JP4532293B2

JP4532293B2 - １，１−ジフルオロビニル脂環式化合物の製造方法

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Publication number: JP4532293B2
Application number: JP2005009189A
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Inventors: サンカルラルガウリ; スーヘイズキャスリン; ピーターペズグイド
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Priority date: 2004-01-23
Filing date: 2005-01-17
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Description

１，１−ジフルオロオレフィンは、種々の有機分子と反応するそれらの能力の故に多大の注目を集めてきた化合物である。例えば、これらの化合物には、それらがメカニズム準拠の酵素阻害剤として機能する多様な生物系を設計することにおける用途が見出されている。これらの化合物は、殺菌活性を示すことが発見されており、かつ植物および動物に影響を及ぼす害虫に対して用いることができる。これらの化合物はまた、アルデヒドおよびケトンの生物学的等価置換体であることが見出されている。加えて、ジフルオロビニル脂環式化合物は、液晶ディスプレイとして、およびフルオロキノジメタンポリマー用のモノマーとして使用するためのジフルオロメチルエーテルの中間体として用いられている。

下記の論文および特許は、１，１−ジフルオロアルケンを形成するための代表的な方法である。それらには以下が挙げられる：

非特許文献１には、生物活性分子の設計に適する１，１−ジフルオロオレフィンの合成のための方法が開示されている。１，１−ジフルオロオレフィンを製造するための最も用途の広い方法として開示されているものは、ウィッティヒ（Ｗｉｔｔｉｇ）オレフィン合成である。この方法において、アルデヒドはホスフィン、例えばトリフェニルホスフィンおよびクロロジフルオロ酢酸ナトリウムと反応する。それらの新しい経路において、カルボン酸は最初にワンポット法でジチオエステルに変換される。次に、ＨｇＦ₂はＨＦ−ピリジンおよびＫＦの存在下でジチオエステルと反応して、ジフルオロチオエーテルを生成し、さらに対応するスルホキシドに酸化され、加熱されて１，１−ジフルオロオレフィンを生成する。

非特許文献２には、末端フルオロオレフィンを製造するためのビニルスタンナンの使用が開示されている。この方法において、フルオロビニルスタンナン基質は、保護ケトンのジエチル１−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）メタンホスホン酸塩とのホーナー（Ｈｏｒｎｅｒ）−ウィッティヒ反応、それに続く、還流ベンゼン中でのトリブチルスズ水素化物との反応によるフルオロビニルスルホンの（フルオロビニル）スタンナンへの変換により調製される。ビニルスタンナンの求電子フッ素化は、１−クロロメチル−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２．］オクタンビス−（テトラフルオロホウ酸塩）との反応により達成される。

非特許文献３には、アルデヒドとトリフェニルホスフィンおよびクロロジフルオロ酢酸ナトリウムとの反応による１，１−ジフルオロオレフィンの形成が開示されている。ケトンをアルデヒドに代えた同じ反応は、成功しなかった。しかし、トリフェニルホスフィンのトリブチルホスフィンへの置換およびＮ−メチルピロリドンとの組合せは、良好な収率を与えた。

特許文献１には、線虫および昆虫を抑えるために例えば１１−ブロモ−１，１−ジフルオロ−１，１１−ドデカジエン、１，１−ジフルオロ−２−メチル−１−ドデセン、１，１−ジフルオロ−１−テトラデセンおよび１，１，２−トリフルオロ−１−ドデセンのようなビニルフッ化物を使用することが開示されている。実施例１は、こうしたビニルフッ化物の調製、例えば１−ジフルオロ−１−テトラデセンとトリデシリックアルデヒド、ジブロモジフルオロメタンおよびジメチルアセトアミドとの反応を示す。亜鉛粉を添加して沈殿を生成する。濾過すると、濾過液がさらに精製されて所期の生成物が生成する。

特許文献２および３には、長鎖ハロゲンオレフィンの適用により節足動物および線虫を除去する方法が開示されている。長鎖ハロゲンオレフィンは、Ｃ_1〜4アルキル−リチウム化合物の存在下で、トリフェニルホスホニウム塩をクロロジフルオロメタンと反応させることにより得られる。

特許文献４および５には、ジフルオロビニル中間体を介して、液晶組成物として使用される１，１−ジフルオロメチル置換シクロヘキサンエーテルを調製することが開示されている。ジフルオロビニル中間体は、対応するシクロヘキサノンまたはアルデヒドとＣＦ₂Ｂｒ₂およびトリブチルホスフィンとの反応により形成される。

非特許文献４には、溶媒としてのトリフルオロメチルシクロヘキサンの安定性について検討されている。この論文の中で、トリフルオロメチル基のデハイドロフルオリネーションが試みられたが、成功していない。詳細には、テトラメチレンジアミンの存在下でｔ−ブチルＬｉを用いるか、またはＥｔ₂Ｏ中のｔ−ＢｕＯＫまたはｎ−ＢｕＬｉを用いてトリフルオロメチルシクロヘキサンの塩基デハイドロフルオリネーションを実施したが不成功に終ったと報告されている。

米国特許第４，９９７，８５５号米国特許第４，８３９，３９０号米国特許第４，９６８，８５１号米国特許第６，６０５，７４７号米国特許出願公開第２００２／０，１２０，１６８号ＫｙｕｎｇＩＩＫｉｍ，ｅｔａｌ，ＡＮｅｗＲｏｕｔｅｔｏ１，１−ＤｉｆｌｕｏｒｏｏｌｅｆｉｎｓＦｒｏｍＣａｒｂｏｘｙｌｉｃＡｃｉｄｓ，ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔｅｒｓ，Ｖｏｌ．１９，３２２３〜３２２６（１９９６）Ｍａｔｔｈｅｗｓ，Ｄ．Ｐ．，ｅｔａｌ，ＡＮｅｗＭｅｔｈｏｄＦｏｒＴｈｅＥｌｅｃｔｒｏｐｈｉｌｉｃＦｌｕｏｒｉｎａｔｉｏｎｏｆＶｉｎｙｌＳｔａｎｎａｎｅｓ，ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔｅｒｓ，Ｖｏｌ．３４，Ｎｏ．１９，ｐｐ３０５７〜３０６０，１９９３Ｆｕｑｕａ，Ｓ．Ａ．，ｅｔａｌ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓｏｆ１，１−ＤｉｆｌｕｏｒｏＯｌｅｆｉｎｓ．ＩＩ．ＲｅａｃｔｉｏｎｏｆＫｅｔｏｎｅｓＷｉｔｈＴｒｉｂｕｔｙｌｐｈｏｓｐｈｉｎｅａｎｄＳｏｄｉｕｍＣｈｌｏｒｏｄｉｆｌｕｏｒａｃｅｔａｔｅ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９６５，２５４３Ｌｅｇｒｏｓ，Ｊ．ｅｔａｌ，ＴｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌｃｙｃｌｏｈｅｘａｎｅＡｓＡＮｅｗＳｏｌｖｅｎｔ，ＬｉｍｉｔｓＯｆＵｓｅ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ５８（２００２）ｐｐ４０６７〜４０７０

本発明は、トリフルオロメチル置換脂環式基質、例えばトリフルオロメチルシクロヘキサンおよびその誘導体から１，１−ジフルオロビニル脂環式化合物を調製する方法に関する。この方法は、式：Ｍ⁺ＮＲＲ^-により表される「立体障害超塩基（sterically hindered super-base）」系（式中、Ｍは、ＮａまたはＫであり、また、Ｍは、１，１−ジフルオロビニル系脂環式化合物をもたらすトリフルオロメチル基のデハイドロフルオリネーション（脱水素フッ素反応）を行うための第２または第３脂肪族アルキル基を担持する第２または第３脂肪族アミン（Ｒ）の窒素原子に結合される）を用いる。立体障害超塩基は、ナトリウムまたはカリウムアルコキシド、例えば、ＫｔＢｕＯを、リチウムが第２または第３アルキルおよびシクロアルキル基を担持する脂肪族アミンの窒素原子に結合されるリチウムジアルキルアミドと現場で反応させることにより形成することができる。

本発明の手法を使用することで顕著な利点を得ることができる。そのような利点は、次のようなものを包含する：
１，１−ジフルオロビニル脂環式化合物を高収率で製造することができる。
オゾン層破壊化学物質、例えばジフルオロジブロモメタンまたはクロロジフルオロメタンを使用しないで１，１−ジフルオロビニル脂環式化合物を製造することができる。
１，１−ジフルオロビニルシクロヘキサンを高収率（＞９０％）で調製することができる。

反応に用いられる基質（基本物質）は、トリフルオロメチル置換脂環式化合物である。これらの化合物は、以下に示される経路を経て１，１−ジフルオロビニル脂環式化合物に変換される。

上式において、
Ｒ₁およびＲ₂は、Ｈ、Ｃ_1〜20アルキル、好ましくはＣ_1〜3アルキル、Ｃ_1〜10アルコキシおよびカルボアルコキシ、Ｃ_1〜10アルキルエーテル、Ｃ_2〜10アルケニル、アリール、Ｃ_1〜6アルキル置換アリール、それらの脂環式および縮合多環式誘導体であり、
ｎは、少なくとも２の整数、典型的に４〜１０、好ましくは５〜８の整数であり、
Ｘは、ＣＨ＝ＣＨ、Ｏ、ＮＲ₃（Ｒ₃はＣ_1〜6アルキル、Ｃ_1〜3アルコキシ、Ｃ_1〜3カルボアルコキシ基である）またはＳであり、そして
ｙは、０または１である。

Ｒ₁およびＲ₂基として脂環式環から吊り下げられる代表的な誘導体には、ＯＣＨ₃、ＣＨ₂ＯＣＨ₂、ＣＯＯＣＨ₃、ＣＯＯＣＨ₂ＣＨ₃、ＳＣＨ₃、ＣＨ₂Ｓ−ＣＨ₂、Ｎ（ＣＨ₃）₂、ＣＨ₂Ｎ（ＣＨ₃）ＣＨ₂などがある。特定のアルキル基は、Ｃ₁〜Ｃ₂₀アルキル置換基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、デシル、およびドデシル、例えばシクロヘキシルのような脂環式官能基、およびＣ_1〜10アルキルおよびアルコキシ置換シクロヘキシル誘導体に基づく。

ジフルオロビニル生成物をもたらすトリフルオロメチル脂環式基質の例には、トリフルオロメチルシクロヘキサン、トリフルオロメチルシクロペンタン、１−トリフルオロメチル−ジヒドロナフタレン、４（４’−プロピルシクロヘキシル）−１−トリフルオロメチルシクロヘキサン、４−カルボエトキシ−１−トリフルオロメチルシクロヘキサン、１−カルボアルコキシ−４−トリフルオロメチルシクロヘキサン、３、３’−ジメチルジオキサン−１−トリフルオロメチルシクロヘキサン、１−トリフルオロメチル−ジヒドロアントラセンおよび環サイズＣ₄〜Ｃ₁₀のＣＦ₃基を担持する脂環式環状化合物がある。

驚くべきことに、通常本質的に安定なトリフルオロメチル脂環式化合物は、本明細書において記載される立体障害超塩基によりデハイドロフルオリネーション化することができる。なお、通常デハイドロフルオリネーションに敏感であるトリフルオロメチル置換線状アルカン類が、こうした立体障害塩基のデハイドロフルオリネーションには反応しないこともまた、驚くべきことである。

現場で生成される「立体障害超塩基」は、トリフルオロメチル基のデハイドロフルオリネーションを行い１，１−ジフルオロビニル脂環式化合物を生成するために用い得ることが見出された。「立体障害超塩基」をもたらすキー成分は、反応媒体中のナトリウムまたはカリウムＣ_1〜10アルコシドおよびリチウムジアルキルアミドであり、ナトリウムまたはカリウムとリチウム間の交換が起こりそれによって、式中のＭ⁺がナトリウムまたはカリウムである式：Ｍ⁺ＮＲＲ^-により表現される塩基を形成するものと考察される。リチウムジアルキルアミドは、その中でリチウムが第２または第３アルキルまたはシクロアルキル基を担持するアミンの窒素原子に結合されるものであるという点で重要である。

立体障害塩基を形成するために適するナトリウムまたはカリウムアルコキシドの例には、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、ナトリウムプロポキシド、カリウムプロポキシド、カリウムブトキシド、およびナトリウムブトキシドがある。カリウムｔ−ブトキシドは、超塩基の形成に用いられる好ましいアルカリ金属アルコキシドである。

「超塩基」の他の成分は、式：Ｌｉ⁺ＮＲＲ^-により表されるリチウムジアルキルアミド（式中、Ｒ基は、アミンの第２または第３アルキル基、例えばＣ_3〜10アルキル、好ましくは２°アルキル基である）である。リチウムジアルキルアミドの例には、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジシクロヘキシルアミド、リチウムジイソブチルアミド、リチウム２，２−６，６−テトラメチルピペリジド、リチウムピペリジド、リチウム（Ｎ−メチル−Ｎ−ｔ−ブチル）アミド、およびリチウムジ−ｔ−ブチルアミドがある。

超塩基は、リチウムジアルキルアミド１モル当り１〜５モルのナトリウムまたはカリウムアルコキシドを添加することにより形成することができる。反応を立体障害塩基に向けるために、反応媒体中において、リチウムジアルキルアミドに関して化学量論的の、例えば１０〜５０％過剰のナトリウムまたはカリウムアルコキシドを用いることが一般的である。

立体障害超塩基は、トリフルオロメチル脂環式基質１モル当り１〜５モル量で反応媒体に添加される。５モルを超える量は、よりよい収率には寄与せず、より低い量は反応時間を増大させるかまたは収率を下げるかまたはその両方である傾向がある。

デハイドロフルオリネーション反応は、広範囲の液体媒体において行うことができる。例えば、この反応は、トリフルオロメチル脂環式化合物そのものの存在下で行うことができるか、さもなければ溶媒の存在下で行うことができる。反応を行うことに適した代表的な溶媒には、炭化水素、フルオロカーボン、およびその他が挙げられる。例えば、テトラヒドロフラン、または例えばヘキサンのような炭化水素またはその両方の組合せが挙げられる。他の溶媒としては、フルオロカーボン類、例えばフレオン（Freon）１１３を挙げることが可能である。トリフルオロメチル有機化合物の１０〜１００重量％の溶媒量を用いることができる。大半の反応と同様に、ここでのキーポイントは、溶媒が立体障害塩基または反応に関与する他の成分と反応しないことである。

トリフルオロメチル化合物のデハイドロフルオリネーションは、トリフルオロメチル脂環式化合物の分解温度を下回る温度から、溶媒またはトリフルオロメチル脂環式化合物の沸点までの温度で行われる。好ましくは、−８０〜＋５０℃の温度、最も好ましくは約−７５℃〜０℃の温度が用いられ、また、反応は液相条件下で行われる。反応時間は反応温度により影響を受けるけれども、一般的には、３０〜３００分間のうちに反応を完結することができる。

以下の実施例は、本発明の種々の実施形態を説明するために提供されるものであり、これらの実施例によって本発明の範囲を限定するようには意図されていない。

実施例１
リチウムジシクロヘキシルアミド／ＫｔＢｕＯを使用した１，１−ジフルオロビニルシクロヘキサンの合成
Ｎ₂装入管、ゴム隔膜およびガラス栓を備えた１００ｍＬの三口丸底フラスコに、固体のリチウムジシクロヘキシルアミド（０．８６ｇ、４．５ｍモル）を投入した。ＴＨＦ（３ｍＬ）を注射器により添加し、混合物を−１０℃に冷却した。この溶液に、ヘキサン（２ｍＬ）中のトリフルオロメチルシクロヘキサン（４５６ｍｇ、３．０ｍモル）溶液を滴下し、続いて固体のＫｔＢｕＯ（５０５ｍｇ、４．５ｍモル）を添加した。混合物を１０分間にわたり攪拌し、次に、３０分間でＲＴに調整した。反応をＧＣＭＳにより監視し完了を確認した。再度−１０℃に冷却後、水（２ｍＬ）の添加により反応を冷却し、ヘキサン（１０ｍＬ）中で抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、そして溶媒を蒸留してＧＣによる９２％収率で生成物を得た。

結果は、１，１−ジフルオロビニルシクロヘキサンが生成されたことを示した。質量スペクトル：ｍ／ｅ１３２（Ｍ⁺）、１９Ｆ・ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）ｄ−１００（２Ｆ）、１Ｈ・ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）ｄ２．１（４Ｈ，ｍ）、１．５（４Ｈ，ｍ）、１．３（２Ｈ，ｍ）。

実施例２
リチウムジイソプロピルアミド／ＫｔＢｕＯを使用した１，１−ジフルオロビニルシクロヘキサンの合成
実施例１に記載される装置を用いて、ＴＨＦ／ヘキサン中のリチウムジイソプロピルアミド溶液を、ジイソプロピルアミン（０．６３ｍＬ、４．５ｍモル）および２．５Ｍ・ＢｕＬｉ（１．８ｍＬ、４．５ｍモル）から−５０℃で調製した。溶液を−１０℃に調整し、トリフルオロメチルシクロヘキサンのヘキサン溶液（２ｍＬ中４５６ｍｇ、３．０ｍモル）を添加し、続いてＫｔＢｕＯ（５０５ｍｇ、４．５ｍモル）を添加した。混合物を１０分間にわたり攪拌し、次に、３０分間でＲＴに調整した。反応をＧＣＭＳにより監視し完了を確認した。再度−１０℃に冷却後、水（２ｍＬ）の添加により反応を冷却し、ヘキサン（１０ｍＬ）中で抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、そして溶媒を蒸留してＧＣによる９７％収率で生成物を得た。

結果は、トリフルオロメチルシクロヘキサンのデハイドロフルオリネーションが上述の超塩基系を用いて起こったことを示した。

実施例３
リチウム２，２−６，６−テトラメチルピペリジド／ＫｔＢｕＯを使用した１，１−ジフルオロビニルシクロヘキサンの合成
上述の装置を用いて、ＴＨＦ／ヘキサン中のリチウム２，２−６，６−テトラメチルピペリジドの溶液を、２，２−６，６−テトラメチルピペリジン（１．０ｍＬ、６．０ｍモル）および２．５Ｍ・ＢｕＬｉ（２．４ｍＬ、６．０ｍモル）から−５０℃で調製した。溶液を−１０℃に調整し、トリフルオロメチルシクロヘキサンのヘキサン溶液（２ｍＬ中４５６ｍｇ、３．０ｍモル）を添加し、続いてＫｔＢｕＯ（６７３ｍｇ、６．０ｍモル）を添加した。混合物を１０分間にわたり攪拌し、次に、３０分間でＲＴに調整した。反応をＧＣＭＳにより監視し完了を確認した。再度−１０℃に冷却後、水（２ｍＬ）の添加により反応を冷却し、ヘキサン（１０ｍＬ）中で抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、そして溶媒を蒸留してＧＣによる９５％収率で生成物を得た。

結果は、トリフルオロメチルシクロヘキサンのデハイドロフルオリネーションが上述の塩基を用いて達成されたことを示す。

実施例４
リチウムジイソプロピルアミド／ＫｔＢｕＯを使用した４（４’−プロピルシクロヘキシル）−１−ジフルオロビニルシクロヘキサンの合成
ＴＨＦ／ヘキサン中のリチウムジイソプロピルアミド溶液を、ジイソプロピルアミン（０．８ｍＬ、５．４７５ｍモル）および２．５Ｍ・ＢｕＬｉ（２．２ｍＬ、５．４７５ｍモル）から−５０℃で調製した。溶液を−１０℃に調整し、４（４’−プロピルシクロヘキシル）−１−トリフルオロメチルシクロヘキサンのヘキサン溶液（２ｍＬ中１．０ｇ、３．６５ｍモル）を添加し、続いてＫｔＢｕＯ（０．６１４ｍｇ、５．４７５ｍモル）を添加した。混合物を１０分間にわたり攪拌し、次に、３０分間でＲＴに調整した。反応をＧＣＭＳにより監視し完了を確認した。再度−１０℃に冷却後、水（２ｍＬ）の添加により反応を冷却し、ヘキサン（１０ｍＬ）中で抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、そして溶媒を蒸留してＧＣによる９８％収率で生成物を得た。ヘキサン中の粗生成物をシリカゲルのカラムを通し濾過して純粋な化合物、すなわち４（４’−プロピルシクロヘキシル）−１−ジフルオロビニルシクロヘキサンを得た。

質量スペクトル：ｍ／ｅ２５６（Ｍ⁺）、１Ｈ・ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）ｄ２．４０〜２．５０（２Ｈ，ｍ）、１．６５〜１．８０（８Ｈ，ｍ）、１．２５〜１．４０（２Ｈ，ｍ）、０．９５〜１．２０（８Ｈ，ｍ）、０．８０〜０．９０（６Ｈ，ｍ）、１９Ｆ・ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）ｄ−１００（２Ｆ）。

実施例５
リチウムジシクロヘキシルアミド／ＫｔＢｕＯを使用した４（４’−プロピルシクロヘキシル）−１−ジフルオロビニルシクロヘキサンの合成
Ｎ₂装入管、ゴム隔膜およびガラス栓を備えた１００ｍＬの三口丸底フラスコに、固体のリチウムジシクロヘキシルアミド（１．４ｇ、７．３ｍモル）を投入した。ＴＨＦ（３ｍＬ）を注射器により添加し、混合物を−１０℃に冷却した。この溶液に、ヘキサン（２ｍＬ）中の４（４’−プロピルシクロヘキシル）−１−トリフルオロメチルシクロヘキサン（１．０ｇ、３．６５ｍモル）溶液を滴下し、続いて固体のＫｔＢｕＯ（８１８ｍｇ、７．３ｍモル）を添加した。混合物を１０分間にわたり攪拌し、次に、３０分間でＲＴに調整した。反応をＧＣＭＳにより監視し完了を確認した。再度−１０℃に冷却後、水（２ｍＬ）の添加により反応を冷却し、ヘキサン（１０ｍＬ）中で抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、そして溶媒を蒸留してＧＣによる９５％収率で生成物を得た。

実施例６
リチウムテトラメチルピペリジド／ＫｔＢｕＯを使用した４（４’−プロピルシクロヘキシル）−１−ジフルオロビニルシクロヘキサンの合成
上述の装置を用いて、ＴＨＦ／ヘキサン中のリチウム２，２−６，６−テトラメチルピペリジドの溶液を、２，２−６，６−テトラメチルピペリジン（１．８５ｍＬ、１０．９５ｍモル）および２．５Ｍ・ＢｕＬｉ（４．３８ｍＬ、１０．９５ｍモル）から−５０℃で調製した。溶液を−１０℃に調整し、トリフルオロメチル化合物（２ｍＬ中１．０ｇ、３．６５ｍモル）のヘキサン溶液を添加し、続いてＫｔＢｕＯ（１．２３ｇ、１０．９５ｍモル）を添加した。混合物を１０分間にわたり攪拌し、次に、３０分間でＲＴに調整した。反応をＧＣＭＳにより監視し完了を確認した。再度−１０℃に冷却後、水（２ｍＬ）の添加により反応を冷却し、ヘキサン（１０ｍＬ）中で抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、そして溶媒を蒸留してＧＣによる４８％収率で生成物を得た。

実施例７
リチウムジエチルアミド／ＫｔＢｕＯを使用した４（４’−プロピルシクロヘキシル）−１−トリフルオロメチルシクロヘキサンの反応
前記した実施例とは対照的に、リチウムジアルキルアミドの形成において、第２アルキル基を有するアミンの代わり第１アルキル基を有するアミンを使用した。さらに詳細には、Ｎ₂装入管、ゴム隔膜およびガラス栓を備えた１００ｍＬの三口丸底フラスコに、固体のリチウムジエチルアミド（５６９ｍｇ、７．３ｍモル）を添加した。ＴＨＦ（３ｍＬ）を注射器により添加し、混合物を−１０℃に冷却した。この溶液に、ヘキサン（２ｍＬ）中の４（４’−プロピルシクロヘキシル）−１−トリフルオロメチルシクロヘキサン（１．０ｇ、３．６５ｍモル）溶液を滴下し、続いて固体のＫｔＢｕＯ（８１８ｍｇ、７．３ｍモル）を添加した。混合物を１０分間にわたり攪拌し、次に、３０分間でＲＴに調整した。反応をＧＣＭＳにより監視し完了を確認した。再度−１０℃に冷却後、水（２ｍＬ）の添加により反応を冷却し、ヘキサン（１０ｍＬ）中で抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、そして溶媒を蒸留して−ＣＦ₃加水分解生成物、４（４’−プロピルシクロヘキシル）−１−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミドシクロヘキサンを得た。

所期の生成物が製造されず、したがって、第１アルキル基を有するアミンが、前記実施例におけるように立体障害超塩基を形成しそれによってトリフルオロメチル基のデハイドロフルオリネーションを達成するためには適していないことがわかった。質量スペクトル：ｍ／ｅ３０７（Ｍ⁺）、１Ｈ・ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）ｄ３．２〜３．５（ｍ，４Ｈ）、１．７〜１．９（ｍ，１２Ｈ）、０．８〜１．５（ｍ，２１Ｈ）。

実施例８
４（４’−プロピルシクロヘキシル）−１−トリフルオロメチルシクロヘキサンとＫｔＢｕＯの反応
前記した実施例とは対照的に、塩基のカリウムブトキシド使用して（４’−プロピルシクロヘキシル）−１−トリフルオロメチルシクロヘキサンのデハイドロフルオリネーションを行うことが試みられた。さらに詳細には、ヘキサン（２ｍＬ）中の４（４’−プロピルシクロヘキシル）−１−トリフルオロメチルシクロヘキサン（１．０ｇ、３．６５ｍモル）溶液を固体のＫｔＢｕＯ（８１８ｍｇ、７．３ｍモル）に滴下した。混合物をＲＴで攪拌した。反応をＧＣＭＳにより監視し完了を確認した。

結果は、２４時間後に出発材料のみが観察されたことを示した。

実施例９
４（４’−プロピルシクロヘキシル）−１−トリフルオロメチルシクロヘキサンとリチウムジイソプロピルアミドの反応
前記した実施例とは対照的に、第２炭素原子に結合された窒素を有するリチウムジアルキルアミドのみを使用した。ＴＨＦ／ヘキサン中のリチウムジイソプロピルアミドの溶液を、ジイソプロピルアミン（０．８ｍＬ、５．４７５ｍモル）および２．５Ｍ・ＢｕＬｉ（２．２ｍＬ、５．４７５ｍモル）から−５０℃で調製した。溶液を−１０℃に調整し、４（４’−プロピルシクロヘキシル）−１−トリフルオロメチルシクロヘキサンのへキサン溶液（２ｍＬ中１．０ｇ、３．６５ｍモル）を添加した。混合物を１０分間にわたり攪拌し、次に、２４時間でＲＴに調整した。反応をＧＣＭＳにより監視し完了を確認した。

結果は、出発材料のみが検出されたことを示した。

上記した実施例をまとめると、脂環式化合物からペンダント基として吊り下がったトリフルオロメチル基は、ナトリウムまたはカリウムアルコキシドと、リチウムが第２または第３アルキルまたはシクロアルキルアミンの窒素原子に結合したリチウムジアルキルアミドとの現場での反応により形成される立体障害超塩基の使用を通じて、デハイドロフルオリネーション化されて、１，１−ジフルオロビニル脂環式化合物、特に１，１−ジフルオロビニルシクロヘキサンおよびその誘導体を形成し得ることがわかる。従来において、脂環式化合物から吊り下がったトリフルオロメチル基は、強塩基の存在下でさえもデハイドロフルオリネーションに対して抵抗性があった。また、驚くべきことに、トリフルオロメチル置換アルカン類の場合にはデハイドロフルオリネーションが通常容易であるけれども、この塩基系によるデハイドロフルオリネーションにはこのことが通用しない。

Claims

トリフルオロメチル基が脂環式化合物のペンダント基としてあるトリフルオロメチル脂環式化合物を、式：Ｍ⁺ＮＲＲ^-で表される立体障害超塩基（式中、Ｍは、ナトリウムまたはカリウムであり、アルキルアミンの窒素原子に結合され、かつＲ基は、それぞれ独立にアルキル基又は第２または第３炭素原子を有する脂環式基を表すか、２つのＲ基が窒素原子と一緒になったとき、第２または第３炭素原子を有する脂環式基を表す）と反応させることにより、前記トリフルオロメチル脂環式化合物のデハイドロフルオリネーションを実施することを含む、１，１−ジフルオロビニル脂環式化合物の製造方法。
前記トリフルオロメチル脂環式化合物が、次の構造式（Ｉ）により表される、請求項１に記載の方法：

（式中、Ｒ₁およびＲ₂は、それぞれ独立にＨ、Ｃ_1〜20アルキル、Ｃ_1〜10アルコキシ、およびＣ_1〜10カルボアルコキシ、Ｃ_1〜10アルキルエーテル、Ｃ_2〜10アルケニルアリール、アルキル置換アリール、脂環式基を表すか、Ｒ₁ 基およびＲ₂ 基が炭素原子と一緒になったとき、縮合多環式基を表し、ｎは少なくとも２の整数であり、ＸはＣＨ＝ＣＨ、Ｏ、ＮＲ₃またはＳであり、式中のＲ₃はＣ_1〜6アルキル、Ｃ_1〜3アルコキシ、Ｃ_1〜3カルボアルコキシであり、そしてｙは０または１である）。
式（Ｉ）中のｎが４〜１０である、請求項２に記載の方法。
前記立体障害超塩基が、第２または第３アルキルまたはシクロアルキルアミンのリチウムジアルキルアミドとナトリウムまたはカリウムアルコキシドの現場での反応により形成される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
前記リチウムジアルキルアミドが、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジシクロヘキシルアミド、リチウムジイソブチルアミド、リチウム−Ｎ−メチル−Ｎ−（ｔ−ブチル）アミドおよびリチウムジ−ｔ−ブチルアミドからなる群から選択される、請求項４に記載の方法。
前記ナトリウムまたはカリウムアルコキシドが、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、ナトリウムプロポキシド、カリウムプロポキシド、カリウムブトキシド、ナトリウムブトキシドおよびカリウム−ｔ−ブトキシドからなる群から選択される、請求項４又は５に記載の方法。
前記立体障害超塩基が、リチウムジアルキルアミド１モル当り１〜５モルのナトリウムまたはカリウムアルコキシドを反応させることにより形成される、請求項４〜６のいずれか１項に記載の方法。
前記立体障害超塩基が、リチウム２，２−６，６−テトラメチルピペリジドまたはリチウムピペリジドとナトリウムまたはカリウムアルコキシドの現場での反応により形成される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
前記トリフルオロメチル脂環式化合物が、トリフルオロメチルシクロヘキサン、トリフルオロメチルシクロペンタン、１−トリフルオロメチル−ジヒドロナフタレン、４（４’−プロピルシクロヘキシル）−１−トリフルオロメチルシクロヘキサン、４−カルボエトキシ−１−トリフルオロメチルシクロヘキサン、１−カルボアルコキシ−４−トリフルオロメチルシクロヘキサン、３，３’−ジメチルジオキサン−１−トリフルオロメチルシクロヘキサン、１−トリフルオロメチル−ジヒドロアントラセンおよび環サイズＣ₄〜Ｃ₁₀のＣＦ₃基を有する脂環式環状化合物からなる群から選択される、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
トリフルオロメチル脂環式化合物１モル当り１〜５モルの立体障害超塩基が添加される、請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法。
式（Ｉ）中のｙが０であり、かつｎが５〜８である、請求項２に記載の方法。
前記塩基を形成するアルコキシドが、カリウム−ｔ−ブトキシドである、請求項１１に記載の方法。
式（Ｉ）中のＲ₁およびＲ₂がＨであり、かつｎが５である、請求項１２に記載の方法。
式（Ｉ）中のＸがＮＲ₃であり、かつｙが１である、請求項２に記載の方法。
式（Ｉ）中のＲ₃がＨ、Ｃ_1〜3アルキル、Ｃ_1〜3アルコキシまたはＣ_1〜3カルボアルコキシである、請求項１４に記載の方法。
式（Ｉ）中のＸがＯであり、かつｙが１である、請求項２に記載の方法。
式（Ｉ）中のＲ₁およびＲ₂がＨである、請求項１６に記載の方法。
前記トリフルオロメチル脂環式化合物が４（４’−プロピルシクロヘキシル）−１−トリフルオロメチルシクロヘキサンである、請求項１０に記載の方法。