JP5564487B2 - シクロヘキサンカルボン酸誘導体の新規な製造方法 - Google Patents

Description

本発明は、医薬活性化合物の製造における中間体として有用なシクロヘキサンカルボン酸誘導体の製造方法に関する。

第一の実施態様において、本発明は、式Ｉ_ａ：

（式中、
Ｒ^ａは、
− 水素、
− （Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル、
− ハロ−（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル、
− （Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、
− （Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキレン、
− ヘテロ−（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル、
− （Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル、
− （Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキレン、
− アリール、
− アラルキル、
− ヘテロアリール、
− ヘテロアリール−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキレン、
− （Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−カルボニル、
− アリール−カルボニル、
− アリール−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキレン−カルボニル、
− ヘテロアリール−カルボニル、
− ヘテロアリール−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキレン−カルボニル、
− アシル、
− アミノ、
− ＮＯ_２、
− シアノ、
− ＳＯ_２ＯＲ’、もしくは
− ＰＯ（ＯＲ’）_２であり；
Ｒ^ｂは、
− 水素、
− （Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル、
− ハロ−（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル、
− （Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、
− （Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキレン、
− ヘテロ−（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル、
− （Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル、
− （Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキレン、
− アリール、
− アラルキル、
− ヘテロアリール、
− ヘテロアリール−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキレン、
− （Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−カルボニル、
− アリール−カルボニル、
− アリール−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキレン−カルボニル、
− ヘテロアリール−カルボニル、
− ヘテロアリール−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキレン−カルボニル、
− アシル、もしくは
− アミノであるか；又は
Ｒ^ａとＲ^ｂは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される更なるヘテロ原子を場合により含む３、４、５もしくは６員シクロアルキル環を形成しており；
Ｒ^ｃａ及びＲ^ｃｂは、独立して、
− 水素、
− （Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル、又は
− （Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキレンであり；
Ｙは、
− ＮＯ_２、
− アシル、
− シアノ、
− （Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルスルホニル、
− ＳＯ_２ＯＲ’、
− ＰＯ（ＯＲ’）_２、又は
− ＣＦ_３であり、最も好ましくは、Ｙは、シアノであり；そして
Ｒ’は、水素又は（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキルである）
で示される化合物の製造方法であって、
式（II_ａ）：

で示される化合物を、好ましくは第二級アミンの存在下、アルキル化剤（例えば、１−ハロ−ＣＨ（Ｒ^ｃａ）（Ｒ^ｃｂ）、又は（Ｒ^ｃａ）（Ｒ^ｃｂ）ＣＨ−ＯＨのスルホン酸エステルであり、ここで、Ｒ^ｃａ及びＲ^ｃｂは、先に定義されたとおりである）、及びグリニャール試薬（例えば、ハロゲン化（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルマグネシウム、ハロゲン化フェニルマグネシウム、ハロゲン化ヘテロアリールマグネシウム又はハロゲン化シクロアルキルマグネシウム）と反応させることを含む方法を提供する。

第二の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）：

（式中、Ｒ^１は、（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル、好ましくはペンタ−３−イルである）
で示されるシクロヘキサンカルボニトリル誘導体の化合物の製造方法であって、
式（II）：

で示されるシクロヘキサンカルボニトリルを、アルキル化剤（例えば、１−ハロ−ＣＨ_２Ｒ^１、好ましくは１−ハロ−２−エチルブタン、又はＲ^１ＣＨ_２−ＯＨのスルホン酸エステル、好ましくは２−エチル−１−ブタノールのスルホン酸エステルであり、ここで、Ｒ^１は、先に定義されたとおりである）、及びグリニャール試薬（例えば、ハロゲン化（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルマグネシウム、ハロゲン化フェニルマグネシウム、ハロゲン化ヘテロアリールマグネシウム又はハロゲン化（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキルマグネシウム）と反応させることを含む方法を提供する。好ましくは、上述のカップリング反応は、第二級アミンの存在下で実施する。

好ましくは、グリニャール試薬をシクロヘキサンカルボニトリルに、より好ましくは第二級アミンの存在下で添加し、続いて、先に定義されたアルキル化剤を添加する。

好ましくは、上述のカップリング反応に続いて、鉱酸（例えば、フッ化水素酸、塩酸、ホウ酸、酢酸、ギ酸、硝酸、リン酸又は硫酸、最も好ましくは塩酸）で反応停止（mineral acid quenching）させる。

別の実施態様において、本発明は、更に、式（III）：

（式中、Ｒ^１は、先に記載されたとおりである）で示されるシクロヘキサンカルボン酸誘導体の製造方法であって、
ａ）式（Ｉ）：

で示されるシクロヘキサンカルボニトリル誘導体を、強酸の存在下、Ｈ_２Ｏで、又は水性塩基で加水分解して、式（IV）：

で示されるシクロヘキサンカルボン酸アミド誘導体を得て；
ｂ）前記シクロヘキサンカルボン酸アミド誘導体をニトロシル化剤と反応させて、式（III）で示される化合物を得ることを含む方法を提供する。

式（III）で示される化合物を、貴重な医薬化合物の合成における中間体として用いてもよい。例えば、１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボン酸を、EP1,020,439に記載された化合物の合成において用いてもよい。

本明細書及び特許請求の範囲で用いられる以下の用語は、他に断りがなければ、以下に示す意味を有する。

用語「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨード、好ましくはクロロ又はブロモを意味する。

「アルカリ金属」又は「アルカリ」は、リチウム、ナトリウム、カリウム、ルビジウム及びセシウムを指す。好ましいアルカリ金属は、リチウム又はナトリウムである。これらのうち、ナトリウムが、最も好ましい。

「（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル」は、炭素原子が１〜８個の分枝状又は直鎖状炭化水素鎖、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル及びヘプチルを指す。（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルが、好ましい。

「（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルカルボニル」は、基−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^ａａ（ここで、Ｒ^ａａは、本明細書で定義された（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである）を意味する。

「（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ」は、式−ＯＲ^ａｂ（式中、Ｒ^ａｂは、本明細書で定義された（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル部分である）で示される部分を意味する。アルコキシ部分の例としては、非限定的に、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシなどが挙げられる。

「（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキレン」は、式Ｒ^ａｃ−Ｏ−Ｒ^ａｄ−（式中、Ｒ^ａｃは、本明細書で定義された（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルであり、そしてＲ^ａｄは、本明細書で定義された（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキレンである）で示される部分を意味する。例示的な（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基としては、例えば、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、１−メチル−２−メトキシエチル、１−（２−メトキシエチル）−３−メトキシプロピル、及び１−（２−メトキシエチル）−３−メトキシプロピルが挙げられる。

「（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキレン」は、炭素原子が１〜６個の二価直鎖状飽和炭化水素部分、又は炭素原子が３〜６個の二価分枝状飽和炭化水素部分、例えば、メチレン、エチレン、２，２−ジメチルエチレン、プロピレン、２−メチルプロピレン、ブチレン、ペンチレンなどを意味する。

「ハロ−（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル」は、ハロゲン原子１個以上、好ましくはハロゲン原子１〜３個で置換されている、先に定義されたアルキルを指す。より好ましいハロ−（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキルは、クロロ−及びフルオロ−（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキルである。

「ハロ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ」は、ハロゲン原子１個以上、好ましくはハロゲン原子１〜３個で置換されている、先に定義されたアルコキシを指す。より好ましいハロ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシは、クロロ−及びフルオロ−（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルコキシである。

「（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル」は、環炭素が３〜６個の単環式飽和炭素環、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルを指す。シクロアルキルは、置換基１個以上、好ましくは置換基１、２又は３個で場合により置換されていてもよい。好ましくは、シクロアルキルの置換基は、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、ハロ、アミノ、モノ−及びジ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルアミノ、ヘテロ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、アシル、アリール並びにヘテロアリールからなる群から選択される。

「（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキレン」は、式Ｒ^ａｅ−Ｒ^ａｆ−（式中、Ｒ^ａｅは、本明細書で定義された（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキルであり、そしてＲ^ａｆは、本明細書で定義された（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキレンである）で示される部分を指す。

「第二級アミン」は、式ＨＮＲ^２Ｒ^３（式中、Ｒ^２及びＲ^３は、同一又は異なっていてもよく、そして独立して、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルもしくは（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキルから選択されるか、又はＲ^２とＲ^３は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ＯもしくはＮから選択される更なるヘテロ原子を場合により含む、（Ｃ_４〜Ｃ_８）ヘテロシクロアルカンを形成している）で示されるアミンを指す。代表的な例としては、非限定的に、ピペリジン、４−メチル−ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、モルホリン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ジシクロヘキシルアミン、エチルメチルアミン、エチルプロピルアミン及びメチルプロピルアミンが挙げられる。好ましくは、第二級アミンは、ジエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ジシクロヘキシルアミン、エチルメチルアミン、エチルプロピルアミン、メチルプロピルアミン及びモルホリンから選択される。より好ましい第二級アミンは、ジエチルアミン又はジイソプロピルアミンであり、最も好ましくはジエチルアミンである。

「（Ｃ_４〜Ｃ_８）ヘテロシクロアルカン」は、環原子の１又は２個が、Ｎ又はＯから選択されるヘテロ原子である、環原子４〜８個の飽和非芳香族環状化合物を指し、そしてそのヘテロシクロアルカンは、（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキル１個以上、好ましくは（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキル１個で場合により置換されていてもよい。

「アシル」は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^ａｇ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^ａｇ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ａｇ又は−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^ａｇＲ^ａｈ（式中、Ｒ^ａｇは、水素、本明細書で定義された、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、ヘテロアルキル又はアミノであり、そしてＲ^ａｈは、水素又は本明細書で定義された（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである）で示される基を意味する。

「アミノ」は、基−ＮＲ^ｂａＲ^ｂｂ（ここで、Ｒ^ｂａ及びＲ^ｂｂは、それぞれ独立して、水素又は（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである）を意味する。

「アリール」は、置換基１個以上、好ましくは１、２又は３個で場合により置換されている一価単環式又は二環式芳香族炭化水素部分を意味し、置換基のそれぞれは、好ましくは（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、アミノ、モノ−及びジ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルアミノ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アシル、ヘテロ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、場合により置換されているアリール、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されているアラルキル、並びに場合により置換されているヘテロアラルキルからなる群から選択される。特に好ましいアリール置換基は、ハロゲン化物である。より具体的には、用語アリールとしては、非限定的に、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチルなどが挙げられ、それらのそれぞれは、置換されていても、又は非置換であってもよい。

「アラルキル」は、式−Ｒ^ｂｃ−Ｒ^ｂｄ−（式中、Ｒ^ｂｄは、本明細書で定義されたアリールであり、そしてＲ^ｂｃは、本明細書で定義された（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキレンである）で示される部分を指す。

「アリールカルボニル」は、基−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^ｂｅ（ここで、Ｒ^ｂｅは、本明細書で定義されたアリールである）を意味する。

「アリール−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキレン−カルボニル」は、基−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^ｂｆ−Ｒ^ｂｇ（ここで、Ｒ^ｂｆは、本明細書で定義された（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキレンであり、そしてＲ^ｂｆは、本明細書で定義されたアリールである）を意味する。

「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ、又はＳ（好ましくはＮ又はＯ）から選択される環ヘテロ原子を１、２、又は３個含み、残りの環原子がＣである、芳香族環を少なくとも１個有する環原子５〜１２個の一価単環又は二環部分を意味し、ヘテロアリール部分の結合点が、芳香族環上にあることを理解する。ヘテロアリール環は、独立して置換基１個以上、好ましくは置換基１、２又は３個で場合により置換されており、置換基のそれぞれは、独立して、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、ハロ、ニトロ及びシアノから選択される。より具体的には、用語ヘテロアリールとしては、非限定的には、ピリジル、フラニル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、ピラゾリル、ピリミジニル、ベンゾフラニル、テトラヒドロベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾオキサゾリル、キノリル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチエニル、イミダゾ［１，２−ａ］−ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、及びそれらの誘導体が挙げられる。

「ヘテロアリール（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキレン」及び「ヘテロアラルキル」は、式Ａｒ^ｚ−Ｒ^ｙ−（式中、Ａｒ^ｚは、本明細書で定義されたヘテロアリールであり、そしてＲ^ｙは、本明細書で定義された（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキレンである）で示される部分を指す。

「ヘテロアリールカルボニル」は、基−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^ｂｈ（ここで、Ｒ^ｂｈは、本明細書で定義されたヘテロアリールである）を意味する。

「ヘテロアリール−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキレン−カルボニル」は、基−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^ｂｆ−Ｒ^ｂｇ（ここで、Ｒ^ｂｆは、本明細書で定義された（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキレンであり、そしてＲ^ｂｆは、本明細書で定義されたヘテロアリールである）を意味する。

「ヘテロシクリル」は、環原子１又は２個が、Ｎ、Ｏ、又はＳ（Ｏ）_ｎ（ここで、ｎは、０〜２の整数である）、好ましくはＮ又はＯから選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子が、Ｃであり、Ｃ原子１又は２個が、カルボニル基で場合により置換されていてもよい、環原子が３〜８個の飽和又は不飽和非芳香族環部分を意味する。ヘテロシクリル環は、独立して、置換基１個以上、好ましくは１、２、又は３個で場合により置換されていてもよく、置換基のそれぞれは、独立して、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、シアノ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、アミノ、モノ−及びジ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルアミノ、アラルキル、−（Ｘ）_ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｅ（ここで、Ｘは、Ｏ又はＮＲ^ｆであり、ｎは、０又は１であり、Ｒ^ｅは、水素、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、ヒドロキシ（ｎが０の場合）、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、アミノ、モノ−及びジ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルアミノ、又は場合により置換されているフェニルであり、そしてＲ^ｆは、Ｈ又はアルキルである）、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｇ（ここで、Ｒ^ｇは、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−ＯＲ^ｈ又はＮＲ^ｉＲ^ｊであり、Ｒ^ｈは、水素、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル又はハロ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルであり、そしてＲ^ｉ及びＲ^ｊは、独立して水素又は（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである）、並びに−Ｓ（Ｏ）_ｎＲ^ｋ（ここで、ｎは、０〜２の整数であり、ｎが、０である場合、Ｒ^ｋは、水素、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル、又は（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルであり、そしてｎが、１又は２である場合、Ｒ^ｋは、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、アミノ、アシルアミノ、モノ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルアミノ、又はジ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルアミノである）から選択される。ヘテロシクリル置換基の特に好ましい基としては、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、アミノ、モノ−及びジ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルアミノ、アラルキル、並びに−Ｓ（Ｏ）_ｎＲ^ｋが挙げられる。特に、用語ヘテロシクリルとしては、非限定的に、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジノ、Ｎ−メチルピペリジン−３−イル、ピペラジノ、Ｎ−メチルピロリジン−３−イル、３−ピロリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオモルホリノ−１−オキシド、チオモルホリノ−１，１−ジオキシド、４−（１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル）、ピロリニル、イミダゾリニル、Ｎ−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル、及びそれらの誘導体が挙げられ、それらのそれぞれは、場合により置換されていてもよい。

「ヘテロ（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル」は、水素原子１個以上、好ましくは１、２又は３個が、独立して、−ＯＲ^a’、−ＮＲ^b’Ｒ^c’及び−Ｓ（Ｏ）_ｎＲ^ｄ’（ここで、ｎは、０〜２の整数である）からなる群から選択される置換基で置換されている、本明細書で定義されたアルキル部分を意味し、ヘテロアルキル部分の結合点が、炭素原子を介していることを理解し、ここで、Ｒ^a’は、水素、アシル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシカルボニル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルスルホニル、アミノカルボニル、アミノスルホニルアミノ、（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル、又は（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルであり；Ｒ^b’及びＲ^c’は、互いに独立して、水素、アシル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノカルボニル、アミノスルホニルアミノ、ヒドロキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルスルホニル、（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルスルホニル、アミノスルホニル、モノ−もしくはジ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルアミノスルホニル、アミノ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、モノ−もしくはジ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルアミノアルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルスルホニル又は（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルスルホニルであり；ｎが、０である場合、Ｒ^ｄ’は、水素、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、又はアリールであり；そしてｎが、１又は２である場合、Ｒ^ｄ’は、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルアミノ、アミノカルボニル、アミノスルホニルアミノ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルスルホニル、アミノ、又は場合により置換されているフェニルである。代表的な例としては、非限定的に、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシメチルエチル、３−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシブチル、２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、２−メチルスルホニルエチル、アミノスルホニルメチル、アミノスルホニルエチル、アミノスルホニルプロピル、メチルアミノスルホニルメチル、メチルアミノスルホニルエチル、メチルアミノスルホニルプロピルなどが挙げられる。

「アルキルスルホニル」は、式−ＳＯ_２Ｒ^ｂｉ（式中、Ｒ^ｂｉは、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである）で示される部分を意味する。

「ニトロシル化剤」は、ニトロシル硫酸、亜硝酸ナトリウム又はそれらの混合物を含む。最も好ましくは、ニトロシル化剤は、ニトロシル硫酸である。

「Ｒ^１ＣＨ_２−ＯＨ又は（Ｒ^ｃａ）（Ｒ^ｃｂ）ＣＨ−ＯＨのスルホン酸エステル」は、それぞれＲ^１ＣＨ_２−ＯＨ又は（Ｒ^ｃａ）（Ｒ^ｃｂ）ＣＨ−ＯＨの、置換もしくは非置換フェニルスルホン酸、非置換ナフタレンスルホン酸又は（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルスルホン酸エステル誘導体（ここで、置換フェニル及びその（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル鎖、Ｒ^１、Ｒ^ｃａ、Ｒ^ｃｂは、本明細書で定義されたとおりである）を指す。代表的な例としては、非限定的に、ベンゼンスルホン酸２−エチル−ブチルエステル、１−ナフタレンスルホン酸２−エチル−ブチルエステル、２−ナフタレンスルホン酸２−エチル−ブチルエステル、トルエン−４−スルホン酸２−エチル−ブチルエステル、４−ニトロ−ベンゼンスルホン酸２−エチル−ブチルエステル、２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホン酸２−エチル−ブチルエステル、エタンスルホン酸２−エチル−ブチルエステル、メタンスルホン酸２−エチル−ブチルエステル及びブタンスルホン酸２−エチル−ブチルエステルが挙げられる。

「強酸」は、水溶液中で完全に解離していてpHが２以下の酸を指す。強酸としては、非限定的に、硫酸（Ｈ_２ＳＯ_４）、ハロゲン化水素酸（Ｘ''がＩ、Ｂｒ、Ｃｌ又はＦであるＨＸ''）、硝酸（ＨＮＯ_３）、リン酸（Ｈ_３ＰＯ_４）及びそれらの混合物が挙げられる。好ましくは、強酸は、Ｈ_２ＳＯ_４又はハロゲン化水素酸（ここで、Ｘ''は、Ｂｒ又はＣｌである）である。最も好ましくは、強酸は、Ｈ_２ＳＯ_４である。好ましくは、水中のＨ_２ＳＯ_４の濃度は、７５％〜９０％、より好ましくは７８％〜８３％の範囲内、最も好ましくは８２．５％である。

「水性塩基」は、塩基及び水を含む溶液を指す。水に容易に溶解する数多くの塩基（例えば、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｃａ（ＯＨ）_２、Ｍｇ（ＯＨ）_２、好ましくはＮａＯＨ又はＫＯＨ）が、当該技術分野で公知である。より好ましくは、水性塩基は、１２〜１４のpHを有する。

したがって、別の実施態様において、本発明は、以下のスキーム１：

（ここで、Ｘは、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ又はＦであり、Ｒ^１は、先に定義されたとおりであり、そしてＲ^４は、（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキルである）で表された合成工程を含む方法を提供する。特にその方法は、式（III）で示されるシクロヘキサンカルボン酸誘導体をハロゲン化剤（例えば、ＰＸ_３、ＰＸ_５、ＳＯＸ_２又はＮＣＸ）と反応させて、式（Ｖ）で示されるハロゲン化アシルを得ることを含む。ハロゲン化の工程は、好ましくはトリ−（Ｃ_１〜Ｃ_５）アルキルアミンの存在下で実施する。更にその方法は、ハロゲン化アシルをビス（２−アミノフェニル）ジスルフィドと反応させて、ビス（２−アミノフェニル）ジスルフィドのアミノ基をアシル化し、アミノアシル化ジスルフィド生成物を還元剤（例えば、トリフェニルホスフィン、水素化ホウ素亜鉛又は水素化ホウ素ナトリウム）で還元してチオール生成物を得て、そしてチオール生成物中のチオール基をＲ^４Ｃ（Ｏ）Ｘ’（ここで、Ｘ’は、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ又はＦである）でアシル化することを含む。

更なる工程は、例えば、Shinkai et al., J. Med. Chem. 43:3566-3572 (2000)又はWO2007/051714に記載された手順により、実施してもよい。

好ましくは、ハロゲン化剤は、塩化チオニル、五塩化リン、塩化オキサリル、三臭化リン及びシアヌル酸フルオリドから選択され、最も好ましくは塩化チオニルである。

Ｘが、Ｃｌである、式（Ｖ）で示されるハロゲン化アシルが、最も好ましい。

チオールのアシル化の工程において、好ましくは、アシル化剤は、Ｒ^４Ｃ（Ｏ）Ｘ’（ここで、Ｘ’は、Ｃｌである）である。最も好ましくは、Ｒ^４は、イソプロピルである。

更に別の実施態様において、本発明は、式（III）：

（式中、Ｒ^１は、先に定義されたとおりである）で示されるシクロヘキサンカルボン酸誘導体の製造方法であって、
ａ）式（Ｉ）：

で示されるシクロヘキサンカルボニトリル誘導体を、強酸の存在下、水で、又は水性塩基で加水分解して、式（IV）：

で示されるシクロヘキサンカルボン酸アミド誘導体を得て；
ｂ）前記シクロヘキサンカルボン酸アミド誘導体（IV）をニトロシル化剤と反応させて、式（III）で示される化合物を得て；
ｃ）塩基性水溶液を添加することにより溶液を塩基性pH、好ましくは９〜１４のpH、より好ましくは１１〜１３．５のpH、最も好ましくは１２．５〜１３のpHに調整し、その後、相分離して有機相を廃棄し、新しい有機相を添加して、好ましくは鉱酸（例えば、フッ化水素酸、塩酸、ホウ酸、硝酸、リン酸又は硫酸）、又は有機酸（例えば、ギ酸又は酢酸）、より好ましくは鉱酸、最も好ましくは塩酸を添加することにより溶液を酸性にして、水相を１〜１０のpHに、好ましくは３〜８のpHに、最も好ましくは６〜７のpHに調整し、それにより式（III）で示される化合物を有機相に抽出することにより、好ましくは有機溶媒から、式（III）で示される化合物を溶液抽出すること、を含む方法を提供する。

好ましくは、化合物（Ｉ）の加水分解である工程ａ）及びｂ）の後に、二相性混合物を分離し、水溶液を有機溶媒で逆抽出し、そして合わせた反応混合物の有機相にＨ_２Ｏを添加する。その後、本明細書で定義された塩基性水溶液を、好ましくは１０分間かけて添加することにより、二相性溶液のpHを１０〜１４、好ましくは１１〜１３．５のpHに調整する。有機相を廃棄し、ＮａＣｌの飽和水溶液及び本明細書で定義された有機溶媒、好ましくはトルエンを水相に添加し、より好ましくは有機相を廃棄して、水及び有機溶媒を水相に添加する。この後、先に定義された鉱酸を添加することにより、混合物のpHを６〜７のpHに調整する。水相を廃棄して、有機相を濃縮する。

他に断りがなければ、本明細書で言及される有機溶媒は、エーテル様溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル又はジブチルエーテル、酢酸エチル、酢酸ブチル）、アルコール溶媒（例えば、メタノール又はエタノール）、脂肪族炭化水素溶媒（例えば、ヘキサン、ヘプタン又はペンタン）、飽和非環式炭化水素溶媒（例えば、シクロヘキサン又はシクロペンタン）又は芳香族溶媒（例えば、トルエン又はｔ−ブチル−ベンゼン）を含む。

更なる実施態様において、本発明は、ニトロシル化剤をその場で発生させる（例えば、Ｈ_２ＳＯ_４と亜硝酸（ＨＮＯ_２）、又はＨ_２ＳＯ_３／ＨＮＯ_３、又はＮ_２Ｏ_３／Ｈ_２ＳＯ_４、又はＨＮＯ_３／ＳＯ_２を混合して、ニトロ硫酸（ＮＯＨＳＯ_４）を得る）、先に記載された方法を提供する。

更なる実施態様において、本発明は、式（Ｉ）で示されるシクロヘキサンカルボニトリル誘導体を製造し、続いて前記のとおり、そして以下のスキーム２（ここで、Ｒ’は、先に定義されたとおりである）に記載されるとおり加水分解することを含む、式（III）で示される化合物の製造方法を提供する。

先に定義された方法では、好ましくはグリニャール試薬のハロゲン化物は、塩化物、臭化物及びヨウ化物から選択され、より好ましくは塩化物又は臭化物であり、最も好ましくは塩化物である。

グリニャール試薬の好ましいアルキルは、（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキル、より好ましくはメチルである。最も好ましいグリニャール試薬は、塩化メチルマグネシウムである。

好ましいアルキル化剤は、１−ハロ−２−エチルブタン、最も好ましくは１−ブロモ−２−エチルブタンである。

好ましくは、アルキル化は、第二級アミンを触媒量（例えば、シクロヘキサンカルボニトリルに関して第二級アミン０．０１〜０．５当量）、最も好ましくは０．２０当量用いて実施する。塩化メチルマグネシウムの投入時間（dosing time）は、好ましくは０．５〜４時間、最も好ましくは１．５時間である。この添加は、好ましくは室温で実施する。臭化２−エチルブチルの投入時間は、好ましくは０．５〜２時間、最も好ましくは１時間である。臭化２−エチルブチルは、好ましくは４０〜５０℃の温度で添加する。

非プロトン性有機溶媒（例えば、テトラヒドロフランのみ、又は例えば非極性溶媒ヘキサン、ヘプタン、メチルテトラヒドロフラン、トルエン及びｔ−ブチル−ベンゼン、より好ましくはヘキサン、ヘプタン、トルエン及びｔ−ブチル−ベンゼンの群から選択される他の非プロトン性溶媒との混合物）は、アルキル化の際の好ましい溶媒である。最も好ましくは、非プロトン性溶媒は、テトラヒドロフランである。

好ましくは、式（Ｉ）で示されるシクロヘキサンカルボニトリル誘導体の加水分解剤は、強酸である。工程ａ）に関して最も好ましい強酸は、Ｈ_２ＳＯ_４である。加水分解工程は、式（Ｉ）で示される化合物を８０℃〜１２０℃の温度でＨ_２ＳＯ_４に投入するか、又は式（Ｉ）で示される化合物及びＨ_２ＳＯ_４の両方を混合物として８０℃〜１２０℃の温度に加熱する、のいずれかにより実施する。より好ましくは、両方の添加様式での温度は、９５〜１１０℃、最も好ましくは１０５〜１１０℃である。好ましくは、式（Ｉ）で示される化合物に関してＨ_２ＳＯ_４を１．５〜４当量用いる。より好ましくは、１．９〜３．６当量用いる。最も好ましくは、２当量用いる。加水分解は、過剰のＨ_２Ｏ、好ましくは式（Ｉ）で示される化合物に関してＨ_２Ｏを５〜２５当量、より好ましくは１０〜２０当量用いて実施する。最も好ましくは、式（Ｉ）で示される化合物に関してＨ_２Ｏを１４〜１６当量用いる。

式（IV）で示されるアミドの加水分解では、ニトロシル硫酸を好ましくは１．１〜１．４当量、最も好ましくは１．２〜１．４当量用いる。ニトロシル硫酸を最初に添加して次にＨ_２Ｏを添加するか、又はＨ_２Ｏを最初に添加して次にニトロシル硫酸を添加する、のいずれかである。第二の添加様式が、好ましい。好ましくは、投入温度は、２０〜６５℃、最も好ましくは６０〜６５℃である。

本発明によれば、抽出工程（ｃ）の「塩基性水溶液」は、好ましくは無機塩基もしくは有機塩基、それらの混合物、又は適切なpHの一般に公知の緩衝溶液から選択される。好ましい無機塩基は、アルカリ塩基、例えば、アルカリ炭酸塩、アルカリ重炭酸塩、アルカリホウ酸塩、アルカリリン酸塩、アルカリ水酸化物である。より好ましい塩基性水溶液は、重炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、又はそれらの混合物の溶液から選択される。最も好ましい塩基性水溶液は、重炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム又はそれらの混合物の溶液である。

更なる実施態様において、本発明は、上述の方法及び条件のいずれかにより得られる式（Ｉ）で示される化合物の形成を含む、［２−（［［１−（２−エチルブチル）−シクロヘキシル］−カルボニル］アミノ）フェニル］２−メチルプロパンチオアートの製造方法を提供する。

本明細書に明確に開示された合成経路を有さない出発原料及び試薬は、一般に商業的供給業者から入手することができるか、又は当業者に周知の方法を用いれば容易に製造される。例えば、式（II）で示される化合物は、市販されるか、又は当業者に公知の手順により製造することができる。Ｒ^１が、ペンタ−３−イルである、式（IV）で示される化合物が、新規である。したがって、更なる実施態様において、本発明は、式（IV’）：

で示される化合物を提供する。

本発明の方法は、半連続的又は連続的方法で、より好ましくは連続的方法で実施してもよい。

式（Ｉ）で示されるシクロヘキサンカルボニトリル誘導体の化合物の製造方法を連続的に実施する場合、グリニャール試薬（最も好ましくは塩化メチルマグネシウム）と第二級アミン（最も好ましくはジエチルアミン）との溶液（Ｓ^１）、並びにシクロヘキサンカルボニトリルの溶液（Ｓ^２）を、好ましくは混合しながら、反応容器に連続して添加する。その後、脱プロトン化からの混合物及びアルキル化剤（最も好ましくは臭化２−エチルブチル）の溶液（Ｓ^３）を、好ましくは混合しながら、第二の反応容器に連続して添加する。好ましくは、反応混合物を、その後、ＨＣｌで処理し、回収した有機相を水で洗浄し、減圧濃縮して、式（Ｉ）で示されるシクロヘキサンカルボニトリル誘導体を得る。連続法では、好ましい反応容器は、混合チャンバ及び反応チャンバからなるマイクロリアクタである。

好ましくは、溶液（Ｓ^１）及び溶液（Ｓ^２）の添加速度は、それぞれ２．２〜３．１mmol/分の間（最も好ましくは２．６４mmol/分）及び１．９〜２．８mmol/分（より好ましくは２．３３mmol/分）の間である。好ましくは、溶液（Ｓ^１）と溶液（Ｓ^２）との接触時間は、６０秒未満（より好ましくは３０秒未満、最も好ましくは１２秒未満）である。好ましくは、溶液（Ｓ^３）の添加速度は、２．１〜３．０mol/分の間、より好ましくは２．５８mmol/分であり、そして好ましくは、接触時間は、２０分未満であり、より好ましくは６分である。

以下の実施例は、更なる例示の目的で提供されており、請求された発明の範囲を限定するものではない。

以下の略語及び定義を使用する：ｂｒ（広帯域）；ＢｕＬｉ（ブチルリチウム）；ＣＤＣｌ_３（重クロロホルム）；ｅｑ．（当量）；ｇ（グラム）；ＧＣ（ガスクロマトグラフィー）；ｈ（時間）；ＨＣｌ（塩酸）；Ｈ_２Ｏ（水）；ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）；ＩＳＰ（電荷スピン占有数(Isotopic Spin Population)）；ＫＯＨ（水酸化カリウム）；ＬＤＡ（リチウムジイソプロピルアミド）；Ｍ（モル）；ｍ（マルチプレット）；ＭＳ（質量分析）；ｍＬ（ミリリットル）；ＮａＯＨ（水酸化ナトリウム）；ＮＭＲ（核磁気共鳴）；ｓ（シングレット）；ｓｅｃ（秒）；ｔ（トリプレット）；ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）；

実施例
実施例１：１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボン酸
１．１
１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキシルカルボニトリル：
シクロヘキシルカルボニトリル１１．０ｇ（１００mmol）、ジエチルアミン１．４６ｇ（２０mmol）及びＴＨＦ ５０．０mlの溶液に、ＴＨＦ中のメチルマグネシウムクロリドの溶液（３M、１１２mmol）を２０〜２５℃で９０分間以内に投与した。投与の終了後、溶液を４５℃に加熱し、２−エチルブチルブロミド１６．７ｇ（１０１mmol）を、内部温度が４５〜５０℃に保持されるような速度で、６０分間以内に投与した。更に４５〜５０℃で６０分間攪拌した後、反応混合物を２０〜２５℃まで冷却し、ヘプタン２０mlで処理し、０℃に冷却し、内部温度を２５〜３０℃に保持しなから、６０分間以内に、ＨＣｌ ５５．０ml（１N）で処理した。混合物を３０分間撹拌した。その時間の後、相を分離した。回収した有機相を水７５mlで洗浄し、減圧下（１９０mbar）、５０℃で濃縮し、真空下（１５mbar）、８０℃で乾燥させて、１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキシルカルボニトリル１９．０ｇを得た。ＨＰＬＣ分析９６〜９８％（収率９７．６％）。

１．２
１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボン酸：
Ｈ_２ＳＯ_４ １２．６６ｇ（１０６．５mmol）（８２．５％）を１０９℃に加熱し、１−（２−エチル−ブチル）シクロヘキシルカルボニトリル６．３８ｇ（３０．０mmol）を、１時間以内に連続投与した。投与の終了後、反応混合物を１０３〜１０４℃で１時間撹拌した。その時間の後、反応混合物を４０℃まで冷却し、ヘプタン３０．０mlで処理した。Ｈ_２Ｏ １０．０mlを５分間以内に加え、添加の終了後、混合物を４０℃で更に３０分間攪拌した。その時間の後、１３．３４ｇ（４２．０mmol）ニトロシル硫酸を、内部温度を６０〜６５℃に保持するような速度で、連続的に１時間以内に、混合物に投与した。６０〜６２℃で更に攪拌した後、反応混合物を２０〜２５℃まで冷却した。相の分離後、水相をヘプタン３０．０mlで抽出し、回収した有機相をＨ_２Ｏ ３０．０mlで洗浄した。有機相を減圧下（１１０mbar）、５０℃で蒸発させて、１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボン酸６．２０ｇをわずかに黄色を帯びた油状物として得た。ＨＰＬＣ分析９５．５％ｍ／ｍ（収率９２．２％）。

実施例２：１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボン酸アミド
１−（２−エチル−ブチル）シクロヘキシルカルボニトリル２１．３ｇ（１１０．２mmol）及びＨ_２ＳＯ_４ ４６．５ｇ（３９１．２mmol）（８２．５％）を混合し、１００℃に加熱し、１００℃で３時間攪拌した。その時間の後、反応混合物を２０℃まで冷却し、水５０．０mLでクエンチし、２８％ ＮａＯＨ ８６．０mlを加えて、ｐＨ＝７〜８にｐＨを調整した。塩化メチレン５０mLを加え、相の分離後、塩化メチレン５０．０mlで再び水相を抽出した。有機相を合わせ、真空下で濃縮した。残留物をｎ−ヘキサンから結晶化した。１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボン酸アミド１６．５ｇを、無色の結晶として得た。ＨＰＬＣ分析１００．０％ｍ／ｍ（収率７０．８％）。
ＩＲ；３４２６、２９２３、２８５５、１６３２、１４５９、１３７９、５１１cm^−１
Ｈ^１ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，ｐｐｍ）：５．６３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），１．９３（ｍ，２Ｈ），１．６４−１．５３（ｍ，３Ｈ），１．４９−１．３８（ｍ，４Ｈ），１．３６−１．２２（ｍ，８Ｈ），０．８１（ｔ，６Ｈ）
ＭＳ：ｍ／ｅ２１２（Ｍ＋１）^＋
分析：Ｃ_１３Ｈ_２５ＮＯの計算値：Ｃ７３．８８、Ｈ１１．９２、Ｎ６．６３。実測値：Ｃ７３．７７、Ｈ１１．６６、Ｎ６．６１

実施例３：１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボン酸
１０５℃〜１１０℃に加熱したＨ_２ＳＯ_４ ２３．８ｇ（２００mmol）（水中８２．５％溶液）の連続的に攪拌した溶液に、アルゴン下、６０分間かけて、１−（２−エチル−ブチル）シクロヘキシルカルボニトリル２０．４ｇ（１００mmol）を滴下した。次に、反応混合物を１０５℃〜１１０℃で更に２時間撹拌したが、ＧＣ分析によると、０．５％未満の出発物質のニトリルが混合物中に残存していた。いったん反応混合物を６５℃まで冷却し、ヘプタン１００mlを加えた。次に、Ｈ_２Ｏ ２６．５ｇ（１．４７mol）を、５〜１０分間かけて加えた。二相反応混合物に、６０〜６５℃で、激しく攪拌しながら（８００rpm）、６０分間かけて、ニトロシル硫酸４４．５ｇ（１４０mmol）（硫酸中４０％）を、注入ポンプを用いて加えた。反応混合物を、６０〜６５℃で更に３０分間撹拌した。反応混合物を放冷すると、室温に降下した。水相を廃棄した。次に、有機相に、Ｈ_２Ｏ １００．０mlを加えた。水酸化ナトリウム約３８ｇ（水中２８％溶液）を、２０〜３０℃で、攪拌しながら、１０分間かけて、滴下漏斗を用いて加えて、溶液のｐＨを１２．５〜１３に調整した。両方の相を５分間分離させた。有機相を廃棄し、ＮａＣl飽和溶液２４ｇ（２０ml）及びトルエン２４０mlを水相に加えた。１０分間かけて、滴下漏斗を用い、攪拌しながら、ＨＣｌ約２６ｇ（水中３７％溶液）で、ｐＨを６〜７に調整した。両方の相を５分間分離させた。有機層を減圧下で濃縮して、１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボン酸２０．６ｇを得た。ＧＣ分析９８．１％ｍ／ｍ（収率９５％）。

実施例４：１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキシルカルボニトリル：
シクロヘキシルカルボニトリル８．７４ｇ（８０mmol）及びＴＨＦ ４０．０mlの溶液に、１０５分間以内に、２０〜２６℃で、ＴＨＦ中のメチルマグネシウムクロリド（３M、３０mls、８９mmol）の溶液を投与した。投与が完了した後、溶液を４６℃に加熱し、６０分間以内に、内部温度が４５〜５０℃に保持されるような速度で、２−エチルブチルブロミド１５．６ｇ（９４．５mmol）を投与した。４５〜５０℃で更に２２時間攪拌した後、反応混合物を２０〜２５℃まで冷却し、ヘプタン２８mlで処理し、０℃に冷却し、内部温度を３〜６℃に保持しながら、６０分間以内に、ＨＣｌ ４５ml（１N）で処理した。温度を２０〜２６℃に調整し、混合物を３０分間撹拌した。その時間の後、相を分離した。回収した有機相を水で洗浄し、減圧下、５０℃で濃縮し、真空下、８０℃で乾燥させて、１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキシルカルボニトリル１１．１９ｇを得た。ＧＣ分析６７．８％（収率 標記化合物４９．０％及びアセチルシクロヘキサン１６％）。

実施例５：１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボン酸
１０５℃〜１１０℃に加熱したＨ_２ＳＯ_４ ２３．８ｇ（２００mmol）（水中８２．５％溶液）の連続的に攪拌した溶液に、アルゴン下、６０分間かけて、１−（２−エチル−ブチル）シクロヘキシルカルボニトリル２０．９ｇ（１００mmol）を滴下した。次に、反応混合物を１０５℃〜１１０℃で更に２時間撹拌したが、ＧＣ分析によると、０．５％未満の出発物質のニトリルが混合物中に残存していた。いったん反応混合物を６５℃まで冷却し、ヘプタン１００mlを加えた。次に、Ｈ_２Ｏ ２６．５ｇ（１．４７mol）を、５〜１０分間かけて加えた。二相反応混合物に、６０〜６５℃で、激しく攪拌しながら（８００rpm）、６０分間かけて、ニトロシル硫酸４７．７ｇ（１４０mmol）（硫酸中４０％）を、注入ポンプを用いて加えた。反応混合物を、６０〜６５℃で更に３０分間撹拌した。反応混合物を放冷すると、室温に降下した。水相を廃棄した。次に、有機相に、Ｈ_２Ｏ １００．０mlを加えた。水酸化ナトリウム約１７ｇ（水中２８％溶液）を、２０〜３０℃で、攪拌しながら、１０分間かけて、滴下漏斗を用いて加えて、溶液のｐＨを１２．５〜１３に調整した。両方の相を５分間分離させた。有機相を廃棄し、トルエン１００mlを水相に加えた。１０分間かけて、滴下漏斗を用い、攪拌しながら、ＨＣｌ約１２ｇ（水中３７％溶液）で、ｐＨを６〜７に調整した。両方の相を５分間分離させた。有機層を減圧下で濃縮して、トルエン中の１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボン酸３７．０ｇを得た。ＧＣ分析５２．１％ｍ／ｍ（収率９１％）。

実施例６：１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキシルカルボニトリル：
エルフェルドのマイクロリアクターユニット（EHRFELD's microreactor units）を、後述の実施例で使用した。反応装置内でのガスの発生（engassing）を防ぐために、マイクロリアクションシステムに入れる前に、準備工程が必要であった。ＴＨＦ中のメチルマグネシウムクロリド９６．０５ｇ（３M、２９６．８mmol）の溶液Ａに、３０分間以内に、２０〜２５℃で、ＴＨＦ １１６．５ml中のジエチルアミン２３．０６ｇ（３０９．７２mmol）の溶液を投与した。２０〜２５℃で更に攪拌した後、反応混合物をアルゴン流で３０分間処理して、メタンを除去した。
反応が起こる混合系において、溶液（Ａ）に、２０〜２５℃で、ＴＨＦ １２３．２ml中のシクロヘキサンカルボニトリル２８．３４ｇ（２５８．１mmol）の溶液（Ｂ）を連続投与した。［溶液（Ａ）２．２５ml／分、溶液（Ｂ）１．３８ml／分、滞留時間１２秒］。マイクロリアクター内に混合装置を入れた後、この脱保護からの混合物に、６６℃で、ＴＨＦ １１２ml中の２−エチル−ブチル−ブロミド４７．１４ｇ（２８３．９mmol）の溶液（Ｃ）を一緒に連続投与した。［溶液（Ｃ）１．３８ml／分、滞留時間６分間］。
反応混合物（試料 １５分間 流(flow)）を２０〜２５℃まで冷却し、内部温度を２５〜３０℃に保持しながら、３０分間以内に、ＨＣｌ ２０．０ml（１N）で処理した。混合物を３０分間撹拌した。その時間の後、相を分離した。回収した有機相を水２７mlで洗浄し、減圧下（１９０mbar）、５０℃で濃縮し、真空下（１５mbar）、８０℃で乾燥させて、１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキシルカルボニトリル５．１７ｇを得た。ＨＰＬＣ分析８３．５％（収率６３．７％）。

Claims (17)

1. 式（Ｉ）：
   

   

   
   （式中、Ｒ^１は、（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキルである）
   で示されるシクロヘキサンカルボニトリル誘導体の化合物の製造方法であって、
   式（II）：
   

   

   
   で示されるシクロヘキサンカルボニトリルを、アルキル化剤及びグリニャール試薬と反応させることを含む方法。
2. 方法が、第二級アミンの存在下で実施される、請求項１記載の方法。
3. 式（III）：
   

   

   
   （式中、Ｒ^１は、請求項１に定義されたとおりである）で示されるシクロヘキサンカルボン酸誘導体の製造を更に含む、請求項２記載の方法であって、
   ａ）式（Ｉ）：
   

   

   
   で示されるシクロヘキサンカルボニトリル誘導体を、強酸の存在下、Ｈ_２Ｏで、又は水性塩基で加水分解して、式（IV）：
   

   

   
   で示されるシクロヘキサンカルボン酸アミド誘導体を得て；
   ｂ）前記シクロヘキサンカルボン酸アミド誘導体をニトロシル化剤と反応させて、式（III）で示される化合物を得ることを含む方法。
4. 溶液を塩基性pHに調整し、その後、鉱酸を添加して水相を１〜１０のpHに調整することにより、式（III）：
   

   

   
   （式中、Ｒ^１は、請求項１に定義されたとおりである）で示される化合物を溶液抽出することを更に含む、請求項３記載の方法。
5. トリ−（Ｃ_１〜Ｃ_５）アルキルアミンの存在下、ハロゲン化剤を、請求項４に定義された式（III）で示される化合物と反応させて、式（Ｖ）：
   

   

   
   （式中、Ｘは、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ又はＦである）で示される化合物を得る工程を更に含む、請求項１又は２のいずれか記載の方法。
6. 式VI’：
   

   

   
   で示される化合物を、式（Ｖ）で示される化合物でアシル化して、式（VI）：
   

   

   
   （式中、Ｒ^１は、請求項１に定義されたとおりである）で示される化合物を得る工程を更に含む、請求項５記載の方法。
7. 式VIで示される化合物を還元剤で還元して、式VII：
   

   

   
   で示される化合物を得る工程を更に含む、請求項６記載の方法。
8. 式VIIで示される化合物をＲ^４Ｃ（Ｏ）Ｘ’（ここで、Ｘ’は、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ又はＦである）でアシル化して、式VIII：
   

   

   
   （式中、Ｒ^４は、（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキルであり、そしてＲ^１は、請求項２に定義されたとおりである）で示される化合物を得る工程を更に含む、請求項７記載の方法。
9. グリニャール試薬を第二級アミンの存在下、シクロヘキサンカルボニトリルに添加し、続いてアルキル化剤を添加する、請求項１又は２のいずれか記載の方法。
10. グリニャール試薬が、ハロゲン化（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルマグネシウム、ハロゲン化フェニルマグネシウム、ハロゲン化ヘテロアリールマグネシウム又はハロゲン化シクロアルキルマグネシウムである、請求項１又は２のいずれか記載の方法。
11. アルキル化剤が、１−ブロモ−２−エチルブタンである、請求項１又は２のいずれか記載の方法。
12. グリニャール試薬が、塩化メチルマグネシウムである、請求項１又は２のいずれか記載の方法。
13. 方法が、半連続的又は連続的である、請求項１又は２のいずれか記載の方法。
14. 式（Ｉ’）：
    

    

    
    で示される化合物の形成を含む、Ｓ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）−シクロヘキシル］−カルボニル］アミノ）フェニル］２−メチルプロパンチオアートの製造方法であって、式（II）：
    

    

    
    で示されるシクロヘキサンカルボニトリルを、アルキル化剤及びグリニャール試薬と反応させることを含む方法。
15. 式（IV’）：
    

    

    
    で示される化合物。
16. Ｒ ^１ が、ペンタ−３−イルである、請求項１記載の方法。
17. 方法が、連続的である、請求項１３記載の方法。