KR101983421B1 - 비타민 a 중간체의 촉매 합성법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 유기 합성, 특히 비타민 A 또는 β-카로틴 및 이들의 유도체, 예를 들어 칸타잔틴, 아스타잔틴 또는 제아잔틴의 합성에서 중간체(빌딩 블록)로서 유용한 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.

Description

비타민 A 중간체의 촉매 합성법{CATALYTIC SYNTHESIS OF VITAMIN A INTERMEDIATE}
본 발명은 유기 합성, 특히 비타민 A 또는 β-카로틴 및 이들의 유도체, 예를 들어 칸타잔틴, 아스타잔틴 또는 제아잔틴의 합성에서 중간체(빌딩 블록)로서 유용한 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
하기 화학식으로 표시되는 비타민 A는 많은 적용에서 중요한 성분이다. 비타민 A는 신체 전반에 걸쳐 다양한 역할, 예컨대 시각 과정, 유전자 전사, 면역 기능, 골 대사, 조혈, 피부 및 세포 건강 및 항산화 기능을 한다:
Figure 112014069725378-pct00001
비타민 A(및 이의 유도체)의 중요성 및 그 합성의 복잡성 때문에, 개선된 제조 방법이 요구된다.
본 발명은 비타민 A의 제조에 유용한 화합물을 제조하는 새로운 방법을 허용하는 합성법에 관한 것이다. 촉매 커플링 반응에 의한 비타민 A 제조에 유용한 중간체를 제조할 수 있는 것으로 밝혀졌다.
따라서, 본 발명은 촉매로서 Zn[SO3CF3]2를 사용하여 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물 및 하나 이상의 유기 질소 함유 염기와 반응시키는 단계를 포함하는 하기 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure 112014069725378-pct00002
[화학식 II]
Figure 112014069725378-pct00003
[화학식 III]
Figure 112014069725378-pct00004
상기 식에서,
R1은 C1-C15 알킬 잔기 또는 C2-C18 알켄일 잔기이다.
R1은 C1-C15 알킬 잔기 또는 C2-C18 알켄일 잔기이다. R1이 C1-C15 알킬 잔기인 경우, 바람직하게 알킬 잔기는 선형이다. 특히 바람직한 알킬 잔기는 메틸, 에틸 또는 펜타데실이다. R1이 C2-C18 알켄일 잔기인 경우, 화학식 I의 화합물은 3개 초과의 C-C 이중 결합을 가질 수 있다. 바람직하게 알켄일 잔기는 비분지형이다.
본원에 개시 및 청구된 방법은 많은 이점을 갖는다.
무엇보다도, 비타민 A의 제조에 사용될 화합물을 (용이하고 간단한 방법으로) 야기한다.
본 발명에 따른 방법은 할로겐 미함유 커플링 성분을 사용하여 수행될 수 있다.
본 발명에 따른 방법은 촉매 방법이다. 따라서, 이 방법은 흔히 사용되는 화학량론적 커플링 방법, 예컨대 그리냐르(Grignard) 반응 또는 비티히(Wittig) 반응보다 뛰어나다.
Zn[SO3CF3]2(아연 트라이플레이트(zinc triflate), Zn(OTf)2로도 약칭됨)가 촉매로서 사용된다. 아연 트라이플레이트는 반응 도중에 스스로 반응하지 않고, 반응 종료시 재생될 수 있다. 아연 트라이플레이트는 넓은 범위의 농도 촉매량 내에서 사용될 수 있다. 아연 트라이플레이트는 일반적으로 화학식 II의 화합물 1 몰에 대해 20 몰% 이하의 양으로 사용된다. 또한 보다 많은 양으로 사용될 수 있다.
일반적으로 아연 트라이플레이트는 화학식 II의 화합물 1 몰에 대해 5 내지 20 몰%의 양으로 사용된다.
따라서, 본 발명은 하기 화학식 II의 화합물 1 몰에 대해 20 몰% 이하(바람직하게 5 내지 20 몰%, 더 바람직하게 10 내지 20 몰%)의 Zn[OTf]2를 사용하여 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물 및 하나 이상의 유기 질소 함유 염기와 반응시키는 단계를 포함하는 하기 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure 112014069725378-pct00005
[화학식 II]
Figure 112014069725378-pct00006
[화학식 III]
Figure 112014069725378-pct00007
상기 식에서,
R1은 C1-C15 알킬 잔기 또는 C2-C18 알켄일 잔기이다.
바람직하게 R1은 메틸, 에틸 또는 펜타데실이다.
화학식 II의 화합물, 1,3,3-트라이메틸-2-(3-메틸펜트-2-엔-4-인일)사이클로헥스-1-엔은 E-형 및/또는 Z-형으로 존재할 수 있다. 1,3,3-트라이메틸-2-(3-메틸펜트-2-엔-4-인일)사이클로헥스-1-엔은 일반적으로 E- 및 Z-이성질체의 혼합물로서 수득 및 사용된다. 이러한 형태는 측쇄 내 C-C 이중 결합의 치환기의 위치에 따라 서로 상이하다. GB1034189는 3-메틸-5-(2,6,6-트라이메틸사이클로헥스-1-엔일)펜트-1-인-3-올의 탈수 반응에 의한 화학식 II의 화합물의 제조 방법을 개시한다. E/Z 형의 혼합물이 수득된다.
화학식 III의 화합물(= 3-메틸-4-옥소부트-2-엔일 아세테이트)은 일반적으로 공지된 방법에 의해 합성될 수 있다. 시판 중이기도 하다.
본 발명에 따른 방법은 하나 이상의 유기 질소 함유 염기를 사용하여 수행된다. 적절한 유기 질소 함유 염기는 예를 들어 아민, 예컨대 고리형 또는 비고리형 아민, 바람직하게 3차 아민, 가장 바람직하게 N,N-다이이소프로필에틸아민, 트라이에틸아민 또는 N,N-다이사이클로헥실메틸아민이다.
따라서, 본 발명은 촉매로서 Zn[SO3CF3]2를 사용하여 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물 및 하나 이상의 고리형 또는 비고리형 아민(바람직하게 하나 이상의 고리형 3차 아민 또는 비고리형 3차 아민, 더 바람직하게 N,N-다이이소프로필에틸아민, 트라이에틸아민 및 N,N-다이사이클로헥실메틸아민으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 3차 아민)과 반응시키는 단계를 포함하는 하기 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure 112014069725378-pct00008
[화학식 II]
Figure 112014069725378-pct00009
[화학식 III]
Figure 112014069725378-pct00010
상기 식에서,
R1은 C1-C15 알킬 잔기 또는 C2-C18 알켄일 잔기이다(바람직하게 R1은 메틸, 에틸 또는 펜타데실임).
본 발명에 따른 방법에 사용되는 유기 질소 함유 염기의 양은 일반적으로 화학식 II의 화합물 1 몰에 대해 40 몰% 이하(바람직하게 5 내지 40 몰%, 더 바람직하게 10 내지 40 몰%)이다.
따라서, 본 발명은 촉매로서 Zn[OTf]2를 사용하여 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물 및 하나 이상의 유기 질소 함유 염기와 반응시키는 단계를 포함하는 하기 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이되, 상기 유기 질소 함유 염기는 화학식 II의 화합물 1 몰에 대해 5 몰% 이상으로 사용되고 N,N-다이이소프로필에틸아민, 트라이에틸아민 및 N,N-다이사이클로헥실메틸아민으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
[화학식 I]
Figure 112014069725378-pct00011
[화학식 II]
Figure 112014069725378-pct00012
[화학식 III]
Figure 112014069725378-pct00013
상기 식에서,
R1은 C1-C15 알킬 잔기 또는 C2-C18 알켄일 잔기이다(바람직하게 R1은 메틸, 에틸 또는 펜타데실임).
본 발명에 따른 방법은 용매(또는 용매의 혼합물)를 사용하거나 사용하지 않고 수행될 수 있다. 바람직하게 하나 이상의 용매가 사용된다. 바람직하게 비극성 또는 극성 비양성자성 용매가 사용된다. 적절한 용매는 톨루엔, 1,2-다이클로로에탄, 아세토니트릴, N,N-다이이소프로필에틸아민, 다이메톡시에탄(DME), 테트라하이드로푸란(THF), 다이옥산(=1,4-다이옥산), 사이클로헥산, 다이클로로메탄, 다이에틸에테르, 펜탄, 헥산, 헵탄, DMF, NMP 및 DMSO이다. 극성 비양성자성 용매가 바람직하다. 아세토니트릴, N,N-다이이소프로필에틸아민 및 다이메톡시에탄(DME)이 가장 바람직하다.
따라서, 본 발명은 촉매로서 Zn[OTf]2를 사용하여 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물 및 하나 이상의 유기 질소 함유 염기와 반응시키는 단계를 포함하는 하기 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이되, 상기 유기 질소 함유 염기는 화학식 II의 화합물 1 몰에 대해 20 몰% 이하로 사용되고 N,N-다이이소프로필에틸아민, 트라이에틸아민 및 N,N-다이사이클로헥실메틸아민으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 상기 반응은 용매로서 아세토니트릴, N,N-다이이소프로필에틸아민 또는 다이메톡시에탄(DME) 중에서 수행된다:
[화학식 I]
Figure 112014069725378-pct00014
[화학식 II]
Figure 112014069725378-pct00015
[화학식 III]
Figure 112014069725378-pct00016
상기 식에서,
R1은 C1-C15 알킬 잔기 또는 C2-C18 알켄일 잔기이다(바람직하게 R1은 메틸, 에틸 또는 펜타데실임).
상기 반응은 일반적으로 20 내지 100 ℃의 온도에서 수행된다.
따라서, 본 발명은 20 내지 100 ℃의 온도에서 수행되는 상기에 개시된 바와 같은 방법에 관한 것이다.
이미 상기에 언급한 바와 같이, 이 반응의 장점은 비타민 A 제조에 유용한 화합물을 야기한다는 점이다. 화학식 I의 화합물은 후속 세미-수소화, 탈수 반응 및 이성질화에 의해 비타민 A 유도체로 전환될 수 있다.
비타민 A를 야기하는 후속 과정 단계는 본 발명의 방법에 따라 수득된 생성물로 직접 수행되거나, 본 발명의 방법에 따라 수득된 생성물을 단리 및 (필요에 따라) 정제할 수 있다.
수득된 생성물을 일반적으로 공지된 방법을 사용하여 단리 및 정제할 수 있다.
하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위해 제공된다. 달리 언급하지 않는 한, 모든 부는 중량에 관한 것이고, 모든 온도는 섭씨 단위로 주어진다.
실시예
실시예 1:
질소 대기하에 아연(II) 트라이플레이트(74.2 mg, 0.2 mmol)를 불로 건조한 유리병(20 mL)에 옮겼다. 유리병을 격막으로 봉하고, 글러브 박스 외부에 아르곤 주입구를 주사기를 통해 설치하였다. 이어서, 무수 아세토니트릴(1.0 mL), 무수 N,N-다이이소프로필에틸아민(66 μL, 0.4 mmol) 및 1,3,3-트라이메틸-2-(3-메틸펜트-2-엔-4-인일)사이클로헥스-1-엔(419 mg, 2.0 mmol)을 첨가하고, 용액을 24 ℃에서 10분 동안 교반하였다. 이어서, 3-메틸-4-옥소부트-2-엔일 아세테이트(화학식 III의 화합물,
Figure 112014069725378-pct00017
, 149 mg, 1.0 mmol)를 주사기를 통해 적가하고, 용액을 알루미늄 가열 블록에서 60 ℃로 가열하였다. 60 ℃에서 4시간 후에, 오렌지색 용액을 실온으로 냉각하고 포화 염화 암모늄 용액(5 mL) 및 다이클로로메탄(5 mL)을 강하게 교반하면서 첨가하였다. 층을 분리하고 수층을 다이클로로메탄(3 x 5 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산 나트륨으로 건조하고 여과하고 감압하에(10 mbar) 30 ℃에서 농축하였다. 생성물을 56 % 수율로 수득하였다.
실시예 2:
질소 대기하에 아연(II) 트라이플레이트(37.1 mg, 0.1 mmol)를 불로 건조한 유리병(20 mL)에 옮겼다. 유리병을 격막으로 봉하고, 글러브 박스 외부에 아르곤 주입구를 주사기를 통해 설치하였다. 이어서, 무수 아세토니트릴(0.2 mL), 무수 N,N-다이이소프로필에틸아민(33 μL, 0.2 mmol) 및 1,3,3-트라이메틸-2-(3-메틸펜트-2-엔-4-인일)사이클로헥스-1-엔(419 mg, 2.0 mmol)을 첨가하고, 용액을 24 ℃에서 10분 동안 교반하였다. 이어서, 3-메틸-4-옥소부트-2-엔일 아세테이트(화학식 III의 화합물,
Figure 112014069725378-pct00018
, 149 mg, 1.0 mmol)를 주사기를 통해 적가하고, 용액을 알루미늄 가열 블록에서 60 ℃로 가열하였다. 40 ℃에서 17.5시간 후에, 오렌지색 용액을 실온으로 냉각하고 포화 염화 암모늄 용액(5 mL) 및 다이클로로메탄(5 mL)을 강하게 교반하면서 첨가하였다. 층을 분리하고 수층을 다이클로로메탄(3 x 5 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산 나트륨으로 건조하고 여과하고 감압하에(10 mbar) 30 ℃에서 농축하였다. 생성물을 59 % 수율로 수득하였다.
실시예 3 및 4:
하기 실시예를 촉매 및/또는 염기의 양 및/또는 염기 및/또는 용매의 양을 변화시킨 것을 제외하고 실시예 1과 유사하게 수행하였다.
Figure 112014069725378-pct00019
실시예 5 내지 8(비교 실시예 ):
하기 실시예를 촉매 및/또는 염기 및/또는 용매를 변화시킨 것을 제외하고 실시예 1과 유사하게 수행하였다.
Figure 112014069725378-pct00020
매우 유사한 촉매 화합물을 사용하여 반응이 잘(또는 전혀) 이루어지지 않음을 알 수 있다.

Claims (9)

  1. 촉매로서 Zn[SO3CF3]2를 사용하여 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물 및 하나 이상의 유기 질소 함유 염기와 반응시키는 단계를 포함하는 하기 화학식 I의 화합물의 제조 방법:
    [화학식 I]
    Figure 112019038802599-pct00024

    [화학식 II]
    Figure 112019038802599-pct00025

    [화학식 III]
    Figure 112019038802599-pct00026

    상기 식에서,
    R1은 C1-C15 알킬 잔기 또는 C2-C18 알켄일 잔기이다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1이 메틸, 에틸 또는 펜타데실인, 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
  3. 제1항에 있어서,
    R1이 3개 초과의 C-C 이중 결합을 가질 수 있는 비분지형 C2-C18 알켄일 잔기인, 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
  4. 제1항에 있어서,
    화학식 II의 화합물 1 몰에 대해 5 내지 20 몰%의 Zn[SO3CF3]2를 사용하는, 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
  5. 제1항에 있어서,
    유기 질소 함유 염기가 고리형 아민 또는 비고리형 아민인, 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
  6. 제1항에 있어서,
    화학식 II의 화합물 1 몰에 대해 40 몰% 이하의 유기 질소 함유 염기를 사용하는, 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
  7. 제1항에 있어서,
    반응을 비극성 또는 극성 비양성자성 용매 중에서 수행하는, 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
  8. 제7항에 있어서,
    용매가 극성 비양성자성 용매인, 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    반응을 20 내지 100 ℃의 온도에서 수행하는, 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
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