KR20100135267A - 에티닐시클로프로판의 합성 방법 - Google Patents

에티닐시클로프로판의 합성 방법 Download PDF

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KR20100135267A
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헤일람 왕
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Abstract

본 발명의 에티닐시클로프로판은 (1,1-디메톡시에틸)-시클로프로판을 티올과 반응시키고 중간체로부터 티올을 제거함으로써 2 단계 공정에 의해 제조된다.

Description

에티닐시클로프로판의 합성 방법 {PROCESS FOR THE SYNTHESIS OF ETHYNYLCYCLOPROPANE}
본 발명은 약학 활성 성분, 예컨대 강력한 HIV 역전사 저해제인 (-)-6-클로로-4-시클로프로필에티닐-4-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-2H-3,1-벤족사진-2-온과 같은 항바이러스제의 합성에 있어서의 중간체인 하기 화학식 I
[화학식 I]
Figure pct00001
의 에티닐시클로프로판의 2 단계 제조 방법에 관한 것이다 (WO-A 96/22955).
US-B-6552239 호에 개시된 식 I 의 화합물의 합성은 시클로프로판카르복스알데히드 및 디아조포스포네이트로부터 출발한다. 이 반응은 또한 세이퍼스-길버트 (Seyferth-Gilbert) 알킨 합성으로도 알려져 있다. 시클로프로판카르복스알데히드는 (1,1-디-클로로에틸)시클로프로판으로부터 2 분자의 염화수소를 제거함으로써 수득된다. 이 방법의 단점은 제미날 (geminal) 이염화물의 제조시 극한 조건 (예컨대 PCl5) 을 필요로 하고 또한 생성물의 당량 당 2 당량 이상의 할로겐화물 폐기물이 폐기되어야만 한다는 점이다.
EP-A-0936207 호 및 GB-A-2355724 호는 모두 시클로프로판 폐환 전략을 개시하고 있다. 1,3-디할로프로판을 아세틸라이드 유도체와 반응시키고 수득한 펜틴을 유기금속 화합물, 예컨대 n-부틸리튬의 존재하에 고리화한다. 그 다음, 식 I 의 화합물을 1 또는 2 의 추가 단계에서 수득한다. 상기 1,3-디할로프로판으로부터 출발하는 방법은 또한 생성물의 당량 당 2 당량 이상의 할로겐화물 폐기물을 생성한다. 추가적인 산업 규모 상의 단점은 약 -70 내지 -100 ℃ 의 극저 반응 온도라는데 있다.
EP-A-922686 호에 기재된 또다른 방법에 있어서는 2 당량의 메탄올이 (1,1-디메톡시에티닐)시클로프로판에서 직접 제거된다.
US 6297410 호는 또다른 접근법을 개시하고 있으며, 이 방법에서는 제거 과정에서 에틴 부산물이 생성되는데 이를 생성물로부터 분리해 내기가 매우 어렵다.
US 6072094 호의 방법은 시스- 및 트랜스-비닐 티오에테르 혼합물의 제거 단계를 포함한다. 상기 비닐 티오에테르의 제조는 실릴화제를 필요로 한다. 출발 물질의 시스/트랜스 밸런스에 따라, 생성물은 2 종의 상이한 출발 화합물로부터 분리되어야 한다. 최종 단계가 시스/트랜스 이성질체 혼합물을 사용하여 수행되므로, 시스- 및 트랜스-제거 둘 다와 관련되어 있다. 그러나, 시스-제거의 최적 반응 조건은 트랜스-제거의 조건과 상이하다.
이에, 본 발명의 목적은 극저 온도를 필요로 하지 않고 할로겐화물 폐기물도 거의 또는 전혀 생성하지 않는 에티닐시클로프로판의 대안적인 제조 방법을 제공하는 것이었다. 궁극적으로, 최종 제거 단계가 이성질체 혼합물이 아닌 단일 화합물로부터 출발하여 수행되는 방법이 확립되어야 한다.
본 발명에 따르면, 상기 목적은 다음의 방법에 의해 달성된다.
하기 화학식 I
[화학식 I]
Figure pct00002
의 에티닐시클로프로판의 제조 방법으로서,
제 1 단계로, 하기 화학식 II
[화학식 II]
Figure pct00003
의 (1,1-디메톡시에틸)시클로프로판을 하기 화학식 III
[화학식 III]
Figure pct00004
(식 중, R1 은 C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, 아릴 및 아르알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며, 각각의 알킬, 시클로알킬, 아릴 및 아르알킬은 하나 이상의 할로겐 원자, 니트로, 아미노기 및/또는 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 및 C3-C6 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 추가의 치환기를 가질 수 있고, 상기 추가의 치환기는 하나 이상의 할로겐 원자로 임의적으로 치환될 수 있다)
의 티올과 반응시키고, 화학식 II 의 화합물의 당량 당 2 당량의 메탄올이 제거되어, 하기 화학식 IV
[화학식 IV]
Figure pct00005
(식 중, R1 은 상기 정의된 바와 같다)
의 화합물을 수득하고,
제 2 단계로, 화학식 III 의 티올을 제거하여 화학식 I 의 화합물 수득하는 방법을 주장한다.
최근 기술에 대한 본 방법의 이점은 할로겐화물 폐기물이 반응시 생성되지 않는다는 점이다.
또다른 이점은 반응 혼합물을 가열하지 않고 본 방법의 제 2 단계를 수행할 수 있다는 점이다. 따라서, 원치않는 부산물의 형성 위험이 감소된다. 또한, 본 방법은 EP-A 922686 호에 비해 두 배보다 많은 전체 수율 (1,1-디메톡시에틸)-시클로프로판을 기준으로 계산) 을 제공한다.
추가적인 이점은 제거 단계가 단일 출발 화합물로부터 출발한다는 점이다. 따라서, 이성질체 혼합물의 문제점을 회피할 수 있다. 나아가, 본 발명은 저렴한 시약을 사용하는 에티닐시클로프로판의 효율적인 합성을 제공한다.
(2-시클로프로필비닐)술파닐-벤젠의 E- 및 Z-이성질체의 혼합물은 1 당량의 티오페놀을 제거하여 에티닐시클로프로판을 보통 수준의 수율로 수득하는 US 6072094 호에 개시된 방법과는 달리, 본 발명의 (1-시클로프로필비닐)술파닐-벤젠은 더욱 입체적으로 접근가능한 양성자를 제공하며 시스- 및 트랜스-제거와는 관련이 없다. 따라서, 더욱 우수한 수율을 제공한다.
용어 "C1-Cn 알킬", 예컨대 "C1-C18 알킬" 은 탄소수 1 내지 n 의 선형 또는 분지형 알킬기를 나타낸다. C1-C18 알킬은 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실, 옥틸, 데실, 도데실 및 옥타데실을 나타낸다.
용어 "C1-Cn 알콕시", 예컨대 "C1-C6 알콕시" 는 탄소수 1 내지 n 의 선형 또는 분지형 알콕시기를 나타낸다. C1-C6 알콕시는 예컨대 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 펜틸옥시 및 헥실옥시를 나타낸다.
용어 "C3-Cn 시클로알킬", 예컨대 "C3-C10 시클로알킬" 은 탄소수 3 내지 n 의 지환식 기를 나타낸다. C3-C10 시클로알킬은 예컨대 단환 및 다환 고리계, 예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 아다만틸 또는 노르보르닐을 나타낸다.
용어 아릴은 하나 이상의 할로겐 원자, 아미노기 및/또는 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 또는 디-C1-C6 알킬아미노기로 임의적으로 치환된, 방향족 기를 나타낸다. C6-C20 아릴은 예컨대 페닐, 나프틸 및 상기 개시한 바와 같은 그의 유도체를 나타낸다.
용어 아르알킬은, 아르알킬 잔기의 알킬 부분이 선형 C1-C8 알킬이고 아릴 부분이 페닐, 나프틸, 푸라닐, 티에닐, 벤조[b]푸라닐, 벤조[b]티에닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 방향족 기를 나타내는 것으로, 이는 하나 이상의 할로겐 원자, 아미노기 및/또는 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 또는 디-C1-C6 알킬아미노기로 임의적으로 치환된다.
바람직하게는, 상기 방법의 제 1 단계가 하나 이상의 산성 촉매의 존재하에 수행된다. 또한, 산성 촉매는 고체 산일 수 있거나 염화철 (III) 과 같은 염으로서 첨가될 수 있다. 상기 촉매는 비휘발성 무기 또는 유기 산인 것이 더욱 바람직하다. 상기 유기 산은 또한 그의 무수물의 형태로 존재할 수도 있다.
본원에서 적절한 무기 산으로는 황산, 아황산, 인산, 아인산, 질산, 브롬화수소산, 염화수소산, 과염소산 및 붕산, 뿐만 아니라 루이스 산, 예컨대 염화주석 (II), 염화주석 (IV), 브롬화주석 (II), 브롬화주석 (IV), 3불화붕소, 3불화붕소 에테르염, 트리알킬알루미늄, 디알킬알루미늄 클로라이드, 알킬알루미늄 디클로라이드, 염화알루미늄, 3염화붕소, 3브롬화 붕소, 브롬화스칸듐, 염화스칸듐, 요오드화스칸듐, 염화티탄, 브롬화티탄, 염화철 (III), 염화바나듐, 염화크로뮴, 염화망간, 염화지르코늄, 브롬화지르코늄, 브롬화아연, 염화아연, 염화이트륨, 염화몰리브덴, 염화루테늄 및 란타나이드 클로라이드, 예컨대 란타늄, 세륨 또는 이테르븀 트리클로라이드를 포함한다.
적절한 유기 산은 알칸술폰산, 예컨대 메탄술폰산, 부탄술폰산, (+, - 또는 ±)-10-캄포술폰산 및 아렌술폰산, 예컨대 아미노벤젠-2-술폰산, 8-아미노-나프탈렌-1-술폰산, 벤젠술폰산, 2,5-디아미노벤젠술폰산, 5,6-비스(디메틸아미노)-1-나프탈렌술폰산, 4-히드록시-2-나프탈렌술폰산, 4-히드록시-3-니트로소-1-나프탈렌술폰산 테트라히드레이트, 8-히드록시퀴놀린-5-술폰산, 1-나프탈렌술폰산, 2-나프탈렌술폰산, 1,5-나프탈렌디술폰산, 2,6-나프탈렌디술폰산, 2,7-나프탈렌디술폰산, 페닐붕산, 2,4,6-트리니트로벤젠술폰산 수화물, 2-(2-피리딜)에탄술폰산, 2-(4-피리딜)에탄술폰산, 3-피리딘-술폰산, (2-히드록시피리딜)메탄술폰산, 술파닐산, 2-술포벤조산 수화물, 5-술포살리실산 수화물, p-톨루엔술폰산 또는 2,4-자일렌술폰산, 뿐만 아니라 유기 루이스 산, 예컨대 스칸듐 트리플루오로메탄술포네이트, 은 트리플루오로메탄술포네이트, 구리 (I) 트리플루오로메탄술포네이트 및 구리 (II) 트리플루오로메탄술포네이트를 포함한다.
무기 또는 유기 고체 산은 또한 산성 촉매로서도 사용될 수 있다. 적절한 유기 고체 산성 촉매로는 Amberlyst® 또는 Amberlite® 등의 술폰산기를 갖는 산성 이온 교환 수지를 포함한다.
적절한 무기 고체 산성 촉매는 산성 알루미늄 산화물, 산성 알루미노실리케이트 및/또는 산성 실리케이트, 예컨대 산성 제올라이트 또는 몬모릴로나이트로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으며, 각각은 불균일 촉매 반응에 적합하다.
제 2 단계는 바람직하게는 1 당량 이상의 강염기, 바람직하게는 2 당량 이상, 더욱 바람직하게는 2.5 내지 3 당량의 강 염기의 존재하에 수행된다. 염기성 조건 하에서, 에티닐시클로프로판은 거의 아세틸라이드로서 탈양성자화 형태로 먼저 생성되어, 수 처리 과정에서 다시 양성자화되어 화학식 I 의 최종 생성물을 제공한다.
적절한 강 염기는 유기 "초강염기 (super base)" 또는 알칼리 금속 염기이다.
유기 초강염기는 양성자 친화도와 염기도가 높고 π-시스템이 확장된 높은 질소 함유 다환식 화합물, 예컨대 1,5-디아자비시클로[4.3.0]-논-5-엔 (DBN) 또는 1,8-디아자-비시클로[5.4.0]운데크-7-엔 (DBU) 을 의미한다.
본 방법의 의미에 있어서의 강 알칼리 금속 염기는 예컨대 알칼리 금속 알킬라이드 (임의적으로 알킬 부분이 추가 치환기를 갖는다); 알칼리 금속 C1-C6 알킬아미드 (임의적으로 알킬 부분이 추가 치환기를 갖는다); 아릴 알칼리 금속 화합물 (임의적으로 아릴 부분이 추가의 치환기를 갖는다); 또는 알칼리 금속 실라자이드 (임의적으로 실릴 부분이 추가의 치환기를 갖는다) 이다. 적절한 알칼리 금속 염기의 예는 메틸리튬, 에틸리튬, 프로필리튬, 이소프로필리튬, n-부틸리튬, 이소부틸리튬, tert-부틸리튬, 펜틸리튬, 헥실리튬, 리튬 트리페닐메틸라이드, 페닐리튬, 톨릴리튬, 리튬 디이소프로필아미드 (LDA), 칼륨 디이소프로필아미드 (KDA), 나트륨 디이소프로필아미드 (NDA), 리튬 3-(아미노프로필)아미드 (LAPA), 칼륨 3-(아미노프로필)아미드 (KAPA), 나트륨 3-(아미노프로필)아미드 (NAPA), 칼륨 비스(트리메틸실릴)-아미드, 리튬 헥사메틸디실라자이드 (LiHMDS), 칼륨 헥사메틸디실라자이드 (KHMDS) 및 나트륨 헥사메틸디실라자이드 (NaHMDS) 이다.
강 염기는 KAPA, LAPA, NAPA, LDA, KDA, NDA, LiHMDS, KHMDS 및 NaHMDS 로 이루어진 군으로부터 선택되는 것이 특히 바람직하다.
가장 바람직하게는 강 염기가 KAPA, LAPA 및 NAPA 로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명에 따른 방법이 어떻게 수행되는지를 하기 실시예를 통해 설명하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
실시예
실시예 1: (1,1- 디메톡시 -에틸)- 시클로프로판 ( II )
시클로프로필 메틸 케톤 (50 g, 0.59 mol) 으로 충진한 플라스크에 트리메틸 오르토포르메이트 (82 g, 0.77 mol), 메탄올 (200 mL, 4.94 mol) 및 p-톨루엔술폰산 (0.25 g, 1.45 mmol) 을 25 ℃ 에서 각각 첨가하였다. 상기 용액을 25 ℃ 에서 2 시간 교반하였다. 나트륨 메톡사이드 (0.15 g, 2.78 mmol) 을 격렬한 교반 하에 상기 용액에 첨가하였다. 메틸 포르메이트, 메탄올 및 트리메틸 오르토포르메이트를 갑압하에 (약 250-330 mbar) 제거하였다. 잔류물을 염수 (100 mL) 로 세척하고 Na2SO4 (15 g) 로 건조시켰다. (1,1-디메톡시-에틸)-시클로프로판을 45-65% 로 무색 액체로서 수득하였다.
실시예 2: (1- 시클로프로필비닐술파닐 )-벤젠 ( IV )
첨가 깔대기가 설치된 플라스크에 (1,1-디메톡시-에틸)-시클로프로판 (13 g, 0.10 mol), 티오페놀 (11 g, 0.10 mol), 톨루엔 (250 mL) 및 10-캄포술폰산 (700 g, 3 mmol) 을 각각 첨가하였다. 균압 적하 깔대기를 분자체 (비드) 로 충진하여 환류 응축기 맨 위에 설치하였다. 상기 용액을 130 ℃ (욕 온도) 에서 20 시간 환류시켰다. 혼합물을 10% NaOH 수용액 (2×50 mL) 및 염수 (100 mL) 로 세척하고, Na2SO4 (5 g) 로 건조시켰다. 톨루엔을 감압하에 제거하여 46% 의 (1-시클로프로필비닐술파닐)-벤젠을 함유하는 오일을 수득하였다. 원료 생성물은 예컨대 증류에 의해 추가 정제할 수 있다.
실시예 3: 에티닐시클로프로판 (I)
KAPA (칼륨 아미노프로필 아미드) 는 수소화칼륨 및 1,3-디아미노프로판에 의해서 (Brown, C.A.J., Org . Chem, 1978, 43, 3083-3084) 또는 촉매 Fe(NO3)3 의 존재 하에 칼륨 및 1,3-디아미노프로판에 의해서 (Kimmel, T. 등 Org . Chem. 1984, 49, 2494-2496) 원위치에서 (in-situ) 생성된다. (1-시클로프로필비닐)술파닐)-벤젠 (358 mg, 2.03 mmol) 을 새로 생성된 KAPA 용액 (10 mL, 1,3-디아미노프로판 중 1.27 M, 12.7 mmol) 으로 충진한 플라스크에 0 ℃ 에서 (욕 온도) 적가하였다. 혼합물을 25 ℃ 에서 3 시간 동안 교반한 후, 0 ℃ 로 냉각하였다. 혼합물에 얼음물을 첨가하였다. 원료 생성물 중의 에티닐시클로프로판의 수율은 88 % 이다. 혼합물을 10% AcOH 수용액 (2×50 mL) 및 염수 (100 mL) 로 세척하고, Na2SO4 (2 g) 로 건조시켰다. 원료 생성물을 증류로 정제하였다. Bp.: 50-51 ℃

Claims (8)

  1. 하기 화학식 I
    [화학식 I]
    Figure pct00006

    의 에티닐시클로프로판의 제조 방법으로서,
    제 1 단계로, 하기 화학식 II
    [화학식 II]
    Figure pct00007

    의 (1,1-디메톡시에틸)시클로프로판을 하기 화학식 III
    [화학식 III]
    Figure pct00008

    (식 중, R1 은 C1 -6-알킬, C3 -6-시클로알킬, 아릴 및 아르알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며, 각각의 알킬, 시클로알킬, 아릴 및 아르알킬은 하나 이상의 할로겐 원자, 니트로, 아미노기 및/또는 C1 -6-알킬, C1 -6-알콕시 및 C3 -6-시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 추가의 치환기를 가질 수 있고, 상기 추가의 치환기는 하나 이상의 할로겐 원자로 임의적으로 치환될 수 있다)
    의 티올과 반응시키고, 화학식 II 의 화합물의 당량 당 2 당량의 메탄올이 제거되어, 하기 화학식 IV
    [화학식 IV]
    Figure pct00009

    (식 중, R1 은 상기 정의된 바와 같다)
    의 화합물을 수득하고,
    제 2 단계로, 화학식 III 의 티올을 제거하여 화학식 (I) 의 화합물 수득하는 것을 특징으로 하는 방법.
  2. 제 1 항에 있어서, 제 1 단계가 산성 촉매의 존재하에 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
  3. 제 2 항에 있어서, 촉매가 무기 또는 유기 산, 또는 그의 무수물인 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 제 2 단계가 2 당량 이상, 바람직하게는 3 당량 이상, 더욱 바람직하게는 6 당량 이상의 강 염기의 존재하에 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 제 4 항에 있어서, 강 염기가 유기 초강염기 (super base) 또는 알칼리 금속 염기인 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 제 5 항에 있어서, 유기 초강염기가 1,5-디아자-비시클로[4.3.0]논-5-엔 (DBN) 또는 1,8-디아자-비시클로[5.4.0]운데크-7-엔 (DBU) 인 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 제 5 항에 있어서, 알칼리 금속 염기가 임의적으로 치환된 알칼리 금속 알킬라이드, 임의적으로 치환된 알칼리 금속 (C1-C6)알킬아미드, 아릴 알칼리 금속 화합물 및 알칼리 금속 실라자이드로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 제 5 항에 있어서, 알칼리 금속 염기가 메틸리튬, 에틸리튬, 프로필리튬, 이소프로필리튬, n-부틸리튬, 이소부틸리튬, tert-부틸리튬, 펜틸리튬, 헥실리튬, 리튬 트리페닐메틸라이드, 페닐리튬, 톨릴리튬, 리튬 디이소프로필아미드 (LDA), 칼륨 디이소프로필아미드 (KDA), 나트륨 디이소프로필아미드 (NDA), 리튬 3-(아미노프로필)아미드 (LAPA), 칼륨 3-(아미노프로필)아미드 (KAPA), 나트륨 3-(아미노프로필)아미드 (NAPA), 칼륨 비스(트리메틸실릴)-아미드, 리튬 헥사메틸디실라자이드 (LiHMDS), 칼륨 헥사메틸디실라자이드 (KHMDS) 및 나트륨 헥사메틸디실라자이드 (NaHMDS) 로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
KR1020107023421A 2008-03-26 2009-03-26 에티닐시클로프로판의 합성 방법 KR20100135267A (ko)

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US61/064,788 2008-03-26
EP08005556.9 2008-03-26
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