KR20220002600A - 트레프로스티닐 전구약물의 건조 분말 조성물 및 이의 사용 방법 - Google Patents

트레프로스티닐 전구약물의 건조 분말 조성물 및 이의 사용 방법 Download PDF

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Abstract

본 개시는 트레프로스티닐 전구약물의 건조 분말 조성물, 및 치료를 필요로 하는 환자에서 폐 고혈압(예를 들어, 폐동맥 고혈압), 문맥성 고혈압, 또는 폐섬유증을 치료하는 방법을 제공한다. 건조 분말 조성물은 (a) 약 0.1 중량% 내지 약 3 중량%의 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 염, (b) 약 0.01 중량% 내지 약 3 중량%의 DSPE-PEG2000, (c) 약 10 중량% 내지 약 50 중량%의 류신, 및 (d) 잔부의 트레할로오스 및 만니톨로 구성되는 군으로부터 선택된 당을 포함한다. (a), (b), (c), 및 (d) 전체는 100 중량%이며, R1은 테트라데실, 펜타데실, 헥사데실, 헵타데실, 또는 옥타데실이다. 본 방법은 유효량의 건조 분말 조성물을, 환자의 폐로 건조 분말 흡입기를 통한 흡입에 의해 투여하는 것을 포함한다. 본원에 제공된 특정 조성물 및 방법에서, R1은 헥사데실, 예를 들어, 선형 헥사데실이다.
Figure pct00050

Description

트레프로스티닐 전구약물의 건조 분말 조성물 및 이의 사용 방법
관련 출원에 대한 상호 참조 문헌
[0001] 본 출원은 2019년 4월 29일에 출원된 미국 가출원 제62/840,186호를 우선권으로 주장하며, 이러한 문헌의 개시는 전문이 본원에 참고로 포함된다.
[0002] 폐 고혈압(PH)은 폐 혈관계에서 비정상적으로 높은 혈압을 특징으로 한다. 이는 심부전으로 이어지는 진행성의 치명적인 질환이고, 폐동맥, 폐정맥 또는 폐모세혈관에서 발생할 수 있다. 증상으로, 환자는 숨가뿜(shortness of breath), 현기증, 실신, 및 다른 증상을 경험하며, 이러한 증상 모두는 운동에 의해 악화된다. 여러가지 원인이 존재하는데, 이는 원인을 알 수 없고, 특발성일 수 있고, 다른 시스템에서 고혈압, 예를 들어, 문맥성 고혈압 및 폐 고혈압 둘 모두를 갖는 환자에서 문맥성 고혈압을 유발할 수 있다.
[0003] 폐 고혈압은 세계 보건 기구(World Health Organization; WHO)에 의해 5개의 그룹으로 분류되었다. 그룹 1은 폐동맥 고혈압(PAH)으로 불리워지는데, 이는 원인이 알려지지 않은 PAH(특발성), 유전성 PAH(즉, 가족성 PAH 또는 FPAH), 약물 또는 독소에 의해 유발된 PAH, 및 결합 조직 질환, HIV 감염증, 간 질환 및 선천성 심장 질환과 같은 병태에 의해 유발된 PAH를 포함한다. 그룹 2 폐 고혈압은 좌심실 질환(left heart disease)과 관련된 폐 고혈압으로서 특징된다. 그룹 3 폐 고혈압은 만성 폐쇄성 폐 질환 및 간질성 폐 질환과 같은 폐 질환과 관련된 PH뿐만 아니라 수면-관련 호흡 장애(예를 들어, 수면 무호흡증)와 관련된 PH로서 특징된다. 그룹 4 PH는 만성 혈전 및/또는 색전성 질환으로 인한 PH, 예를 들어, 폐에서 혈전 또는 혈액 응고 장애에 의해 유발된 PH이다. 그룹 5는 다른 장애 또는 병태, 예를 들어, 혈액 장애(예를 들어, 진성 적혈구증가증, 본태성 혈소판 증가증), 전신 장애(예를 들어, 유육종증, 혈관염), 및 대사 장애(예를 들어, 갑상선 질환, 글리코겐 저장 질환)에 의해 유발된 PH를 포함한다.
[0004] 폐동맥 고혈압(PAH)은 전세계적으로 대략 200,000명이 앓고 있으며, 그 중 미국에서는 약 30,000 내지 40,000명의 그러한 환자가 있다. PAH 환자는 폐동맥의 수축을 경험하여 높은 폐동맥압을 유발하며, 이는 심장이 폐로 혈액을 펌핑하는 것을 어렵게 만든다. 환자는 숨가뿜 및 피로로 고통을 당하며, 이는 종종 신체 활동을 수행하는 능력을 심각하게 제한한다.
[0005] 미국 심장 협회(The New York Heart Association; NYHA)는 PAH 환자를, 질환 중증도를 평가하기 위해 4가지 기능적 클래스로 분류하였다. NYHA에 의해 분류된 클래스 I PAH 환자는 일상적인 신체 활동이 과도한 호흡곤란 또는 피로, 흉통, 또는 거의 실신을 유발하지 않기 때문에, 신체 활동을 제한하지 않는다. NYHA에 의해 분류된 클래스 II PAH 환자는 신체 활동에 대한 약간의 제한을 갖는다. 이러한 환자는 휴식 시에 편안해지지만, 일반적인 신체 활동은 과도한 호흡곤란 또는 피로, 흉통 또는 거의 실신을 유발한다. NYHA에 의해 분류된 클래스 III PAH 환자는 신체 활동의 상당한 제한을 갖는다. 휴식 시에 편안해지지만, 클래스 III PAH 환자는 평소보다 적은 신체 활동의 결과로서 과도한 호흡곤란 또는 피로, 흉통 또는 거의 실신을 경험한다. NYHA에 의해 분류된 클래스 IV PAH 환자는 증상 없이 어떠한 신체 활동도 수행할 수 없다. 클래스 IV PAH 환자는 휴식 시에 호흡곤란 및/또는 피로를 경험하며, 임의의 신체 활동에 의해서 불편함이 증가된다. 우심실 심부전은 종종 클래스 IV PAH 환자에 의해 나타난다.
[0006] PAH를 갖는 환자는 엔도텔린 수용체 길항제(ERA), 포스포디에스테라아제 타입 5(PDE-5) 억제제, 구아닐레이트 사이클라아제 자극제, 프로스타노이드(예를 들어, 프로스타사이클린), 또는 이들의 조합물로 치료된다. ERA는 아브리센탄(Letairis®), 시탁센탄, 보센탄(Tracleer®), 및 마시텐탄(Opsumit®)을 포함한다. PAH의 치료를 위해 명시된 PDE-5 억제제는 실데나필(Revatio®) 및 타달라필(Adcirca®)을 포함한다. PAH의 치료를 위해 명시된 프로스타노이드는 일로프로스트, 에포프로센톨 및 트레프로스티닐(Remodulin®, Tyvaso®)을 포함한다. 하나의 승인된 구아닐레이트 사이클라아제 자극제는 리오시구아트(Adempas®)이다. 추가적으로, 환자는 종종 상기에 언급된 화합물들의 조합물로 치료된다.
[0007] 문맥성 고혈압(PPH)은 문맥성 및 폐 고혈압의 공존에 의해 정의되고, 간 질환의 심각한 합병증이다. 문맥성 고혈압의 진단은 혈류역학 기준을 기초로 한다: (1) 문맥성 고혈압 및/또는 간 질환(임상 진단-복수/정맥류/비장종재), (2) 휴식 시 평균 폐동맥압 > 25 mmHg, (3) 폐혈관 저항 > 240 dynes s/cm5, (4) 폐동맥 폐색 압력 < 15 mmHg 또는 경폐 구배 > 12 mmHg. PPH는 간 질환의 심각한 합병증이고, 간경병증으로 고통받는 환자의 0.25 내지 4%에서 나타난다. 오늘날, PPH는 간 이식을 위해 의뢰된 사람들 중 4 내지 6%에서 동반이환이다.
[0008] 폐섬유증은 폐 조직에 흉턱 형성되어 심각한 호흡 문제로 이어지는 호흡기 질환이다. 흉터 형성, 즉, 과도한 섬유질 결합 조직의 축적은 벽을 두꺼워지게 하고, 혈액내 산소 공급을 감소시킨다. 결과적으로, 폐섬유증 환자는 지속적인 숨가뿜으로 고통을 받는다. 일부 환자에서, 질환의 특정 원인이 진단될 수 있지만, 다른 환자들에서, 가능한 원인을 결정할 수 있으며, 이러한 병태는 특발성 폐섬유증으로 불리워진다.
[0009] 본 발명은 폐 투여를 위해 유용한 트레프로스티닐 전구약물의 건조 분말 조성물 및 치료를 필요로 하는 환자에게 이를 투여하는 방법을 제공함으로써 폐 고혈압(PH)(폐동맥 고혈압(PAH)을 포함함), 문맥성 고혈압(PPH), 및 폐섬유증에 대한 새로운 치료 옵션에 대한 필요성을 해결한다.
[0010] 일 양태에서, 본 개시는 건조 분말 조성물에 관한 것이다. 건조 분말 조성물은 (a) 약 0.1 중량% 내지 약 3 중량%의 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 염, (b) 약 0.01 중량% 내지 약 3 중량%의 디스테아로일포스파티딜에탄올아민-폴리에틸렌 글리콜 2000(DSPE-PEG2000), (c) 약 10 중량% 내지 약 50 중량%의 류신, 및 (d) 잔부의 트레할로오스 및 만니톨로 구성되는 군으로부터 선택되는 당을 포함한다:
Figure pct00001
[상기 식에서, R1은 테트라데실, 펜타데실, 헥사데실, 헵타데실, 또는 옥타데실임]. (a), (b), (c), 및 (d) 전체는 100 중량%이다.
[0011] 일 구체예에서, R1은 테트라데실이다. 다른 구체예에서, R1은 선형 테트라데실이다.
[0012] 일 구체예에서, R1은 펜타데실이다. 다른 구체예에서, R1은 선형 펜타데실이다.
[0013] 일 구체예에서, R1은 헵타데실이다. 다른 구체예에서, R1은 선형 헵타데실이다.
[0014] 일 구체예에서, R1은 옥타데실이다. 다른 구체예에서, R1은 선형 옥타데실이다.
[0015] 일 구체예에서, R1은 헥사데실이다. 다른 구체예에서, R1은 선형 헥사데실이다.
[0016] 일 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 염은 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 0.5 중량% 내지 약 2 중량%로 존재하며, DSPE-PEG2000은 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 0.05 중량% 내지 약 2 중량%로 존재한다. 다른 구체예에서, R1은 헥사데실이다. 또 다른 구체예에서, R1은 선형 헥사데실이다. 다른 구체예에서, DSPE-PEG2000은 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 0.15 중량% 내지 약 1.4 중량%로 존재한다. 또 다른 구체예에서, DSPE-PEG2000은 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 0.25 중량% 내지 약 1 중량%로 존재한다.
[0017] 일 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 염은 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 1 중량% 내지 약 2 중량%로 존재하며, DSPE-PEG2000은 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 0.1 중량% 내지 약 2 중량%로 존재한다. 다른 구체예에서, R1은 헥사데실이다. 또 다른 구체예에서, R1은 선형 헥사데실이다. 다른 구체예에서, DSPE-PEG2000은 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 0.3 중량% 내지 약 1.4 중량%로 존재한다. 또 다른 구체예에서, DSPE-PEG2000은 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 0.5 중량% 내지 약 1 중량%로 존재한다.
[0018] 일 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 염은 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 1.2 중량% 내지 약 1.8 중량%로 존재하며, DSPE-PEG2000은 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 0.12 중량% 내지 약 1.8 중량%로 존재한다. 다른 구체예에서, R1은 헥사데실이다. 또 다른 구체예에서, R1은 선형 헥사데실이다. 다른 구체예에서, DSPE-PEG2000은 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 0.36 중량% 내지 약 1.26 중량%로 존재한다. 또 다른 구체예에서, DSPE-PEG2000은 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 0.6 중량% 내지 약 0.9 중량%로 존재한다.
[0019] 일 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 염은 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 1 중량% 내지 약 1.5 중량%로 존재하며, DSPE-PEG2000은 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 0.1 중량% 내지 약 1.5 중량%로 존재한다. 다른 구체예에서, R1은 헥사데실이다. 또 다른 구체예에서, R1은 선형 헥사데실이다. 다른 구체예에서, DSPE-PEG2000은 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 0.3 중량% 내지 약 1.05 중량%로 존재한다. 또 다른 구체예에서, DSPE-PEG2000은 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 0.5 중량% 내지 약 0.75 중량%로 존재한다.
[0020] 일 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 염은 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 1.4 중량% 내지 약 1.6 중량%로 존재하며, DSPE-PEG2000은 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 0.14 중량% 내지 약 1.6 중량%로 존재한다. 다른 구체예에서, R1은 헥사데실이다. 또 다른 구체예에서, R1은 선형 헥사데실이다. 다른 구체예에서, DSPE-PEG2000은 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 0.42 중량% 내지 약 1.12 중량%로 존재한다. 또 다른 구체예에서, DSPE-PEG2000은 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 0.7 중량% 내지 약 0.8 중량%로 존재한다.
[0021] 일 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 염은 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 1.5 중량%로 존재하며, DSPE-PEG2000은 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 0.15 중량% 내지 약 1.5 중량%로 존재한다. 다른 구체예에서, R1은 헥사데실이다. 또 다른 구체예에서, R1은 선형 헥사데실이다. 다른 구체예에서, DSPE-PEG2000은 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 0.45 중량% 내지 약 1.05 중량%로 존재한다. 또 다른 구체예에서, DSPE-PEG2000은 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 0.75 중량%로 존재한다.
[0022] 일 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 염은 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 0.1 중량% 내지 약 3 중량%로 존재하며, DSPE-PEG2000 대 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 염의 중량비는 약 0.1:1(DSPE-PEG2000:화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 염) 내지 약 1:1(DSPE-PEG2000:화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 염)의 범위에 있다. 다른 구체예에서, R1은 헥사데실이다. 또 다른 구체예에서, R1은 선형 헥사데실이다. 다른 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 염은 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 0.5 중량% 내지 약 2 중량%로 존재한다. 다른 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 염은 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 1 중량% 내지 약 2 중량%로 존재한다. 다른 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 염은 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 1.2 중량% 내지 약 1.8 중량%로 존재한다. 다른 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 염은 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 1 중량% 내지 약 1.5 중량%로 존재한다. 다른 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 염은 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 1.4 중량% 내지 약 1.6 중량%로 존재한다. 또 다른 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 염은 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 1.5 중량%로 존재한다. 다른 구체예에서, DSPE-PEG2000 대 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 염의 중량비는 약 0.3:1(DSPE-PEG2000:화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 염) 내지 약 0.7:1(DSPE-PEG2000:화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 염)의 범위이다. 다른 구체예에서, DSPE-PEG2000 대 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 염의 중량비는 약 0.5:1(DSPE-PEG2000:화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 염)이다.
[0023] 본원에 제공된 건조 분말 조성물의 일 구체예에서, 류신은 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 15 중량% 내지 약 40 중량%로 존재한다.. 다른 구체예에서, R1은 헥사데실이다. 또 다른 구체예에서, R1은 선형 헥사데실이다. 다른 구체예에서, 류신은 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 18 중량% 내지 약 33 중량%로 존재한다. 다른 구체예에서, R1은 헥사데실이다. 또 다른 구체예에서, R1은 선형 헥사데실이다. 다른 구체예에서, 류신은 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 20 중량% 내지 약 30 중량%로 존재한다. 다른 구체예에서, R1은 헥사데실이다. 또 다른 구체예에서, R1은 선형 헥사데실이다. 다른 구체예에서, 류신은 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 25 중량% 내지 약 30 중량%로 존재한다. 다른 구체예에서, R1은 헥사데실이다. 또 다른 구체예에서, R1은 선형 헥사데실이다. 다른 구체예에서, 류신은 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 27 중량% 내지 약 30 중량%로 존재한다. 다른 구체예에서, R1은 헥사데실이다. 또 다른 구체예에서, R1은 선형 헥사데실이다. 다른 구체예에서, 류신은 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 30 중량%로 존재한다. 다른 구체예에서, R1은 헥사데실이다. 또 다른 구체예에서, R1은 선형 헥사데실이다.
[0024] 일 구체예에서, 당은 만니톨이다. 다른 구체예에서, R1은 헥사데실이다. 다른 구체예에서, R1은 선형 헥사데실이다.
[0025] 일 구체예에서, 건조 분말 조성물은 (a) 약 1.5 중량%의 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 염, (b) 약 0.7 중량%의 DSPE-PEG2000, (c) 약 29.3 중량%의 류신, 및 (d) 잔부의 만니톨을 포함한다. 다른 구체예에서, R1은 헥사데실이다. 다른 구체예에서, R1은 선형 헥사데실이다.
[0026] 일 구체예에서, 건조 분말 조성물은 (a) 약 1.5 중량%의 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 염, (b) 약 0.75 중량%의 DSPE-PEG2000, (c) 약 29.30 중량%의 류신, 및 (d) 약 68.45 중량%의 만니톨을 포함한다. 다른 구체예에서, R1은 헥사데실이다. 다른 구체예에서, R1은 선형 헥사데실이다.
[0027] 일 구체예에서, 건조 분말 조성물은 차세대 충격기(NGI)에 의해 측정한 경우 약 1 ㎛ 내지 약 3 ㎛의 질량 중간값 공기역학적 직경(MMAD)을 갖는 입자를 갖는 에어로졸 형태이다. 다른 구체예에서, 건조 분말 조성물은 NGI에 의해 측정한 경우 약 1.3 ㎛ 내지 약 2.0 ㎛의 MMAD를 갖는 입자를 갖는 에어로졸 형태이다. 다른 구체예에서, R1은 헥사데실이다. 다른 구체예에서, R1은 선형 헥사데실이다.
[0028] 일 구체예에서, 당은 만니톨이며, 건조 분말 조성물은 NGI에 의해 측정한 경우 약 1 ㎛ 내지 약 3 ㎛의 MMAD를 갖는 입자를 갖는 에어로졸 형태이다. 다른 구체예에서, 당은 만니톨이며, 건조 분말 조성물은 NGI에 의해 측정한 경우 약 1.7 ㎛ 내지 약 2.7 ㎛의 MMAD를 갖는 입자를 갖는 에어로졸 형태이다. 다른 구체예에서, R1은 헥사데실이다. 다른 구체예에서, R1은 선형 헥사데실이다.
[0029] 일 구체예에서, 건조 분말 조성물은 NGI에 의해 측정한 경우 약 30% 내지 약 60%의 미세 입자 분율(FPF)을 갖는 입자를 갖는 에어로졸 형태이다. 다른 구체예에서, R1은 헥사데실이다. 다른 구체예에서, R1은 선형 헥사데실이다.
[0030] 다른 양태에서, 본 개시는 폐 고혈압의 치료를 필요로 하는 환자에서 폐 고혈압을 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 방법은 유효량의 본원에 개시된 건조 분말 조성물을 환자의 폐에 건조 분말 흡입기를 통한 흡입에 의해 투여하는 것을 포함한다.
[0031] 폐 고혈압은, 일 구체예에서, 폐동맥 고혈압(PAH)이다. PAH는, 일 구체예에서, 뉴욕 심장 협회(NYHA)에 의해 특징된 바와 같이 클래스 I PAH이다. 다른 구체예에서, PAH는 NYHA에 의해 특징되는 바와 같이 클래스 II PAH이다. 다른 구체예에서, PAH는 NYHA에 의해 특징되는 바와 같이 클래스 III PAH이다. 다른 구체예에서, PAH는 NYHA에 의해 특징되는 바와 같이 클래스 IV PAH이다.
[0032] 일 구체예에서, 폐 고혈압은 세계 보건 기구(WHO)에 의해 특징되는 바와 같이, 그룹 1 폐 고혈압이다.
[0033] 다른 구체예에서, 폐 고혈압은 WHO에 의해 특징된 바와 같이 그룹 2 폐 고혈압이다.
[0034] 다른 구체예에서, 폐 고혈압은 WHO에 의해 특징된 바와 같이 그룹 3 폐 고혈압이다.
[0035] 다른 구체예에서, 폐 고혈압은 WHO에 의해 특징된 바와 같이 그룹 4 폐 고혈압이다.
[0036] 다른 구체예에서, 폐 고혈압은 WHO에 의해 특징된 바와 같이 그룹 5 폐 고혈압이다.
[0037] 또 다른 양태에서, 본 개시는 문맥성 고혈압 또는 폐섬유증의 치료를 필요로 하는 환자에서 문맥성 고혈압 또는 폐섬유증을 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 방법은 유효량의 본원에 개시된 건조 분말 조성물을 환자의 폐에 건조 분말 흡입기를 통한 흡입에 의해 투여하는 것을 포함한다.
[0038] 본원에 기술된 치료 방법의 일 구체예에서, 투여는 하루에 1회, 하루에 2회, or 하루에 3회 투약으로 수행된다.
[0039] 본원에 기술된 치료 방법의 다른 구체예에서, 투여는 건조 분말 조성물을 에어로졸화시키고 에어로졸화된 건조 분말 조성물을 환자의 폐에 흡입을 통해 투여하는 것을 포함한다. 일 구체예에서, 에어로졸화된 건조 분말 조성물은 NGI에 의해 측정한 경우 약 1 ㎛ 내지 약 3 ㎛의 MMAD를 갖는 입자를 포함한다. 다른 구체예에서, 에어로졸화된 건조 분말 조성물은 NGI에 의해 측정한 경우 약 30% 내지 약 60%의 FPF를 갖는 입자를 포함한다.
[0040] 또 다른 양태에서, 본 개시는 폐 고혈압, 문맥성 고혈압, 또는 폐섬유증을 치료하기 위한 시스템에 관한 것이다. 본 시스템은 본원에 개시된 건조 분말 조성물들 중 하나 및 건조 분말 흡입기(DPI)를 포함한다.
[0041] DPI는, 일 구체예에서, 단일 용량 또는 다중 용량 흡입기이다.
[0042] 다른 구체예에서, DPI는 사전-계량되거나 디바이스-계량된다.
[0043] 도 1은 만니톨-기반 C16TR(트레프로스티닐 팔미틸) 건조 분말의 분무 건조 회수에 대한 류신 함량의 효과를 도시한 그래프이다.
[0044] 도 2a 내지 도 2d는 명시된 바와 같이 상이한 양의 류신을 함유한 만니톨-기반 C16TR(트레프로스티닐 팔미틸) 건조 분말의 SEM 이미지이다.
[0045] 도 3은 만니톨-기반 C16TR(트레프로스티닐 팔미틸) 건조 분말에서 레이저 회절에 의해 측정된 입자 크기 분포에 대한 류신 함량의 효과를 도시한 그래프이다.
[0046] 도 4는 만니톨-기반 C16TR(트레프로스티닐 팔미틸) 건조 분말의 MMAD에 대한 C16TR(트레프로스티닐 팔미틸) 함량의 효과를 도시한 그래프이다.
[0047] 도 5a 내지 도 5c는 상이한 유입구 온도에서 분무 건조된 만니톨-기반 C16TR(트레프로스티닐 팔미틸) 건조 분말의 SEM 이미지이다. 상부 패널의 이미지는 고배율로 촬영된 것이며, 하부 패널의 이미지는 저배율로 촬영된 것이다.
[0048] 도 6a 및 도 6b는 암모늄 바이카보네이트(ABC, 0.5 mg/mL)와 함께 또는 이의 없이 135℃의 유입구 온도에서 분무 건조된 만니톨-기반 C16TR(트레프로스티닐 팔미틸) 건조 분말의 모폴로지를 도시한 SEM 이미지이다. 상부 패널의 이미지는 고배율로 촬영된 것이며, 하부 패널의 이미지는 저배율로 촬영된 것이다.
[0049] 도 7a는 만니톨-기반 C16TR(트레프로스티닐 팔미틸) 건조 분말 배치 SD-NNP-179의 DSC 데이터를 도시한 그래프이다.
[0050] 도 7b는 만니톨-기반 C16TR(트레프로스티닐 팔미틸) 건조 분말 배치 SD-NNP-179의 X선 회절 데이터를 도시한 그래프이다.
[0051] 도 8a 및 도 8b는 트레할로오스-기반 C16TR(트레프로스티닐 팔미틸) 건조 분말의 모폴로지에 대한 류신 함량의 효과를 도시한 SEM 이미지이다.
[0052] 도 9a 내지 도 9c는 트레할로오스-기반 C16TR(트레프로스티닐 팔미틸) 건조 분말의 모폴로지에 대한 건주 분무 유입구 온도의 효과를 도시한 SEM 이미지이다.
[0053] 도 10a는 트레할로오스-기반 C16TR(트레프로스티닐 팔미틸) 건조 분말의 DSC 데이터를 도시한 그래프이다.
[0054] 도 10b는 트레할로오스-기반 C16TR(트레프로스티닐 팔미틸) 건조 분말의 X선 회절 데이터를 도시한 그래프이다.
[0055] 도 11은 만니톨-기반 C16TR(트레프로스티닐 팔미틸) 건조 분말 배치 SD-NNP-167(C16TR(트레프로스티닐 팔미틸)/DSPE-PEG2000/Man/Leu, 1/0.5/80/20)의 수분 흡수를 도시한 DVS 등온선 플롯이다.
[0056] 도 12는 트레할로오스-기반 C16TR(트레프로스티닐 팔미틸) 건조 분말 배치 SD-NNP-162(C16TR(트레프로스티닐 팔미틸)/DSPE-PEG2000/Treh/Leu, 1/0.5/80/20)의 수분 흡수를 도시한 DVS 등온선 플롯이다.
[0057] 도 13은 트레할로오스-기반 C16TR(트레프로스티닐 팔미틸) 건조 분말 배치 SD-NNP-163 (C16TR(트레프로스티닐 팔미틸)/DSPE-PEG2000/Treh/Leu, 1/0.5/70/30)의 수분 흡수를 도시한 DVS 등온선 플롯이다.
[0058] 도 14는 만니톨-기반 C16TR(트레프로스티닐 팔미틸) 건조 분말의 가속화된 안정성 연구에서 MMAD의 변화를 도시한 그래프이다.
[0059] 도 15a 및 도 15b는 각각 T0 및 T3(3개월)에서 1%의 C16TR(트레프로스티닐 팔미틸)을 갖는 만니톨-기반 C16TR(트레프로스티닐 팔미틸) 건조 분말 배치 SD-NNP-179의 SEM 이미지이다.
[0060] 도 16a 및 도 16b는 각각 T0 및 T3(3개월)에서 1.5%의 C16TR(트레프로스티닐 팔미틸)을 갖는 만니톨-기반 C16TR(트레프로스티닐 팔미틸) 건조 분말 배치 SD-NNP-183의 SEM 이미지이다.
[0061] 도 17a 및 도 17b는 각각 T0 및 T3(3개월)에서 2%의 C16TR(트레프로스티닐 팔미틸)을 갖는 만니톨-기반 C16TR(트레프로스티닐 팔미틸) 건조 분말 배치 SD-NNP-184의 SEM 이미지이다.
[0062] 도 18a 및 도 18b는 T5(5개월)에서 각각 3%의 C16TR(트레프로스티닐 팔미틸)(SD-NNP-190) 및 5%의 C16TR(트레프로스티닐 팔미틸)(SD-NNP-191)을 갖는 만니톨-기반 C16TR(트레프로스티닐 팔미틸) 건조 분말 배치의 SEM 이미지이다.
[0063] 도 19는 트레할로오스-기반 C16TR(트레프로스티닐 팔미틸) 건조 분말의 가속화된 안정성 연구에서 MMAD의 변화를 도시한 그래프이다.
[0064] 도 20은 트레할로오스-기반 C16TR(트레프로스티닐 팔미틸) 건조 분말의 가속화된 안정성 연구에서 FPF의 변화를 도시한 그래프이다.
[0065] 도 21a 및 도 21b는 각각 T0 및 T3.5(3.5개월)에서 1%의 C16TR(트레프로스티닐 팔미틸)을 갖는 트레할로오스-기반 C16TR(트레프로스티닐 팔미틸) 건조 분말 배치 SD-NNP-162의 SEM 이미지이다.
[0066] 도 22a 및 도 22b는 각각 T0 및 T3.5(3.5개월)에서 1%의 C16TR(트레프로스티닐 팔미틸)을 갖는 트레할로오스-기반 C16TR(트레프로스티닐 팔미틸) 건조 분말 배치 SD-NNP-163의 SEM 이미지이다.
[0067] 도 23a 및 도 23b는 각각 T0 및 T3.5(3.5개월)에서 1.5%의 C16TR(트레프로스티닐 팔미틸)을 갖는 트레할로오스-기반 C16TR(트레프로스티닐 팔미틸) 건조 분말 배치 SD-NNP-188의 SEM 이미지이다.
[0068] 도 24a 및 도 24b는 각각 T0 및 T3.5(3.5개월)에서 2%의 C16TR(트레프로스티닐 팔미틸)을 갖는 트레할로오스-기반 C16TR(트레프로스티닐 팔미틸) 건조 분말 배치 SD-NNP-189의 SEM 이미지이다.
[0069] 도 25는 분무 건조된 트레프로스티닐 팔미틸 건조 분말 제형 A, B, C, 및 D의 압력 적정을 도시한 그래프이다. 가시성을 위해, 데이터 포인트는 각 기압 카테고리(좌측에서 우측으로) 내에서 순서대로(A, B, C 및 D) 오프셋된다.
[0070] 도 26은 트레프로스티닐 팔미틸 건조 분말 제형 A, B, C, 및 D의 입자 크기 분포를 도시한 그래프이다.
[0071] 도 27은 트레프로스티닐 팔미틸 건조 분말 제형 A의 SEM 이미지이다.
[0072] 도 28은 트레프로스티닐 팔미틸 건조 분말 제형 B의 SEM 이미지이다.
[0073] 도 29는 트레프로스티닐 팔미틸 건조 분말 제형 C의 SEM 이미지이다.
[0074] 도 30은 트레프로스티닐 팔미틸 건조 분말 제형 D의 SEM 이미지이다.
[0075] 도 31은 T=0에서 및 명시된 바와 같이 25℃ 또는 40℃에서 1 내지 3개월 동안 캡슐에서 저장 후, 또는 25℃ 또는 40℃에서 3개월 동안 벌크로서 저장되고 캡슐에 충전되고 동일한 날에 투여된 후에 트레프로스티닐 팔미틸 건조 분말 제형 A의 미세 입자 용량(FPD)을 도시한 그래프이다.
[0076] 도 32는 T=0에서 및 명시된 바와 같이 25℃ 또는 40℃에서 1 내지 3개월 동안 캡슐에서 저장 후, 또는 25℃ 또는 40℃에서 3개월 동안 벌크로서 저장되고 캡슐에 충전되고 동일한 날에 투여된 후에 트레프로스티닐 팔미틸 건조 분말 제형 C의 미세 입자 용량(FPD)을 도시한 그래프이다.
[0077] 도 33은 T=0에서 및 명시된 바와 같이 25℃ 또는 40℃에서 1 내지 3개월 동안 캡슐에서 저장 후, 또는 25℃ 또는 40℃에서 3개월 동안 벌크로서 저장되고 캡슐에 충전되고 동일한 날에 투여된 후에 트레프로스티닐 팔미틸 건조 분말 제형 D의 미세 입자 용량(FPD)을 도시한 그래프이다.
[0078] 도 34는 트레할로오스-기반 C16TR(트레프로스티닐 팔미틸) 건조 분말 제형의 동적 증기 흡착(DVS) 등온선 플롯이다.
[0079] 도 35는 T=0개월에서 및 1.5개월, 2.5개월, 및 3.5개월 동안 40℃ 및 조절되지 않은 주변 습도에서 저장된 후(시점 당 n=1) 트레할로오스-기반 C16TR(트레프로스티닐 팔미틸) 건조 분말 제형의 에어로졸 입자 크기 분포를 도시한 그래프이다.
[0080] 도 36은 트레할로오스-기반 C16TR(트레프로스티닐 팔미틸) 건조 분말 제형 및 네불라이저화된 INS1009의 흡입 후 폐에서 C16TR(트레프로스티닐 팔미틸) 등가물(C16TR(트레프로스티닐 팔미틸) 플러스 트레프로스티닐, ng/g)의 농도를 도시한 그래프이다.
[0081] 도 37은 트레프로스티닐 팔미틸 건조 분말 제형 D 또는 제형 C 흡입 후 폐에서 C16TR(트레프로스티닐 팔미틸) 등가물(C16TReq)의 농도를 도시한 그래프이다.
[0082] 도 38은 트레프로스티닐 팔미틸 건조 분말 제형 D 또는 제형 C 흡입 후 폐에서 C16TR(트레프로스티닐 팔미틸)의 농도를 도시한 그래프이다.
[0083] 도 39는 트레프로스티닐 팔미틸 건조 분말 제형 D 또는 제형 C 흡입 후 폐에서 TRE의 농도를 도시한 그래프이다.
[0084] 도 40은 트레프로스티닐 팔미틸 건조 분말 제형 D 또는 제형 C 흡입 후 혈장에서 TRE의 농도를 도시한 그래프이다.
[0085] 도 41은 트레프로스티닐 팔미틸 건조 분말 제형 D 또는 제형 C에 노출된 래트에서 저산소 챌린지(hypoxic challenge)에 대한 ΔRVPP 반응을 도시한 그래프이다.
[0086] 본 개시 전반에 걸쳐, 용어 "약"은 수치 값 및/또는 범위와 함께 사용될 수 있다. 용어 "약"은 인용된 값에 가까운 그러한 값을 의미하는 것으로 이해된다. 예를 들어, "약 40[단위]"는 40의 ± 25%(예를 들어, 30 내지 50) 내, ± 20%, ± 15%, ± 10%, ± 9%, ± 8%, ± 7%, ± 6%, ± 5%, ± 4%, ± 3%, ± 2%, ± 1 % 내, ± 1% 미만, 또는 그 안 또는 그 미만의 임의의 다른 값 또는 범위를 의미할 수 있다.
[0087] 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 무기 염기 또는 유기 염기 및 무기산 또는 유기산을 포함하는 약제학적으로 허용되는 비독성 염기 또는 산으로부터 제조된 염을 지칭한다. 염의 특성은 중요한 것이 아니며, 단, 이는 약제학적으로 허용 가능하다. 적합한 약제학적으로 허용되는 산부가염은 무기산으로부터 또는 유기산으로부터 제조될 수 있다. 예시적인 약제학적 염은 문헌[Stahl, P.H., Wermuth, C.G., Eds. Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use; Verlag Helvetica Chimica Acta/Wiley-VCH: Zurich, 2002]에 개시되어 있으며, 이러한 문헌의 내용은 전문이 본원에 참고로 포함된다. 무기산의 비제한적인 특정 예에는 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 질산, 탄산, 황산 및 인산이 있다. 적절한 유기산은 비제한적으로, 지방족, 지환족, 방향족, 아릴지방족, 및 헤테로사이클릴 함유 카복실산 및 설폰산, 예를 들어, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 글루콘산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 글루쿠론산, 말레산, 푸마르산, 피루브산, 아스파르트산, 글루타산, 벤조산, 안트라닐산, 메실산, 스테아르산, 살리실산, p-하이드록시벤조산, 페닐아세트산, 만델산, 엠본산(파모산), 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, 펜토텐산, 톨루엔설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 설파닐산, 사이클로헥실아미노설폰산, 알겐산, 3-하이드록시부티르산, 갈락타르산 또는 갈락투론산을 포함한다. 본원에 개시된 자유 산-함유 화합물의 적합한 약제학적으로 허용되는 염은 비제한적으로, 금속성 염 및 유기 염을 포함한다. 예시적인 금속성 염은 적절한 알칼리 금속(Ia족) 염, 알칼리 토금속(IIa족) 염, 및 다른 생리학적으로 허용 가능한 금속을 포함한다. 이러한 염은 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 소듐 및 아연으로부터 제조될 수 있다. 예시적인 유기 염은 1차 아민, 2차 아민, 3차 아민 및 4차 암모늄 염으로부터 제조될 수 있다. 예를 들어, 트로메타민, 디에틸아민, 테트라-N-메틸암모늄, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루민(N-메틸글루카민) 및 프로카인을 포함한다.
[0088] 본 명세서 전반에 걸쳐, 특정 양에 대해 수치 범위로 제공된다. 이러한 범위가 그 안의 모든 하위 범위를 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 이에 따라, 범위 "50 내지 80"은 그 안의 모든 가능한 범위(예를 들어, 51 내지 79, 52 내지 78, 53 내지 77, 54 내지 76, 55 내지 75, 60 내지 70, 등)를 포함한다. 또한, 제공된 범위 내의 모든 값은 이에 의해 포함되는 범위에 대한 종점일 수 있다(예를 들어, 범위 50 내지 80은 55 내지 80, 50 내지 75, 등과 같은 종점을 갖는 범위를 포함함).
[0089] 용어 "치료하는"은 일 구체예에서, (1) 상태, 장애 또는 병태에 걸리거나 걸릴 수 있지만 상상태, 장애 또는 병태의 임상적 또는 준임상적 증상을 아직 경험하지 못하거나 나타내지 않을 수 있는 대상체에서 발병하는 상태, 장애 또는 병태의 임상적 증상의 출현을 예방하거나 지연시키는 것; (2) 상태, 장애 또는 병태를 억제하는 것(예를 들어, 질환의 발병, 또는 유지 치료의 경우 이의 재발, 또는 적어도 하나의 이의 임상적 또는 준임상적 증상의 발병을 저지, 감소 또는 지연시키는 것); 및/또는 (3) 병태를 완환시키는 것(예를 들어, 상태, 장애 또는 병태 또는 이의 임상적 또는 준임상적 증상 중 적어도 하나의 퇴행을 유발시킴)을 포함한다. 일 구체예에서, "치료하는"은 상태, 장애 또는 병태를 억제하는 것(예를 들어, 질환의 발병, 또는 유지 치료 의 경우 이의 재발, 적어도 하나의 이의 임상적 또는 준임상적 증상의 재발을 저지, 감소 또는 재연시키는 것)을 지칭한다. 다른 구체예에서, "치료하는"은 (예를 들어, 상태, 장애 또는 병태의 퇴행 또는 이의 임상적 또는 준임상적 증상 중 적어도 하나의 퇴행을 유발시킴으로써) 병태를 완화시키는 것을 지칭한다. 치료받는 대상체에 대한 혜택은 치료 전 동일한 대상체의 상태 또는 병태와 비교하여 또는 치료되지 않은 대조 대상체의 상태 또는 병테와 비교하여 통계적으로 유의미한 것이거나, 이러한 혜택은 대상체 또는 전문의에게 적어도 인식 가능하다.
[0090] "유효량"은 요망되는 치료 반응을 야기시키기에 충분한 본 개시의 건조 분말 조성물의 양을 의미한다.
[0091] 본 발명의 일 양태에서, 트레프로스티닐 전구약물의 건조 분말 조성물이 제공된다. 건조 분말 조성물은 (a) 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 염으로서,
Figure pct00002
[상기 식에서, R1은 테트라데실, 펜타데실, 헥사데실, 헵타데실, 또는 옥타데실임], 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 염은 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 0.1 중량% 내지 약 3 중량%로 존재하는, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 염;
(b) 약 0.01 중량% 내지 약 3 중량%의 DSPE-PEG2000,
(c) 약 10 중량% 내지 약 50 중량%의 류신, 및
(d) 잔부의 트레할로오스 및 만니톨로 구성되는 군으로부터 선택된 당을 포함한다. (a), (b), (c), 및 (d) 전체는 100 중량%이다.
[0092] 일부 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 염은 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 0.1 중량%, 약 0.3 중량%, 약 0.5 중량%, 약 0.7 중량%, 약 1 중량%, 약 1.3 중량%, 약 1.5 중량%, 약 1.7 중량%, 약 2.0 중량%, 약 2.3 중량%, 약 2.5 중량%, 약 2.7 중량%, 또는 약 3 중량%로 존재한다. 다른 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 염은 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 1.5 중량%로 존재한다. 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염은 국제출원공개 WO 2015/061720호에 개시된 트레프로스티닐 전구약물이며, 이러한 문헌의 개시는 전문이 본원에 참고로 포함된다. 일부 구체예에서, 류신은 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 10 중량%, 약 15 중량%, 약 20 중량%, 약 25 중량%, 약 30 중량%, 약 35 중량%, 약 40 중량%, 약 45 중량%, 또는 약 50 중량%로 존재한다.
[0093] PEG는 이의 분자량에 딸, 폴리에틸렌 옥사이드(PEO) 또는 폴리옥시에틸렌(POE)로도 알려진, 폴리에틸렌 글리콜을 지칭한다. DSPE-PEG2000은 2000 g/mol의 평균 PEG 분자량을 갖는 분지되거나 비분지된 PEG 분자를 포함할 수 있다. 일 구체예에서, (b)는 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 0.03 중량% 내지 약 2.1 중량%로 존재하는 DSPE-PEG2000이다. 다른 구체예에서, (b)는 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 0.05 중량% 내지 약 1.5 중량%로 존재하는 DSPE-PEG2000이다.
[0094] 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 염의 일 구체예에서, R1은 테트라데실이다. 다른 구체예에서, R1은 선형 테트라데실이다.
[0095] 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 염의 다른 구체예에서, R1은 펜타데실이다. 다른 구체예에서, R1은 선형 펜타데실이다.
[0096] 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 염의 다른 구체예에서, R1은 헵타데실이다. 다른 구체예에서, R1은 선형 헵타데실이다.
[0097] 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 염의 다른 구체예에서, R1은 옥타데실이다. 다른 구체예에서, R1은 선형 옥타데실이다.
[0098] 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 염의 다른 구체예에서, R1은 헥사데실이다. 다른 구체예에서, R1은 선형 헥사데실이며, 즉, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 염은 하기 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 염이다:
Figure pct00003
일 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다. 다른 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 화학식 (II)의 화합물이다. 다른 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (II)의 화합물이다. 화학식 (II)의 화합물은 본원에서 C16TR 또는 트레프로스티닐 팔미틸로도 지칭된다. 본 출원에서, C16TR 및 트레프로스티닐 팔미틸은 상호 교환 가능하게 사용되고, 화학식 (II)의 화합물로 지칭된다.
[0099] 일 구체예에서, (a)는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다. 다른 구체예에서, (a)는 화학식 (I)의 화합물이다. 다른 구체예에서, (a)는 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다. 다른 구체예에서, (a)는 화학식 (II)의 화합물이다.
[00100] 일 구체예에서, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 염은 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 0.5 중량% 내지 약 2 중량%로 존재하며, DSPE-PEG2000은 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 0.05 중량% 내지 약 2 중량%로 존재한다. 다른 구체예에서, DSPE-PEG2000은 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 0.15 중량% 내지 약 1.4 중량%로 존재한다. 다른 구체예에서, DSPE-PEG2000은 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 0.25 중량% 내지 약 1 중량%로 존재한다. 일부 구체예에서, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 0.5 중량% 내지 약 2 중량%로 존재한다. 일부 구체예에서, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물은 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 0.5 중량% 내지 약 2 중량%로 존재한다.
[00101] 일 구체예에서, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 염은 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 1 중량% 내지 약 2 중량%로 존재하며, DSPE-PEG2000은 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 0.1 중량% 내지 약 2 중량%로 존재한다. 다른 구체예에서, DSPE-PEG2000은 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 0.3 중량% 내지 약 1.4 중량%로 존재한다. 다른 구체예에서, DSPE-PEG2000은 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 0.5 중량% 내지 약 1 중량%로 존재한다. 일부 구체예에서, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 1 중량% 내지 약 2 중량%로 존재한다. 일부 구체예에서, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물은 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 1 중량% 내지 약 2 중량%로 존재한다.
[00102] 일 구체예에서, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 염은 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 1.2 중량% 내지 약 1.8 중량%로 존재하며, DSPE-PEG2000은 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 0.12 중량% 내지 약 1.8 중량%로 존재한다. 다른 구체예에서, DSPE-PEG2000은 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 0.36 중량% 내지 약 1.26 중량%로 존재한다. 다른 구체예에서, DSPE-PEG2000은 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 0.6 중량% 내지 약 0.9 중량%로 존재한다. 일부 구체예에서, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 1.2 중량% 내지 약 1.8 중량%로 존재한다. 일부 구체예에서, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물은 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 1.2 중량% 내지 약 1.8 중량%로 존재한다.
[00103] 일 구체예에서, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 염은 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 1 중량% 내지 약 1.5 중량%로 존재하며, DSPE-PEG2000은 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 0.1 중량% 내지 약 1.5 중량%로 존재한다. 다른 구체예에서, DSPE-PEG2000은 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 0.3 중량% 내지 약 1.05 중량%로 존재한다. 다른 구체예에서, DSPE-PEG2000은 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 0.5 중량% 내지 약 0.75 중량%로 존재한다. 일부 구체예에서, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 1 중량% 내지 약 1.5 중량%로 존재한다. 일부 구체예에서, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물은 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 1 중량% 내지 약 1.5 중량%로 존재한다.
[00104] 일 구체예에서, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 염은 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 1.4 중량% 내지 약 1.6 중량%로 존재하며, DSPE-PEG2000은 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 0.14 중량% 내지 약 1.6 중량%로 존재한다. 다른 구체예에서, DSPE-PEG2000은 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 0.42 중량% 내지 약 1.12 중량%로 존재한다. 다른 구체예에서, DSPE-PEG2000은 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 0.7 중량% 내지 약 0.8 중량%로 존재한다. 일부 구체예에서, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 1.4 중량% 내지 약 1.6 중량%로 존재한다. 일부 구체예에서, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물은 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 1.4 중량% 내지 약 1.6 중량%로 존재한다.
[00105] 일 구체예에서, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 염은 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 1 중량%로 존재하며, DSPE-PEG2000은 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 0.1 중량% 내지 약 1 중량%로 존재한다. 다른 구체예에서, DSPE-PEG2000은 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 0.3 중량% 내지 약 0.7 중량%로 존재한다. 다른 구체예에서, DSPE-PEG2000은 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 0.5 중량%로 존재한다. 일부 구체예에서, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 1 중량%로 존재한다. 일부 구체예에서, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물은 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 1 중량%로 존재한다.
[00106] 일 구체예에서, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 염은 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 1.5 중량%로 존재하며, DSPE-PEG2000은 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 0.15 중량% 내지 약 1.5 중량%로 존재한다. 다른 구체예에서, DSPE-PEG2000은 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 0.45 중량% 내지 약 1.05 중량%로 존재한다. 다른 구체예에서, DSPE-PEG2000은 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 0.75 중량%로 존재한다. 일부 구체예에서, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 1.5 중량%로 존재한다. 일부 구체예에서, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물은 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 1.5 중량%로 존재한다.
[00107] 일부 구체예에서, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 염은 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 0.1 중량% 내지 약 3 중량%, 약 0.5 중량% 내지 약 2 중량%, 약 1 중량% 내지 약 2 중량%, 약 1.2 중량% 내지 약 1.8 중량%, 약 1 중량% 내지 약 1.5 중량%, 약 1.4 중량% 내지 약 1.6 중량%, 약 1 중량%, 또는 약 1.5 중량%로 존재하며, DSPE-PEG2000 대 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 염의 중량비는 약 0.1:1(DSPE-PEG2000:화학식 (I) 또는 (II)의 화합물) 내지 약 1:1(DSPE-PEG2000:화학식 (I) 또는 (II)의 화합물), 또는 약 0.3:1(DSPE-PEG2000:화학식 (I) 또는 (II)의 화합물) 내지 약 0.7:1(DSPE-PEG2000:화학식 (I) 또는 (II)의 화합물)의 범위, 예를 들어, 약 0.1:1, 약 0.2:1, 약 0.3:1, 약 0.4:1, 약 0.5:1, 약 0.6:1. 약 0.7:1, 약 0.8:1, 약 0.9:1, 또는 약 1:1이다. 일 구체예에서, DSPE-PEG2000 대 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 염의 중량비는 약 0.1:1(DSPE-PEG2000:화학식 (I) 또는 (II)의 화합물) 내지 약 1:1(DSPE-PEG2000:화학식 (I) 또는 (II)의 화합물)의 범위이다. 다른 구체예에서, DSPE-PEG2000 대 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 염의 중량비는 약 0.3:1(DSPE-PEG2000:화학식 (I) 또는 (II)의 화합물) 내지 약 0.7:1(DSPE-PEG2000:화학식 (I) 또는 (II)의 화합물)의 범위이다.
[00108] 일부 구체예에서, DSPE-PEG2000 대 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 염의 중량비는 약 0.5:1(DSPE-PEG2000:화학식 (I) 또는 (II)의 화합물)이다. 이러한 중량비에서, 일 구체예에서, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 염은 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 1 중량% 내지 약 2 중량%로 존재하며, DSPE-PEG2000은 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 0.5 중량% 내지 약 1 중량%로 존재한다. 다른 구체예에서, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 염은 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 1.2 중량% 내지 약 1.8 중량%로 존재하며, DSPE-PEG2000은 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 0.6 중량% 내지 약 0.9 중량%로 존재한다. 다른 구체예에서, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 염은 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 1.4 중량% 내지 약 1.6 중량%로 존재하며, DSPE-PEG2000은 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 0.7 중량% 내지 약 0.8 중량%로 존재한다. 다른 구체예에서, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 염은 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 1.5 중량%로 존재하며, DSPE-PEG2000은 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 0.75 중량%로 존재한다. 일부 구체예에서, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 건조 분말 조성물의 상기 언급된 중량 백분율들 또는 중량 백분율 각각으로 존재한다. 일부 구체예에서, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물은 건조 분말 조성물의 상기 언급된 중량 백분율들 또는 중량 백분율 각각으로 존재한다.
[00109] 일 구체예에서, 류신은 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 15 중량% 내지 약 40 중량%로 존재한다. 다른 구체예에서, 류신은 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 18 중량% 내지 약 33 중량%로 존재한다. 다른 구체예에서, 류신은 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 20 중량% 내지 약 30 중량%, 예를 들어, 약 20 중량%, 약 25 중량%, 또는 약 30 중량%로 존재한다. 다른 구체예에서, 류신은 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 25 중량% 내지 약 30 중량%로 존재한다. 다른 구체예에서, 류신은 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 27 중량% 내지 약 30 중량%로 존재한다. 일 구체예에서, 류신은 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 20 중량%로 존재한다. 다른 구체예에서, 류신은 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 30 중량%로 존재한다.
[00110] 일부 구체예에서, 건조 분말 조성물에서 당은 트레할로오스이다. 다른 구체예에서, 건조 분말 조성물에서 당은 만니톨이다.
[00111] 일 구체예에서, 건조 분말 조성물은 (a) 약 1.5 중량%의 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 염, (b) 약 0.7 중량%의 DSPE-PEG2000, (c) 약 29.3 중량%의 류신, 및 (d) 잔부의 트레할로오스를 포함한다. 다른 구체예에서, 건조 분말 조성물에서 (a)는 약 1.5 중량%의 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다. 다른 구체예에서, 건조 분말 조성물에서 (a)는 약 1.5 중량%의 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물이다. 일부 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물에서 R1은 헥사데실이다. 다른 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물에서 R1은 선형 헥사데실이며, 즉, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (II)의 화합물이다.
[00112] 다른 구체예에서, 건조 분말 조성물은 (a) 약 1 중량%의 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 염, (b) 약 0.5 중량%의 DSPE-PEG2000, (c) 약 29.6 중량%의 류신, 및 (d) 잔부의 트레할로오스를 포함한다. 다른 구체예에서, 건조 분말 조성물에서 (a)는 약 1 중량%의 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다. 다른 구체예에서, 건조 분말 조성물에서 (a)는 약 1 중량%의 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물이다. 일부 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물에서 R1은 헥사데실이다. 다른 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물에서 R1은 선형 헥사데실이며, 즉, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (II)의 화합물이다.
[00113] 다른 구체예에서, 건조 분말 조성물은 (a) 약 1 중량%의 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 염, (b) 약 0.5 중량%의 DSPE-PEG2000, (c) 약 19.7 중량%의 류신, 및 (d) 잔부의 트레할로오스를 포함한다. 다른 구체예에서, 건조 분말 조성물에서 (a)는 약 1 중량%의 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다. 다른 구체예에서, 건조 분말 조성물에서 (a)는 약 1 중량%의 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물이다. 일부 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물에서 R1은 헥사데실이다. 다른 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물에서 R1은 선형 헥사데실이며, 즉, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (II)의 화합물이다.
[00114] 다른 구체예에서, 건조 분말 조성물은 (a) 약 1.5 중량%의 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 염, (b) 약 0.7 중량%의 DSPE-PEG2000, (c) 약 19.6 중량%의 류신, 및 (d) 잔부의 트레할로오스를 포함한다. 다른 구체예에서, 건조 분말 조성물에서 (a)는 약 1.5 중량%의 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다. 다른 구체예에서, 건조 분말 조성물에서 (a)는 약 1.5 중량%의 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물이다. 일부 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물에서 R1은 헥사데실이다. 다른 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물에서 R1은 선형 헥사데실이며, 즉, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (II)의 화합물이다.
[00115] 다른 구체예에서, 건조 분말 조성물은 (a) 약 1.5 중량%의 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 염, (b) 약 0.7 중량%의 DSPE-PEG2000, (c) 약 29.3 중량%의 류신, 및 (d) 잔부의 만니톨을 포함한다. 다른 구체예에서, 건조 분말 조성물에서 (a)는 약 1.5 중량%의 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다. 다른 구체예에서, 건조 분말 조성물에서 (a)는 약 1.5 중량%의 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물이다. 일부 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물에서 R1은 헥사데실이다. 다른 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물에서 R1은 선형 헥사데실이며, 즉, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (II)의 화합물이다.
[00116] 다른 구체예에서, 건조 분말 조성물은 (a) 약 1.5 중량%의 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 염, (b) 약 0.75 중량%의 DSPE-PEG2000, (c) 약 29.30 중량%의 류신, 및 (d) 약 68.45 중량%의 만니톨을 포함한다. 다른 구체예에서, 건조 분말 조성물에서 (a)는 약 1.5 중량%의 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다. 다른 구체예에서, 건조 분말 조성물에서 (a)는 약 1.5 중량%의 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물이다. 일부 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물에서 R1은 헥사데실이다. 다른 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물에서 R1은 선형 헥사데실이며, 즉, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (II)의 화합물이다. 일 구체예에서, 건조 분말 조성물은 (a) 약 1.5 중량%의 화학식 (II)의 화합물, (b) 약 0.75 중량%의 DSPE-PEG2000, (c) 약 29.30 중량%의 류신, 및 (d) 약 68.45 중량%의 만니톨을 포함한다.
[00117] 다른 구체예에서, 건조 분말 조성물은 (a) 약 1 중량%의 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 염, (b) 약 0.5 중량%의 DSPE-PEG2000, (c) 약 29.6 중량%의 류신, 및 (d) 잔부의 만니톨을 포함한다. 다른 구체예에서, 건조 분말 조성물에서 (a)는 약 1 중량%의 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다. 다른 구체예에서, 건조 분말 조성물에서 (a)는 약 1 중량%의 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물이다. 일부 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물에서 R1은 헥사데실이다. 다른 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물에서 R1은 선형 헥사데실이며, 즉, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (II)의 화합물이다.
[00118] 다른 구체예에서, 건조 분말 조성물은 (a) 약 1.5 중량%의 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 염, (b) 약 0.7 중량%의 DSPE-PEG2000, (c) 약 19.6 중량%의 류신, 및 (d) 잔부의 만니톨을 포함한다. 다른 구체예에서, 건조 분말 조성물에서 (a)는 약 1.5 중량%의 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다. 다른 구체예에서, 건조 분말 조성물에서 (a)는 약 1.5 중량%의 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물이다. 일부 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물에서 R1은 헥사데실이다. 다른 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물에서 R1은 선형 헥사데실이며, 즉, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (II)의 화합물이다.
[00119] 다른 구체예에서, 건조 분말 조성물은 (a) 약 1 중량%의 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 염, (b) 약 0.5 중량%의 DSPE-PEG2000, (c) 약 19.7 중량%의 류신, 및 (d) 잔부의 만니톨을 포함한다. 다른 구체예에서, 건조 분말 조성물에서 (a)는 약 1 중량%의 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다. 다른 구체예에서, 건조 분말 조성물에서 (a)는 약 1 중량%의 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물이다. 일부 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물에서 R1은 헥사데실이다. 다른 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물에서 R1은 선형 헥사데실이며, 즉, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (II)의 화합물이다.
[00120] 질량 중간값 공기역학적 직경(MMAD)은 제공된 에어로졸에서 질량의 50%가 중간 공기역학적 직경(MAD)보다 더 작은 입자와 관련되며, 질량의 50%가 MAD보다 더 큰 입자와 관련된 공기역학적 직경의 값이다. MMAD는 충격기 측정, 예를 들어, 앤더슨 캐스케이드 충격기(Andersen Cascade Impactor; ACT) 또는 차세대 충격기(NGI)에 의해 결정될 수 있다. 일부 구체예에서, 건조 분말 조성물은 NGI에 의해 측정한 경우 약 1 ㎛ 내지 약 5 ㎛, 약 1 ㎛ 내지 약 3 ㎛, 약 1.3 ㎛ 내지 약 2.0 ㎛, 또는 약 1.7 ㎛ 내지 약 2.7 ㎛의 MMAD를 갖는 입자를 포함하는 에어로졸 형태이다. 일 구체예에서, 건조 분말 조성물에서 당은 만니톨이다. 다른 구체예에서, 건조 분말 조성물에서 당은 트레할로오스이다.
[00121] 일 구체예에서, 건조 분말 조성물에서 당은 만니톨이며, 건조 분말 조성물은 NGI에 의해 측정한 경우 약 1 ㎛ 내지 약 3 ㎛의 MMAD를 갖는 입자를 포함하는 에어로졸 형태이다. 다른 구체예에서, 건조 분말 조성물에서 당은 만니톨이며, 건조 분말 조성물은 NGI에 의해 측정한 경우 약 1.7 ㎛ 내지 약 2.7 ㎛의 MMAD를 갖는 입자를 포함하는 에어로졸 형태이다.
[00122] "미세 입자 분율" 또는 "FPF"는 캐스케이드 충격에 의해 측정한 경우, 직경이 5 ㎛ 미만의 입자 크기를 갖는 에어로졸의 분율을 지칭한다. FPF는 대개 백분율로서 표현된다. FPF는 환자의 폐에 침적된 분말의 분율과 상관관계가 있다는 것을 나타낸 것이다. 일부 구체예에서, 건조 분말 조성물은 NGI에 의해 측정한 경우 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 약 30% 내지 약 60%, 약 35% 내지 약 55%, 또는 약 40% 내지 약 50%의 FPF를 갖는 입자를 포함하는 에어로졸 형태이다. 일 구체예에서, 건조 분말 조성물에서 당은 만니톨이다. 다른 구체예에서, 당은 트레할로오스이다.
[00123] 분말의 탭 밀도는 규정된 기간 동안 탭핑된 후 분말이 차지하는 부피에 대한 분말의 질량의 비율이다. 분말의 탭 밀도는 이의 랜덤 조밀 패킹(random dense packing)을 나타낸다. 탭 밀도는 USP 벌크 밀도 및 탭핑된 밀도의 방법(United States Pharmacopeia convention, Rockville, Md., 10th Supplement, 4950-4951, 1999)을 이용하여 결정될 수 있다. 일부 구체예에서, 건조 분말 조성물은 약 0.2 g/ml 내지 약 0.8 g/ml, 또는 약 0.3 g/ml 내지 약 0.6 g/ml의 탭 밀도를 갖는 입자를 포함한다. 일 구체예에서, 건조 분말 조성물에서 당은 만니톨이다. 다른 구체예에서, 건조 분말 조성물에서 당은 트레할로오스이다.
[00124] 본 개시의 건조 분말 조성물은 동결건조 또는 분무-건조 기술을 이용하여 액체 조성물로부터 제조될 수 있다. 동결건조가 사용될 때, 동결건조된 조성물은 상술된 요망되는 크기 범위 내의 입자를 함유한 미분된 건조 분말을 수득하기 위해 밀링될 수 있다. 분무-건조가 사용될 때, 공정은 상술된 요망되는 크기 범위 내의 입자를 함유한 미분된 건조 분말을 야기시키는 조건 하에서 수행된다. 약제 조성물의 건조 분말 형태를 제조하는 예시적인 방법은 WO 96/32149호, WO 97/41833호, WO 98/29096호, 및 미국특허 제5,976,574호, 제5,985,248호, 및 제6,001,336호에 개시되어 있으며, 이러한 문헌 각각의 개시는 전문이 본원에 참고로 포함된다. 예시적인 분무 건조 방법은 미국특허 제6,848,197호 및 제8,197,845호에 기술되어 있으며, 이러한 문헌 각각의 개시는 전문이 본원에 참고로 포함된다.
[00125] 일부 구체예에서, 본 개시의 건조 분말 조성물은 하기 공정에 의해 제조된다. 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 염 및 DSPE-PEG2000의 스톡 용액은 유기 용매, 예를 들어, 알코올(예를 들어, 1-프로판올)을 사용하여 제조된다. 당(예를 들어, 만니톨 또는 트레할로오스) 및 류신의 스톡 수용액이 또한 제조된다. 그 후에, 요망되는 양의 상기 스톡 용액은 분무 건조 공급 용액을 형성하기 위해 물과 유기 용매의 혼합물에 첨가된다. 분무 건조 공급 용액에서, 물 대 유기 용매의 부피비는 약 3:2 내지 약 1:1일 수 있다.
[00126] 분무 건조는 건조 가스 흐름을 개시하고, 예를 들어, 약 120℃ 내지 약16 0℃, 또는 약 135℃ 내지 약 150℃에서 요망되는 유입구 온도를 설정함으로써 건조 가스를 가열시킴으로써 개시된다. 분무 건조기 유출구 이후에, 온도는 적합한 온도, 예를 들어, 약 55℃ 내지 약 65℃에 도달하며, 액체 스키드 유입구는 블랭크 용매가 질소의 도움으로 분무 건조기로 분무화될 수 있도록 설정되며, 시스템은 냉각되고 안정화될 수 있다. 생성물 필터 펄싱이 개시되며, 생성물 필터 퍼지 흐름은 예를 들어, 10 내지 20 scfh로 설정된다. 시스템이 안정화된 후에, 액체 스키드 유입구는 상기에서 제조된 공급 용액으로 스위칭되며, 공정은 공급 용액이 더 떨어질 때까지 계속된다. 공급 용액이 다 떨어지는 시점에, 액체 스키드 유입구는 약 5 내지 약 20분 동안 분무할 수 있는 블랭크 용매로 다시 스위칭된다. 이러한 시점에, 분말은 생성물 필터의 하단에서 수집된다. 약 5 내지 약 20분 동안 블랭크 용매를 분무한 후에, 시스템은 액체 라인, 분무 가스, 건조 가스 히터, 건조 가스 유입구 및 마지막으로 배기구를 차단함으로써 종료된다.
[00127] 일 구체예에서, 본 개시의 건조 분말 조성물은 대상체의 폐에 건조 분말 흡입기(DPI)를 이용한 흡입을 통해 전달된다. 일 구체예에서, 건조 분말 흡입기는 단일 용량 건조 분말 흡입기이다. 추진제-부재 디바이스, DPI는 대상체의 흡입을 이용하여 대상체의 폐로 건조 분말을 전달시킨다. DPI 디바이스에서 사용되는 건조 분말 조성물의 단위 용량은 종종 경질 캡슐의 건조 분말 블리스터 디스크이다. 본 개시의 건조 분말 조성물을 전달하기에 적합한 예시적인 DPI 디바이스는 하기 문헌에 기술되는 디바이스뿐만 아니라 미국특허 제6,766,799호, 제7,278,425호 및 제8,496,002호에 기술된 DPI를 포함하며, 이러한 문헌 각각의 개시는 전문이 본원에 참고로 포함된다.
[00128] AIR® 흡입기(Alkermes)는 캡슐로부터 다공성 분말을 전달하는 작은, 호흡-활성화된 시스템을 포함한다. 다공성 입자는 1 내지 5 ㎛의 공기역학적 직경을 갖는다[국제특허출원공개 WO 99/66903호 및 WO 00/10541호 참조, 문헌 각각의 개시는 전문이 본원에 참고로 포함됨.
[00129] Aerolizer™(Novartis)는 단일 용량 건조 분말 흡입기이다. 이러한 디바이스에서, 건조 분말 약제는 캡슐에 저장되고, TEFLON-코팅된 강철 핀으로 캡슐 벽을 뚫음으로써 방출된다[미국특허 제6,488,027호 및 제3,991,761호 참조, 문헌 각각의 개시는 전문이 본원에 참고로 포함됨].
[00130] Bang Olufsen은 최대 60회 용량을 갖는 블리스터 스트립을 이용한 호흡 작동식 흡입기를 제공한다. 용량은 새로운 트리거 메커니즘에 의해 흡입 동안에만 입수 가능하게 만든다. 디바이스에는 용량 카운터가 장탁되며, 모든 용량이 사용된 후에 폐기될 수 있다[EP 1522325호 참조, 문헌의 개시는 전문이 본원에 참고로 포함됨].
[00131] Clickhaler®(Innovata PLC)는 큰 저장소 호흡-활성화 다중용량 디바이스이다[미국특허 제5,437,270호 참조, 이러한 문헌의 개시는 전문이 본원에 참고로 포함됨].
[00132] DirectHaler™(Direct-Haler A/S)는 폴리프로필렌으로 제조된 단일 용량, 사전-계량, 사전-충전식, 일회용 DPI 디바이스이다[미국특허 제5,797,392호 참조, 문헌의 개시는 전문이 본원에 참고로 포함됨].
[00133] Diskus™(GlaxoSmithKline)는 수분 보호를 제공하기 위해 이중 호일 블리스터 스트립에 함유된 최대 60회 용량을 보유하는 일회용 작은 DPI 디바이스이다.[GB2242134호 참조, 문헌의 개시는 전문이 본원에 참고로 포함됨].
[00134] Eclipse™(Aventis)는 최대 20 mg의 건조 분말 조성물을 전달할 수 있는 호흡 작동식 재사용 캡슐 디바이스이다. 분말은 캡슐로부터, 대상체가 흡입할 때 회전하는 볼이 분말 탈응집화를 돕는 와류 챔버로 흡입된다[미국특허 제6,230,707호 및 WO 9503846호 참조, 문헌 각각의 개시는 전문이 본원에 참고로 포함됨].
[00135] Flexhaler®는 플라스틱 호흡-활성화된 건조 분말 흡입기이고, 본원에 제공된 건조 분말 조성물과 함께 사용할 수 있다.
[00136] FlowCaps®(Hovione)는 최대 14개의 캡슐을 보유하는 캡슐-기반, 재충전 가능, 재사용 가능, 수동 건조-분말 흡입기이다. 흡입기 자체는 방습이다[미국특허 제5,673,686호 참조, 문헌의 개시는 전문이 본원에 참고로 포함됨].
[00137] Gyrohaler®(Vectura)는 블리스터의 스트립을 함유한 수동 일회용 DPI이다[GB2407042호 참조, 문헌의 개시는 전문이 본원에 참고로 포함됨].
[00138] HandiHaler®(Boehringer Ingelheim GmbH)는 단일 용량 DPI 디바이스이다. 이는 캡슐에서 최대 30 mg의 건조 분말 조성물을 전달할 수 있다[국제특허출원공개 WO 04/024156호 참조, 문헌의 개시는 전문이 본원에 참고로 포함됨].
[00139] MicroDose DPI(Microdose Technologies)는 작은 전자 DPI 디바이스이다. 이는 압전 진동기(초음파 주파수)를 이용하여 알루미늄 블리스터에서 약물 분말을 탈응집화한다(단일 또는 다중 용량)[미국특허 제6,026,809호 참조, 문헌의 개시는 전문이 본원에 참고로 포함됨].
[00140] Nektar 건조 분말 흡입기®(Nektar)는 팜(palm) 크기를 가지고 사용하기 용이한 디바이스이다. 이는 표준 캡슐 및 유량-독립 폐 침적으로부터 편리한 투약을 제공한다.
[00141] Nektar Pulmonary Inhaler®(Nektar)는 포장으로부터 분말을 효율적으로 제거하고, 입자를 분해하고, 깊은 폐 전달에 적합한 에어로졸 클라우드를 생성시킨다. 이는 에어로졸화된 입자를 디바이스에서 환자의 호흡 동안 깊은 폐까지 이동할 수 있게 하여, 목 및 상기도에서 손실을 감소시킨다. 분말을 에어로졸화하기 위해 압축 가스가 사용된다[AU4090599 및 미국특허 제5,740,794호 참조, 문헌 각각의 개시는 전문이 본원에 참고로 포함됨].
[00142] NEXT DPI™는 다중용량 능력, 수분 보호, 및 용량 카운팅을 특징으로 하는 디바이스이다. 본 디바이스는 방향(위쪽이 아래로) 및 용량에 관계 없이 적절한 흡인 흐름에 도달할 때에만 사용될 수 있다[EP 1196146호, 미국특허 제6,528,096호, WO0178693호, 및 WO0053158호 참조, 문헌 각각의 개시는 전문이 본원에 참고로 포함됨].
[00143] Neohaler®는 캡슐-기반 플라스틱 호흡-작동 건조 분말 흡입기이다.
[00144] Oriel™ DPI는 분말 제형을 에어로졸화하기 위한 압전 멤브레인 및 비선형 진동을 이용하는 능동 DPI이다[국제특허출원공개 WO 0168169호 참조, 문헌의 개시는 전문이 본원에 참고로 포함됨].
[00145] 이탈리아의 Plastiape에 의해 개발된 RS01 단일용량 건조 분말 흡입기는 컴팩트한 크기이고 단순하고 효과적인 천공 시스템을 특징으로 하고, 젤라틴 및 HMPC 캡술 둘 모두에 적합하다.
[00146] Pressair™는 플라스틱 호흡-작동 건조 분말 흡입기이다.
[00147] Pulvinal® 흡입기(Chiesi)는 호흡-구동 다중-용량(100회 용량) 건조 분말 흡입기이다. 건조 분말은 투명하고 100번째 용량이 전달되었을 때를 나타내도록 명확하게 표시된 저장소에 저장된다[미국특허 제5,351,683호 참조, 문헌의 개시는 전문이 본원에 참고로 포함됨].
[00148] Rotohaler®(GlaxoSmithKline)는 캡슐을 사용하는 일회용 디바이스이다[미국특허 제5,673,686호 및 제5,881,721호 참조, 문헌 각각의 개시는 전문이 본원에 참고로 포함됨].
[00149] Rexam DPI(Rexam Pharma)는 캡슐과 함께 사용하도록 설계된 단일 용량의, 재사용 가능한 디바이스이다[미국특허 제5,651,359호 및 EP 0707862호 참조, 문헌 각각의 개시는 전문이 본원에 참고로 포함됨].
[00150] S2(Innovata PLC)는 고농도의 건조 분말 조성물의 전달을 위한 재사용 가능하거나 일회용 단일 용량 DPI이다. 이의 분산 메커니즘은 환자의 폐로 우수한 약물 전달을 달성하기 위해 최소의 환자 노력을 필요로 한다. S2는 사용하기 용이하고, 패시브 엔진(passive engine)을 가지며, 이에 따라, 배터리 또는 분말 소스를 필요로 하지 않는다[AU3320101호 참조, 문헌의 개시는 전문이 본원에 참고로 포함됨].
[00151] SkyeHaler® DPI(SkyePharma)는 일회용 또는 교체 가능한 카트리지에서 최대 300회의 개별 용량을 함유한 다중용량 디바이스이다. 본 디바이스는 호흡에 의해 구동되고, 호흡과 작동 사이에 조정이 필요하지 않다[미국특허 제6,182,655호 및 WO97/20589호 참조, 문헌 각각의 개시는 전문이 본원에 참고로 포함됨].
[00152] Taifun® DPI(LAB International)는 다중 용량(최대 200) DPI 디바이스이다. 이는 호흡으로 작동되고 유량 독립적이다. 본 디바이스는 일정한 투약을 위한 체적 용량 계량 시스템과 결합된 독특한 수분-균형 약물 저장소를 포함한다[미국특허 제6,132,394호 참조, 문헌의 개시는 전문이 본원에 참고로 포함됨].
[00153] The TurboHaler®(AstraZeneca)는 미국특허 제5,983,893호에 기술되어 있으며, 이러한 문헌의 개시는 전문이 본원에 참고로 포함된다. 이러한 DPI 디바이스는 최대 200회 용량의 건조 분말 조성물 및 수 마이크로그램 내지 0.5 mg의 용량 범위를 제공하는 다중-용량 저장소를 구비한 흡기 흐름-구동, 다중-용량 건조 분말 흡입기이다.
[00154] The Twisthaler®(Schering-Plough)는 용량 카운팅 특징을 갖는 다중 용량 디바이스이고, 14 내지 200회 작동할 수 있다. 건조 분말 조성물은 건조제를 함유한 카트리지에서 패키징된다[미국특허 제5,829,434호 참조, 문헌의 개시는 전문이 본원에 참고로 포함됨].
[00155] Ultrahaler®(Aventis)는 정확한 용량 계량 및 양호한 분산을 결합한다. 이는 수치적 용량 카운터, 복용량 표시기 및 잠금 메커니즘을 구비한 사용이 용이한, 분리형, 포켓-크기 디바이스이다. 본 디바이스는 최대 20 mg의 건조 분말 조성물을 전달할 수 있다. Ultrahaler®는 미국특허 제5,678,538호 및 WO2004026380호에 기술되어 있으며, 이러한 문헌 각각의 개시는 전문이 본원에 참고로 포함된다.
[00156] Xcelovair™(Meridica/Pfizer)는 5 내지 20 mg 범위의 60개의 사전-계량된 기밀 용량을 보유한다. 본 디바이스는 40℃/75% RH의 가속화된 조건 하에서 수분 보호를 제공한다. 분산 시스템은 최대 50% 미세 입자 질량을 전달하는, 미세 입자 분율을 최대화한다.
[00157] 다른 양태에서, (i) 본원에 기술된 건조 분말 조성물들 중 하나, 및 (ii) 건조 분말 조성물의 투여를 위한 건조 분말 흡입기(DPI)를 포함하는 시스템이 제공된다. DPI는 (a) 본원에 개시된 건조 분말 조성물을 포함하는 저장소, 및 (b) 건조 분말 조성물을 환자에 흡입을 통해 도입하기 위한 수단을 포함한다. 저장소는, 일 구체예에서, 캡슐 또는 블리스터 팩에 본 발명의 건조 분말 조성물을 포함한다. 캡슐의 쉘을 위한 물질은 젤라틴, 셀룰로오스 유도체, 전분, 전분 유도체, 키토산, 또는 합성 플라스틱일 수 있다. DPI는 단일 용량 또는 다중용량 흡입기일 수 있다. 또한, DPI는 사전-계량되거나 디바이스-계량될 수 있다. 일 구체예에서, 건조 분말 흡입기는 단일 용량 건조 분말 흡입기이다.
[00158] 시스템은, 일 구체예에서, 폐 고혈압, 문맥성 고혈압, 또는 폐섬유증을 치료하기 위해 사용된다. 본 시스템은 본원에 개시된 건조 분말 조성물, 즉, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 건조 분말 조성물, 및 DPI를 포함한다. 일 구체예에서, 건조 분말 조성물은 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다. 다른 구체예에서, 건조 분말 조성물은 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물을 포함한다. 건조 분말 흡입기는 상기에 기술된 것일 수 있고/거나, 단일 용량 또는 다중용량 흡입기일 수 있고/거나 사전-계량되거나 디바이스-계량될 수 있다. 일 구체예에서, 건조 분말 흡입기는 단일 용량 건조 분말 흡입기이다.
[00159] 본 발명의 다른 양태에서, 폐 고혈압(PH)의 치료를 필요로 하는 환자에서 폐 고혈압(PH)을 치료하는 방법이 제공된다. 본 방법은 유효량의 본원에 개시된 건조 분말 조성물, 즉, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 건조 분말 조성물을 환자의 폐에 건조 분말 흡입기를 통한 흡입에 의해 투여하는 것을 포함한다. 일 구체예에서, 건조 분말 조성물은 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다. 다른 구체예에서, 건조 분말 조성물은 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물을 포함한다. 일 구체예에서, 투여는 건조 분말 조성물을 DPI를 통해 에어로졸화하여 에어로졸화된 건조 분말 조성물을 제공하고, 에어로졸화된 건조 분말 조성물을 환자의 폐에 DPI에 의한 흡입을 통해 투여하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 에어로졸화된 건조 분말 조성물은 NGI에 의해 측정한 경우 약 1 ㎛ 내지 약 10 ㎛, 약 1 ㎛ 내지 약 7 ㎛, 약 1 ㎛ 내지 약 5 ㎛, 또는 약 1 ㎛ 내지 약 3 ㎛의 MMAD를 갖는 입자를 포함한다. 일 구체예에서, 에어로졸화된 건조 분말 조성물은 NGI에 의해 측정한 경우 약 40% 내지 약 70%, 약 30% 내지 약 60%, 또는 약 50% 내지 약 60%의 FPF를 갖는 입자를 포함한다.
[00160] 세계 보건 기구(WHO)는 PH를 5개의 그룹으로 분류하였다. 그룹 1 PH는 폐동맥 고혈압(PAH), 특발성 폐동맥 고혈압(IPAH), 가족성 폐동맥 고혈압(FPAH), 및 다른 질환과 연관된 폐동맥 고혈압(APAH)을 포함한다. 예를 들어, 그룹 1 PH에는 콜라겐 혈관 질환(예를 들어, 경피증)과 연관된 폐동맥 고혈압, 전신 순환계와 폐 순환계 사이의 선천적 분로, 문맥 고혈압 및/또는 HIV 감염증이 포함된다. 그룹 2 PH는 좌심실 질환, 예를 들어, 심방 또는 심실 질환 또는 판막 질환(예를 들어, , 또는 승모판 협착증)과 관련된 폐 고혈압을 포함한다. WHO 그룹 3 폐 고혈압은 폐 질환, 예를 들어, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 간질성 폐 질환(ILD), 및/또는 저산소혈증과 연관된 폐 고혈압으로서 특징된다. 그룹 4 폐 고혈압은 만성 혈전 및/또는 색전성 질환으로 인한 폐 고혈압이다. 그룹 4 PH는 또한, 만성 혈전색전성 폐 고혈압으로도 지칭된다. 그룹 4 PH 환자는 혈전으로 인한 막히거나 좁아지는 혈관을 경험한다. 그룹 5 PH는 "기타(miscellaneous)" 카테고리이고, 혈액 장애(예를 들어, 진성 다혈구증, 본태성 고혈소판증), 전신 장애(예를 들어, 사르코이드증, 혈관염) 및/또는 대사 장애(예를 들어, 갑상성 질환, 글리코겐 축적병)를 포함한다.
[00161] 본원에 제공된 방법은 WHO에 의해 특징된 바와 같이 그룹 1(즉, 폐동맥 고혈압 또는 PAH), 그룹 2, 그룹 3, 그룹 4, 또는 그룹 5 PH 환자를 치료하기 위해 사용될 수 있다. 본 방법의 일 구체예에서, 치료되는 폐 고혈압은 만성 혈전색전성 폐 고혈압이다.
[00162] 본 방법의 다른 구체예에서, 치료되는 폐 고혈압은 폐동맥 고혈압(PAH)이다. 일부 구체예에서, 치료되는 PAH는 뉴욕 심장 협회(NYHA)에 의해 특징되는 바와 같이, 클래스 I PAH, 클래스 II PAH, 클래스 III PAH, 또는 클래스 IV PAH이다.
[00163] 일 구체예에서, PAH는 NYHA에 의해 특징되는 바와 같이, 클래스 I PAH이다.
[00164] 다른 구체예에서, PAH는 NYHA에 의해 특징되는 바와 같이, 클래스 II PAH이다.
[00165] 또 다른 구체예에서, PAH는 NYHA에 의해 특징되는 바와 같이, 클래스 III PAH이다.
[00166] 또 다른 구체예에서, PAH는 NYHA에 의해 특징되는 바와 같이, 클래스 IV PAH이다.
[00167] 다른 양태에서, 본 개시는 문맥성 고혈압(PPH)의 치료를 필요로 하는 환자에서 문맥성 고혈압(PPH)을 치료하는 방법을 제공한다. 본 방법은 유효량의 본원에 개시된 건조 분말 조성물, 즉, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 건조 분말 조성물을 환자의 폐에 건조 분말 흡입기를 통한 흡입에 의해 투여하는 것을 포함한다. 일 구체예에서, 건조 분말 조성물은 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다. 다른 구체예에서, 건조 분말 조성물은 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물을 포함한다. 일 구체예에서, 투여는 건조 분말 조성물을 건조 분말 흡입기(DPI)로 에어로졸화하여 에어로졸화된 건조 분말 조성물을 제공하고, 에어로졸화된 건조 분말 조성물을 환자의 폐에 DPI를 통해 투여하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 에어로졸화된 건조 분말 조성물은 NGI에 의해 측정한 경우 약 1 ㎛ 내지 약 10 ㎛, 약 1 ㎛ 내지 약 7 ㎛, 약 1 ㎛ 내지 약 5 ㎛, 또는 약 1 ㎛ 내지 약 3 ㎛의 MMAD를 갖는 입자를 포함한다. 일 구체예에서, 에어로졸화된 건조 분말 조성물은 NGI에 의해 측정한 경우 약 40% 내지 약 70%, 약 30% 내지 약 60%, 또는 약 50% 내지 약 60%의 FPF를 갖는 입자를 포함한다.
[00168] 일부 구체예에서, 개시된 방법에 의해 치료되는 PH, PAH, 또는 PPH 환자는 하기 치료 반응 중 하나 이상을 나타낸다: (1) 치료전 값으로부터 폐 혈관 저항 지수(PVRI)의 감소, (2) 치료전 값으로부터 평균 폐동맥압의 감소, (3) 치료전 값으로부터 저산소혈증 스코어의 증가, (4) 치료전 값으로부터 산소투여 지수의 감소, (5) 치료전과 비교하여 우심실 기능의 개선, 및 (6) 치료전과 비교하여 운동 능력 개선(예를 들어, 6분 걷기 테스트에 의해 측정한 경우).
[00169] 개시된 방법의 일 구체예에서, PH, PAH, 또는 PPH 환자에는 건조 분말 조성물이 하루에 1회 투여된다. 개시된 방법의 다른 구체예에서, PH, PAH, 또는 PPH 환자에는 건조 분말 조성물이 하루에 2회 투여된다. 개시된 방법의 또 다른 구체예에서, PH, PAH, 또는 PPH 환자에는 건조 분말 조성물이 하루에 3회 이상 투여된다. 일 구체예에서, 투여는 음식과 함께 이루어진다. 일 구체예에서, 각 투여는 DPI로부터 1 내지 5회 용량(퍼프(puff)), 예를 들어, 1회 용량(1 퍼프), 2회 용량(2 퍼프), 3회 용량(3 퍼프), 4회 용량(4 퍼프) 또는 5회 용량(5 퍼프)을 포함한다. DPI는, 일 구체예에서, 소형이고, 환자에 의해 운반 가능하다. 일 구체예에서, 건조 분말 흡입기는 단일 용량 건조 분말 흡입기이다.
[00170] 또 다른 양태에서, 본 개시는 폐섬유증 치료를 필요로 하는 환자에서 폐섬유증을 치료하는 방법을 제공한다. 본 방법은 유효량의 본원에 개시된 건조 분말 조성물, 즉, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 건조 분말 조성물을 환자의 폐로 건조 분말 흡입기를 통한 흡입에 의해 투여하는 것을 포함한다. 일 구체예에서, 건조 분말 조성물은 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다. 다른 구체예에서, 건조 분말 조성물은 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물을 포함한다. 일 구체예에서, 투여는 건조 분말 조성물을 DPI로 에어로졸화하여 에어로졸화된 건조 분말 조성물을 형성하고, 에어로졸화된 건조 분말 조성물을 DPI를 통해 환자의 폐로 투여하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 에어로졸화된 건조 분말 조성물은 NGI에 의해 측정한 경우 약 1 ㎛ 내지 약 10 ㎛, 약 1 ㎛ 내지 약 7 ㎛, 약 1 ㎛ 내지 약 5 ㎛, 또는 약 1 ㎛ 내지 약 3 ㎛의 MMAD를 갖는 입자를 포함한다. 일 구체예에서, 에어로졸화된 건조 분말 조성물은 NGI에 의해 측정한 경우 약 40% 내지 약 70%, 약 30% 내지 약 60%, 또는 약 50% 내지 약 60%의 FPF를 갖는 입자를 포함한다. 환자에는, 일 구체예에서, 하루에 1회, 하루에 2회, 또는 하루에 3회 이상 건조 분말 조성물이 투여된다. 일 구체예에서, 투여는 음식과 함께 이루어진다. 일 구체예에서, 각 투여는 DPI로부터 1 내지 5회 용량(퍼프(puff)), 예를 들어, 1회 용량(1 퍼프), 2회 용량(2 퍼프), 3회 용량(3 퍼프), 4회 용량(4 퍼프) 또는 5회 용량(5 퍼프)을 포함한다. DPI는, 일 구체예에서, 소형이고, 환자에 의해 운반 가능하다. 일 구체예에서, 건조 분말 흡입기는 단일 용량 건조 분말 흡입기이다.
실시예
[00171] 본 발명은 하기 실시예를 참조하여 추가로 예시된다. 그러나, 상술된 구체예와 같이 이러한 실시예는 예시적인 것이고, 어떠한 방식으로든 본 발명의 범위를 제한하는 것으로서 해석되어서는 안된다는 점에 유의해야 한다.
실시예 1 - 화학식 (II)의 화합물(트레프로스티닐 팔미틸)을 포함하는 흡입 가능한 건조 분말 제형의 제조 및 특징분석
[00172] 본 실시예는 화학식 (II)로 표현된 트레프로스티닐 팔미틸을 포함하는 만니톨 및 트레할로오스-기반 건조 분말 제형, 불활성 루프 콘덴서 B-295 및 제습기 B-296가 장착된 Buchi B-290 분무 건조기를 이용한 분무 건조에 의한 이의 제조, 및 제형의 특징분석 및 안정성 시험을 기술한 것이다.
[00173] 성분 트레프로스티닐 팔미틸/DSPE-PEG2000/만니톨/류신(1/0.5/80/20, 1.5/0.75/80/20, 2/1/80/20, w/w)을 갖는 만니톨-기반 트레프로스티닐 팔미틸 건조 분말 제형을 성공적으로 제조하였다. 암모늄 바이카보네이트를 첨가하지 않고, 1-프로판올/H2O 공용매 시스템(50/50, v/v) 중에 모든 성분들을 용해시킴으로써 공급 스톡을 제조하였다. 만니톨-기반 건조 분말에 대한 분무 건조 수율은 90%를 초과하였다. 수집된 건조 분말은 구형 입자, 결정질 XRD 프로파일, 및 낮은 수분 함량을 갖는다.
[00174] 암모늄 바이카보네이트를 첨가하지 않고 1-프로판올/H2O 공용매 시스템(50/50, v/v) 중에 용해된 모든 성분들을 함유한 공급 스톡을 분무 건조시킴으로써 트레프로스티닐 팔미틸/DSPE-PEG2000/트레할로오스/류신(1/0.5/80/20, 1/0.5/70/30, 1.5/0.75/80/20, 2/1/80/20, w/w)의 성분들을 갖는 트레할로오스-기반 트레프로스티닐 팔미틸 건조 분말 제형을 생성하였다. 트레할로오스-기반 건조 분말은 붕괴된 입자를 함유하여, 결정질 류신 및 비정질 트레할로오스를 나타낸다. 트레할로오스-기반 건조 분말은 3개월에 걸쳐 양호한 물리적 안정성을 나타내었다.
물질 및 방법
1. 물질
[00175] 포스페이트 완충 염수: PBS, PH 7.4, Cat. No. 10010(Life technologies,), 또는 등가물
[00176] 소듐 클로라이드: ACS Reagent(JT Baker, Cat. No. 3628-05), 또는 등가물
[00177] 트레프로스티닐 팔미틸, 상기 화학식 II
[00178] DSPE-PEG2000: N-(메틸폴리옥시에틸렌옥시카보닐)-1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민, 소듐 염, SUNBRIGHT®DSPE-020CN (NOF, Tokyo, Japan), 또는 등가물
[00179] D-락토오스, 일수화물(Sigma)
[00180] L-류신(Sigma)
[00181] 암모늄 바이카보네이트(Sigma)
[00182] 무수 에탄올(Fisher Sci)
[00183] 1-프로판올(Fisher Sci)
2. 장비
[00184] 불활성 루프 콘덴서 B-295, 제습기 B-296, 2-유체 노즐 ID 0.7 mm, 및 고성능 사이클론 세퍼레이터를 구비한 Buchi B-290 분무 건조기(Buchi).
[00185] SEM: Zeiss-Sigma FE-SEM(Germany)
[00186] XRD:(PANalytical, Netherlands)
[00187] DSC 250, TA Instruments, New Castle, DE, USA.
[00188] 탭핑 밀도 시험기, JV 1000(Copley Scientific, UK)
[00189] NGI: 차세대 충격기(MSP Corpo비n, MN, USA)
[00190] PSD: RODOS/M(Sympatec, Germany)
[00191] Karl Fischer 적정기: Aquastar, AQV33, EMD.
[00192] DLS: Mobiuζ®, Atlas(Wyatt Technology, Santa Barbara, CA)
[00193] 고성능 액체 크로마토그래프: Waters Alliance Model 2695. HPLC 소프트웨어: Waters Empower™ 3
[00194] 자석 교반 플레이트
3. 1:0.5:80:20의 중량비의 트레프로스티닐 팔미틸, DSPE-PEG2000, 트레할로오스, 및 류신을 포함하는 건조 분말 제형의 제조
Figure pct00004
스톡 용액의 제조:
[00195] 트레프로스티닐 팔미틸: 1-프로판올 중 10 mg/mL
[00196] DSPE-PEG2000: 1-프로판올 중 10 mg/mL
[00197] 트레할로오스: DI수 중 150 mg/mL
[00198] 류신 스톡:DI수 중 20 mg/mL
분무 건조 공급 용액의 제조:
[00199] 표 1에 따르면, 분무 건조 공급 용액을 트레프로스티닐 팔미틸 대 총 트레할로오스 및 류신의 1:100 중량비로 제조하였다. 최종 공급 용액은 50%의 1-프로판올 및 20.3 mg/mL의 고체를 갖는다(표 2).
[00200] 트레할로오스 및 류신 스톡 용액을 먼저 물 상에 첨가하고, 이후에, 1-프로판올을 첨가하고, 수욕에서 초음파처리하였다. 이후에, 트레프로스티닐 팔미틸(화학식 (II)) 및 DSPE-PEG2000을 개별적으로 첨가하였다. 전체 공정을 통해 교반을 적용하였다.
Figure pct00005
트레프로스티닐 팔미틸/DSPE-PEG2000/Treh/Leu(1/0.5/80/20)를 함유한 트레할로오스-기반 건조 분말의 분무 건조 공정:
[00201] 하기 파라미터 하에서 분무 건조기 Buchi B-290을 이용하여 분무 건조를 수행하였다: 150℃ 유입구 온도, 64℃ 유출구 온도, 414 L/h 분무 공기 흐름(36 mm, 로타미터에서 높이), 흡입 속도로서 35% m3/h, 및 7.5 mL/분(22%)의 공급 속도. 표 3은 공정 파라미터를 요약한 것이다.
Figure pct00006
4. 1:0.5:80:20의 중량비로 트레프로스티닐 팔미틸, DSPE-PEG2000, 만니톨, 및 류신을 포함하는 건조 분말 제형의 제조
Figure pct00007
스톡 용액의 제조:
[00202] 트레프로스티닐 팔미틸: 1-프로판올 중 10 mg/mL
[00203] DSPE-PEG2000: 1-프로판올 중 10 mg/mL
[00204] 만니톨: DI수 중 150 mg/mL
[00205] 류신 스톡: DI수 중 20 mg/mL
분무 건조 공급 용액의 제조:
[00206] 표 4에 따라, 분무 건조 공급 용액을 트레프로스티닐 팔미틸 대 총 만니톨 및 류신의 1:100 중량비로 제조하였다. 최종 공급 용액은 50%의 1-프로판올 및 20.3 mg/mL의 고체를 갖는다(표 5).
[00207] 만니톨 및 류신 스톡 용액을 먼저 수 상에 첨가하고, 이후에, 프로판올을 첨가하고, 수욕에서 초음파처리하였다. 이후에, 트레프로스티닐 팔미틸 및 DSPE-PEG2000을 별도로 첨가하였다. 교반을 전체 공정을 통해 적용하였다.
Figure pct00008
트레프로스티닐 팔미틸/DSPE-PEG2000/만니톨/Leu(1/0.5/80/20)를 포함하는 만니톨-기반 건조 분말의 분무 건조 공정:
[00208] 분무 건조를 하기 파라미터 하에서 분무 건조기 Buchi B-290을 이용하여 수행하였다: 135℃ 유입구 온도, 60℃ 유추구 온도, 414 L/h 분무 공기 흐름(36 mm, 로타미터에서 높이), 흡인 속도로서 35% m3/h, 및 7.5 mL/분(22%)의 공급-속도. 표 6은 공정 파라미터를 요약한 것이다.
Figure pct00009
5. 건조 분말의 특징분석
표면 전자 현미경(SEM)
[00209] 건조 분말 샘플(받은 상태)을 카본 테이프 상에 붓고, 이후에, Electron Microscopy Sciences(EMS150T ES) 스퍼터 코팅기를 이용하여 20 nm 금(Au)으로 코팅하였다. 전계 방출-주사 전자 현미경(FE-SEM)을 이용하여 5 keV의 작동 전압을 갖는 Zeiss-Sigma FE-SEM(Germany)을 이용한 입자 모폴로지를 관찰하였다. 작업 거리를 8 내지 10 mm에서 유지시켜 비교적 높은 해상도를 얻었다.
X선 회절 시험(XRD)
[00210] 건조 분말 샘플(받은 그대로)을 0-백그라운드 샘플 홀더에 패킹하고, 이후에, X선 회절(XRD)을 분당 0.04 rad 도의 스캐닝 속도에서 Cu Kα(λ= 1.540598Å)를 구비한 45 kV 및 40 mA에서의 PANalytical (Netherlands) X'Pert 회절기를 이용하여 구조적 특징의 평가를 위해 이용하였다. 스캐닝 범위는 4° 내지 40°도(2θ)이며, 스텝 당 시간은 97.92초이며, 스텝 크기는 0.0131°이다.
시차 주사 열량법(DSC)
[00211] 대략 5 내지 10 mg의 건조 분말을 DSC 샘플 팬에 계량하고 이를 이후에 기밀화하였다. 시험을 하기와 같이 수행하였다: 20℃에서 평형을 유지시키고, 60초 동안 온도 0.32℃를 등온 1.0분, 램프 5℃/분 내지 180.0℃를 조절하였다.
레이저 회절에 의한 입자 크기 분포(PSD)
[00212] 대략 15 mg 내지 20 mg의 건조 분말을 요망되는 유리 튜브에 넣었다. Sympatech-HOLOS-REDOS 모드를 사용하였다. 시험을 하기와 같이 수행하였다:0
Figure pct00010
수분 함량 시험(Karl Fischer)
[00213] 건조 분말에서 수분 함량을 Karl Fischer를 이용하여 분석하였다. 대략 30 mg의 샘플을 계량하고, 적정 용기로 옮겼다. 장비, 물질, 및 작동 파라미터를 하기에 기술되는 바와 같이 사용하였다:
물질/장비:
(1) 적정기: 5 mL 뷰렛이 설치된 Aquastar AQV33 Karl Fischer 적정기, 관련된 저울을 가짐
(2) 저울: Aquastar 적정기에 연결될 수 있는 인터페이스가 있는 소수점 아래 4자리까지 계량할 수 있는 분석용 저울.
(3) 물 표준 1% NIST
(4) 100%를 나타내는 건조제 또는 분자체, 타입 4A, 1/16 펠렛
(5) 보푸라기 없는 옷감, Kimwipe
(6) 계량 보트
(7) 시린지 3 mL
용액:
(1) 적정기: Aquastar CombiTitrant 2
(2) 용매: 60/40 메탄올/포름아미드
기기 파라미터 및 조건:
(1) 드리프트: <50 ㎍/분
(2) 교반 속도: 40%
(3) 최대 시간: 300초
(4) 종료: 상대 드리프트
벌크 및 탭 밀도
[00214] 밀도 시험을 탭핑된 밀도 시험기, JV 1000(Coply Scientific, UK)을 통해 수행하였다. 하기 절차를 수행하였다. 유리 튜브를 세정하고; 압축 공기로 건조시키고; 유리 튜브를 계량하고, W1으로서 기록하고; 건주 분말을 유리 튜브로 옮기고, 높이를 A로서 표시하고, 중량을 W2로서 기록하고; 상부를 파라필름으로 시일링하고; 유리 튜브를 5 mL 눈금 실린더에 넣고, 10분 동안 탭핑하고; 탭핑 후 높이를 B로서 표시하고; 튜브로부터 분말을 제거하고, 세정하고, 압축 공기로 건조시키고; 유리 튜브를 계량하고, W3으로서 기록하고; 물을 레벨 B까지 첨가하고, 중량을 W5로서 기록하고; 물을 레빌 A까지 첨가하고, 중량을 W4로서 기록하였다(물의 밀도는 1 g/mL로 가정함).
Figure pct00011
NGI를 이용한 공기역학적 입자 크기 분포(APSD)
[00215] 크기 3 Vcaps HPMC 캡슐에 충전된 대략 20 mg의 분말을 상업적 흡입기(Plastiape RS01)를 통해 60 L/분의 체적 유량으로 작동되고 4초 동안 작동되는 차세대 캐스케이드 충격기(NGI)(Copley Scientific, UK)에 분산하였다. NGI 장치로부터 각 스테이지에서 수집된 약물 함량을 HPLC-MS에 의해 평가하였다. 미세 입자 분율(FPF)은 NGI에 침적된 약물 질량(<5 ㎛)을 방출된 용량으로 나눈 것으로서 정의되었다.
HPLC 검정
[00216] 트레프로스티닐(TRE) 및 트레프로스티닐 팔미틸 농도를 PDA 검출기(Waters 2996) 및 코로나 충전식 에어로졸 검출기(Thermo Fisher Scientific)가 장착된 Waters Alliance Model 2695를 이용하여 결정하였다.
컬럼: ACE 3 C8 HPLC 컬럼 4.6x50(Mac-Mod Analytical, Cat. No. ACE1120546)
컬럼 온도: 25℃
이동상 A: 아세토니트릴 25%, 메탄올 25%, 물 50%, 포름산 0.1%, 트리에틸아민 0.01%
이동상 B: 아세토니트릴 50%, 메탄올 50%, 포름산 0.1%, 트리에틸아민 0.01%
유량: 1 mL/분
TRE를 측정하기 위한 구배:
주입 부피: 50 ㎕
UV 파장: 270 ± 2.4 nm
샘플 및 표준물을 아세토니트릴 33%, 메탄올 33%, 물 33% 중에 용해하였다.
검정력 함수 Log(Area) = A + B*Log(Conc)에 의해 검정을 피팅하였다.
체류 시간 TRE 약 1.8분, C16TR 약 7.6분
총 기록 시간 9분
결과
1. 만니톨-기반 트레프로스티닐 팔미틸 건조 분말의 배치
[00217] 상이한 만니톨-기반 트레프로스티닐 팔미틸 건조 분말 배치를 분무 건조에 의해 제조하였다. 그러한 배치에서, 건조 분말에서 트레프로스티닐 팔미틸 양은 1% 내지 5%(중량비, w/w)에서 다양한 반면, 트레프로스티닐 팔미틸 대 DSPE-PEG2000의 비는 2 대 1에서 동일하게 유지되었다. 류신 함량은 건조 분말의 0 내지 30%(w/w)의 범위이다. 암모늄 바이카보네이트의 효과를 또한 조사하였다. 분무 건조 공정 동안, 유입구 온도는 120℃ 내지 150℃에서 다양하였다. 표 7a는 상이한 만니톨-기반 트레프로스티닐 팔미틸 건조 분말 배치에 대한 조성 및 유입구 온도를 나타낸 것이다. 각 배치에 대하여, 트레프로스티닐 팔미틸, DSPE-PEG2000, 만니톨, 및 류신의 양은 중량비로 나타낸다. 트레프로스티닐 팔미틸 및 류신의 양은 또한, 중량비에서 이의 비율로 나타낸 이의 근사치 중량 백분율에 의해 나타낸다. 표 7b는 중량비를 기준으로 계산한 경우 각 배치에서 트레프로스티닐 팔미틸, DSPE-PEG2000, 만니톨, 및 류신의 표적화된 중량 백분율을 나타낸 것이다.
Figure pct00012
Figure pct00013
1.1. 분무 건조 회수율에 대한 류신 함량의 효과
[00218] 만니톨-기반 트레프로스티닐 팔미틸 건조 분말의 특성에 대한 류신의 효과를 평가하였다. 4개의 류신 로드, 즉, 0%, 10%, 20% 및 30%를 평가하였다. 류신 함량의 감소를 상쇄하기 위해 만니톨 로드의 증가를 적용하였다.
Figure pct00014
[00219] 분무 건조 회수율(%)은 류신을 함유하지 않은 배치로부터 낮았다. 회수율은 류신 수준이이 10% 및 20%까지 증가되었을 때 유의미하게 증가하였다. 이후에, 회수율은 류신 함량이 30%까지 추가로 증가되었을 때 약간 떨어졌다(도 1). 20%의 류신을 갖는 배치는 분말 밀도에 대한 최고 값을 갖는다(표 8).
1.2. 분말 모폴로지에 대한 류신 함량(30%, 20%, 10% 및 0%)의 효과
[00220] 분말 표면에 대한 류신 함량의 효과를 시험하기 위해 SEM을 수행하였다(도 2a 내지 2d). 류신 함량의 변화는 만니톨 대 류신의 상이한 중량비, 즉, 70/30, 80/20, 90/10, 및 100/0로 발생하였다.
[00221] 만니톨 대 류신의 상이한 중량비(70/30, 80/20, 90/10, 및 100/0)를 갖는 트레프로스티닐 팔미틸 건조 분말 샘플을 생성하였다. SEM 데이터는 류신 함량이 20%에서 30%로 증가하면 주름진 표면을 갖는 분말을 형성함을 나타내었다(도 2a 및 2b). 류신이 없는 건조 분말은 분무 건조 후에 낮은 회수율과 함께 파괴되었다(도 2d). 추가 연구에서, 20%의 류신을 사용하였다.
1.3. (레이저 회절에 의해 시험된) PSD에 대한 류신 함량의 효과
[00222] 10, 20 및 30%의 류신(w/w)을 함유한 3개의 만니톨-기반 건조 분말 배치를 레이저 회절에 의해 조사하였다. 배치 정보는 표 9에 나타나 있다.
Figure pct00015
[00223] 도 3에 도시된 바와 같이, 20%의 류신을 갖는 제형은 가장 작은 입자 크기(D50)를 갖는다. 20%의 류신을 갖는 제형은 본 실시예에서의 추가 연구에서 사용될 것이다.
1.4. MMAD에 대한 다양한 양의 트레프로스티닐 팔미틸의 효과
[00224] 건조 분말 특성에 대한 효과를 조사할 목적으로, 상이한 양의 트레프로스티닐 팔미틸을 만니톨-기반 건조 분말 제형에 도입하였다. 표 10에 나타낸 바와 같이, 1% 내지 5% 범위의 트레프로스티닐 팔미틸 및 2:1의 트레프로스티닐 팔미틸/DSPE-PEG2000의 중량비를 갖는 5개의 건조 분말 배치를 제조하였다.
Figure pct00016
[00225] MMAD의 값은 건조 분말에 1 내지 2%의 트레프로스티닐 팔미틸이 존재할 때 일정하였으며, 이는 트레프로스티닐 팔미틸이 3%에서 5%로 증가되었을 때 유의미하게 증가하였다(도 4).
1.5. 분말 모폴로지에 대한 150℃, 135℃ 및 120℃에서의 분무 건조 유입구 온도의 효과
[00226] 동일한 성분 비를 갖는 만니톨-기반 트레프로스티닐 팔미틸 건조 분말을 상이한 유입구 온도, 즉, 150℃, 135℃, 및 120℃에서 생성하였다(표 11). 건조 분말 모폴로지에 대한 유입구 온도의 효과를 먼저 조사하였다. SEM은 135℃ 및 120℃의 낮은 유입구 온도에서 분무 건조된 건조 분말 샘플에서 더 적은 표면 파괴가 존재함을 나타내었다(도 5a 내지 5c). 135℃ 내지 120℃ 사이에서 유의미한 차이가 나타나지 않았기 때문에(도 5b 및 도 5c), 추가 조사에서 135℃의 유입구 온도가 사용되었다.
Figure pct00017
1.6. 만니톨-기반 트레프로스티닐 팔미틸 건조 분말 모폴로지에 대한 공급 스톡에서 암모늄 바이카보네이트(ABC)의 효과
[00227] 건조 분말을 제조할 때 공급 스톡에 ABC를 첨가하거나 첨가하지 않음으로써 만니톨-기반 트레프로스티닐 팔미틸 건조 분말 모폴로지에 대한 ABC의 효과를 시험하였다(표 12). ABC의 첨가에 의한 분말 표면 변화가 관찰되지 않았다(도 6a 및 6b). 이에 따라, ABC는 만니톨-기반 트레프로스티닐 팔미틸 건조 분말에 적용되지 않을 것이다.
Figure pct00018
1.7. 만니톨-기반 트레프로스티닐 팔미틸 건조 분말의 물리-화학적 특성
[00228] 모든 성분들을 함유한 용액을 분무 건조시킴으로써 만니톨-기반 트레프로스티닐 팔미틸 건조 분말을 생성하였다. 만니톨-기반 건조 분말이 DSC 시험에서 Tg 및 분말 X선 회절 시험(XRD)에서 넓은 피크와 같은 약간 비정질 특성을 나타낼 것으로 예상되었다. 도 7a 및 도 7b는 각각 1%의 트레프로스티닐 팔미틸 및 20%의 류신을 갖는 배치 SD-NNP-179의 DSC 및 XRD 데이터를 도시한 것이다. Tg는 검출되지 않았으며, 분말 XRD에서 날카로운 피크가 이러한 배치에서 관찰되었다. 이러한 2가지 특징은 또한, 조성 및 분무 건조 조건의 차이와는 무관하게, 다른 배치에서도 확인되었다.
2. 트레할로오스-기반 트레프로스티닐 팔미틸 건조 분말의 배치
[00229] 트레할로오스-기반 트레프로스티닐 팔미틸 건조 분말의 상이한 배치를 분무 건조를 이용하여 제조하였다. 표 13A는 분무 건조 공정에 대해 사용되는 유입구 온도 및 배치의 조성을 나타낸 것이다. 각 배치에 대하여, 트레프로스티닐 팔미틸, DSPE-PEG2000, 트레할로오스, 및 류신의 양은 중량비에 의해 표시된다. 표 13B는 중량비 기준으로 계산한 경우 각 배치에서 트레프로스티닐 팔미틸, DSPE-PEG2000, 트레할로오스, 및 류신의 표적화된 중량 백분율을 나타낸다. 배치는 트레프로스티닐 팔미틸의 함량에 있어서, 1% 내지 2%(중량비, w/w)에서 다양한 반면, 트레프로스티닐 팔미틸 대 DSPE-PEG2000의 비는 2 대 1에서 동일하게 유지되었다. 배치에서 류신 함량은 20% 또는 30%(w/w)이었다. 분무 건조 공정 동안, 유입구 온도는 110℃ 내지 155℃에서 다양하였다.
Figure pct00019
Figure pct00020
2.1. 분말 모폴로지에 대한 류신 함량의 효과
[00230] 2개 수준의 류신(20% 및 30%)을 갖는 트레할로오스-기반 트레프로스티닐 팔미틸 건조 분말을 제조하였다(표 14). SEM 데이터는 류신 함량을 20%에서 30%로 증가시키면 주름진 분말 표면이 야기됨을 나타내었다(도 8a 및 8b).
2.2. 분말 에어로졸 성능에 대한 류신 함량의 효과
[00231] 본 발명자는 트레할로오스-기반 트레프로스티닐 팔미틸 건조 분말에 2개 수준, 즉, 20% 및 30%의 류신을 도입하였고, 이의 입자 크기(D50, 레이저 회절) 및 MMAD(표 14)와 비교하였다.
Figure pct00021
[00232] 표 14에서의 데이터는 30%의 류신을 갖는 건조 분말이 20%의 류신과 비교하여 더 큰 기하학적 입자 크기(D50) 및 목구멍 및 프리-세퍼레이터 상에 분말의 더 낮은 침적을 가짐을 나타낸다. 류신의 낮은 용해도로 인해 류신이 먼저 침전될 것이다. 류신의 양이 높을 수록, 침전을 더 빠르게 촉발시킬 것이고, 더 큰 입자를 생성할 것이다. 그러나, MMAD의 차이가 유의미하지 않았다.
2.3. 건조 분말 에어로졸 성능에 대한 트레프로스티닐 팔미틸 함량의 효과
[00233] 건조 분말 특성에 대한 효과를 조사할 목적으로, 상이한 양의 트레프로스티닐 팔미틸을 트레할로오스-기반 트레프로스티닐 팔미틸 건조 분말에 도입하였다. 표 15에 나타낸 바와 같이, 건조 분말의 4개의 배치를 1% 내지 2% 범위의 트레프로스티닐 팔미틸 함량 및 2:1에서 고정된 트레프로스티닐 팔미틸/DSPE-PEG2000의 중량비로 제조하였다.
Figure pct00022
[00234] 건조 분말에서 더 많은 트레프로스티닐 팔미틸을 갖는 경우에, MMAD 및 목구멍 및 프리-세퍼레이터 상의 침적이 증가한 반면 미세 입자 분율(FPF)은 감소하였다(표 15).
2.4. 분말 모폴로지에 대한 분무 건조 유입구 온도의 효과
[00235] 분무 건조 공정에서 유입구 온도는 수분 함량, 입자 크기 및 분말 모폴로지와 같은, 건조 분말의 특성에 영향을 미칠 것으로 예상되었다. 130℃ 및 150℃의 2개의 유입구 온도는 표 16에 나타낸 트레할로오스-기반 비히클 건조 분말의 배치로 조사하였다.
Figure pct00023
[00236] SEM은 150℃의 높은 유입구 온도에서 분말이 파괴된다는 것을 나타내었다(도 9a 내지 9c). 그러나, 최종 건조 분말에서 높은 수분을 방지하기 위해, 150℃는 트레프로스티닐 팔미틸을 함유한 트레할로오스-기반 건조 분말에 사용될 것이다.
2.5. 트레할로오스-기반 건조 분말의 물리-화학적 특성
[00237] 만니톨-기반 트레프로스티닐 팔미틸 건조 분말과 유사하게, 모든 성분들을 함유한 용액을 분무 건조함으로써 트레할로오스-기반 트레프로스티닐 팔미틸 건조 분말을 제조하였다. 건조 분말이 DSC에서 Tg 및 분말 X선 회절(XRD)에서 넓은 피크와 같은 약간 비정질 특성을 나타낼 것으로 예상되었다.
[00238] 표 17에 나타낸 트레할로오스-기반 트레프로스티닐 팔미틸 건조 분말의 배치를 DSC 및 XRD로 처리하였다. DSC 시험에서, 모든 배치에 대하여 64℃ 내지 80℃ 범위의 Tg가 관찰되었다. Tg는, 건조 분말에서 수분의 감소로 인해, 배치 SD-NNP-162 및 SD-NNP-163에서 관찰된 바와 같이, 분말이 밤새 동결건조를 통한 2차 건조로 처리된 경우에 증가될 수 있다(도 10a). 만니톨-기반 건조 분말로부터의 XRD와 비교하여, 트레할로오스-기반 건조 분말로부터의 XRD는 몇 개의 날카로운 피크를 나타내었으며(도 10b), 이는 트레할로오스의 비정질 상태에 기인한 것이다. 모든 배치는 성분들의 중량비 및 분마 건조 조건의 차이와는 무관하게 유사한 XRD 데이터를 나타내었다. 표 17은 MMAD, FPF, 및 목구멍+프리-세퍼레이터 침적을 포함하는, 건조 분말의 배치의 추가 특성을 나타내었다.
Figure pct00024
3. 만니톨 및 트레할로오스-기반 건조 분말의 동적 증기 흡착(DVS) 프로파일
[00239] 수분은 분무 건조, 포장, 및 저장 동안 건조 분말 제형에 도입되어, 제품 불안정성 포장 문제를 야기시킬 수 있다. 분무 건조 시에, 건조 분말에서 수분은 2차 건조를 통해 감소될 수 있다. 그러나, 포장 동안, 분말은 수분 제어 조건 하에서도 환경에 노출되었을 때 수분을 흡수할 수 있다. 만니톨 및 트레할로오스-기반 트레프로스티닐 팔미틸 건조 분말의 수분 흡수가 시험되었다.
[00240] 도 11에 도시된 바와 같이, 만니톨-기반 트레프로스티닐 팔미틸 건조 분말은 RH%가 0에서 40%까지 증가되었을 때 최대 0.3%의 수분을 흡수할 수 있다. 락토오스-기반 트레프로스티닐 팔미틸 건조 분말과 비교하여, 만니톨-기반 건조 분말은 가능하게, 만니톨-기반 건조 분말이 결정질 만니톨 및 류신을 함유하였고 두 모두에 대한 안정한 형태가 비-수화 형태이기 때문에, 수분을 훨씬 적게 흡수하였다.
[00241] 트레할로오스-기반 건조 분말에 대한 수분 흡수 프로파일은 도 12(20%의 류신을 갖는 분말) 및 도 13(30%의 류신을 갖는 분말)에 도시되어 있다. 트레할로오스 기반-건조 분말에 대한 중량 변화는 50% RH%에서 피크에 도달하였다. 그 후에, 수분 흡수는 비정질에서 결정질로의 트레할로오스 물리적 형태로 인해 떨어졌다. 20% 및 30%의 류신을 갖는 분말 제형은 수분 흡수 데이터를 가지며, 후자의 제형은 1% 미만의 흡수를 갖는다. 그러나, 탈착 공정에서 차이가 유의미하였다. 30%의 류신을 갖는 부말은 0% RH%에서 더 높은 수분 잔부를 나타내었다.
4. 만니톨-기반 트레프로스티닐 팔미틸 건조 분말에 대한 안정성 시험
[00242] 만니톨-기반 트레프로스티닐 팔미틸 건조 분말에 대한 안정성 시험을 3개월에 걸쳐 습도 조절없이 40℃에서 수행하였다. 1, 1.5, 2, 3 및 5%의 트레프로스티닐 팔미틸을 함유한 만니톨-기반 트레프로스티닐 팔미틸 건조 분말의 5개의 배치를 조사하였다(표 18). NGI 시험은, 일반적으로, 건조 분말의 MMAD가 2개월 시점에 급격하게 증가하였고, 이후에 1개월 시점과 유사한 수준으로 다시 떨어짐을 나타내었다(도 14). SEM 데이터는 조밀한 작은 섬유가 분말 표면 상에서 성장됨을 나타내었다(도 15a, 15b, 16a, 16b, 17a, 17b, 18a, 및 18b).
Figure pct00025
[00243] 표 19는 만니톨-기반 트레프로스티닐 팔미틸 건조 분말 배치의 안정성 데이터의 세부사항을 나타낸 것이다. 20% 류신을 함유한 만니톨-기반 건조 분말의 모든 배치에서, MMAD 및 FPF의 유의미한 변화가 관찰되었다. 추가적으로, 초기 MMAD는 3 및 5%의 트레프로스티닐 팔미틸을 갖는 건조 분말과 비교하여, 1, 1.5, 및 2%의 트레프로스티닐 팔미틸을 갖는 건조 분말에서 더 낮았다.
Figure pct00026
5. 트레할로오스-기반 건조 분말에 대한 안정성 시험
[00244] 20% 또는 30%의 류신 및 1% 내지 2% 범위의 트레프로스티닐 팔미틸을 갖는, 트레할로오스-기반 건조 분말 제형에 대한 안정성 연구를 만니톨-기반 건조 분말 제형과 동일한 조건 하에서 또한 수행하였다. 3.5개월의 연구 기간에 걸쳐, 유의미한 변화가 관찰되지 않았다(표 20, 및 도 21a, 21b, 22c, 22b, 23a, 23b, 24a, 및 24b).
Figure pct00027
[00245] 표 21는 트라할로오스-기반 트레프로스티닐 팔미틸 건조 분말 배치의 안정성 데이터의 세부사항을 나타낸 것이다. 배치 SD-NNP-162 및 SD-NNP-188에 대해 MMAD가 유의미하게 증가하였다(표 21 및 도 19). 배치 SD-NNP-162에 대해 FPF 값이 가장 크게 감소하였다(도 20). 배치 SD-NNP-163(트레프로스티닐 팔미틸 1%, 류신 30%)은 가장 낮고 안정한 MMAD 및 가장 높은 안정성 FPF를 나타내었다.
Figure pct00028
만니톨-기반 트레프로스티닐 팔미틸 건조 분말 제형에 대한 발견의 요약
[00246] 만니톨-기반 트레프로스티닐 팔미틸 건조 분말에서, 류신의 첨가는 높은 분무 건조 회수율을 야기시켰다. 20%의 류신을 갖는 만니톨-기반 건조 분말은 구형 입자 형상 및 낮은 기하학적 직경(D50 = 2.75 ㎛)을 나타내었다.
[00247] 분무 건조 공정에서, 120℃ 내지 150℃에서 변하는 유입구 온도는 만니톨-기반 트레프로스티닐 팔미틸 건조 분말의 모폴로지에 영향을 미치지 않았다. 수분 함량이 135℃ 하에서 생성된 건조 분말로부터 대략 1%이기 때문에, 유입구 온도는 135℃에서 설정되었다.
[00248] DSC 시험에서 만니톨-기반 트레프로스티닐 팔미틸 건조 분말로부터 유리전이가 검출되지 않았는데, 이는 X선 회절 시험(XRD) 결과는 결정질 물질을 나타냄을 지지한다. 또한, 분무 건조된 만니톨-기반 트레프로스티닐 팔미틸 건조 분말은 덜 흡습성이고, 90% RH%에서 1% 미만의 수분을 흡수한다.
[00249] 만니톨-기반 트레프로스티닐 팔미틸 건조 분말의 안정성 시험에서, MMAD는 1 내지 2%의 트레프로스티닐 팔미틸을 갖는 제형에 대해 2개월 시점에, 및 더 높은 트레프로스티닐 팔미틸 함량을 갖는 제형에 대해 1개월 시점에 급격하게 상승하였다. 후속 시점에 MMAD가 떨어졌다. 모든 제형은 저장 후 분말 표면 상에 섬유를 나타내었다.
트레할로오스-기반 트레프로스티닐 팔미틸 건조 분말 제형에 대한 발견의 요약
[00250] 30% 류신을 함유한 트레할로오스-기반 트레프로스티닐 팔미틸 건조 분말은 주름진 표면을 갖지고 20% 류신을 함유한 것과 비교하여 더 적은 분말이 목구멍 및 프리-세퍼레이터에서 침적된다. 그러나, 2개 사이에 MMAD의 유의미한 차이가 존재하지 않는다.
[00251] 본무 건조 공정에서 유입구 온도는 최종 건조 분말에서 낮은 수분 함량을 달성하기 위해 150℃에서 선택되었다.
[00252] 64 내지 80℃ 범위의 유리전이온도(Tg)가 관찰되었는데, 이는 건조 분말에서 트레할로오스의 비정질 상태를 나타내는 것이다. 트레할로오스-기반 트레프로스티닐 팔미틸 건조 분말은 만니톨-기반 트레프로스티닐 팔미틸 건조 분말과 비교하여 더 높은 수분 흡수를 나타내었다.
[00253] 안정성 시험에서, 시험된 대부분의 트레할로오스-기반 트레프로스티닐 팔미틸 건조 분말 제형은 FPF의 유의미한 변화를 나타내지 않았다. 모든 제형은 저장 후 분말 표면 상에 헤어-유사 결정을 나타내었다.
[00254] 종합하면 본 실시예의 데이터는 최대 2 중량% 범위의 트레프로스티닐 팔미틸의 함량이 트레프로스티닐 팔미틸 건조 분말의 물리적 특성에 영향을 미치지 않음을 나타내다. 3 및 5 중량%의 트레프로스티닐 팔미틸에서, 만니톨-기반 분말의 초기 MMAD의 증가가 나타났다. 류신 함량은 건조 분말 에어로졸 특성에 중요한 것으로 밝혀졌다.
실시예 2 - 흡입 가능한 만니톨 및 트레할로오스-기반 트레프로스티닐 팔미틸 건조 분말 제형의 제조, 캡슐화, 및 특징분석
[00255] 본 실시예는 4가지 트레프로스티닐 팔미틸 건조 분말 제형, 즉, 제형 A, B, C, 및 D의 분무 건조에 의한 제조 및 캡슐화를 기술한 것이다. 제형 A 및 D는 만니톨-기반이며, 중량비 및 중량비를 기준으로 계산된 표적화된 중량 백분율 둘 모두에서 이의 조성은 표 22에 나타나 있다. 제형 B 및 C는 트레할로오스-기반이며, 중량비 및 중량비를 기준으로 계산된 표적화된 중량 백분율 둘 모두에서 이의 조성은 표 23에 나타나 있다. 본 실시예는 또한, 입자 크기, 모폴로지, 수분 함량, 용매 함량, 물리적 상태, 증기 흡착 프로파일, 열적 성질, 및 온도에 다른 중량 손실에 대한 제형 A 내지 D의 특징분석을 기술한다.
Figure pct00029
Figure pct00030
1. 제형 A, B, C, 및 D의 분무 건조 제조
[00256] 트레프로스티닐 팔미틸 건조 분말 제형 A, B, C, 및 D를 각각 대략 55 그램의 유입 고체와 함께 BLD-200 분무 건조기를 이용하여 제조하였다. 각 조건 사이에, 블랭크 용매 용액을 분무하여 이전 제형이 용액 라인에서 없어지게 하였다. 조건들 사이에 분무 건조기의 추가 세정을 수행하지 않았다.
[00257] 4가지 제형 각각을 독립 용액으로서 제조하였다. 용액을 광 보호없이 실온에서 제조하였다. 각 용액 제조를 위해, 하기 단계를 수행하였다:
1. 류신을 탈이온수 중에 용해시킴.
2. 당(만니톨 또는 트레할로오스)을 탈이온수 중에 용해시킴.
3. 수용액을 0.2 ㎛ PVDF 멤브레인을 통해 여과함.
4. DSPE-PEG2000을 1-프로판올에 용해시킴.
5. 트레프로스티닐 팔미틸을 1-프로판올에 용해시킴.
6. 유기 용액을 교반하는 수용액에 첨가함.
[00258] 분무 건조 제형 및 공정 조건은 표 24에 나열되어 있다. 제조 수율은 54 내지 80 질량%의 범위이다. 각 제형의 벌크 건조 분말의 포장을 건조 글로브 박스에서 수행하였다.
Figure pct00031
2. 분말 캡슐화
[00259] 건조 분말 제형을 Xcelodose 600S를 이용하여 캡슐화하여 제형 당 50 내지 51개의 캡슐을 충전하였다. 세트(suite)의 상대 습도는 30% 미만이었다. 캡슐화 요약은 표 25에 나타나 있다. 예를 들어, 각 캡슐에
각 캡슐에 112.5 ㎍의 트레프로스티닐 팔미틸, 56.2 ㎍의 DSPE-PEG2000, 5133.8 ㎍의 만니톨, 및 2197.5 ㎍의 류신을 충전함으로써 제형 D의 통상적인 배치(1.50 중량% 트레프로스티닐 팔미틸, 0.75 중량% DSPE-PEG2000, 68.45 중량% 만니톨, 및 29.30 중량% 류신을 함유함)로부터 캡슐을 제조하였다. 상기에 명시된 바와 같은 통상적인 중량% 값에서 또는 이의 ±5% 내에서 독립적으로 다양한 각 성분에 대한 중량%를 갖는 제형 D의 다른 배치는 동등한 특성 및 성능을 갖는 것으로 관찰되었다. 캡슐을 유리병에 수집하고, 0.5 g 분자체 건조제를 포함한 호일 백에 열 시일링하였다.
Figure pct00032
3. 분석적 특징분석
[00260] 4개의 제형 각각을 입자 크기 분포, 입자 모폴로지, 수분 함량, 잔류 용매, 물리적 상태, 수분 흡수 및 열적 특성에 대해 평가하였다. 결과의 요약은 표 26에 나타나 있다.
Figure pct00033
3.1. 입자 크기 분포
[00261] 이러한 제형을 호흡기 전달을 위해 표적화하였기 때문에, 표적 입자 크기는 5 ㎛ 미만인 것이었다. 입자 크기 분포를 Scirocco 2000 건조 분말 분산 유닛을 구비한 Malvern Mastersizer 2000 상에서 레이저 회절에 의해 측정하였다. 모든 샘플에 대한 초기 압력 적정 스크리닝을 방법 개발(n=1)을 위해 수행하였으며, 사용된 3개의 분산 공기 압력(2.5, 3.0 및 3.5 bar) 간에 결과가 거의 동일하다는 것이 관찰되었다(도 25). 이러한 초기 스크린을 기초로 하여, 추가 2회 반복(n=2)을 3.0 bar의 분산 공기 압력에서 측정하였다. 결과는 도 26 및 표 27에 나타낸 분산으로 평균처리하였다. 이러한 측정을 위해, Fraunhofer 근사 모델을 이용하였다. 작은 샘플 트레이를 65%의 공급 속도, 10초의 백그라운드 측정 시간, 및 30초의 샘플 측정 시간에서 사용하였다. 1 내지 6% 사이의 데이터를 캡쳐하기 위해 은폐 필터링을 이용하였다.
Figure pct00034
3.2. 입자 모폴로지
[00262] 4개의 제형 각각을 Hitachi SU3500 주사 전자 현미경을 이용하여 500, 1500, 및 5000 배율로 이미지화하였다. 5000 배율로 촬영된 이미지는 도 27(제형 A), 도 28(제형 B), 도 29(제형 C) 및 도 30(제형 D)에 도시되어 있다. 모든 제형은 레이저 회절 결과와 일치하는, 직경이 대략 3 ㎛ 이하인 전체 및 붕괴된 구형 입자를 함유하였다. 제형 C는 가장 주름진 것으로 보인 반면, 제형 A는 가장 "매끄러운" 것으로 보인다. 표면 거칠기는 에어로졸 성능을 개선시킬 수 있다. 모든 제형에 대하여, 유의미한 결정질 표면 형성 또는 입자의 융합이 관찰되지 않았다.
3.3. 수분 함량
[00263] 제형이 물을 포함한 용매 혼합물로부터 분무 건조되었기 때문에, 샘플을 Metrohm 874 오븐 샘플 프로세서를 이용하여 수분 함량에 대해 분석하였다. 3개의 블랭크 및 3개의 수분 표준물을 먼저 시험하여, 샘플을 시험하기 전 시스템 적합성을 결정하였다. 20 밀리그램 샘플(n=3 반복)을 각 제형에 대해 50℃의 출발 온도로부터, 2.5℃/분의 가열 속도로 140℃까지 가열하였다. 모든 제형에 대한 수분 함량은 표 28에 나타낸 바와 같이 3 징량% 미만이었다. 트레할로오스를 함유한 제형(B 및 C)은 만니톨로 제형화된 것(A 및 D)보다 더 높은 수분 함량을 나타내었다. 도 높은 류신 함량을 함유한 제형(C 및 D)은 또한, 더 높은 수분 함량을 나타내었다.
Figure pct00035
3.4. 잔류 용매
[00264] 분무 용매에 다른 성분이 1-프로판올이기 때문에, 1-프로판올의 잔류 양을 Agilent 7890 가스 크로마토그래피 시스템에서 헤드스페이스 방법을 이용하여 결정하였다. 모든 샘플은 0.5 중량% 미만의 1-프로판올을 가지며(표 29), 더 많은 류신을 갖는 제형(C 및 D)은 더 적은 잔류 1-프로판올뿐만 아니라 만니톨을 함유한 제형(A 및 D)을 갖는다.
Figure pct00036
3.5. 분말 X선 회절
[00265] 샘플 결정성을 Rigaku MiniFlex 600 Powder X선 회절계를 이용하여 평가하였다. 샘플을 0.2 mm Zero Background Holder(ZBH) 디스크 상에 준비하고, 기기 상에서 3 내지 40 2θ에서 수행하였다. 제형 A 및 D는 결정질 만니톨(거의 다형체 혼합물) 및 류신을 나타낸 반면, 제형 B 및 C는 비정질 트레할로오스를 갖는 결정질 류신을 나타내었다.
[00266] 성분들은 분무 건조된 제형과 비교하여 순수한 물질로서 상이한 회절 강도를 나타낼 수 있다. 만니톨을 함유한 제형은 유사한 회절 패턴을 갖는 것으로 보였다. 트레할로오스 함유 제형은 또한, 유사한 비정질 회절 패턴을 갖는 것으로 보였다.
3.6. 시차 주사 열량법(DSC)
[00267] 제형의 안정성을 예측하기 위해 열적 전이를 사용할 수 있다. 4개의 제형을 TA Instruments Q2000 시차 주사 열량계 상에서 스캐닝하였다. 샘플을 기밀 밀봉하고 기기 상에서 수행하기 전에, 건조 환경(< 5 % RH)에서 밤새 평형상태를 유지시켰다. 0 내지 180℃에서 2.5℃/분의 가열 램프 속도와 함께 조절은 ± 1.5℃/분로 설정하였다. 64℃에서 열적 이벤트는 모든 샘플에 대해 관찰되었으며, 이러한 이벤트는 트레프로스티닐 팔미틸 또는 DSPE-PEG2000의 용융에 해당할 수 있다.
[00268] 샘플에 대해 열적 안정성에 대한 양성 지시제인, 결정화 이벤트가 관찰되지 않았다. 만니톨-기반 제형(A 및 D)에 대해 유리 전이가 검출되지 않았는데, 이는 결정질 물질에 대한 분말 X선 회절(PXRD) 결과를 지지하는 것이다. 제형 A 및 D는 164℃에서 용융물을 가졌으며, 이는 만니톨의 용융 온도와 일치하였다. 제형 B 및 C는 아마도 비정질 트레할로오스로 인해, 83℃에서 유리전이를 나타내었다. 제형 B는 또한, 다른 샘플에서 관찰되지 않는 133℃ 및 158℃에서 열적 이벤트를 갖는다.
3.7. 열중량 분석(TGA)
[00269] 제형에 대한 열분해 데이터를 TA Instruments Discovery Thermogravimetric Analyzer를 이용하여 측정하였다. 샘플을 2.5℃/분의 속도로 0℃에서 300℃까지 진행시켰다. 제형은 180℃ 이후에 빠르게 분해하기 시작하였다. 중량 변화는 대략 100℃에서 고나찰되었으며, 이는 수분 함량 해당하는 것이다.
3.8. 동적 증기 흡착
[00270] 수분 흡착 및 탈착 프로파일을 표면 측정 시스템 DVS Advantage 1 상에서 측정하였다. 샘플을 109% RH의 단계 변화와 함께 25℃에서 0에서 90% RH로 진행하였다. 모든 4개의 제형은 제형에 따라, 대략 50% 또는 60% RH에서 개시와 함께 중량 변화 이벤트를 갖는 것으로 보였다. 결정화후 수분 흡수율을 평가하기 위해 샘플에 제2 사이클을 수행하였다. 샘플은 제2 사이클 동안 변화가 관찰되지 않았으며, 대부분의 새플은 최종 탈착 단계 동안 물을 보유하지 않았다.
[00271] 제형 D로부터의 흡착 결과는 제형 A로부터의 결과와 비교하여 더 높은 수분(대략 70% RH)에서 변화를 나타낸다. 제형 D의 질량의 약간의 손실은 제형 A와 비교하여 대략 50% RH에서 관찰되었으며, 이는 더 높은 습도에서 첨가 수분을 흡수한 경우에도 계속적으로 질량을 손실시키는 것처럼 보인다.
[00272] 트레할로오스 제형의 섭취율은 40%의 상대 습도에서 수분 평형에 도달하는 데 대략 50 내지 90분(류신 함량의 수준에 따름) 소요됨을 나타낸다. 류신 함량이 낮을수록, 높은 류신 함량을 갖는 것보다 더 빠르게 수분을 취하였다.
3.9. NGI에 의한 공기역학적 입자 크기 분포(APSD)에 의해 평가된 제형 A, C, 및 D의 캡슐의 에어로졸 성능
[00273] 트레프로스티닐 팔미틸 건조 분말 제형 A, C, 및 D의 캡슐을 25℃ 또는 40℃에서 1 내지 3개월 동안 저장하였다. 캡슐화된 건조 분말의 외관이 변하지 않았으며, 예를 들어, 갈변화 또는 명백한 성장 또는 경도의 변화가 나타나지 않았다. 레이저 회절에 의해 측정된 건조 분말 제형의 입자 크기 분포(PSD)는 25℃ 또는 40℃에서 3개월의 저장 후에 영향을 미치지 않았다.
[00274] 트레프로스티닐 팔미틸 건조 분말 제형 A, C, 및 D를 캡슐화하고, 캡슐을 40℃에서 1개월, 2개월, 또는 3개월 동안 저장하거나, 25℃에서 3개월 동안 저장하였다. 저장된 캡슐로부터의 제형의 미세 입자 용량(FPD)뿐만 아니라 제형의 초기(T=0) FPD를 NGI에 의해 측정하였다. 트레프로스티닐 팔미틸 건조 분말 제형 A, C, 및 D를 또한, 40℃ 또는 25℃에서 3개월 동안 벌크로서 저장하고, 이후에, 캡슐에 채우고, 동일한 날에 FPD 결정을 위해 투여하였다. 제형 A, C, 및 D에 대한 FPD 결과는 각각 도 31, 32 및 33에 도시되어 있다. 이러한 데이터는 제형 D가 25℃에서 3개월 동안 캡슐에 저장된 후에 FPD의 최소 변화(-3.7%)를 가짐을 나타낸다. 추가적으로, 제형 D는 25℃에서 3개월 동안 벌크로서 저장되고 캡슐에 채워지고 동일한 날에 투여하였을 때 FPD의 -5.2% 변화를 가졌다. 또한, 제형 A, C, 및 D 각각에 대해, 40℃에서의 저장은 FPD에 의해 측정한 경우 에어로졸 성능에 대해 25℃의 장기간 저장의 예측치를 나타내지 않았다. 이러한 데이터를 기초로 하여, 에어로졸 성능을 변경하기 위한 분말 또는 캡슐의 컨디셔닝 또는 전처리가 필요하지 않다.
[00275] 상술된 캡슐로부터 제형 A, C, 및 D의 방출된 용량 및 총 회수율을 또한 결정하였으며, 결과는 표 30에 나타나 있다.
Figure pct00037
[00276] 상기 데이터는 제형 D가 25℃에서 3개월 동안 캡슐에 저장한 후, 및 25℃에서 3개월 동안 벌크 상태로 저장하고 캡슐에 충전하고 동일한 날에 투약한 후 방출된 용량의 최소 변화를 나타냄을 명시한다. 종합하면, 에어로졸 성능의 변화를 기초로 하여, 제형 D는 25℃에서 적어도 3개월 동안 안정한 것으로 나타났다. 추가적으로, 최신 안정성 데이터는 2 내지 8℃에서 저장할 때 6개월 저장 수명을 지지한다.
실시예 3 - 가속화된 저장 조건 하에서 트라할로오스-기반 트레프로스티닐 팔미틸 건조 분말 제형의 에어로졸 성능 및 건조 분말 제형의 흡입 후 래트에서 폐 약동학적 프로파일의 결정
[00277] 1:0.5:70:30 중량비의 트레프로스티닐 팔미틸, DSPE-PEG2000, 트레할로오스(Treh) 및 류신(Leu)을 포함한 트라할로오스-기반 트레프로스티닐 팔미틸 건조 분말을 실시예 1에 기술된 바와 같은 Buchi B-290 시스템을 이용하여 분무 건조에 의해 제조하였다. 건조 분말을 가속화된 안정성 연구를 위해 40℃ 및 조절되지 않은 주변 습도에서 시일링된 유리 바이알에 저장하였다. 분말의 에어로졸 성능을 1.5, 2.5, 및 3.5개월의 저장 후에 측정하였다.
방법 및 물질
1. 동적 증기 흡착(DVS) 연구
[00278] 수분 흡수 곡선을 동적 증기 흡착(DVS) 자동 중량 흡착 시스템 (DVS Intrinsic1 Plus, Surface Measurement System, PA, USA)을 이용하여 얻었다. 대략 20 mg의 분말을 로딩하고, 25℃에서 흡착/탈착 등온선(0% 상대 습도(RH)에서 90% RH에서 다시 0% RH, 10% RH씩 증가)의 사이클로 수행하였다. RH에 따른 분말 질량의 변화(%)를 결정하고, 플롯팅하였다.
2. DPI 디바이스 및 공기역학적 입자 크기 분포(APSD) 시험
[00279] RS01 Mod.7 DPI 디바이스(High Resistance, code 239700002AA, Plastiape, Italy)를 본 연구에서 사용하였다. 트레할로오스-기반 트레프로스티닐 팔미틸 건조 분말의 질량 중간값 공기역학적 직경(MMAD)을 차세대 충격기(NGI)를 이용하여 60 L/분에서 측정하였다.
[00280] 대략 15 mg의 트레프로스티닐 팔미틸 건조 분말을 Size # 3 HPMC 캡슐(Qualicaps, Inc.)에 로딩하였다. 이러한 캡슐을 DPI 디바이스에 로딩하고, 작동시켜 에어로졸 입자 크기 분포(APSD)를 특징분석하였다. 각 충격기 스테이지 및 필터 상에 침적된 약물 양을 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)에 의해 분석하였다.
3. 노즈-전용 흡입
[00281] 트레프로스티닐 팔미틸 건조 분말을 건조 분말 분배기(Vilnius 에어로졸 발생기(VAG), CH Technologies, USA)를 이용하여 12-포트 노즈-전용 흡입 챔버를 통해 전달하였다. 대략 1 g의 건조 분말을 VAG에 로딩하였다. VAG는 총 20분 동안 1.0 V에서 8 L/분의 유량을 갖는다. 건조 분말 전달 시스템은 문헌[Inhaled INS1009 Demonstrates Localized Pulmonary Vasodilation," European Respiratory Society (ERS) International Congress, 3-7 September 2016, London, United Kingdom, Abstract No: 853952 (poster PA2845) 참조, 이러한 문헌의 내용은 전문이 본원에 참고로 포함됨]에 더욱 상세히 기술되어 있다.
4. PK 샘플 수집 및 분석
[00282] 래트 폐 조직을 투약 후 전달 직후(약 0.5시간), 6, 12, 및 24시간에 수확하였다. 폐 조직 샘플을 LC-MS/MS에 의해 트레프로스티닐 팔미틸 및 트레프로스티닐(TRE)에 대해 분석하였다. 결과는 트레프로스티닐 팔미틸의 사후 가수분해를 설명하기 위한 "트레프로스티닐 팔미틸 등가물"로 보고된다.
트레프로스티닐 팔미틸 등가물, ng/g = [트레프로스티닐 팔미틸, ng/g] + [TRE, ng/g] * (MM 트레프로스티닐 팔미틸/MM TRE)
MM: 몰 질량
결과
1. 동적 증기 흡착(DVS)
[00283] 트레프로스티닐 팔미틸 건조 분말 제형의 동적 증기 흡착(DVS)은 도 34에 도시되어 있다. 건조 분말이 50%까지의 RH의 증가에 노출될 때, 흡수된 수분은 0%에서 8% 이상까지 증가하였고, 완전히 가역적으로 탈착되지 않았으며, 5.5% 이상 잔류하였다. 수분 함량을 대략 4% 이하로 유지하기 위해, 이러한 분말에 대한 RH 노출을 제조 동안 <30%까지 제어할 수 있다.
2. 공기역학적 입자 크기 분포(APSD)
[00284] 1.5개월(T=1.5M), 2.5개월(T=2.5M), 및 3.5개월(T=3.5M) 동안 저장된 트레프로스티닐 팔미틸 건조 분말의 APSD 데이터뿐만 아니라 60 L/분에 RS01 Mod. 7 DPI(높은 저항)에 의해 얻어진 초기 APSD(T=0)는 도 35 및 표 31에 나타나 있다. 모두 4개의 시점으로부터의 분포는 유사하였다.
Figure pct00038
[00285] 40℃ 및 조절되지 않은 주변 습도에서 최대 3.5개월 동안 저장 후 에어로졸화된 건조 분말의 미세 입자 분율(FPF), MMAD 및 기하 표준 편차(GSD) 값은 표 32에 요약되어 있다. FPF 값은 54.6% 내지 58.7% 범위이었다. MMAD 값은 1.25 ㎛ 내지 1.44 ㎛ 범위이었다. GSD 값은 3.5 내지 4.1 범위이었다.
Figure pct00039
3. 래트 폐 PK 결과
[00286] 네뷸라이드화된 INS1009 또는 에어로졸화된 트레프로스티닐 팔미틸 건조 분말의 흡입 후 폐에서 트레프로스티닐 팔미틸 등가물(트레프로스티닐 팔미틸 플러스 트레프로스티닐)의 농도는 표 33 및 도 36에 요약되어 있다. 네뷸라이드화된 INS1009은 PBS 중에 현탁된 45:45:10의 몰비의 트레프로스티닐 팔미틸 및 부형제 스쿠알렌 및 DSPE-PEG2000을 함유하였다[Corboz et al., "Preclinical Pharmacology and Pharmacokinetics of Inhaled Hexadecyl-Treprostinil (C16TR), a Pulmonary Vasodilator Prodrug," J Pharmacol Exp Ther. 363:348-357 (2017) 참조, 이러한 문헌의 내용은 전문이 본원에 참고로 포함됨]. 네뷸라이드화된 INS1009 및 C16TR(트레프로스티닐 팔미틸) 건조 분말 둘 모두는 래트에서 흡입 후 유사한 폐 PK 프로파일을 갖는다. 이러한 2개의 프로파일의 통계적 비교는 표 34에 요약되어 있으며, 이는 두 프로파일 모두에 대한 유사한 기울기를 나타낸다.
Figure pct00040
Figure pct00041
[00287] 종합하면,본 연구는, 트레할로오스-기반 트레프로스티닐 팔미틸 건조 분말 제형의 에어로졸 입자 크기 분포가 시일링된 바이알 및 제어되지 않은 RH에서 40℃에서 최대 3.5개월 저장 동안 재현 가능하며, 트레프로스티닐 팔미틸 건조 분말 제형의 폐 PK 프로파일이 네뷸라이드화된 INS1009와 유사함을 나타낸다.
실시예 4 - 래트에서 만니톨 및 트레할로오스-기반 트레프로스티닐 팔미틸 건조 분말 제형의 약동학적 평가
[00288] 본 연구에서, 주요 부형제로서 만니톨(즉, 실시예 2에 기술된 바와 같은 제형 D) 또는 트레할로오스(즉, 실시예 2에 기술된 바와 같은 제형 C)을 갖는 2개의 상이한 트레프로스티닐 팔미틸-건조 분말 제형의 폐 및 혈장 약동학(PK)을 평가하였다. 중량비로 표현된 제형 D 및 C의 조성, 중량비를 기준으로 하여 계산된 표적화된 중량 백분율, 및 각 제형의 통상적인 배치로부터의 성분의 실제 중량 백분율은 각각 표 35A 및 35B에 요약되어 있다.
Figure pct00042
Figure pct00043
방법
[00289] 수컷 스프라그 둘리 래트(300 내지 400 g)를 12-포트 노즈-전용 흡입 챔버 및 Vilinius 에어로졸 발생기(VAG)를 이용하여 건조 분말 제형 D 또는 제형 C의 에어로졸에 노출시켰다. 래트를 챔버에서 노즈-전용 포트에 부착된 구속 튜브에 배치시켰다. 제형 D 및 제형 C로의 2개의 별도의 연구에서, 각 연구에서 9마리의 래트를 사용하였으며, 필터 상에 에어로졸 약물의 수집을 위해 1개의 포트를 사용하였다. 약식 연구를 또한, 제형 D에서 수행하였으며, 여기서, 6마리의 래트가 사용되었으며, 필터 상에 침적된 약물 양의 수집을 위해 1개의 포트가 사용되었다.
[00290] 약물 노출을 위해, 1 그램의 물질을 VAG에 배치시켰다. VAG로부터의 출력을 1 볼트(V)에서 확립시켰으며, 약물을 8 L/분의 바이어스 기류로 노즈-전용 챔버에 분산 및 전달하였다. 공기는 노즈-전용 챔버의 하부로 진입하고, 상부에서 배출되었다. 노출 기간은 20분으로 설정하였다. 필터에 진공 소스(0.5 L/분)를 부착하고, 약물 샘플링 시간을 5분으로 규정하였다. 필터 상에 침적된 트레프로스티닐 팔미틸의 양을 HPLC 및 충전식 에어로졸 검출기(CAD)에 의해 측정하였다. 전달된 약물 용량을 흡입된 약물의 농도(필터 데이터로부터), 노출 기간, 호흡기 분당 부피 및 코에 전달된 약물에 대해 사용된 1.0의 침적 분율 및 폐로 전달된 약물에 대해 사용되는 0.1의 침적 분율을 갖는 중량으로부터 계산하였다. 체중 1 kg 당 용량으로 표현되었다.
[00291] 제형 D 및 제형 C로의 2개의 일차 연구에서, 혈액 샘플을 약물 노출 후 0.5, 2, 4, 6, 12 및 24시간에 수집하였다. 혈액 샘플을 원심분리하여 혈장을 추출하였다. 이러한 연구에서, 후두, 기관, 용골 + 기관지 및 폐의 호흡기 조직을 약물 노출 후 0.5, 6, 12 및 24시간에 수집하였다. 제형 D로의 약식 연구에서, 혈액 샘플을 0.5, 2, 4, 12 및 24시간에 수득하고, 호흡기 조직을 약물 노출 후 0.5 및 24시간에 수확하였다. 혈장에서 트레프로스티닐(TRE) 및 호흡기 조직에서 트레프로스티닐 팔미틸 및 TRE의 농도를 LC-MS/MS에 의해 측정하였다. 모든 호흡기 조직에 대하여, 트레프로스티닐 팔미틸(C16TR) 등가물(C16TReq) 농도를 트레프로스티닐 팔미틸 및 TRE 농도(C16TReq = 트레프로스티닐 팔미틸 + [TRE x 615/390.5 ng/g])로부터 유도하였으며, 여기서, 615 및 390.5는 각각 트레프로스티닐 팔미틸 및 TRE의 분자량이다. 마이크로소프트 엑셀의 PK Solver 프로그램을 이용하여 하기 PK 파라미터를 유도하기 위해 폐 트레프로스티닐 팔미틸 등가물 및 혈장 TRE 데이터를 이용하였다: 람다 z(말단 제거율 상수), T½, Tmax, Cmax 및 AUC0-inf.
결과
[00292] 제형 D 및 제형 C에 대한 래트의 노출은 제형 C의 경우 58 ㎍/kg 체중의 총 전달 용량과 비교하여 제형 D의 경우 78 ㎍/kg 체중의 약간 더 높은 총 전달 용량을 야기시켰다. 노출 후 0.5시간에 측정된, 폐에서 트레프로스티닐 팔미틸 등가물의 농도는 또한, 제형 D보다 약간 더 높았으며, 제형 C 경우의 1711 ng/g와 비교하여 평균 3072 ng/g이었다.
1. 폐 및 상부 기도 트레프로스티닐 팔미틸, TRE 및 트레프로스티닐 팔미틸 등가물
[00293] 제형 D 및 제형 C 둘 모두의 경우에, 폐에서 트레프로스티닐 팔미틸, TRE 및 트레프로스티닐 팔미틸 등가물의 최고 농도는 노출 후 0.5시간에 나타났다. 24시간에 걸쳐 트레프로스티닐 팔미틸 및 TRE는 느리게 단일-지수적으로 감소하였으며, 트레프로스티닐 팔미틸 및 TRE 둘 모두의 농도는 제형 D의 경우 모든 시점에서 일관되게 더 높았다. 이러한 결과는 트레프로스티닐 팔미틸 등가물(C16TReq)에 대해 도 37에 예시되어 있으며, 이는 24시간에 걸쳐 폐 트레프로스티닐 팔미틸 균등 농도의 느린 감소를 나타내었으며, 제형 C와 비교하여 제형 D의 경우 트레프로스티닐 팔미틸 등가물의 농도가 일관되게 더 높았다. 도 38은 제형 D 또는 제형 C를 흡입 후 폐에서 트레프로스티닐 팔미틸(C16TR)의 농도를 도시한 것이다. 도 39는 제형 D 또는 제형 C를 흡입 후 폐에서 TRE의 농도를 도시한 것이다.
[00294] 폐 트레프로스티닐 팔미틸 등가물에 대한 유도된 PK 파라미터의 비교는 람다 z, T½ 및 Tmax에 대해 제형 D와 제형 C간에 주요한 차이를 나타내지 않았지만, 제형 D에 대해 79% 더 높은 폐 트레프로스티닐 팔미틸 등가물 Cmax 및 130% 더 높은 AUC0-24 h를 나타내었다(표 36).
Figure pct00044
[00295] 후두, 기관, 용골 + 기관지 및 폐의 침적에 대하여, 폐에 대부분의 트레프로스티닐 팔미틸(> 97%)이 침적되었다. 이는 제형 D 및 제형 C 둘 모두에서 나타났다. 비강 조직은 본 연구에서 수집되지 않았다.
2. 혈장 TRE
[00296] 혈장에서 TRE의 최고 농도는 0.5시간에 관찰되었으며, 제형 D의 경우 24시간에 걸쳐 느리게 감소하였으며, 제형 C의 경우 더욱 빠르게 감소하였다. 혈장 TRE 농도는 제형 C의 경우 24시간까지 검출 수준 미만이었다(도 40).
[00297] 혈장 TRE에 대한 유도된 PK 파라미터의 비교는 제형 C와 비교하여 제형 D의 경우에 34% 더 낮은 람다 z 및 51% 더 높은 T½를 확인하였다(표 37). 혈장 TRE Cmax는 제형 C와 비교하여 제형 D의 경우 10% 더 높았으며, AUC0-t는 51% 더 높았다(표 37).
Figure pct00045
[00298] 요약하면, 트레프로스티닐 팔미틸 건조 분말 제형 D 및 C의 흡입은 트레프로스티닐의 흡입과 비교하여 혈장 및 폐에서 낮은 트레프로스티닐 혈장 Cmax 및 지속적인 수준의 트레프로스티닐을 야기시킨다. 20분 동안 1 V의 VAG 출력인 유사한 조건 하에서 전달된 제형 D와 제형 C 간에 래트에서의 PK 프로파일의 비교는 제형 C의 경우 58 ㎍/kg과 비교하여 78 ㎍/kg인 제형 D의 경우 34% 더 높은 전달 용량을 야기시켰다. 폐에서 트레프로스티닐 팔미틸, TRE 및 트레프로스티닐 팔미틸 등가물의 농도는 제형 D에서 일관되게 더 높았으며, 이는 아마도 제형 D에서 더 높은 전달 용량으로 인한 것이며, 두 제형 모두는 24시간에 걸쳐 느린, 단일-지수적 감소를 나타내었다. 유사한 경향은 제형 D에서 더 높은 혈장에서의 TRE의 농도 및 두 제형 모두에서 24시간에 걸친 느린 감소로 관찰되었다. 대부분의 TRE 및 트레프로스티닐 팔미틸 노출은 폐에서 일어났으며, 3% 미만이 후두, 기관, 용골 + 기관지의 상부 호흡기 영역에 침적되었다.
[00299] 제형 D 및 제형 C에서의 이러한 결과는 네뷸라이드화된 INS1009에서 이전에 관찰된 것과 유사한 PK 프로파일을 나타내며, 이는 24시간에 걸쳐 느린 단일-지수적 감소와 함께 30분까지 폐에서 트레프로스티닐 팔미틸 등가물 및 혈장에서 TREdml 최고 농도를 나타낸다. 그러나, 한편으로 트레프로스티닐 팔미틸 건조 분말 제형과 다른 한편으로 네뷸라이드화된 INS1009 간의 폐 트레프로스티닐 팔미틸 등가물:혈장 TRE Cmax 비율에서 유의미한 차이가 있는 것으로 나타난다. 네뷸라이드화된 INS1009에 대한 통상적인 폐 트레프로스티닐 팔미틸 등가물:혈장 TRE Cmax 비율은 약 800이며, 트레프로스티닐 팔미틸 건조 분말 제형에 대한 비율은 약 1,600 내지 13,000의 범위이다[Corboz et al., J Pharmacol Exp Ther 363: 1-10 (2017) 참조, 이러한 문헌의 내용은 전문이 본원에 참고로 포함됨]. 폐혈관 확장이 폐 내의 TRE의 국소 활성과 더욱 관련이 있고 혈장에서 TRE의 수준과 덜 관련되기 때문에[Chapman RW et al., Pulm. Pharmacol. Ther. 49:104-111 (2018) 참조, 이러한 문헌의 내용은 전문이 본원에 참고로 포함됨], 폐 트레프로스티닐 팔미틸 등가물:혈장 TRE Cmax 비율의 예상치 못한 차이는, 트레프로스티닐 팔미틸 건조 분말 제형의 투여가 TRE에 대한 낮은 전신 노출을 초래하고, 이에 따라, 전신 혈압의 감소와 같은 잠재적인 전신 부작용을 최소화함을 나타낸다.
실시예 5 - 저산소 접종된 원격 측정된 래트에서 만니톨 및 트레할로오스-기반 트레프로스티닐 팔미틸 건조 분말 제형의 효능 평가
[00300] 본 실시예는 실시예 2 및 실시예 4에 기술된 2개의 상이한 트레프로스티닐 팔미틸 건조 분말 제형:만니톨-기반 제형 D 및 트레할로오스-기반 제형 C의 생체내 효능 평가를 기술한 것이다(표 35A 및 35B). 흡입된 저산소 가스 혼합물에 노출에 의해 유도된 우심실 맥압(RVPP)의 증가 억제를 측정하기 위해 우심실에 이식된 원격측정 프로브가 준비된 래트에서 효능을 결정하였다.
방법
[00301] 실험을, 우심실 및 하행대동맥에 원격측정 프로프가 이식된 수컷 스프라그 둘리 래트에서 수행하여 RVPP 및 평균 전신 동맥 혈압(mSAP)을 측정하였다. 저산소 공기(10% O2/잔부 O2)에 10분 노출 후 정상산소 공기(21% O2/잔부 O2)를 호흡하고 호흡하는 정상산소 공기로 되돌리는 동안 이러한 심혈관 파라미터를 측정하였다. 각 실험에서, 저산소 접종으로 인한 RVPP의 증가(저산소에 기인한 Δ RVPP)를 약물 노출 전 및 흡입된 트레프로스티닐 팔미틸 건조 분말 제형 D 또는 제형 C에 노출 후 1, 6, 12 및 24시간에 측정하였다. 약물 제형을 1 볼트(V)의 출력에서 Vilinius 에어로졸 발생기(VAG)에 제공하고, 20분 동안 12-포트 노즈-전용 흡입 챔버로 전달하였다. 에어로졸을 8 L/분의 바이어스 흐름으로 VAG로부터 분산시키고, 노즈-전용 흡입 챔버의 하부로 전달하였다. 필터를 노즈-전용 포트들 중 하나에 연결하고, 5분 동안 0.5 L/분의 진공 흐름에 부착시켰다. 필터 상에 침적된 트레프로스티닐 팔미틸의 양을 LC-MS/MS에 의해 측정하였다. 래트의 혈장 및 호흡기 조직 샘플을 트레프로스티닐 팔미틸 및/또는 TRE의 농도(들)에 대해 분석하였다.
결과
[00302] 흡입된 저산소에 대한 래트의 노출은 정상산소 값보다 RVPP를 10 내지 13 mmHg 증가시켰다. 저산소 접종의 종료 시에, RVPP는 수 분 내에 바로 감소하였고, 10분 내에 저산소 이전 값으로 되돌아갔다. 약물 노출 전에 얻어진 2 내지 3개의 측정값으로부터의 합한 값에 대한 약물 노출 후 24시간까지의 다양한 시간에 저산소에 기인한 △RVPP를 비교함으로써 약물 효과를 결정하였다.
[00303] 실험 결과는 도 41에 도시되어 있다. 도 41에서, 값은 평균 ± SEM이다(제형 D에 대한 n = 6 내지 8 마리의 래트 및 제형 C에 대해 n = 4 마리의 래트). -1일은 약물 노출 전 기준선 값을 나타내며, 0일은 약물 노출 후 값을 나타낸다. △RVPP는 우심실 맥압의 증가를 나타낸다. "*"는 -1일에 약물 노출 전 결합된 값(1, 6 및 12시간)과 비교하여 P < 0.05를 나타낸다. 결과는, 제형 D에 대한 노출이 1, 6, 12 및 24시간에 관찰된 통계학적으로 유의한(P < 0.05) 억제와 함께 저산소로 기인하여 △RVPP를 감소시킴을 나타낸다. 1, 6, 12 및 24시간에 관찰된 통계적으로 유의한(P < 0.05) 억제와 함께 제형 C와 유사한 결과를 얻었다. 제형 D 및 제형 C로의 치료 후 24시간까지, RVPP는 약물 노출 전에 관찰된 기준선 값으로 되돌아가는 경향이 있었다. 대조군으로서, 흡입된 만니톨 비히클(69.48 중량%의 표적화 중량 퍼센트의 만니톨, 29.78 중량%의 표적화 중량 퍼센트의 류신, 및 0.74 중량%의 표적화 중량 퍼센트의 DSPE-PEG2000을 함유함))에 대한 노출은 투여 후 1, 6, 12 및 24시간에 저산소에 대한 △RVPP 반응을 억제하였다(데이터 미도시됨). 흡입된 약물의 농도, 노출 기간, 체중, 분당 호흡 부피 및 1.0의 침적 분율을 기초로 하여, 제형 D의 전달 용량는 78 ㎍/kg 체중(3072 ng/g의 폐 트레프로스티닐 팔미틸 균등 농도)이었으며, 제형 C의 전달 용량은 58 ㎍/kg 체중(1711 ng/g의 폐 트레프로스티닐 팔미틸 균등 농도)이었다[Alexander D.J. et al., Inhal. Toxicol. 20:1179-1189 (2008) 참조; 이러한 문헌은 전문이 본원에 참고로 포함됨].
[00304] 요약하면, 저산소-접종된 원격 측정된 래트에서 효능 평가는, 흡입된 트레프로스티닐 팔미틸 건조 분말 제형 C 및 D가 약물 노출 후 24시간까지 RVPP의 증가를 억제함을 나타낸다. 24시간까지, 저산소에 대한 RVPP 반응은 약물에 노출 전에 관찰된 기준선 값으로 되돌아가는 경향이 있다. 비교하면, 76 ㎍/kg의 달성된 전달 용량의 네뷸라이드화된 INS1009는 24시간까지 기준값으로 복귀하면서 12시간까지 RVPP의 저산소-유도 증가를 억제하였다. 사용된 최고 용량(215 ㎍/kg)의 흡입된 트레프로스티닐은 각각 2시간 동안 RVPP에서 및 1시간 동안 낮은 흡입된 용량(15, 53, 또는 110 ㎍/kg)에서 저산소-유도 증가를 억제하였다. 이러한 결과는, 원격 측정된 래트에서 트레프로스티닐 팔미틸 건조 분말 제형에 의해 RVPP의 저산소-유도 증가의 연장된 억제를 입증하였다.
실시예 6 - 기니 피그에서 기침 및 환기에 대한 만니톨 및 트레할로오스-기반 트레프로스티닐 팔미틸 건조 분말 제형의 평가
[00305] 본 실시예는 기침, 환기 변화 및 Penh의 변화, 자각하는 수컷 기니 피그에서 기관지 수축 동안 통상적으로 보이는 변화된 호흡 패턴의 무치수 인덱스를 나타내기 위해 만니톨-기반 트레프로스티닐 팔미틸 건조 분말 제형 D 및 트레할로오스-기반 트레프로스티닐 팔미틸 건조 분말 제형 C(실시예 2 및 실시예 4에 기술됨; 표 35A 및 35B에서의 제형 조성물 참조)의 효과에 대한 연구를 기술한 것이다.
방법
[00306] 수컷 하틀리 기니 피그에서 실험을 수행하였다. 3일의 순응 기간 후에, 기니 피그를 확립된 기술을 이용하여 환기(1회 호흡량, 호흡 속도 및 분당 부피), Penh 및 기침의 측정을 위해 전신 혈량 측정기(whole body plethysmograph)에 배치시켰다[Corboz et al., J Pharmacol Exp Ther 363: 1-10 (2017); Chong BTY et al., J. Pharmacol. Toxicol. Methods 39, 163-168 (1998); Lomask, Exp. and Toxicol. Pathol. 57,13-20 (2006) 참조; 이러한 문헌 각각의 내용은 전문이 본원에 참고로 포함됨]. 큰 흡기 이후 큰 만료를 나타내는 혈량 측정기 기록으로부터 기침을 측정하였고, 수동 관찰, 비디오 기록 및 기침 소리에 의해 확인하였다. 환기, Penh 및 기침 데이터를 건조 분말 에어로졸에 노출 전 15분 기준선 기간 동안 측정하였다. 제형 D, 제형 C 및 이의 개개 비히클, 즉, 만니톨 비히클(69.48 중량%의 표적화된 중량 퍼센트의 만니톨, 29.78 중량%의 표적화된 중량 퍼센트의 류신, 및 0.74 중량%의 표적화된 중량 퍼센트의 DSPE-PEG2000을 함유함), 및 트레할로오스 비히클(69.48 중량%의 표적화된 중량 퍼센트의 트레할로오스, 29.78 중량%의 표적화된 중량 퍼센트의 류신, 및 0.74 중량%의 표적화된 중량 퍼센트의 DSPE-PEG2000을 함유함)을 포함한, 시험 물품들을 이후에 15분 동안 건조 분말로서 전달하고, 이후에, 에어로졸 화합물을 투여한 후에 120분 기간 동안 관찰하였다. 모든 실험 단계를 위한 에어로졸 전달을 위한 공기를 공기 압축기에 의해 공급하였다. 공급된 공기의 통상적인 습도는 측정한 경우 대략 30%이었다. 환기, Penh 및 기침을 시험 물품에 대한 노출 전, 동안, 및 후에 측정하였다. 에어로졸화된 시험 물품을 Vilnius 에어로졸 발생기(VAG)로 형성시켰다. VAG를 통한 공기 유량을 4.5 L/분으로 설정하여, 에어로졸을 분산시키고, 1 L/분의 습기를 갖는 공기(30% 가습)과 조합하여 혈량 측정기로의 에어로졸 전달을 용이하게 하고 정전기 접착 문제를 최소화하였다. 이에 따라, 공기의 총 유입량은 5.5 L/분이었다. VAG로부터의 발생기 출력은 1, 0.75 및 0.5 볼트이었으며, 각 VAG 출력은 3개의 상이한 용량의 약물을 전달하기 위해 15분 동안 제공하였으며, 더 높은 용량은 더 높은 전압에서 전달된다. 상부로 공기 및 에어로졸이 진입하고, 시스템의 하부로 배출되도록, 혈량 측정기의 하부에서 8 L/분의 진공 흐름을 형성시켰다. 0.5 L/분의 별도의 진공 소스를, 약물(트레프로스티닐 팔미틸) 농도를 샘플링하기 위해 혈량 측정기의 포트에 부착된 필터에 연결하였다. 필터 샘플링을 연구 전체 기간, 즉, 135분 동안 유지하였으며, 노즈-전용 챔버 및 흡입된 총 전달 약물 용량에서 농도의 에어로졸 농도를 계산하기 위해 15분 노출 시간을 이용하였다. 필터 샘플을 트레프로스티닐 팔미틸 농도에 대해 분석하였다. 연구 마지막에, 기니 피그를 안락사시키고, 혈액(혈장), 폐, 기관, 후두, 및 용골 + 기관지를 수집하여 이러한 샘플에서 트레프로스티닐 팔미틸 및 TRE 농도를 측정하였다.
결과
[00307] 제형 D, 제형 C, 또는 만니톨 및 트레할로오스 비히클의 노출은 잘 견뎌내었고, 어떠한 사망도 초래하지 않았다.
[00308] 1 V에서 발생되고 15분 동안 투여된 에어로졸화된 제형 D(흡입된 전체 전달 용량 = 35.8 ㎍/kg 체중)는 6마리의 기니 피그 중 4마리에서 기침을 발생시켰다. 이러한 노출에 대한 기침의 평균 수는 24 ±12회 기침이다. 0.75 볼트의 설정 및 15분 동안 투여(흡입된 총 전달 용량 = 12.8 ㎍/kg 체중)에서, 기침은 4마리의 기니 피그 중 3마리에서 관찰되었으며, 평균 기침 카운트는 19 ± 7회 기침이다. 0.5 볼트의 설정 및 15분 동안 투여(흡입된 총 전달 용량 = 2.3 ㎍/kg 체중)에서, 4마리의 기니 피그 중 4마리에서 어떠한 기침도 관찰되지 않았다. 15분 동안 투여된 1 V의 설정에서 발생된 만니톨 비히클 에어로졸은 4마리의 기니 피그 중 4마리에서 기침을 나타내지 않았다(표 38). 제형 D 또는 만니톨 비히클과 함께 환기에서 일관된 변화가 없었으며, 이러한 약물로 관찰된 PanH의 약간의 증가는 만니톨 비히클과 비교하여 통계적 유의성에 도달하지 못하였다.
[00309] 1 V에서 발생되고 15분 동안 투여된 에어로졸화된 제형 C(흡입된 전체 전달 용량 = 10.2 ㎍/kg 체중)는 6마리의 기니 피그 중 3마리에서 기침을 발생시켰으며, 평균 기침 카운트는 10 ± 5회 기침이다. 0.75 V(흡입된 총 전달 용량 = 4.7 ㎍/kg 체중) 및 0.5 V(흡입된 총 전달 용량 = 1.5 ㎍/kg 체중) 및 15분의 노출 동안 투여된 설정에서, 제형 C는 각 그룹에서 4마리의 기니 피그 중 4마리에서 기침을 유발하지 않았다. 15분 동안 투여된 1 V의 전압에서의 트레할로오스 비히클은 4마리의 기니 피그 중 4마리에서 기침을 유발하지 않았다(표 38). 제형 C 또는 트레할로오스 비히클과 함께 환기에서 일관된 변화가 없었다.
[00310] 폐 트레프로스티닐 팔미틸 균등 농도는 제형 D 및 제형 C 둘 모두에서 흡입된 약물 용량에 따라 증가하였으며, 제형 D는 제형 C와 비교하여 폐에서 균등한 트레프로스티닐 팔미틸의 대략 3배 더 높은 수준을 갖는다(표 38). 대부분의 흡입된 약물이 폐에 침적되었기 때문에(데이터 미도시됨), 후두, 기관, 및 용골 + 기관지의 상부 기도 조직에 침적된 약물의 백분율에 있어서 이러한 2개의 제형에 차이가 존재하지 않았다. 이러한 연구에서 비강 조직이 수집되지 않았다.
Figure pct00046
[00311] 이러한 연구로부터의 결과는, 기침이 두 모두 제형으로 발생하였고, 재형 D의 경우 12.8 ㎍/kg 및 제형 C의 경우 10.2 ㎍/kg의 임계 흡입 용량에서 나타났다. 이러한 개개 용량은 1.23 ㎍/kg인 기니 피그에서 기침을 유발하는 흡입된 TRE의 임계 용량보다 10배 및 8배 더 높다. 제형 D 또는 제형 C에 노출 후에, 최초 기침은 17분 내지 35분 사이에 발생하였으며, 이는 최조 10분 노출 내에 발생하는 뉴불라이드화된 TRE로의 기침의 타이밍보다 더 늦은 것이다.
[00312] 폐에서 균등한 트레프로스티닐 팔미틸의 농도는 제형 D보다 대략 3배 더 높았으며(표 38), 대부분의 약물이 폐에 침적되었기 때문에(데이터 미도시됨), 후두, 기관, 및 용골 플러스 기관지의 상부 기도에 침적된 약물의 백분율에 있어서 이러한 2개의 제형에 차이가 존재하지 않았다. 혈장에서 TRE의 농도는 제형 C와 비교하여 제형 D에서 2 내지 3배 더 높았다(표 38).
실시예 7 - 8주 수겐-저산소(SuHx)-유도 폐동맥 고혈압 래트 모델의 치료에서 트레프로스티닐 팔미틸 건조 분말 제형 효과의 평가
[00313] 래트에서 수겐-저산소(SuHx)-유도 PAH 모델은 잘 문서화된 모델이다. 이러한 모델은 임상 질환에서 볼 수 있는 많은 병리를 복제한다. 본 실시예에서, 래트에서 8주 SuHx-유도 폐동맥 고혈압(PAH) 모델에 대한, 트레프로스티닐 팔미틸 건조 분말 제형 D(실시예 2 및 실시예 4에 기술됨; 표 35A에서 제형 조성물 참조)뿐만 아니라 흡입된 트레프로스티닐(TRE), 정맥내 트레프로스티닐(TRE), 및 경구 셀렉시패그의 폐동맥압(PAP) 및 다른 심혈관 파라미터, 우심실 비대, 폐 및 심장 조직병리학 및 PAH와 관련된 바이오마커를 포함하는 효과를 평가하였다.
연구 그룹, 시험 물품 및 비히클 및 이의 투여
[00314] 체중이 200 내지 250 g인 수컷 스프라그 둘리 래트를 체중에 따라 연구 그룹들로 무작위화하여 체중 범위가 그룹 전체에 고르게 분포되게 하였다. 표 39는 연구 그룹 및 각 연구 그룹이 수용한 치료를 요약한 것이다.
Figure pct00047
1. 그룹 1 - 노목식 대조군
[00315] 노목식 대조군(그룹 1)은 2 mL/kg(수겐에 대한 비히클)로 100% DMSO의 단일 피하 주사를 수용하고, 치료하지 않았다.
2. 그룹 2 - 트레프로스티닐 팔미틸 건조 분말 제형 D에 대한 비히클로의 치료 그룹
[00316] 트레프로스티닐 팔미틸 건조 분말 제형 D에 대한 비히클은 70 중량% 만니톨 및 30 중량% 류신의 표적화된 조성물을 갖는다. 이러한 비히클 치료 그룹(그룹 2)에서의 래트를 계량하고, Vilnius 에어로졸 발생기(VAG)(170 mg의 비히클이 로딩됨)의 컵에 넣고, 물질이 에어로졸화될 때까지 하루에 1회, 1 볼트에서 노즈-콘 챔버에서 투여하였다. 에어로졸화 기간을 측정하였다. 그룹 3 및 4와 병행하여, 이러한 그룹에 대한 비히클 치료를 35일 동안 수행하였다.
3. 그룹 3 및 4 - 트레프로스티닐 팔미틸 건조 분말 제형 D로의 치료 그룹
[00317] 그룹 3 및 4에 대하여, 트레프로스티닐 팔미틸 건조 분말 제형 D를 계량하고 VAG 컵에 넣었다(57 ㎍/kg의 표적화 용량을 위해 90 mg이 사용되고 0.5 볼트(V)에서 생성되며, 138 ㎍/kg의 표적화 용량을 위해 170 mg이 사용되고, 1 볼트(V)에서 생성됨), 건조 분말 제형을 35일 동안 하루에 1회 제공하고, 각 투여를 위해, VAG를 모든 물질이 에어로졸화될 때까지 놔두었다. 에어로졸화 기간을 측정하였다. 건조 분말 제형을 4 ± 2℃에서 저장하였다.
4. 그룹 5 - 흡입된 트레프로스티닐(TRE)에 대한 네뷸라이드화된 비히클로의 치료 그룹
[00318] 흡입된 트레프로스티닐(TRE)에 대한 네뷸라이드화된 비히클을 포스페이트 완충 염수(PBS)이다. 그룹 6과 병행하여, 이러한 네뷸라이드화된 비히클 치료 그룹(그룹 5)에서의 래트는 35일 동안 매일 12시간 기간에 걸쳐 4회 노즈 콘 챔버에서 네뷸라이즈화된 PBS를 수용하였다.
5. 그룹 6 - 네뷸라이드화된 트레프로스티닐(TRE)로의 치료 그룹
[00319] 네뷸라이드화된 트레프로스티닐(TRE) 용액은 7.4의 pH에서 PBS 중 0.5 mM TRE를 함유한다. 이러한 용액을 4 ± 2℃에서 저장하고, 만료일을 제조후 7일로 설정하였다. 이러한 용액을 사용하여 110 ㎍/kg TRE의 표적화 용액을 전달하고, 35일 동안 매일 12시간 기간에 걸쳐 4회 흡입에 의해 그룹 6에서의 래트에 투여하였다.
6. 그룹 7 - 연속 주입을 통한 정맥내 트레프로스티닐에 대한 비히클로의 치료 그룹
[00320] 정맥내 트레프로스티닐에 대한 비히클은 pH가 6.0 내지 7.2인 3.0 mg/mL m-크레졸, 5.3 mg/mL NaCl, 및 6.3 mg/mL 소듐 시트레이트를 함유한 수용액이다. 이러한 그룹(그룹 7)에서의 래트에 각각 비히클이 채워진 삼투 펌프를 이식하고, 하기 그룹 8에 대해 특정된 바와 같은 주입 속도로 연속 주입하였다. 그룹 8과 병행하여, 그룹 7에 대한 연속 비히클 주입을 35일 동안 지속하였다.
7. 그룹 8 - 연속 주입을 통한 정맥내 트레프로스티닐(TRE)로의 치료 그룹
[00321] 그룹 8에 TRE의 정맥내 투여를 위해 2개의 용액을 제조하였다. 이러한 용액들은 TRE의 농도만이 상이하다. 상세하게는, 제1 용액은 8.75 mg/mL TRE, 3.0 mg/mL m-크레졸, 5.3 mg/mL NaCl, 및 6.3 mg/mL 소듐 시트레이트를 함유하고, pH가 6.0 내지 7.2인 수용액이다. 제2 용액은 10.7 mg/mL TRE, 3.0 mg/mL m-크레졸, 5.3 mg/mL NaCl, 및 6.3 mg/mL 소듐 시트레이트를 함유하고, pH가 6.0 내지 7.2인 수용액이다. 이러한 그룹(그룹 8)의 각 래트는 이식된 삼투 펌프(ALZET 펌프)를 이용하여 TRE의 정맥내 주입을 수용하였다. 각 ALZET 펌프를 먼저 2 mL의, 8.75 mg/mL TRE를 갖는 제1 용액으로 채웠으며, 이는 450 g 래트에 대해 28일 기간(2.5 ㎕/h의 주입 속도를 기준으로 함)에 거려 연속 주입을 달성하고 810 ng/kg/분의 TRE의 표적화된 용량을 달성하기에 충분하다. ALZET 펌프를 주입 19일에(전체 연구 40일)에 교체하고, 래트 체중이 대략 550 g까지 증가를 기준으로 하여, 2 mL의, 10.7 mg/mL TRE를 갖는 제2 용액으로 채웠다. 제1 용액 및 제2 용액에서 TRE 농도의 유도는 하기에 나타나 있다. 연속 IV TRE 주입은 35일 지속된다.
[00322] 제1 용액에서 TRE 농도(8.75 mg/mL)의 유도:
o 래트 체중은 450 g인 것으로 가정함
o 주입된 TRE = 810 ng/kg/분; = 364.5 ng/분; = 21.87 ㎍/h; = 524.88 ㎍/일; = 18.37 mg/35일
o AlZET 주입 속도 = 2.5 ㎕/hr; = 60 ㎕/일; = 2100 ㎕/35일; = 2.1 mL/35일
o TRE 농도 = 18.37 mg / 2.1 mL = 8.75 mg/mL
[00323] 제2 용액에서 TRE 농도(10.7 mg/mL)의 유도
o 래트 체중은 550 g인 것으로 가정함
o 주입된 TRE = 810 ng/kg/분; = 445.5 ng/분; = 26.73 ㎍/h; = 641.52 ㎍/일; = 22.45 mg/35일
o ALZET 주입 속도 = 2.5 ㎕/hr; = 60 ㎕/일; = 2100 ㎕/35일; = 2.1 mL/35일
o TRE 농도 = 22.45 mg / 2.1 mL = 10.7 mg/mL
8. 그룹 9 - 경구 투여를 통한 셀렉시패그에 대한 비히클로의 치료 그룹
[00324] 셀렉시패그에 대한 비히클은 pH가 7.5 내지 8.0인 0.5%(w/v) 메틸셀룰로오스를 함유한 수용액이다. 그룹 10과 병행하여, 이러한 그룹의 래트에 35일 동안 하루에 2회 경구 섭식에 의해 비히클을 투여하였다.
9. 그룹 10 - 경구 투여를 통한 셀렉시패그로의 치료 그룹
[00325] pH 7.5인, 0.5%(w/v) 메틸 셀룰로오스 중 3.0 mg/mL 셀렉시패그를 함유한 셀렉시패그 용액을 제조하였다. 용액을 실온에서 저장하고, 제조후 만료일을 7일로 설정하였다. 용액을 각 투여에서 10 mL/kg의 용적으로 30 mg/kg의 표적화된 용량으로 하루에 2회 경구 섭식에 의해 이러한 래트 그룹(그룹 10)에 투여하였다. 셀렉시패그 치료는 35일 동안 지속하였다.
연구 설계
[00326] 표 39는 연구 설계의 개요를 기술한 것으로서, 이의 세부 사항은 하기와 같다.
1. PAH의 도입
[00327] 래트를 21일에 상술된 바와 같이 래트의 체중을 기준으로 치료 그룹들로 무작위화하였다.
[00328] 0일에, DMSO 중 10 mg/mL의 수겐(sugen)의 용액을 제조하고, 그룹 2 내지 그룹 10으로부터의 래트(표 39 참조)는 수겐(2 mL/kg 부피에서 20 mg/kg) 용액의 단일 피하 주사를 수용하고, 래트의 케이지로 되돌려 보냈다. 또한, 0일에, 그룹 1로부터의 래트는 2 mL/kg에서의 100% DMSO(수겐의 비히클)의 단일 피하 주사를 수용하고, 래트의 개개 케이지로 되돌려 보냈다.
[00329] 그룹 2 내지 그룹 10에서의 래트를 환기된 케이지 시스템에 의해 제어된 질소와 주변 공기의 혼합물을 사용하여 0.10(10%)에 해당하는 FiO2를 수용하도록 제어된 공기가 조정된 케이지에 배치하였다. 래트들을 21일 동안 이러한 저산소 조건 하에서 유지시켰다. 저산소 상태에서, 케이지를 1주에 1회 청소하고 교체하여, 래트를 10분 미만 동안 주변 산소 수준에 노출하였다. 래트들을 22일에서 56일까지 주변 산소 수준에 노출하였다. 그룹 1 래트를 56일 동안 주변 산소(정상 산소) 수준에 노출된 케이지에 두었다. 래트를 래트의 행동 및 일반적인 건강 상태의 임의의 변화에 대해 매일 관찰하였다.
[00330] 시험 물품 또는 비히클로의 치료를 22일에서 56일까지 투여하였다. 음식 및 물을 자유롭게 제공하였다. 래트의 행동 및 일반적인 건강 상태의 매일 관찰을 수행하였다. 주간 체중을 측정하였다.
2. 심초음파도
[00331] 질환의 진행의 심초음파도 모니터링을 모든 래트에 대해 0일, 21일(치료전) 및 수술 당일(56일)에 수행하였다.
3. 혈액 및 폐 PK 샘플링
[00332] 정맥혈(0.5 ml, EDTA로 응고방지됨)을 23일(제2 투약 직전), 38일(다음 투약 직전) 및 57일(마지막 투약 후 24시간)에 모든 래트(정상산소 및 비히클 그룹을 포함함)로부터 샘플링하였다. 혈액을 ALZET 펌프로 래트에 대한 복재 정맥으로부터, 다른 모든 래트에 대하여 경정맥에 의해 샘플링하였다. 전혈을 원심분리하여 혈장을 수득하였으며, 이를 분석을 위해 -80℃에서 냉동 저장하였다.
4. 건조 분말 흡입(그룹 2 내지 4)
[00333] 치료 기간 동안, 각 래트를 노즈-콘 구속 챔버에 배치시켰으며, 이는 12-포트 노즈-전용 흡입 챔버(CH Technologies)에 연결되어 있다. 트레프로스티닐 팔미틸 건조 분말 제형 D 또는 이의 비히클을 VAG를 이용하여 전달하였다. 기류를 VAG 내에 7 L/분 유량으로 도입하고, 노즈-전용 흡입 챔버에 연결하였다. 저용량의 트레프로스티닐 팔미틸 건조 분말 제형 D로 치료된 그룹 3에 대하여, 90 mg의 트레프로스티닐 팔미틸 건조 분말 제형 D를 계량하고, VAG 탈응집기에 로딩하였다. VAG를 0.5 V의 전압으로 설정하였으며, 이는 0.5 mg/L 분말 농도(약 7 ㎍/L 트레프로스티닐 팔미틸)에 해당하는 것이다. 고용량의 트레프로스티닐 팔미틸 건조 분말 제형 D로 치료된 그룹 4에 대하여, 170 mg의 트레프로스티닐 팔미틸 건조 분말 제형 D를 계량하고 VAG 탈응집기에 로딩하고, 1 V의 전압에서 전달하였으며, 이는 1.0 mg/L 분말 농도(약 14.7 ㎍/L 트레프로스티닐 팔미틸)에 해당하는 것이다. 분말 에어로졸 출력 농도를 휴대용 에어로졸 모니터(Casella MicroDust Pro)에 의해 연속적으로 모니터링하였다. 정확한 전달 시간을 기록하였다. VAG 탈응집기 내측에 잔류하는 건조 분말을 계량하여 에어로졸화된 시험 건조 분말의 실제 양을 계산하였다. 0.5 L/분 진공 흐름에서 진공 소스에 연결된 유리 섬유 필터를 에어로졸화의 시작 후 5분에 노출 포트들 중 하나 상에 배치시켜 5분의 기간 동안 챔버로부터 필터 상에 에어로졸을 수집하였다. 모든 필터 샘플을 분석까지 4℃에서 유지시켰다.
[00334] 그룹 2로부터의 래트는 170 mg의 트레프로스티닐 팔미틸 건조 분말 제형 D에 대한 비히클을 수용하였고, 1.0 V 셋업으로 투여하였다.
[00335] 본 연구에서, 2개의 상이한 흡입 타워 및 VAG 및 레이저 세트를 사용하였으며, 하나는 건조 분말 비히클에 대한 것이며, 다른 하나는 트레프로스티닐 팔미틸 건조 분말 제형 D에 대한 것이다.
[00336] VAG의 탈응집기로부터 나머지 분말을 제거한 후에, VAG의 모든 부분을 건조 공기로 블로잉하였다. 타워를 그룹 3(저용량)과 그룹 4(고용량) 투약 사이에 건조 공기로 블로잉하고, 그룹 4 투약 후 0.5% 소듐 도데실 설페이트(SDS)의 수용액, 수돗물 및 증류수로 세정하였다.
5. 네뷸라이제이션 흡입(그룹 5 및 6)
[00337] 트레프로스티닐 및 이의 비히클 PBS를 Aerogen으로부터의 네뷸라이저 및 제어기(Aeroneb Pro)를 이용하여 투여하며, 이는 2.5 내지 4 ㎛의 질량 평균 에어로졸 직경(MMAD) 및 0.2 내지 0.4 mL/분 범위의 유량을 전달하기 위해 제작된 것이다. 치료 기간 동안, 각 래트를 노즈-콘 저항 챔버에 배치시키고, 이를 12-포트 노즈-전용 흡입 챔버(CH Technologies)에 연결시켰다. 네뷸라이드화되는 용액의 부피는 6 mL이며, 기류는 6 L/분이며, 트레프로스티닐의 농도는 0.5 mM이다. 유리 섬유 필터를 노출 포트들 중 하나 상에 배치시키고, 네뷸라이드화의 개시 후 5분에 시작하고 10분에 종료되는, 5분의 기간 동안, 0.5 L/분 진공 흐름으로 진공 소스에 연결시켰다.
[00338] 2개의 흡입 타워 및 2개의 별개의 노즈-콘 세트를 사용하였다. 하나는 PBS를 수용한 그룹 5에 대한 것이며, 하나는 TRE를 수용한 그룹 6에 대한 것이다.
[00339] 네뷸라이저를 통해 0.5% SDS, 수돗물 및 증류수의 수용액을 순차적으로 진행시키고, 각 사용 사이에 PBS를 네뷸라이드화하여 약제 컵으로부터 및 천공 플레이트를 통해 임의의 잔류 약물을 세척함으로써, 네뷸라이저의 세척을 수행하였다. 네뷸라이드화 과정에서 사용된 네뷸라이드화 타워 튜브 및 다른 물질을 또한, 하루에 1회 상술된 제제로 세척하였다. 추가적으로, 에어로졸화 과정에서 사용된 에어로졸화 타워 튜브 및 다른 물질을 각 챔버 투약 후 상술된 제제로 세척하였다.
6. IV 연속 주입(그룹 7 및 8)
[00340] 그룹 8로부터의 래트를 이소플루란 2% 및 의학 등급 공기로 마취시켰다. 8.75 mg/mL TRE를 갖는 제1 용액으로 채워진 ALZET 펌프를 배치하기 위해 각 래트의 등을 절개하였다. 카테터를 경정맥에 이식하고, ALZET 펌프에 연결하였다. 35일 기간에 걸친 연속 주입을 위해, 주입 19일에, 카테터를 일시적으로 클램핑하고, ALZET 펌프를 10.7 mg/mL TRE를 갖는 제2 용액으로 채워진 새로운 펌프로 교체하였다. 그룹 7로부터의 각 래트에 비히클-충전 ALZET 펌프를 이식하였다.
7. 경구 투여(그룹 9 및 10)
[00341] 그룹 10으로부터의 래트는 참조 화합물, 셀렉시패그를 22일에서 56일까지(35일) 하루에 2회 경구 섭식에 의해 수용하였다. 셀렉시패그의 균일한 현탁액을 유지하기 위해 지속적으로 교반하면서, 위관 시린지에 용량을 인출하고, 한 번에 하나의 위관 시린지를 채우고, 다음 시린지를 채우기 전에 그러한 용량을 조심스럽게 투여하였다. 용량을 각 투여에서 10 mL/kg 체주으로 경구 섭식에 의해 제공하였다. 그룹 9로부터의 래트에 22일에서 56일까지(35일) 경구 섭식에 의해 하루에 2회 비히클을 투여하였다.
효능 연구 래트에서 혈역학적 및 기능적 파라미터의 수술 기구 및 측정
[00342] 1. 선택된 수술일에, 마지막 투약 후 24시간에, 래트를 산소 중에서 2 내지 2.5% 이소플루란 USP(Abbot Laboratories)의 혼합물로 마취시키고, 체온을 유지시키기 위해 가열 패드 상에 놓았다.
[00343] 2. 래트를 기관 절단하고, 90 스트로크/분의 빈도로 약 10 ml/kg 체중으로 설정된 양압 설치류 호흡기를 이용하여 즉시 환기시켰다.
[00344] 3. 압력 변환기에 연결된 캐뉼러를 좌측 대퇴 동맥에 삽입하여 전신 동맥 혈압(SAP)을 측정하였다.
[00345] 4. 심장을 흉골절개술을 통해 노출시키고, Insyte의 20GA 1.16을 우심실에 도입하고, 변환기에 연결된 염수 충전 PE-50 카테터에 빠르게 연결하였다.
[00346] 5. 수 초의 우심실 압력 기록 후에, Insyte를 추가 60초 동안 PAP 기록을 허용하기 위해 폐동맥으로 더 전진시켰다.
[00347] 6. 혈역학적 파라미터를 절차의 기간 동안 또는 PAP 신호의 손실때까지 연속적으로 기록하였다.
[00348] 7. 혈역학적 모니터링 후, 바이오마커 분석(하기에 기술됨)을 위해 심장 천자에 의해 혈액을 수득하였다.
[00349] 8. 혈액 샘플의 수집 후에, 흉강을 추가로 개환하여 폐를 노출시켰다. 폐 및 심장을 제거하기 위해 기관 위의 근육을 절개하였다. 수확된 조직을 PBS로 세정하여 계량 전에 임의의 과량의 혈액을 제거하였다.
[00350] 9. 우측 폐를 묶고, 4개의 엽을 분리함으로써 약물 농도 및 바이오마커 분석을 위해 즉시 수집하였으며, 이를 계량하고, 액체 농도에서 냉동시키고, -80℃에서 저장하였다.
[00351] 10. 심장의 조직학 및 캐스팅을 위해, 과정은 하기와 같다: 1) 그룹 2 내지 10 각각에서 11 마리의 래트 중 5 마리를 심장의 조직학 및 생화학적 파라미터를 평가하기 위해 보유하고, 이에 따라, 하기 포인트 11에 기술된 바와 같이 처리하였다; 2) 그룹 2 내지 10 각각에서 다른 6 마리 래트를 Fulton 인덱스를 결정하는 역할을 하고, 포인트 12에 기술된 바와 같이 처리하였다. Fulton 인덱스에 대한 데이터의 수집 후에, 심장 조직을 바이오마커 분석을 위해 -80℃에서 저장하였다.
[00352] 11. 조직학을 위해, 좌측 폐를 0.9% NaCl로 플러싱하였다. 좌측 폐를 무딘 첨단 바늘(23 g)이 부착된 고정제, 10% 중성 완충 포르말린(NBF)이 충전된 10 mL 시린지를 이용하여 팽창시켰다. 바늘 첨단을 기관에 삽입하고, 묶인 봉합사로 적소에 고정시키면서, 다른 시린지를 폐 동맥에 묶었다. 폐를, 폐가 완전히, 균일하고, 일관되게 확장될 때까지(고정제가 폐 표면을 통해 스며나오지 않도록) 생리학적 압력에서 부드럽게 팽창하였다. 이는 과도한 조직 파괴를 유발하지 않고 최적의 혈관 및 기도 확장을 제공한다. 이후에, 바늘을 제거하고, 기관 주위를 봉합하고, 1:20 조직 대 고정제 비로 10% NBF 중에 함침하하였다. 심장을 PBS 중에서 세정하고, 이후에, 1:20 조직 대 고정제 비로 10% NBF 중에 함침하였다. 조직을 24 내지 48시간 동안 포르말린 중에서 유지하였다. 좌측 폐 및 심장을 이후에 절단하고, 70% 에탄올 중에서 옮겼다.
[00353] 모든 고정된 조직을 임베딩하고, 슬라이싱하고, 염색하였다. 폐 섹션을 모폴로지 결정을 위해 헤마톡실린 및 에오신(H&E)으로 또는 내피 세포 염색을 위해 폰 빌레브란트 인자(VWF)로 염색하였다. 심장 섹션을 H&E로, 및 콜라겐 섬유 시각화 및 정량화를 위해 시리우스 레드 또는 트리크롬 염색으로 염색하였다.
[00354] 12. Fulton 인덱스의 일부로서, 심장을 해부하여 중격이 있는 좌심실에서 우심실을 분리하고, 이후에 별도로 계량하였다. Fulton 인덱스에 대한 데이터의 수집 후, 심장 조직을 바이오마커 분석을 위해 -80℃에서 저장하였다.
실험 데이터의 획득 및 분석
[00355] 실험 추적을 Axon Instruments로부터의 Clampfit 소프트웨어에 의해 분석하였다.
[00356] 적어도 1분 동안 또는 신호 손실까지 연속적으로 기록된 PAP를 평균, 이완기 및 수축기 폐압을 추출하기 위해 사용하였다.
[00357] 기록된 전신 동맥압(SAP)을 평균, 이완기 및 수축기 동맥압을 추출하기 위해 사용한다.
[00358] 혈역학적 파라미터 기록의 종료 시에, 중격을 포함하는 우심실 및 좌심실 및 폐엽을 절제하여 습윤 중량을 결정하였다.
[00359] 하기 혈역학 및 심장 기능 파라미터는 적절한 통계 분석으로 정령화된다.
● 평균 동맥 전신 압력
● 평균 동맥 폐압
● 이완기 폐압
● 수축기 폐압
● 수축기 우심실압
● 포화(SO2)
● 체중 증가
● 폐 중량
● Fulton 인덱스
● 심박수
● 맥압
[00360] 또한, 산화성 스트레스, 콜라겐(Sircol 검정) 및 하이드록시프롤린 함량, 요산, 나트륨 이산화 펩타이드: BNP, NT-proBNP(심근 스트레스의 바이오마커), 엔도텔린-1(심부전), 안지오포에틴(신생혈관), 폰 빌레브란트 인자(내피 세포), 인터류킨-6(심장마비, 뇌졸중의 바이오마커), 톨 수용체 C(심장 질환의 바이오마커), 혈장 사이토카인, 심방 나트륨 이뇨 펩타이드 ANP(뇌졸중, 관상 동맥 질환, 심근경색 및 심부전의 바이오마커), 토포닌 T/I(심장 허혈 바이오마커), 및 CPK-MB(심근경색에 대한 심장 바이오마커)를 포함하는, 심장 생화학을 나타내는 분자를 시험하였다.
[00361] 또한, 본 실시예에서 PSH에 연결된 유전자, 예를 들어, 골 형태발생 타입 2(BMPR1), BMP-9, ABCC8, TBX4, ACVRL, SMAD 4/9, KCNA5 및 TET2가 조사된다. 추가적으로, 심장 및 폐에서, 콜라겐 타입 1 알파 1(COL1A1), 콜라겐 타입 1 알파 2(COL1A2), 및 콜라겐 타입 3 알파 1(COL3A1)과 같은 유전자는 콜라겐의 형성 및 분비와 관련이 있다. P4HA1은 콜라겐 생합성에서 중요한 유전자이다. ACTG2는 근섬유아세포 분화와 관련된 유전자이다. 그러한 유전자의 발현의 변화가 또한 조사된다.
[00362] 트레프로스티닐 팔미틸 건조 분말 제형 D가 Su/Hx 접종된 래트의 폐 혈관 및 심장에서 병태생리 및 조직병리를 개선할 것으로 예상된다.
* * * * * * * * *
[00363] 기술된 발명이 이의 특정 구체예를 참조하여 기술되었지만, 본 발명의 실제 사상 및 범위를 벗어나지 않으면서 다양한 변경이 이루어질 수 있으며, 균등물이 치환될 수 있다는 것이 당업자에 의해 이해되어야 한다. 또한, 특정 상황, 재료, 물질의 조성, 공정, 공정 단계 또는 단계들을 기술된 발명의 목적 사상 및 범위에 채택하기 위해 많은 변형이 이루어질 수 있다. 이러한 모든 변형은 본원에 첨부된 청구범위 내에 속하는 것으로 의도된다.
[00364] 본원에서 참조된 특허, 특허 출원, 특허 출원 공개문, 저널 기사 및 프로토콜은 모든 목적을 위해, 전문이 참고로 포함된다.

Claims (131)

  1. (a) 약 0.1 중량% 내지 약 3 중량%의 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00048

    [상기 식에서, R1은 테트라데실, 펜타데실, 헥사데실, 헵타데실, 또는 옥타데실임],
    (b) 약 0.01 중량% 내지 약 3 중량%의 DSPE-PEG2000,
    (c) 약 10 중량% 내지 약 50 중량%의 류신, 및
    (d) 잔부의 트레할로오스 및 만니톨로 구성되는 군으로부터 선택된 당을 포함하며,
    (a), (b), (c), 및 (d) 전체는 100 중량%인, 건조 분말 조성물.
  2. 제1항에 있어서, (a)가 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 건조 분말 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, (a)가 화학식 (I)의 화합물인, 건조 분말 조성물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 테트라데실인, 건조 분말 조성물.
  5. 제4항에 있어서, R1이 선형 테트라데실인, 건조 분말 조성물.
  6. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 펜타데실인, 건조 분말 조성물.
  7. 제6항에 있어서, R1이 선형 펜타데실인, 건조 분말 조성물.
  8. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 헵타데실인, 건조 분말 조성물.
  9. 제8항에 있어서, R1이 선형 헵타데실인, 건조 분말 조성물.
  10. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 옥타데실인, 건조 분말 조성물.
  11. 제10항에 있어서, R1이 선형 옥타데실인, 건조 분말 조성물.
  12. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 헥사데실인, 건조 분말 조성물.
  13. 제12항에 있어서, R1이 선형 헥사데실인, 건조 분말 조성물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, DSPE-PEG2000이 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 0.03 중량% 내지 약 2.1 중량%로 존재하는, 건조 분말 조성물.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, DSPE-PEG2000이 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 0.05 중량% 내지 약 1.5 중량%로 존재하는, 건조 분말 조성물.
  16. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 염이 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 0.5 중량% 내지 약 2 중량%로 존재하며, DSPE-PEG2000이 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 0.05 중량% 내지 약 2 중량%로 존재하는, 건조 분말 조성물.
  17. 제16항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 0.5 중량% 내지 약 2 중량%로 존재하며, DSPE-PEG2000이 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 0.05 중량% 내지 약 2 중량%로 존재하는, 건조 분말 조성물.
  18. 제16항 또는 제17항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물이 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 0.5 중량% 내지 약 2 중량%로 존재하며, DSPE-PEG2000이 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 0.05 중량% 내지 약 2 중량%로 존재하는, 건조 분말 조성물.
  19. 제16항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, DSPE-PEG2000이 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 0.15 중량% 내지 약 1.4 중량%로 존재하는, 건조 분말 조성물.
  20. 제16항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, DSPE-PEG2000이 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 0.25 중량% 내지 약 1 중량%로 존재하는, 건조 분말 조성물.
  21. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 염이 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 1 중량% 내지 약 2 중량%로 존재하며, DSPE-PEG2000이 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 0.1 중량% 내지 약 2 중량%로 존재하는, 건조 분말 조성물.
  22. 제21항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 1 중량% 내지 약 2 중량%로 존재하며, DSPE-PEG2000이 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 0.1 중량% 내지 약 2 중량%로 존재하는, 건조 분말 조성물.
  23. 제21항 또는 제22항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물이 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 1 중량% 내지 약 2 중량%로 존재하며, DSPE-PEG2000이 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 0.1 중량% 내지 약 2 중량%로 존재하는, 건조 분말 조성물.
  24. 제21항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, DSPE-PEG2000이 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 0.3 중량% 내지 약 1.4 중량%로 존재하는, 건조 분말 조성물.
  25. 제21항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, DSPE-PEG2000이 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 0.5 중량% 내지 약 1 중량%로 존재하는, 건조 분말 조성물.
  26. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 염이 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 1.2 중량% 내지 약 1.8 중량%로 존재하며, DSPE-PEG2000이 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 0.12 중량% 내지 약 1.8 중량%로 존재하는, 건조 분말 조성물.
  27. 제26항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 1.2 중량% 내지 약 1.8 중량%로 존재하며, DSPE-PEG2000이 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 0.12 중량% 내지 약 1.8 중량%로 존재하는, 건조 분말 조성물.
  28. 제26항 또는 제27항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물이 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 1.2 중량% 내지 약 1.8 중량%로 존재하며, DSPE-PEG2000이 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 0.12 중량% 내지 약 1.8 중량%로 존재하는, 건조 분말 조성물.
  29. 제26항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, DSPE-PEG2000이 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 0.36 중량% 내지 약 1.26 중량%로 존재하는, 건조 분말 조성물.
  30. 제26항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, DSPE-PEG2000이 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 0.6 중량% 내지 약 0.9 중량%로 존재하는, 건조 분말 조성물.
  31. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 염이 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 1 중량% 내지 약 1.5 중량%로 존재하며, DSPE-PEG2000이 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 0.1 중량% 내지 약 1.5 중량%로 존재하는, 건조 분말 조성물.
  32. 제31항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 1 중량% 내지 약 1.5 중량%로 존재하며, DSPE-PEG2000이 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 0.1 중량% 내지 약 1.5 중량%로 존재하는, 건조 분말 조성물.
  33. 제31항 또는 제32항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물이 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 1 중량% 내지 약 1.5 중량%로 존재하며, DSPE-PEG2000이 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 0.1 중량% 내지 약 1.5 중량%로 존재하는, 건조 분말 조성물.
  34. 제31항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, DSPE-PEG2000이 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 0.3 중량% 내지 약 1.05 중량%로 존재하는, 건조 분말 조성물.
  35. 제31항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, DSPE-PEG2000이 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 0.5 중량% 내지 약 0.75 중량%로 존재하는, 건조 분말 조성물.
  36. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 염이 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 1.4 중량% 내지 약 1.6 중량%로 존재하며, DSPE-PEG2000이 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 0.14 중량% 내지 약 1.6 중량%로 존재하는, 건조 분말 조성물.
  37. 제36항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 1.4 중량% 내지 약 1.6 중량%로 존재하며, DSPE-PEG2000이 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 0.14 중량% 내지 약 1.6 중량%로 존재하는, 건조 분말 조성물.
  38. 제36항 또는 제37항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물이 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 1.4 중량% 내지 약 1.6 중량%로 존재하며, DSPE-PEG2000이 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 0.14 중량% 내지 약 1.6 중량%로 존재하는, 건조 분말 조성물.
  39. 제36항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, DSPE-PEG2000이 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 0.42 중량% 내지 약 1.12 중량%로 존재하는, 건조 분말 조성물.
  40. 제36항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, DSPE-PEG2000이 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 0.7 중량% 내지 약 0.8 중량%로 존재하는, 건조 분말 조성물.
  41. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 염이 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 1 중량%로 존재하며, DSPE-PEG2000이 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 0.1 중량% 내지 약 1 중량%로 존재하는, 건조 분말 조성물.
  42. 제41항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 1 중량%로 존재하며, DSPE-PEG2000이 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 0.1 중량% 내지 약 1 중량%로 존재하는, 건조 분말 조성물.
  43. 제41항 또는 제42항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물이 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 1 중량%로 존재하며, DSPE-PEG2000이 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 0.1 중량% 내지 약 1 중량%로 존재하는, 건조 분말 조성물.
  44. 제41항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, DSPE-PEG2000이 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 0.3 중량% 내지 약 0.7 중량%로 존재하는, 건조 분말 조성물.
  45. 제41항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, DSPE-PEG2000이 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 0.5 중량%로 존재하는, 건조 분말 조성물.
  46. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 염이 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 1.5 중량%로 존재하며, DSPE-PEG2000이 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 0.15 중량% 내지 약 1.5 중량%로 존재하는, 건조 분말 조성물.
  47. 제46항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 1.5 중량%로 존재하며, DSPE-PEG2000이 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 0.15 중량% 내지 약 1.5 중량%로 존재하는, 건조 분말 조성물.
  48. 제46항 또는 제47항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물이 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 1.5 중량%로 존재하며, DSPE-PEG2000이 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 0.15 중량% 내지 약 1.5 중량%로 존재하는, 건조 분말 조성물.
  49. 제46항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, DSPE-PEG2000이 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 0.45 중량% 내지 약 1.05 중량%로 존재하는, 건조 분말 조성물.
  50. 제46항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, DSPE-PEG2000이 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 0.75 중량%로 존재하는, 건조 분말 조성물.
  51. (a) 약 0.1 중량% 내지 약 3 중량%의 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00049

    [상기 식에서, R1은 테트라데실, 펜타데실, 헥사데실, 헵타데실, 또는 옥타데실임],
    (b) 약 0.1:1(DSPE-PEG2000:화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 염) 내지 약 1:1(DSPE-PEG2000:화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 염) 범위의 DSPE-PEG2000 대 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 염의 중량비의 DSPE-PEG2000,
    (c) 약 10 중량% 내지 약 50 중량%의 류신, 및
    (d) 잔부의 트레할로오스 및 만니톨로 구성되는 군으로부터 선택된 당을 포함하며,
    (a), (b), (c), 및 (d) 전체는 100 중량%인, 건조 분말 조성물.
  52. 제51항에 있어서, (a)가 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 건조 분말 조성물.
  53. 제51항 또는 제52항에 있어서, (a)가 화학식 (I)의 화합물인, 건조 분말 조성물.
  54. 제51항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 테트라데실인, 건조 분말 조성물.
  55. 제54항에 있어서, R1이 선형 테트라데실인, 건조 분말 조성물.
  56. 제51항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 펜타데실인, 건조 분말 조성물.
  57. 제56항에 있어서, R1이 선형 펜타데실인, 건조 분말 조성물.
  58. 제51항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 헵타데실인, 건조 분말 조성물.
  59. 제58항에 있어서, R1이 선형 헵타데실인, 건조 분말 조성물.
  60. 제51항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 옥타데실인, 건조 분말 조성물.
  61. 제60항에 있어서, R1이 선형 옥타데실인, 건조 분말 조성물.
  62. 제51항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 헥사데실인, 건조 분말 조성물.
  63. 제62항에 있어서, R1이 선형 헥사데실인, 건조 분말 조성물.
  64. 제51항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 염이 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 0.5 중량% 내지 약 2 중량%로 존재하는, 건조 분말 조성물.
  65. 제51항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 염이 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 1 중량% 내지 약 2 중량%로 존재하는, 건조 분말 조성물.
  66. 제51항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 염이 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 1.2 중량% 내지 약 1.8 중량%로 존재하는, 건조 분말 조성물.
  67. 제51항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 염이 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 1 중량% 내지 약 1.5 중량%로 존재하는, 건조 분말 조성물.
  68. 제51항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 염이 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 1.4 중량% 내지 약 1.6 중량%로 존재하는, 건조 분말 조성물.
  69. 제51항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 염이 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 1 중량%로 존재하는, 건조 분말 조성물.
  70. 제51항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 염이 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 1.5 중량%로 존재하는, 건조 분말 조성물.
  71. 제51항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, DSPE-PEG2000 대 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 염의 중량비가 약 0.3:1(DSPE-PEG2000:화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 염) 내지 약 0.7:1(DSPE-PEG2000:화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 염)의 범위인, 건조 분말 조성물.
  72. 제51항 내지 제71항 중 어느 한 항에 있어서, DSPE-PEG2000 대 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 염의 중량비가 약 0.5:1(DSPE-PEG2000:화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 염)인, 건조 분말 조성물.
  73. 제1항 내지 제72항 중 어느 한 항에 있어서, 류신이 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 15 중량% 내지 약 40 중량%로 존재하는, 건조 분말 조성물.
  74. 제73항에 있어서, 류신이 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 18 중량% 내지 약 33 중량%로 존재하는, 건조 분말 조성물.
  75. 제74항에 있어서, 류신이 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 20 중량% 내지 약 30 중량%로 존재하는, 건조 분말 조성물.
  76. 제75항에 있어서, 류신이 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 25 중량% 내지 약 30 중량%로 존재하는, 건조 분말 조성물.
  77. 제76항에 있어서, 류신이 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 27 중량% 내지 약 30 중량%로 존재하는, 건조 분말 조성물.
  78. 제75항에 있어서, 류신이 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 20 중량%로 존재하는, 건조 분말 조성물.
  79. 제75항에 있어서, 류신이 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 30 중량%로 존재하는, 건조 분말 조성물.
  80. 제1항 내지 제79항 중 어느 한 항에 있어서, 당이 트레할로오스인, 건조 분말 조성물.
  81. 제1항 내지 제79항 중 어느 한 항에 있어서, 당이 만니톨인, 건조 분말 조성물.
  82. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, (a) 약 1.5 중량%의 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 염, (b) 약 0.7 중량%의 DSPE-PEG2000, (c) 약 29.3 중량%의 류신, 및 (d) 잔부의 트레할로오스를 포함하는, 건조 분말 조성물.
  83. 제82항에 있어서, (a) 약 1.5 중량%의 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, (b) 약 0.7 중량%의 DSPE-PEG2000, (c) 약 29.3 중량%의 류신, 및 (d) 잔부의 트레할로오스를 포함하는, 건조 분말 조성물.
  84. 제82항 또는 제83항에 있어서, (a) 약 1.5 중량%의 화학식 (I)의 화합물, (b) 약 0.7 중량%의 DSPE-PEG2000, (c) 약 29.3 중량%의 류신, 및 (d) 잔부의 트레할로오스를 포함하는, 건조 분말 조성물.
  85. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, (a) 약 1 중량%의 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 염, (b) 약 0.5 중량%의 DSPE-PEG2000, (c) 약 29.6 중량%의 류신, 및 (d) 잔부의 트레할로오스를 포함하는, 건조 분말 조성물.
  86. 제85항에 있어서, (a) 약 1 중량%의 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, (b) 약 0.5 중량%의 DSPE-PEG2000, (c) 약 29.6 중량%의 류신, 및 (d) 잔부의 트레할로오스를 포함하는, 건조 분말 조성물.
  87. 제85항 또는 제86항에 있어서, (a) 약 1 중량%의 화학식 (I)의 화합물, (b) 약 0.5 중량%의 DSPE-PEG2000, (c) 약 29.6 중량%의 류신, 및 (d) 잔부의 트레할로오스를 포함하는, 건조 분말 조성물.
  88. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, (a) 약 1 중량%의 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 염, (b) 약 0.5 중량%의 DSPE-PEG2000, (c) 약 19.7 중량%의 류신, 및 (d) 잔부의 트레할로오스를 포함하는, 건조 분말 조성물.
  89. 제88항에 있어서, (a) 약 1 중량%의 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, (b) 약 0.5 중량%의 DSPE-PEG2000, (c) 약 19.7 중량%의 류신, 및 (d) 잔부의 트레할로오스를 포함하는, 건조 분말 조성물.
  90. 제88항 또는 제89항에 있어서, (a) 약 1 중량%의 화학식 (I)의 화합물, (b) 약 0.5 중량%의 DSPE-PEG2000, (c) 약 19.7 중량%의 류신, 및 (d) 잔부의 트레할로오스를 포함하는, 건조 분말 조성물.
  91. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, (a) 약 1.5 중량%의 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 염, (b) 약 0.7 중량%의 DSPE-PEG2000, (c) 약 19.6 중량%의 류신, 및 (d) 잔부의 트레할로오스를 포함하는, 건조 분말 조성물.
  92. 제91항에 있어서, (a) 약 1.5 중량%의 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, (b) 약 0.7 중량%의 DSPE-PEG2000, (c) 약 19.6 중량%의 류신, 및 (d) 잔부의 트레할로오스를 포함하는, 건조 분말 조성물.
  93. 제91항 또는 제92항에 있어서, (a) 약 1.5 중량%의 화학식 (I)의 화합물, (b) 약 0.7 중량%의 DSPE-PEG2000, (c) 약 19.6 중량%의 류신, 및 (d) 잔부의 트레할로오스를 포함하는, 건조 분말 조성물.
  94. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, (a) 약 1.5 중량%의 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 염, (b) 약 0.7 중량%의 DSPE-PEG2000, (c) 약 29.3 중량%의 류신, 및 (d) 잔부의 만니톨을 포함하는, 건조 분말 조성물.
  95. 제94항에 있어서, (a) 약 1.5 중량%의 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, (b) 약 0.7 중량%의 DSPE-PEG2000, (c) 약 29.3 중량%의 류신, 및 (d) 잔부의 만니톨을 포함하는, 건조 분말 조성물.
  96. 제94항 또는 제95항에 있어서, (a) 약 1.5 중량%의 화학식 (I)의 화합물, (b) 약 0.7 중량%의 DSPE-PEG2000, (c) 약 29.3 중량%의 류신, 및 (d) 잔부의 만니톨을 포함하는, 건조 분말 조성물.
  97. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, (a) 약 1.5 중량%의 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 염, (b) 약 0.75 중량%의 DSPE-PEG2000, (c) 약 29.30 중량%의 류신, 및 (d) 약 68.45 중량%의 만니톨을 포함하는, 건조 분말 조성물.
  98. 제97항에 있어서, (a) 약 1.5 중량%의 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, (b) 약 0.75 중량%의 DSPE-PEG2000, (c) 약 29.30 중량%의 류신, 및 (d) 약 68.45 중량%의 만니톨을 포함하는, 건조 분말 조성물.
  99. 제97항 또는 제98항에 있어서, (a) 약 1.5 중량%의 화학식 (I)의 화합물, (b) 약 0.75 중량%의 DSPE-PEG2000, (c) 약 29.30 중량%의 류신, 및 (d) 약 68.45 중량%의 만니톨을 포함하는, 건조 분말 조성물.
  100. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, (a) 약 1 중량%의 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 염, (b) 약 0.5 중량%의 DSPE-PEG2000, (c) 약 29.6 중량%의 류신, 및 (d) 잔부의 만니톨을 포함하는, 건조 분말 조성물.
  101. 제100항에 있어서, (a) 약 1 중량%의 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, (b) 약 0.5 중량%의 DSPE-PEG2000, (c) 약 29.6 중량%의 류신, 및 (d) 잔부의 만니톨을 포함하는, 건조 분말 조성물.
  102. 제100항 또는 제101항에 있어서, (a) 약 1 중량%의 화학식 (I)의 화합물, (b) 약 0.5 중량%의 DSPE-PEG2000, (c) 약 29.6 중량%의 류신, 및 (d) 잔부의 만니톨을 포함하는, 건조 분말 조성물.
  103. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, (a) 약 1.5 중량%의 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 염, (b) 약 0.7 중량%의 DSPE-PEG2000, (c) 약 19.6 중량%의 류신, 및 (d) 잔부의 만니톨을 포함하는, 건조 분말 조성물.
  104. 제103항에 있어서, (a) 약 1.5 중량%의 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, (b) 약 0.7 중량%의 DSPE-PEG2000, (c) 약 19.6 중량%의 류신, 및 (d) 잔부의 만니톨을 포함하는, 건조 분말 조성물.
  105. 제103항 또는 제104항에 있어서, (a) 약 1.5 중량%의 화학식 (I)의 화합물, (b) 약 0.7 중량%의 DSPE-PEG2000, (c) 약 19.6 중량%의 류신, 및 (d) 잔부의 만니톨을 포함하는, 건조 분말 조성물.
  106. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, (a) 약 1 중량%의 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 염, (b) 약 0.5 중량%의 DSPE-PEG2000, (c) 약 19.7 중량%의 류신, 및 (d) 잔부의 만니톨을 포함하는, 건조 분말 조성물.
  107. 제106항에 있어서, (a) 약 1 중량%의 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, (b) 약 0.5 중량%의 DSPE-PEG2000, (c) 약 19.7 중량%의 류신, 및 (d) 잔부의 만니톨을 포함하는, 건조 분말 조성물.
  108. 제106항 또는 제107항에 있어서, (a) 약 1 중량%의 화학식 (I)의 화합물, (b) 약 0.5 중량%의 DSPE-PEG2000, (c) 약 19.7 중량%의 류신, 및 (d) 잔부의 만니톨을 포함하는, 건조 분말 조성물.
  109. 제1항 내지 제108항 중 어느 한 항에 있어서, 건조 분말 조성물이 차세대 충격기(Next Generation Impactor; NGI)에 의해 측정한 경우 약 1 ㎛ 내지 약 3 ㎛의 질량 중간값 공기역학적 직경(mass median aerodynamic diameter; MMAD)을 갖는 입자를 포함하는 에어로졸 형태인, 건조 분말 조성물.
  110. 제1항 내지 제109항 중 어느 한 항에 있어서, 건조 분말 조성물이 NGI에 의해 측정한 경우 약 1.3 ㎛ 내지 약 2.0 ㎛의 MMAD를 갖는 입자를 포함하는 에어로졸 형태인, 건조 분말 조성물.
  111. 제81항 및 제94항 내지 제108항 중 어느 한 항에 있어서, 건조 분말 조성물이 NGI에 의해 측정한 경우 약 1.7 ㎛ 내지 약 2.7 ㎛의 MMAD를 갖는 입자를 포함하는 에어로졸 형태인, 건조 분말 조성물.
  112. 제1항 내지 제111항 중 어느 한 항에 있어서, 건조 분말 조성물이 NGI에 의해 측정한 경우 약 30% 내지 약 60%의 미세 입자 분율을 갖는 입자를 포함하는 에어로졸 형태인, 건조 분말 조성물.
  113. 폐 고혈압 치료를 필요로 하는 환자에서 폐 고혈압을 치료하는 방법으로서, 유효량의 제1항 내지 제112항 중 어느 한 항의 건조 분말 조성물을 환자의 폐에 건조 분말 흡입기를 통한 흡입에 의해 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  114. 제113항에 있어서, 폐 고혈압이 폐동맥 고혈압인, 방법.
  115. 제114항에 있어서, 폐동맥 고혈압이 뉴욕 심장 협회(New York Heart Association; NYHA)에 의해 특징되는 바와 같이, 클래스 I 폐동맥 고혈압인, 방법.
  116. 제114항에 있어서, 폐동맥 고혈압이 NYHA에 의해 특징되는 바와 같이, 클래스 II 폐동맥 고혈압인, 방법.
  117. 제114항에 있어서, 폐동맥 고혈압이 NYHA에 의해 특징되는 바와 같이, 클래스 III 폐동맥 고혈압인, 방법.
  118. 제114항에 있어서, 폐동맥 고혈압이 NYHA에 의해 특징되는 바와 같이, 클래스 IV 폐동맥 고혈압인, 방법.
  119. 제113항에 있어서, 폐 고혈압이 세계보건기구(World Health Organization; WHO)에 의해 특징되는 바와 같이, 그룹 1 폐 고혈압인, 방법.
  120. 제113항에 있어서, 폐 고혈압이 WHO에 의해 특징되는 바와 같이, 그룹 2 폐 고혈압인, 방법.
  121. 제113항에 있어서, 폐 고혈압이 WHO에 의해 특징되는 바와 같이, 그룹 3 폐 고혈압인, 방법.
  122. 제113항에 있어서, 폐 고혈압이 WHO에 의해 특징되는 바와 같이, 그룹 4 폐 고혈압인, 방법.
  123. 제113항에 있어서, 폐 고혈압이 WHO에 의해 특징된 바와 같이, 그룹 5 폐 고혈압인, 방법.
  124. 문맥성 고혈압 또는 폐섬유증의 치료를 필요로 하는 환자에서 문맥성 고혈압 또는 폐섬유증을 치료하는 방법으로서, 유효량의 제1항 내지 제112항 중 어느 한 항의 건조 분말 조성물을 환자의 폐에 건조 분말 흡입기를 통한 흡입에 의해 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  125. 제113항 내지 제124항 중 어느 한 항에 있어서, 투여가 하루에 1회, 하루에 2회, 또는 하루에 3회 투약으로 수행되는, 방법.
  126. 제113항 내지 제125항 중 어느 한 항에 있어서, 투여가 건조 분말 조성물을 에어로졸화시키고 에어로졸화된 건조 분말 조성물을 환자의 폐로 흡입을 통해 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  127. 제126항에 있어서, 에어로졸화된 건조 분말 조성물이 NGI에 의해 측정한 경우 약 1 ㎛ 내지 약 3 ㎛의 MMAD를 갖는 입자를 포함하는, 방법.
  128. 제126항 또는 제127항에 있어서, 에어로졸화된 건조 분말 조성물이 NGI에 의해 측정한 경우, 약 30% 내지 약 60%의 미세 입자 분율을 갖는 입자를 포함하는, 방법.
  129. 폐 고혈압, 문맥성 고혈압, 또는 폐섬유증을 치료하기 위한 시스템으로서,
    제1항 내지 제112항 중 어느 한 항의 건조 분말 조성물, 및
    건조 분말 흡입기(DPI)를 포함하는, 시스템.
  130. 제129항에 있어서, DPI가 단일 용량 또는 다중용량 흡입기인, 시스템.
  131. 제129항에 있어서, DPI가 사전-계량되거나 디바이스-계량된, 시스템.
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