126.00, 125.03, 119.48, 112.78, 76.58, 71.92, 51.55, 41.33, 41.00, 37.29, 35.05, 33.57, 33.15, 32.16, 28.66, 25.55, 25.50, 22.70, 13.44
실시예 31 및 32
2-((1 R ,2 R ,3 a S ,9 a S )-2,3,3a,4,9,9a-헥사하이드로-2-하이드록시-1-(( S,E )-3-하이드록시 옥트- 1- 에닐 )-1 H -사이클로펜타[ b ]나프탈렌-5- 일옥시 )아세토니트릴
Figure pat00086
실시예 31: 무수 아세톤 (16 ml) 중의 (1R,2R,3aS,9aS)-2,3,3a,4,9,9a-헥사하이드로-1-((S,E)-3-하이드록시옥트-1-에닐)-1H-사이클로펜타[b]나프탈렌-2,5-디올 (1.6 g, 0.004 mol)을 K2CO3 (1.66 g, 0.012 mol), 클로로아세토니트릴 (0.51 ml, 0.008 mol) 및 테트라부틸암모늄 브로마이드 (0.32 g, 0.001 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 하룻밤 동안 30℃에서 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 셀라이트 패드로 여과하였다. 여과액을 진공하에서 증발시켜 제거하였다. 조 생성물을 경사 용리액으로 헥산 및 에틸 아세테이트의 혼합물을 이용하는 실리카 겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 표제 화합물을 결정질 형태로 수득하였다. 수율: 89%
실시예 32: 무수 아세톤 (64 ml) 중의 (1R,2R,3aS,9aS)-2,3,3a,4,9,9a-헥사하이드로-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-1-((S,E)-3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)옥트-1-에닐)-1H-사이클로펜타[b]나프탈렌-5-올 (6.4 g, 0.011 mmol)을 K2CO3 (6.64 g, 0.048 mol), 클로로아세토니트릴 (2 ml, 0.032 mol) 및 테트라부틸암모늄 브로마이드 (1.28 g, 0.004 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 하룻밤 동안 30℃에서 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 셀라이트 패드로 여과하였다. 여과액을 진공하에서 증발시켜 제거하였다. 보호된 벤진덴 니트릴 [2-((1R,2R,3aS,9aS)-2,3,3a,4,9,9a-헥사하이드로-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-1-((S,E)-3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)옥트-1-에닐)-1H-사이클로펜타[b]나프탈렌-5-일옥시)아세토니트릴] 조생성물을 수득하였다. 이어서 보호된 벤진덴 니트릴 조생성물을 실온에서 하룻밤 동안 THF (19.2 ml), 이어서 아세트산 (57.6ml) 및 증류수 (19.2 ml)에 용해하였다. 반응 혼합물을 수성 포화 소듐 비카보네이트 (200ml)에 붓고, 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 상분리하고, 수층을 300 ml 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 혼합하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조하였다. 고체를 여과하여 제거하였다. 용매를 진공하에서 증발시켜 제거하였다. 조 생성물을 경사 용리액으로 헥산 및 에틸 아세테이트의 혼합물을 이용하는 실리카 겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 표제 화합물의 수율은 미량의 파라-고리화 이성질체를 함유하는 3.43 g이었다. 파라-고리화 이성질체를 이소프로필 에테르/헵탄으로부터의 결정화에 의해 제거하였다. 2.74 g 표제 화합물을 결정질 형태로 수득하였다 (백색 내지 아주 옅은 황백색 분말). MP: 58℃ (수율: 67%).
1H-NMR (CDCl3): δ 7.15 (t, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.83 (d, 1H), 5.53~5.46 (m, 2H), 4.76 (s, 2H), 4.09~4.01 (m, 1H), 3.76~3.70 (m, 1H), 2.68~2.59 (m, 2H), 2.43~2.32 (m, 2H), 2.24~2.18 (m, 1H), 2.07~2.03 (m, 1H), 1.58~1.55 (m, 1H), 1.51~1.48 (m, 1H), 1.40~1.31 (m, 8H), 1.07 (q, 1H), 0.91 (t, 3H)
13C-NMR (CDCl3): δ 153.85, 141.16, 136.18, 132.71, 128.08, 126.58, 123.24, 115.41, 110.49, 75.60, 73.06, 56.72, 54.44, 40.30, 37.21, 32.40, 31.99, 31.69, 25.60, 25.21, 22.62, 14.02
실시예 33
2-((1 R ,2 R ,3 a S ,9 a S )-2,3,3a,4,9,9a- 헥사하이드로 -2- 하이드록시 -1-(( S )-3- 하이드록시옥틸 )-1 H - 사이클로펜타[ b ]나프탈렌 -5- 일옥시 ) 아세토니트릴
Figure pat00087
무수 아세톤 (20 ml) 중의 (1R,2R,3aS,9aS)-2,3,3a,4,9,9a-헥사하이드로-1-((S)-3-하이드록시옥틸)-1H-사이클로펜타[b]나프탈렌-2,5-디올 (2 g, 0.005 mol)을 K2CO3 (2.07 g, 0.015 mol), 클로로아세토니트릴 (0.64 ml, 0.010 mol) 및 테트라부틸브로마이드 (0.32 g, 0.001 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 하룻밤 동안 30℃에서 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 셀라이트 패드로 여과하였다. 여과액을 진공하에서 증발시켜 제거하였다. 조 생성물을 경사 용리액으로 헥산 및 에틸 아세테이트의 혼합물을 이용하는 실리카 겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 수율: 82%
실시예 34 및 35
2-((1 R ,2 R ,3 a S ,9 a S )-2,3,3a,4,9,9a-헥사하이드로-2-하이드록시-1-(( S,E )-3-하이드록시 옥트- 1-에닐)-1 H -사이클로펜타[ b ]나프탈렌-5-일옥시)아세트산
Figure pat00088
실시예 34: 이소프로필 알코올 (16ml) 중의 2-((1R,2R,3aS,9aS)-2,3,3a,4,9,9a-헥사하이드로-2-하이드록시-1-((S,E)-3-하이드록시옥트-1-에닐)-1H-사이클로펜타[b]나프탈렌-5-일옥시)아세토니트릴 (1.6g, 0.004mol)을 20% KOH (5 ml)로 처리하고, 3시간 동안 환류한 후, 10℃로 냉각하고, 3N HCl을 pH=8이 될 때까지 천천히 첨가하였다. 용매를 진공에서 제거하였다. 에틸 아세테이트 및 브라인을 첨가한 후, pH=2가 될 때까지 3N HCl을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 혼합된 에틸 아세테이트 추출물을 무수 마그네슘 설페이트로 건조하였다. 고체를 여과하여 제거하였다. 용매를 진공하에서 증발시켜 제거하였다. 조 생성물을 에탄올/H2O로부터의 결정화에 의해 정제하였다. 1.2 g 표제 화합물을 결정질 형태로 수득하였다.
실시예 35: 반응에 이용된 등몰의 기질이 메틸 2-((1R,2R,3aS,9aS)-2,3,3a,4,9,9a-헥사하이드로-2-하이드록시-1-((S,E)-3-하이드록시옥트-1-에닐)-1H-사이클로펜타[b]나프탈렌-5-일옥시)아세테이트인 점을 제외하고는, 실시예 29에 기재된 과정을 반복하였다. 표제 화합물을 제조하여, 결정질 형태로 수득하였다. 수율: 82 %.
1H-NMR (CD3OD): δ 7.06 (t, 1H), 6.74 (d, 1H), 6.71 (d, 1H), 5.53 (dd, 1H), 5.44 (dd, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.01 (q, 1H), 3.72~3.66 (m, 1H), 2.77 (dd, 1H), 2.62 (dd, 2H), 2.44 (dd, 1H), 2.41~2.35 (m ,1H), 2.16~2.02 (m, 2H), 1.67 (q, 1H), 1.59~1.34 (m, 8H), 1.06 (q, 1H), 0.93 (t, 3H)
13C-NMR (CD3OD): δ 172.94, 156.75, 141.80, 136.45, 134.11, 128.48, 127.32, 122.58, 110.88, 76.66, 73.94, 66.54, 57.22, 41.79, 41.64, 38.31, 33.74, 32.94, 32.81, 26.41, 26.34, 23.75, 14.41
실시예 36 및 37
트레프로스티닐의 제조
2-((1 R ,2 R ,3 a S ,9 a S )-2,3,3a,4,9,9a-헥사하이드로-2-하이드록시-1-(( S )-3-하이드록시 옥틸 )-1 H -사이클로펜타[ b ]나프탈렌-5-일옥시)아세트산
Figure pat00089
실시예 36: 실시예 33의 생성물로부터 트레프로스티닐의 제조
메탄올 (18ml) 중의 2-((1R,2R,3aS,9aS)-2,3,3a,4,9,9a-헥사하이드로-2-하이드록시-1-((S)-3-하이드록시옥틸)-1H-사이클로펜타[b]나프탈렌-5-일옥시)아세토니트릴 (2 g, 0.005mol)을 20% KOH (6 ml)로 처리하고, 3시간 동안 환류하였다. 이어서, 반응물을 10℃로 냉각하고, pH= ~ 8이 될 때까지 3N HCl을 천천히 첨가하였다. 용매를 진공에서 제거하였다. 에틸 아세테이트 및 브라인을 첨가한 후, 3N HCl을 pH=2가 될 때까지 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 혼합된 에틸 아세테이트 추출물을 무수 마그네슘 설페이트로 건조하였다. 고체를 여과하여 제거하였다. 용매를 진공하에서 증발시켜 제거하였다. 조 생성물을 에탄올/H2O로부터의 결정화에 의해 정제하였다. 표제 화합물을 결정질 형태로 수득하였다. 수율: 81%.
실시예 37: 실시예 34 및 35의 생성물로부터 트레프로스티닐의 제조
무수 메탄올 (25 ml) 중의 2-((1R,2R,3aS,9aS)-2,3,3a,4,9,9a-헥사하이드로-2-하이드록시-1-((S,E)-3-하이드록시옥트-1-에닐)-1H-사이클로펜타[b]나프탈렌-5-일옥시)아세트산 (2.5 g, 0.008 mol)을 포타슘 하이드록사이드 (0.5 g, 0.008 mol), 및 이어서 실온에서 하룻밤 동안 5% Pd/C (0.5 g, 20%wt)로 처리하였다. 이어서, 반응 혼합물을 셀라이트 패드로 여과하였다. 용매를 진공하에서 증발시켜 제거하였다. 잔사를 50m 에틸 아세테이트 및 50ml 수성 포화 소듐 비카보네이트로 희석하였다. 혼합물을 상분리하고, 유기층을 50 ml 수성 포화 소듐 비카보네이트로 추출하였다. 수층을 혼합한 후, 3N HCl을 pH=~2가 될 때까지 천천히 첨가하였다. 수층을 100 ml 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 혼합하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조하였다. 고체를 여과하여 제거하였다. 용매를 진공하에서 증발시켜 제거하였다. 조 생성물을 결정화에 의해 정제하였다. 표제 화합물을 결정질 형태로 수득하였다. 수율: 88%
1H-NMR (CDCl3): δ 7.08 (t, 1H), 6.83 (d, 1H), 6.69 (d, 1H), 4.65 (s, 2H), 3.75 (q, 1H), 3.67~3.58 (m, 1H), 2.82~2.73 (m, 2H), 2.62~2.58 (m, 1H), 2.51~2.47 (m, 1H), 2.29~2.27 (m, 1H), 2.20~2.15 (m, 1H), 1.91~1.84 (m, 1H), 1.66~1.65 (m,1H), 1.49~1.33 (m, 4H), 1.32~1.21 (m, 8H), 1.17 (q, 1H), 0.91 (t, 3H)
13C-NMR (CDCl3): δ 170.86, 154.80, 141.12, 127.92, 126.32, 122.18, 110.25, 76.75, 72.75, 65.96, 52.28, 41.51, 41.39, 37.47, 35.02, 33.60, 32.98, 31.94, 28.69, 26.06, 25.35, 22.61, 13.94

Claims (25)

  1. (1) 화학식 Ⅲ:
    [화학식 Ⅲ]
    Figure pat00090

    [상기 식에서, P1은 페놀기에 대한 보호기이며, P2는 하이드록실기에 대한 보호기이다.]
    의 화합물을 화학식 Ⅱ-1, 화학식 Ⅱ-2 또는 화학식 Ⅱ-3:
    Figure pat00091

    [상기 식에서, X는 할로겐이며, R4는 저급 알킬이며, P3,
    Figure pat00092
    , R2 및 R3는 상기 정의된 바와 같다.]
    의 화합물로부터 유래되는 큐프레이트(cuprate)와 반응시켜, 화학식 1의 화합물을 형성하는 단계를 포함하는
    화학식 1:
    [화학식 1]
    Figure pat00093

    [상기 식에서, P1은 페놀기에 대한 보호기이며; P2 및 P3는 하이드록실기에 대한 보호기이며;
    Figure pat00094
    는 단일 또는 이중 결합이며; R2는 단일 결합 또는 C1 -4-알킬렌 또는 -CH2O-이며; R3는 C1 -7-알킬 또는 아릴 또는 아랄킬이고, 이들 각각은 비치환 또는 C1 -4-알킬, 할로겐 또는 트리할로메틸에 의해 치환된다.]
    의 화합물의 제조방법.
  2. 제1항에 있어서,
    P1은 비치환 알킬, 알릴, 비치환 또는 치환 벤질, 아세틸, 알킬카르보닐, 메톡시메틸, 메톡시티오메틸, 2-메톡시에톡시메틸, 비스(2-클로로에톡시)메틸, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 4-메톡시테트라하이드로피라닐, 4-메톡시테트라하이드로티오피라닐, 테트라하이드로퓨라닐, 테트라하이드로티오퓨라닐, 1-에톡시에틸, 1-메틸-1-메톡시에틸, 트리페닐메틸, 또는 SiRaRbRc이며, 여기에서, Ra, Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 C1 -8 알킬, 페닐, 벤질, 치환 페닐, 또는 치환 벤질인
    방법.
  3. 제1항에 있어서,
    P1은 알릴, 비치환 또는 치환 벤질, 아세틸, 알킬카르보닐, 및 SiRaRbRc로부터 선택되며, 여기에서, Ra, Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 C1 -8 알킬, 페닐, 벤질, 치환 페닐, 또는 치환 벤질인
    방법.
  4. 제1항에 있어서,
    R2는 단일 결합이며, R3는 아밀인
    방법.
  5. (1) 화학식 Ⅲ:
    [화학식 Ⅲ]
    Figure pat00095

    [상기 식에서, P1 및 P2는 제1항에 정의된 바와 같다.]
    의 화합물을 화학식 Ⅱ-1, 화학식 Ⅱ-2 또는 화학식 Ⅱ-3:
    Figure pat00096

    [상기 식에서, X,
    Figure pat00097
    , R2, R3, R4 및 P3는 제1항에 정의된 바와 같다.]
    의 화합물로부터 유래되는 큐프레이트(cuprate)와 반응시켜, 화학식 1:
    [화학식 1]
    Figure pat00098

    의 화합물을 형성하는 단계;
    (2) 화학식 1의 화합물의 케톤 라디칼을 메틸렌화(methylenelation)하여, 화학식 2:
    [화학식 2]
    Figure pat00099

    의 메틸렌 화합물을 형성하는 단계;
    (3) 화학식 2의 화합물을 붕소 시약에 의해 수소화 붕소 첨가 반응(hydroboration)시킨 후, 염기성 과산화수소(basic hydrogen peroxide)에 의해 산화시켜, 화학식 3:
    [화학식 3]
    Figure pat00100

    의 알코올 화합물을 수득하는 단계;
    (4) 화학식 3의 화합물을 염기 존재하에, 설포닐 도너(sulfonyl donor)에 의해 설포닐화(sulfonylation)하여, 화학식 4:
    [화학식 4]
    Figure pat00101

    [상기 식에서, X1은 설포닐기이다.]
    의 화합물을 형성하는 단계;
    (5) P1 기를 제거하여, 화학식 5:
    [화학식 5]
    Figure pat00102

    [X1은 설포닐기이다.]
    의 화합물을 형성하는 단계; 및
    (6) 화학식 5의 화합물을 분자내 알킬화(intramolecular alkylation)하여, 화학식 6의 화합물을 형성하는 단계를 포함하는,
    화학식 6:
    [화학식 6]
    Figure pat00103

    [상기 식에서, P2, P3, R2 및 R3 는 제1항에 정의된 바와 같다.]
    의 화합물의 제조방법.
  6. 제5항에 있어서,
    메틸렌화 시약은 CH2Br2, Zn 및 TiCl4로부터 제조되는
    방법.
  7. 제5항에 있어서,
    메틸렌화는 적합한 용매에서 화학식 1의 사이클로펜타논을 메틸페닐-N-메틸-설폭시민의 음이온과 반응시킨 후, 수득된 조 부가물(crude adduct)을 물-아세트산-테트라하이드로퓨란의 용매 혼합물에서 알루미늄 아말감으로 처리함으로써 화학식 2의 화합물을 수득하는 것을 포함하는
    방법.
  8. 제5항에 있어서,
    붕소 시약은 9-보라비사이클로[3,3,1]노난 (9-BBN)인
    방법.
  9. 제5항에 있어서,
    X1의 설포닐기는 메탄설포닐 또는 p-톨루엔설포닐인
    방법.
  10. 제5항에 있어서,
    R2는 단일 결합이며, R3는 아밀인
    방법.
  11. (1) 화학식 Ⅲ:
    Figure pat00104

    [상기 식에서, P1 및 P2는 제1항에 정의된 바와 같다.]
    의 화합물을 화학식 Ⅱ-1a, 화학식 Ⅱ-2 또는 화학식 Ⅱ-3:
    Figure pat00105

    [상기 식에서, X, R2, R3, R4 및 P3는 제1항에 정의된 바와 같다.]
    의 화합물로부터 유래되는 큐프레이트와 반응시켜, 화학식 1c:
    [화학식 1c]
    Figure pat00106

    의 화합물을 형성하는 단계;
    (2) 화학식 1c의 화합물의 케톤 라디칼을 메틸렌화 시약으로 메틸렌화하여, 화학식 2c:
    [화학식 2c]
    Figure pat00107

    의 메틸렌 화합물을 형성하는 단계;
    (3) 화학식 2c의 화합물을 붕소 시약에 의해 수소화 붕소 첨가 반응시킨 후, 염기성 과산화수소에 의해 산화시켜, 화학식 3c:
    [화학식 3c]
    Figure pat00108

    의 알코올 화합물을 수득하는 단계;
    (4) 화학식 3c의 화합물을 염기 존재하에, 설포닐 도너에 의해 설포닐화하여, 화학식 4c:
    [화학식 4c]
    Figure pat00109

    [상기 식에서, X1 설포닐기이다.]
    의 화합물을 형성하는 단계;
    (5) P1 기를 제거하고, ω-측쇄의 이중 결합을 수소화하여, 화학식 5c:
    [화학식 5c]
    Figure pat00110

    의 화합물을 형성하는 단계;
    (6) 화학식 5c의 화합물을 분자내 알킬화하여, 화학식 6c의 화합물을 형성하는 단계를 포함하는,
    화학식 6c:
    [화학식 6c]
    Figure pat00111

    [상기 식에서, P2, P3, R2 및 R3는 제1항에 정의된 바와 같다.]
    의 화합물의 제조방법.
  12. 제11항에 있어서,
    메틸렌화 시약은 CH2Br2, Zn 및 TiCl4로부터 제조되는
    방법.
  13. 제11항에 있어서,
    메틸렌화는 적합한 용매에서, 화학식 1c의 사이클로펜타논을 메틸페닐-N-메틸-설폭시민의 음이온과 반응시킨 후, 수득된 조 부가물을 물-아세트산-테트라하이드로퓨란의 용매 혼합물에서 알루미늄 아말감으로 처리함으로써, 화학식 2c의 화합물을 수득하는 것을 포함하는
    방법.
  14. 제11항에 있어서,
    붕소 시약은 9-보라비사이클로[3,3,1]노난 (9-BBN)인
    방법.
  15. 제11항에 있어서,
    설포닐기는 메탄설포닐 또는 p-톨루엔설포닐인
    방법.
  16. 제11항에 있어서,
    R2는 단일 결합이며, R3는 아밀기인
    방법.
  17. (1) 화학식 Ⅲa:
    Figure pat00112

    [상기 식에서, P1 및 P2 는 제1항에 정의된 바와 같다.]
    의 화합물을 화학식 Ⅱ-1a, 화학식 Ⅱ-2a 또는 화학식 Ⅱ-3a:
    Figure pat00113

    [상기 식에서, X, R4 및 P3는 제1항에 정의된 바와 같다.]
    의 화합물로부터 유래되는 큐프레이트와 반응시켜, 화학식 1d:
    [화학식 1d]
    Figure pat00114

    의 화합물을 형성하는 단계;
    (2) 화학식 1d의 화합물의 케톤 라디칼을 메틸렌화하여, 화학식 2d:
    [화학식 2d]
    Figure pat00115

    의 메틸렌 화합물을 형성하는 단계;
    (3) 화학식 2d의 화합물을 붕소 시약에 의해 수소화 붕소 첨가 반응시킨 후, 염기성 과산화수소에 의해 산화시켜, 화학식 3d:
    [화학식 3d]
    Figure pat00116

    의 알코올 화합물을 수득하는 단계;
    (4) 화학식 3d의 화합물을 염기 존재하에, 설포닐 도너에 의해 설포닐화하여, 화학식 4d:
    [화학식 4d]
    Figure pat00117

    [상기 식에서, X1은 설포닐기이다.]
    의 화합물을 형성하는 단계;
    (5) P1 기를 제거하여, 화학식 5d:
    [화학식 5d]
    Figure pat00118

    의 화합물을 형성하는 단계;
    (6) 화학식 5d의 화합물을 분자내 알킬화하여, 화학식 6d:
    [화학식 6d]
    Figure pat00119

    의 화합물을 형성하는 단계;
    (7) P2 및 P3 기를 제거하여, 화학식 7d:
    [화학식 7d]
    Figure pat00120

    의 화합물을 형성하는 단계;
    (8) 화학식 7d의 화합물의 ω-측쇄의 이중 결합을 수소화하여, 화학식 8d:
    [화학식 8d]
    Figure pat00121

    의 화합물을 형성하는 단계;
    (9) 페놀기를 XCH2CN 또는 XCH2COOR5 (여기에서, X는 할로겐이며; R5는 알킬임)의 알킬화제에 의해 알킬화하여, 화학식 9d:
    [화학식 9d]
    Figure pat00122

    [상기 식에서, Z는 -CN 또는 -COOR5이다.]
    의 화합물을 형성하는 단계; 및
    (10) 화학식 9d의 화합물의 -CN 또는 -COOR5 라디칼을 염기에 의해 가수분해하여, 트레프로스티닐(treprostinil)을 형성하는 단계를 포함하는
    트레프로스티닐의 제조방법.
  18. 제17항에 있어서,
    P1은 알릴, 비치환 또는 치환 벤질, 아세틸, 알킬카르보닐, 및 SiRaRbRc로부터 선택되며, 여기에서, Ra, Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 C1 -8 알킬, 페닐, 벤질, 치환 페닐, 또는 치환 벤질인
    방법.
  19. 제17항에 있어서,
    화학식 6d:
    [화학식 6d]
    Figure pat00123

    의 화합물을 형성하기 위한 단계 (1) 내지 (6), 및 이어서,
    (7) 페놀기를 XCH2CN 또는 XCH2COOR5 (여기에서, X는 Cl, Br, 또는 I와 같은 할로겐; R5는 알킬임)의 알킬화제에 의해 알킬화하여, 화학식 7D:
    [화학식 7D]
    Figure pat00124

    [상기 식에서, Z는 -CN 또는 -COOR5이다.]
    의 화합물을 형성하는 단계;
    (8) P2 및 P3 기를 제거하여, 화학식 8D:
    [화학식 8D]
    Figure pat00125

    의 화합물을 형성하는 단계;
    (9) 화학식 8D의 화합물의 -CN 또는 -COOR5 라디칼을 염기에 의해 가수분해하여, 화학식 9D:
    [화학식 9D]
    Figure pat00126

    의 화합물을 형성하는 단계;
    (10) 화학식 9D의 화합물의 ω-측쇄의 이중 결합을 수소화하여, 트레프로스티닐을 형성하는 단계를 포함하는
    방법.
  20. (1) 화학식 Ⅲa:
    [화학식 Ⅲa]
    Figure pat00127

    [상기 식에서, P1은 비치환 또는 치환 벤질이며, P2는 제1항에 정의된 바와 같다.]
    의 화합물을 화학식 Ⅱ-1b:
    [화학식 Ⅱ-1b]
    Figure pat00128

    [상기 식에서, X, R2, R3, R4 및 P3는 제1항에 정의된 바와 같다.]
    의 화합물로부터 유래되는 큐프레이트와 반응시켜, 화학식 1b:
    [화학식 1b]
    Figure pat00129

    의 화합물을 형성하는 단계;
    (2) 화학식 1b의 화합물의 케톤 라디칼을 메틸렌화하여, 화학식 2b:
    [화학식 2b]
    Figure pat00130

    의 메틸렌 화합물을 형성하는 단계;
    (3) 화학식 2b의 화합물을 붕소 시약에 의해, 수소화 붕소 첨가 반응시킨 후, 염기성 과산화수소에 의해 산화시켜, 화학식 3b:
    [화학식 3b]
    Figure pat00131

    의 알코올 화합물을 수득하는 단계;
    (4) 화학식 3b의 화합물을 염기 존재 하에, 설포닐 도너에 의해 설포닐화하여, 화학식 4b:
    [화학식 4b]
    Figure pat00132

    [상기 식에서, X1은 설포닐기이다.]
    의 화합물을 형성하는 단계;
    (5) P1 기를 제거하여, 화학식 5b:
    [화학식 5b]
    Figure pat00133

    의 화합물을 형성하는 단계;
    (6) 화학식 5b의 화합물을 분자내 알킬화하여, 화학식 6b:
    [화학식 6b]
    Figure pat00134

    의 화합물을 형성하는 단계;
    (7) P2 및 P3 기를 제거하여, 화학식 8d:
    [화학식 8d]
    Figure pat00135

    의 화합물을 형성하는 단계;
    (8) 페놀기를 XCH2CN 또는 XCH2COOR5 (여기에서, X는 할로겐이며; R5는 알킬임)의 알킬화제에 의해 알킬화하여, 화학식 9d:
    [화학식 9d]
    Figure pat00136

    [상기 식에서, Z는 -CN 또는 -COOR5이다.]
    의 화합물을 형성하는 단계; 및
    (9) 화학식 9d의 화합물의 -CN 또는 -COOR5 라디칼을 염기에 의해 가수분해하여, 트레프로스티닐을 형성하는 단계를 포함하는
    트레프로스티닐의 제조방법.
  21. (1) 화학식 6d:
    [화학식 6d]
    Figure pat00137

    [상기 식에서, P2 및 P3는 제1항에 정의된 바와 같다.]
    의 화합물을 에스테르화하여, 화학식 10d:
    [화학식 10d]
    Figure pat00138

    [상기 식에서, M은 저급 알킬, 또는 비치환 또는 치환 페닐이다.]
    의 에스테르 화합물을 형성하는 단계;
    (2) P2 및 P3 기를 제거하여, 화학식 11d:
    [화학식 11d]
    Figure pat00139

    의 화합물을 형성하는 단계;
    (3) 화학식 11d의 화합물의 ω-측쇄의 이중 결합을 수소화한 후, 수소화된 화합물을 탈아실화하거나; 또는 화학식 11d의 화합물을 탈아실화한 후, 탈아실화된 화합물의 ω-측쇄의 이중 결합을 수소화하여, 화학식 8d의 화합물을 형성하는 단계를 포함하는
    화학식 8d:
    [화학식 8d]
    Figure pat00140

    의 화합물의 제조방법.
  22. 제21항에 있어서,
    M은 페닐 또는 4-페닐페닐인
    방법.
  23. 화학식 1e:
    [화학식 1e]
    Figure pat00141

    [상기 식에서, P1은 비치환 또는 치환 벤질이며;
    Figure pat00142
    은 단일 결합 또는 이중 결합이며; R2는 단일 결합 또는 C1 -4-알킬렌 또는 -CH2O-이며; R3는 C1 -7-알킬 또는 아릴 또는 아랄킬기이며, 이들 각각은 비치환 또는 C1 -4-알킬, 할로겐, 또는 트리할로메틸로 치환되며; P2' 및 P3'는 각각 독립적으로 하이드록시기에 대한 보호기로서 제1항에 정의된 P2 및 P3이거나, 또는 독립적으로 H이다.]
    의 화합물.
  24. 화학식 8D-1:
    [화학식 8D-1]
    Figure pat00143

    의 화합물.
  25. 화학식 11-1:
    [화학식 11-1]
    Figure pat00144

    [상기 식에서, M은 메틸, 페닐 또는 4-페닐페닐이며;
    Figure pat00145
    는 단일 또는 이중 결합이다.]
    의 화합물.
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