KR20140124807A - 알칼리 토금속이 착화된 금속 비스아미드 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 화학식 (I)의 알칼리 토금속 착화 금속 비스아미드, 그의 제조방법 및 방향족, 헤테로방향족, 알켄, 알킨 및 활성화된 C-H 결합을 갖는 다른 유기 화합물의 금속화를 위한 그의 용도에 관한 것이다.
Description
본 발명은 화학식 (I)의 알칼리 토금속 착화 금속 비스아미드, 그의 제조방법 및 방향족, 헤테로방향족, 알켄, 알킨 및 활성화된 C-H 결합을 갖는 다른 유기 화합물의 금속화를 위한 그의 용도에 관한 것이다.
방향족 및 헤테로방향족 분자의 제조는 그의 높은 생물학적 잠재성 때문에 대단히 중요하다. 결론적으로, 이러한 구조적 성분들은 수많은 활성 약품과 농약 성분들의 구성성분이다. 직접적 금속화는 방향족, 헤테로방향족 및 활성화된 C-H 결합을 갖는 다른 유기 화합물의 작용화를 위한 우수한 방법으로서 정착되고 있다.
이러한 이유로, 대체적으로 리튬 알킬 또는 리튬 아미드가 이제까지 염기로 사용되었다.
대안으로, 방향족 및 헤테로방향족의 마그네슘화(magnesiation) 및 아연화(zincation)를 위한 효과적인 염기가 개발되고 있다. WO 2010/092096 및 WO 2008/138946에서는 염화리튬과 착화된 아연 아미드 또는 마그네슘 아미드 염기[예를 들어 Mg-TMP 및 Zn-TMP (TMP = 2,2,6,6-테트라메틸피페리딜)], 예를 들어 TMPMgCl·LiCl, TMPZnCl·LiCl, TMP2Zn-2MgCl2-2LiCl을 다용도 금속화 시약으로 기술하고 있다. 이것은 매우 양호한 화학- 및 위치 선택성과 결합된 고도의 운동학적 염기도를 갖는다. 뿐만 아니라, 아연 아미드 염기는 보호 가스 하에서 THF의 용액으로서 수주 동안 활성을 잃지 않고 보관될 수 있다.
염기의 합성에 있어서, 전형적으로 아민, 예를 들어 TMP는 등몰(equimolar)량의 부틸리튬으로 리튬화(lithiated)된다. 부틸리튬의 높은 비용 때문에 이 염기들은 다수의 산업적 합성에 있어서 너무 고가이다. 따라서, 고가의 부틸리튬을 사용하지 않는 이들 염기에 대한 유리한 경로가 시급하게 필요하다.
본 목적은 본 발명에 따라 다음 화학식 (I)의 알칼리 토금속 착화 금속 비스아미드 또는 그의 토토머를 다음 화학식 (II)의 클로로아민과 다음 (i), (ii), (iii), (iv)를 반응시켜 제조하는 방법으로 달성되었다:
(i) 금속 마그네슘 및/또는 칼슘 및/또는
(ii) 마그네슘 및/또는 칼슘 할로겐화물 및
(iii) 금속(M)(즉, 원소 형태)의 양 -임의로 화학식 (II)의 클로로아민에 대한 서브화학양론적 양- 및/또는
(iv) 금속 할로겐화물(Mn +X- n)의 양 -임의로 서브화학양론적 양-(여기서 M 및 X는 각각 이하에 정의된 바와 같다).
상기 화학식 (I) 및 화학식 (II)에서,
AE는 칼슘 및 마그네슘에서 선택된 알칼리 토금속이고;
M은 원소주기율표(PTE)의 3, 4, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13족 및 란탄족의 금속에서 선택된 금속이고;
X는 불소, 염소, 브롬 및 요오드로 구성되는 군에서 선택된 할로겐 원자이고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 임의로 1-2 R3 라디칼로 치환된 (C1-C8)알킬로 구성되는 군에서 선택되거나,
R1 및 R2는 함께 -(CH2)4-, -(CH2)5- 또는 -(CH2)20(CH2)2- 그룹을 형성하고(여기에서 각 그룹은 임의로 1-4 R4 라디칼로 치환될 수 있다);
R3는 독립적으로 할로겐, (C1-C3)알콕시, (C1-C3)할로알콕시에서 선택되며;
R4는 독립적으로 할로겐, (C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시, (C1-C3)할로알콕시 및 (C2-C4)디알킬아미노에서 선택된다.
알칼리 토금속 (AE), 바람직하게 마그네슘 또는 칼슘, 및/또는 금속 (M), 예를 들어 아연 또는 망간의 산화성 도입으로 본 발명에 따른 방법에서는 비용이 드는 부틸리튬을 사용하지 않을 수 있다.
본 발명에 따른 방법에서 사용된 임의의 금속 할로겐화물(Mn +X- n)의 지수 n은 금속 (M)의 금속 이온의 원자가에 해당하는 정수이다. 바람직하게, n은 2, 3 또는 4, 특히 바람직하게 n은 2이다.
또한, 본 발명의 방법으로 얻어질 수 있는 마그네슘- 및 칼슘-착화 금속 비스아미드는 온화한 조건 하의 금속화에 특히 적합하다. 따라서, 이들은 민감한 (헤테로)방향족의 변환에 특히 적합하고 민감성 작용그룹, 예를 들어 니트로, 알데히드 또는 F에 의해 허용되며, 이것은 대개 상응하는 리튬 또는 마그네슘 염기의 경우와는 다르다.
2-클로로-3-니트로피리딘과 (TMP)2Zn·2MgCl2·2LiCl의 반응이 문헌에 기술되어 있다(Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 46, 7685-7688 참조). 문헌에서 금속화는 -40 ℃에서 1.5시간 동안 수행된 후 친전자체와의 반응이 이어진다. 그러나, 자체 시험에서는 고온, 특히 10 ℃ 초과의 온도, 예를 들어 25 ℃에서 (TMP)2Zn·2MgCl2·2LiCl을 사용한 2-클로로-3-니트로피리딘의 금속화는 2-클로로-3-니트로피리딘의 분해를 유발하는 것으로 나타났다. 이에 비하여 2-클로로-3-니트로피리딘의 반응이 화학식 (I)의 본 알칼리 토금속 착화 금속 비스아미드와 동일한 조건 하에 수행되면 목적하는 금속화가 10 ℃ 초과의 온도에서 매우 단시간(특정 실시예: 25 ℃에서 1분) 내에 진행되고 친전자체 "E"와의 후속 반응도 마찬가지이다. 이 반응을 본 발명 (TMP)2Zn·MgCl2의 예를 사용하여 이하에 나타내었다.
상응하는 금속화 및 에틸 4-요오도벤조에이트(친전자체 "E")와의 후속 Negishi 커플링으로 목적 화합물을 58%의 수율로 얻었다(하기 실시예 참조).
"할로겐" 또는 "할로겐 원자"라는 용어는, 예를 들어 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다. 이 용어를 라디칼에 사용할 때 "할로겐" 또는 "할로겐 원자"는, 예를 들어 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 의미한다.
알킬은 직쇄, 분지쇄 또는 사이클릭 하이드로카빌 라디칼을 의미한다. "(C1-C4) 알킬"이란 표현은, 예를 들어 탄소원자에 기재된 범위에 따라 1 내지 4의 탄소원자를 갖는 알킬에 대한 간략한 표기이며, 예를 들어 메틸, 에틸, 1-프로필, 2-프로필, 1-부틸, 2-부틸, 2-메틸프로필, tert-부틸, 사이클로프로필 및 사이클로부틸 라디칼을 포함한다. 더 큰 특정 범위의 탄소원자를 갖는 일반적인 알킬 라디칼, 예를 들어 "(C1-C6) 알킬"은 또한 그에 따라 더 많은 수의 탄소원자를 갖는 직쇄, 분지쇄 또는 사이클릭 알킬 라디칼을 포함하며, 즉 예에 따라 알킬 라디칼은 5와 6의 탄소원자수를 갖는다.
복합 라디칼에 포함하여, 알킬 라디칼 등의 하이드로카빌 라디칼에 대해 특정하여 기재되지 않는 한, 예를 들어 불포화 그룹의 경우에 탄소원자수가 1 내지 6, 또는 탄소원자수가 2 내지 6인 탄소수가 낮은 주쇄가 바람직하다. 알콕시, 할로알킬 등과 같은 복합 라디칼에 포함하여, 알킬 라디칼은, 예를 들어 메틸, 에틸, 사이클로-, n- 또는 i-프로필, 사이클로-, n-, i-, t- 또는 2-부틸, 펜틸, 헥실, 예컨대 사이클로헥실, n-헥실, i-헥실 및 1,3-디메틸부틸, 헵틸, 예컨대 사이클로헵틸, n-헵틸, 1-메틸헥실 및 1,4-디메틸펜틸을 의미한다.
바람직한 사이클릭 알킬 라디칼은 바람직하게 3-8의 고리 탄소원자를 가지며, 예를 들어 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이다. 임의로 치환된 사이클릭 알킬 라디칼의 경우에, 치환체를 갖는 사이클릭 시스템이 포함되며, 사이클릭 알킬 라디칼 상에 이중결합을 갖는 치환체, 예를 들어 메틸리덴 같은 알킬리덴 그룹을 포함한다. 임의로 치환된 사이클릭 알킬 라디칼의 경우에, 폴리사이클릭 지방족 시스템도 포함되며, 예컨대 비사이클로[1.1.0]부탄-1-일, 비사이클로[1.1.0]부탄-2-일, 비사이클로[2.1.0]펜탄-1-일, 비사이클로[2.1.0]펜탄-2-일, 비사이클로[2.1.0]펜탄-5-일, 비사이클로[2.2.1]헵트-2-일 (노르보닐), 아다만탄-1-일 및 아다만탄-2-일 등이 있다. 임의로 치환된 사이클릭 알킬 라디칼의 경우에, 스피로사이클릭 지방족 시스템, 예를 들어 스피로[2.2]펜트-1-일, 스피로[2.3]헥스-1-일, 스피로[2.3]헥스-4-일, 3-스피로[2.3]헥스-5-일도 포함된다.
아릴은 고리 탄소원자가 바람직하게 6 내지 14, 특히 6 내지 10인 모노-, 비- 또는 폴리사이클릭 방향족 시스템, 예를 들어 페닐, 인다닐, 나프틸, 안트릴, 페난트레닐 등이며, 바람직하게 페닐이다. 둘 이상의 라디칼이 하나 이상의 고리를 형성할 때 이들은 카보사이클릭, 헤테로사이클릭, 포화, 부분 포화, 불포화된, 예를 들어 방향족일 수도 있으며 임의로 추가 치환될 수 있다. 융합된 고리는 바람직하게 5- 또는 6-원환이며, 벤조융합된 사이클이 특히 바람직하다.
예로서 언급된 치환체들("제1 치환체 레벨")은, 이들이 탄화수소 잔기를 포함한다면, 예를 들어 제1 치환체 레벨에 대해 정의된 바와 같은 치환체들 중 하나로 그 자체에서 추가로 치환될 수 있다("제2 치환체 레벨"). 상응하는 추가 치환체 레벨이 가능하다. "치환된 라디칼"이란 용어는 바람직하게 단지 1 또는 2 치환체 레벨을 포괄한다.
치환체 레벨에 있어서 바람직한 치환체는, 예를 들어 할로겐, 니트로, 시아노알킬, 디알킬아미노, 알콕시, 아릴, 아릴옥시, 벤질, 벤질옥시, 헤테로사이클릴 및 트리알킬실릴이다.
하나 이상의 치환체 레벨을 포함하는 치환체가 바람직하며, 예를 들어 알콕시알킬, 예컨대 모노알콕시알킬 또는 디알콕시알킬, 알콕시알콕시, 예컨대 모노알콕시알콕시 또는 디알콕시알콕시, 벤질, 페네틸, 벤질옥시, 할로알킬, 할로알콕시, 할로알콕시알콕시, 할로알콕시알킬이다. 탄소원자를 갖는 라디칼의 경우에 1 내지 6의 탄소원자, 바람직하게 1 내지 4의 탄소원자, 특히 1 또는 2의 탄소원자를 갖는 것들이 바람직하다. 일반적으로, 할로겐, 예를 들어 불소 및 염소, (C1-C4)-알킬, 바람직하게 메틸 또는 에틸, (C1-C4)-할로알킬, 바람직하게 트리플루오로메틸, (C1-C4)-알콕시, 바람직하게 메톡시 또는 에톡시, (C1-C4)-할로알콕시, 니트로 및 시아노로 구성되는 군의 치환체가 바람직하다. 여기에서는 메틸, 메톡시, 불소 및 염소 치환체가 특히 바람직하다.
치환된 아미노, 예컨대 일- 또는 이치환된 아미노는, 예를 들어 알킬, 알콕시 및 아릴로 구성되는 군의 같거나 다른 1 또는 2 라디칼로 N-치환된 치환 아미노 라디칼의 군에서 선택된 라디칼이며; 바람직하게 디알킬아미노 및 디아릴아미노, 예컨대 임의로 치환된 N-알킬-N-아릴아미노, 및 포화 N-헤테로사이클이고; 1 내지 4의 탄소원자를 갖는 알킬 라디칼이 바람직하고 아릴은 바람직하게 페닐 또는 치환된 페닐이다.
임의로 치환된 페닐은 바람직하게 비치환되거나, 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알콕시-(C1-C4)알콕시, (C1-C4)알콕시-(C1-C4)알킬, (C1-C4)할로알킬, (C1-C4)할로알콕시, 시아노 및 니트로, 예를 들어 o-, m- 및 p-톨릴, 디메틸페닐, 2-, 3- 및 4-클로로페닐, 2-, 3- 및 4-플루오로페닐, 2-, 3- 및 4-트리플루오로메틸- 및 -트리클로로메틸페닐, 2,4-, 3,5-, 2,5- 및 2,3-디클로로페닐, o-, m- 및 p-메톡시페닐로 구성되는 군에서 선택된 같거나 다른 라디칼로 일 또는 복수치환, 바람직하게 최대 삼치환된 페닐이다.
임의로 치환된 헤테로사이클릴은 바람직하게 비치환되거나, 할로겐, 시아노, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알콕시-(C1-C4)알콕시, (C1-C4)알콕시-(C1-C4)알킬, (C1-C4)할로알킬, (C1-C4)할로알콕시, 니트로 및 옥소로 구성되는 군에서 선택된 같거나 다른 라디칼로 일 또는 복수치환, 바람직하게 최대 삼치환된 헤테로사이클릴이고, 특히 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)할로알킬 및 옥소로 구성되는 군의 라디칼, 보다 특히 1 또는 2의 (C1-C4)알킬 라디칼로 일 또는 복수치환된 헤테로사이클릴이다.
할로알킬은 같거나 다른 할로겐 원자로 부분적으로 또는 전체적으로 치환된 알킬이며, 예를 들어 모노할로알킬, 예컨대 CH2CH2Cl, CH2CH2F, CHClCH3, CHFCH3, CH2Cl, CH2F; 퍼할로알킬, 예컨대 CCl3 또는 CF3 또는 CF2CF3; 폴리할로알킬, 예컨대 CHF2, CH2CHFCl, CHCl2, CF2CF2H, CH2CF3이고; 할로알콕시는, 예를 들어 OCF3, OCHF2, OCH2F, OCF2CF3, OCH2CF3 및 0CH2CH2Cl이다.
화학식 (I)의 알칼리 토금속 착화 금속 비스아미드의 토토머는 개별 원자 또는 원자 그룹의 이동으로 급속하게 상호전환된 이성체이며, 여러 종의 이성체가 서로 급속한 화학적 평형 내에 있는 것을 의미한다. 급속한 평형 때문에 각각의 토토머는 대개 분리할 수 없고; 서로에 대한 토토머의 비율은 전형적으로 일정하다.
활성화된 C-H 결합을 갖는 유기 화합물은 탄소원자에 결합된 수소원자를 프로톤으로서 방출하고, 이런 이유로 형태적 측면에서 산으로 작용하는 경향이 높은 분자이다. 이것은, 예를 들어 탄소원자가 (에스테르, 케톤 또는 알데히드의)카보닐, 설폰, 니트릴, 트리플루오로메틸 그룹 또는 니트로 그룹 같은 강력한 전자끌기그룹에 결합된 경우이다. 예를 들어, 말론산
또는 아세틸아세톤
의 유도체는 활성화된 C-H 결합을 갖는다. C-C 다중결합은 탄소원자들의 근접의 결과로서, 마찬가지로 강력한 분극화를 보장하여 α-알케닐 및 -알키닐 그룹이, 예를 들어 비닐 및 프로파길 그룹 내에서처럼 CH 활성화를 유도한다. 또한, 방향족 시스템의 형성도 CH 산도를 증강할 수 있다.
화학식 (I)의 금속 비스아미드에 있어서, 예를 들어 하기 반응식 1에 나타낸 토토머 평형을 가정할 수 있다:
반응식 1:
그러므로, 화학식 (I)은 또한 모든 토토머(I-i, I 및 I-ii) 및/또는 평형에서 존재하는 이들의 올리고머 또는 폴리머성 착물을 포함하며, 여기에서 배위 용매는 임의로 형성된 구조 내에 포함될 수 있다. 결합은 할로겐화물 X 또는 질소원자에 의해 형성될 수 있다.
본 발명에 따른 방법을 하기 반응식 2에 나타낸 (TMP)2Zn·MgCl2의 제조에 대한 실시예에 의해 상세히 설명하였다.
반응식 2:
화학식 (II)의 클로로아민은 종래기술, 예를 들어 Bodor et al. Jour. Pharm. Sci. 1974, 63, 1387; Kovacic et al., Chemical Reviews 1970, 70, 6, 639; Zakrzewski et al, Synthetic Communications 1988, 18(16&17), 2135; J. Org. Chem. 1997, 62, 16, 5631에 기술된 방법으로 얻어질 수 있다. JACS, 1973, 6400에서 또는 Toshimasa et al. Bull. Chem. Soc. Jap., 1972, 45, 1802 및 Deno et al. JACS 1971, 93, 2065에 의해 기술된 바와 같이, 상응하는 2차 아민과 차아염소산염을 반응시켜서 합성하는 것이 바람직하다.
본 발명의 바람직한 구체예는 화학식 (I)의 칼슘- 또는 마그네슘-착화 금속 비스아미드와 그의 토토머, 및 그의 제조방법에 관한 것으로, 화학식 (I)에서
AE는 칼슘 또는 마그네슘이고,
M은 Sc, Ti, Mn, Fe, Co, Ni, Cu, Zn 및 Al에서 선택된 금속이고;
X는 염소 및 브롬에서 선택된 할로겐 원자이고;
R1 및 R2는 함께 -(CH2)4-, -(CH2)5- 또는 -(CH2)20(CH2)2- 그룹을 형성하고, 여기에서 각 그룹은 임의로 1, 2, 3 또는 4 R4 라디칼로 치환될 수 있고;
R4는 메틸, 에틸, n-프로필 및 i-프로필에서 선택된다.
본 발명의 특히 바람직한 구체예는 화학식 (I)의 칼슘- 또는 마그네슘-착화 금속 비스아미드와 그의 토토머, 및 그의 제조방법에 관한 것으로, 화학식 (I)에서
AE는 칼슘 또는 마그네슘이고,
M은 Ti, Mn, Fe, Zn 및 Al에서 선택된 금속이고;
X는 염소 및 브롬에서 선택된 할로겐 원자, 바람직하게 염소이고;
R1 및 R2는 함께 4 메틸 그룹으로 치환된 -(CH2)5- 그룹을 형성한다.
화학식 (II)의 클로로아민으로서 1-클로로-2,2,6,6-테트라메틸피페리딘을 사용하는 것이 매우 특히 바람직하다.
본 발명에 따른 방법은 바람직하게 +20 내지 -20 ℃의 온도 범위 내에서 수행된다. 반응은 바람직하게 10 내지 -10 ℃, 더욱 바람직하게 5 내지 -5 ℃ 범위 내의 온도에서 일어난다.
반응은 바람직하게 에테르 및 방향족, 또는 이들의 혼합물로 구성되는 군에서 바람직하게 선택된 비프로톤성 무수 용매 중에서 보호 가스 분위기하에 수행된다. 배위 용매, 예를 들어 THF, 2-메틸테트라하이드로퓨란, tert-부틸 메틸 에테르, 1,2-디메톡시에탄 또는 디에틸 에테르, 또는 방향족, 예를 들어 벤젠, 톨루엔, 에틸벤젠 또는 자일렌, 및/또는 알칸 또는 사이클로알칸 또는 알킬 치환된 사이클로알칸, 예를 들어 n-헥산, n-헵탄, 사이클로헥산, 이소옥탄 또는 메틸사이클로헥산과 상기한 용매들의 혼합물을 사용하는 것이 특히 바람직하다.
반응 혼합물의 희석은 바람직하게 얻어진 AE-착화 금속 비스아미드 용액을 추가 농축 없이 후속 반응에서 사용할 수 있도록 조절된다. 이 경우, 과량의 칼슘 또는 마그네슘 분말 또는 칼슘 또는 마그네슘 할로겐화물 및 금속 (M) 또는 금속 할로겐화물(Mn +X- n)을 여과 또는 따라내기(decanting)에 의해 제거하는 것이 바람직하다.
화학식 (II)의 클로로아민에 대하여, 바람직하게 금속성 알칼리 토금속 (AE) (i) 및/또는 임의로 해당하는 할로겐화물 (AEX2) (ii)은 (바람직하게 약간)과량으로 금속 (M) (iv) 및/또는 임의로 해당하는 금속 할로겐화물(Mn +X- n) (iii)은 부족하게 사용된다.
본 발명에 따라, 화학식 (II)의 클로로아민의 각 당량(eq.)에 대하여 금속성 마그네슘 및/또는 칼슘 (i) 및/또는 그의 할로겐화물 (ii) 0.2 내지 5 당량, 바람직하게 0.25 내지 2 당량, 더욱 바람직하게 0.5 내지 2 당량 및 특히 바람직하게 0.5 내지 1.5 당량을 사용하는 것이 바람직하다.
금속성 마그네슘 및/또는 칼슘 및/또는 그의 할로겐화물 (ii)의 상기한 당량에 추가하거나 그의 대안으로서 금속 할로겐화물(Mn +X- n) (iii) 0.5 내지 0.9 당량, 바람직하게 0.5 내지 0.7 당량, 더욱 바람직하게 0.5 내지 0.6 당량의 화학양론적 양을 사용하는 것이 바람직하다.
금속성 마그네슘 및/또는 칼슘 및/또는 그의 할로겐화물 (ii)의 상기한 당량에 추가하거나 그의 대안으로서 원소 형태의 금속 (M) (iv) 0.5 내지 0.9 당량, 바람직하게 0.5 내지 0.7 당량, 더욱 바람직하게 0.5 내지 0.6 당량의 화학양론적 양을 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따라, 바람직한 배열에서, 화학식 (II)의 클로로아민의 각 당량에 대하여 금속성 마그네슘 및/또는 칼슘 (i) 및/또는 그의 할로겐화물 (ii) 0.25 내지 5 당량, 바람직하게 0.4 내지 2 당량, 더욱 바람직하게 0.5 내지 1.5 당량을 사용하는 것이 바람직하고, 또한 화학식 (II)의 클로로아민의 각 당량에 대하여 원소 형태의 금속 (M) (iv) 0.4 내지 6 당량, 바람직하게 0.5 내지 5 당량, 더욱 바람직하게 1 내지 4 당량을 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따라, 다른 바람직한 배열에서, 화학식 (II)의 클로로아민의 각 당량에 대하여 원소 형태의 금속 (M) (iv) 1 내지 8 당량, 바람직하게 2 내지 6 당량, 더욱 바람직하게 3 내지 5 당량을 사용하는 것이 바람직하고, 화학식 (II)의 클로로아민의 각 당량에 대하여 금속성 마그네슘 및/또는 칼슘 0.2 내지 2 당량, 바람직하게 0.25 내지 1.5 당량, 더욱 바람직하게 0.3 내지 0.9 당량, 특히 바람직하게 0.4 내지 0.7 당량을 사용하는 것이 바람직하다.
알칼리 토금속은 또한 칼슘 및 마그네슘 (i) 또는 그의 할로겐화물 (ii)의 혼합물 형태로 사용될 수 있다. 마그네슘 및 칼슘 및/또는 그의 할로겐화물을 조합 사용하므로써 화학식 (I) 화합물의 혼합물을 얻을 수 있고, 이것은 상승작용에 의해 증가된 용해도와 같은 이점을 얻을 수 있다. 마찬가지로, 금속(M) (iv) 또는 그의 할로겐화물(Mn +X- n) (iii)의 혼합물을 사용할 수 있다.
금속 마그네슘은 선삭 철스크랩(turnings), 비즈 또는 분말 형태로 반응에서 사용할 수 있다. 높은 활성 표면적 때문에 마그네슘 분말이 바람직하다. 금속 칼슘은 전형적으로 칼슘 분말의 형태로 반응에서 사용된다. 본 발명의 내용에 있어서, 불화칼슘, 염화칼슘 또는 브롬화칼슘을 사용하는 것이 바람직하고, 염화칼슘이 특히 바람직하다. 마그네슘 할로겐화물은 불화마그네슘, 염화마그네슘, 브롬화마그네슘 및 요오드화마그네슘에서 선택된다. 염화마그네슘 또는 브롬화마그네슘을 사용하는 것이 바람직하고 염화마그네슘을 사용하는 것이 특히 바람직하다. 추가적인 활성화를 위해, 임의로 활성화 시약을 단독 또는 조합하여 첨가할 수 있고, 예를 들어 i-Bu2AlH(DIBAL-H), 디브로모에탄 또는 요오드를 첨가할 수 있다.
본 발명의 내용에서 사용된 금속 (M)은 원소주기율표(IUPAC 명명법)의 3, 4, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13족의 금속 또는 그의 할로겐화물, 바람직하게 염화물, 및 란탄족 또는 그의 할로겐화물, 바람직하게 염화물로부터 선택되고; 금속 (M)은 바람직하게 Sc, Ti, Mn, Fe, Co, Ni, Cu, Zn 및 Al 또는 그의 할로겐화물, 바람직하게 염화물로부터 선택되고; 금속 (M)은 더욱 바람직하게 Ti, Mn, Fe, Zn 및 Al 또는 그의 할로겐화물, 바람직하게 염화물로부터 선택된다. 본 발명의 내용에서, 아연 및 염화아연(ZnCl2)이 특히 중요하다. 또한, 본 발명의 내용에서 망간(Mn) 및 할로겐화 망간, 바람직하게 MnCl2가 특히 중요하다.
바람직하게, (위에서 정의된)화학식 (II)의 클로로아민과:
(i) 금속 마그네슘 및/또는 칼슘, 및
(iv) 금속 (M)(즉, 원소 형태)의 양 -바람직하게 화학식 (II)의 클로로아민에 대한 서브화학양론적 양-을 반응시키되;
(ii) 마그네슘 및/또는 칼슘 할로겐화물
및/또는
(iii) 금속 할로겐화물(Mn +X- n)(여기서 M 및 X는 각각 위에서 정의된 바와 같다)의 양-바람직하게 화학식 (II)의 클로로아민에 대한 서브화학양론적 양-을 임의로 추가 사용하여 본 발명에 따른 방법을 수행한다(여기서, 바람직하게 M 및 X는 상기한 바람직한 구체예에서 정의된 바와 같다).
이들의 특별히 유리하고 일반적으로 우수한 특성으로 인해 본 발명은 또한 다음 화학식 (I-iii)의 알칼리 토금속 착화 금속 비스아미드 및/또는 그의 토토머, 올리고머 및/또는 폴리머에 관한 것이다:
상기 화학식 (I-iii)에서,
AE는 칼슘 또는 마그네슘이고,
M은 Sc, Ti, Mn, Fe, Co, Ni, Cu, Zn 및 Al에서 선택된 금속이고;
X는 염소 및 브롬에서 선택된 할로겐 원자, 더욱 바람직하게 염소이다.
보다 특히, 본 발명은 또한 화학식 (I-iv)의 Mg-착화 아연 비스아미드 및 화학식 (I-v)의 Ca-착화 아연 비스아미드에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 화학식 (I)의 알칼리 토금속 착화 금속 비스아미드의 방향족 및 활성화된 C-H 결합을 갖는 다른 유기 화합물의 금속화를 위한 염기로서의 용도를 제공한다. 리튬염, 예를 들어 염화리튬, 크라운 에테르 또는 다른 배위시약을 제조 또는 사용 중에 첨가하여 그의 염기도, 선택성 또는 활성을 강화하거나 유리하게 영향을 미칠 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예에 의하여 상세히 설명하였다.
실시예
0.5 eq.의 Mg를 사용한 (TMP)2Zn.MgCl2의 제조
자석식 교반막대 및 격막을 갖는 건조한 아르곤 충전 Schlenk 튜브에서 마그네슘 분말(325 메쉬-243 mg, 10 mmol) 및 아연 분말(5231 mg, 80 mmol)을 먼저 무수 THF (15 ml)에 투입하고 DIBAL-H (0.1 ml, 1 M / THF)를 첨가하여 활성화하였다. 5분 동안 교반한 후에, 혼합물을 0 ℃로 냉각하고 교반을 중지하였다. 요오드 (65 mg, 0.25 mmol)를 첨가한 후, 혼합물을 다시 교반하고 무수 THF (15 ml) 중의 1-클로로-2,2,6,6-테트라메틸피페리딘(TMPCl; 3.51 g, 20 mmol)을 5 ℃에서 인퓨전 펌프(속도: 15 ml / h)로 적가하였다. 이후, 반응 혼합물을 25 ℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 금속 잔류물을 따라 내고 노란색 용액을 지시제로서 벤조산과 N-페닐-4-(페닐아조)아닐린을 사용하여 적정하였다. 농도는 0.48 M이었다(수율 = 이론값의 84%).
0.5 eq.의 Ca를 사용한 (TMP)2Zn.CaCl2의 제조
자석식 교반막대 및 격막을 갖는 건조한 아르곤 충전 Schlenk 튜브에서 칼슘 분말(16 메쉬-401 mg, 10 mmol) 및 아연 분말(5231 mg, 80 mmol)을 먼저 무수 THF (15 ml)에 투입하고 DIBAL-H (0.1 ml, 1 M / THF)를 첨가하여 활성화하였다. 5분 동안 교반한 후에, 혼합물을 0 ℃로 냉각하고 교반을 중지하였다. 요오드 (65 mg, 0.25 mmol)를 첨가한 후, 혼합물을 다시 교반하고 무수 THF (15 ml) 중의 1-클로로-2,2,6,6-테트라메틸피페리딘(TMPCl; 3.51 g, 20 mmol)을 5 ℃에서 인퓨전 펌프(속도: 15 ml / h)로 적가하였다. 이후, 반응 혼합물을 25 ℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 금속 잔류물을 따라 내고 노란색 용액을 지시제로서 벤조산과 N-페닐-4-(페닐아조)아닐린을 사용하여 적정하였다. 농도는 0.50 M이었다(수율 = 이론값의 87%).
다양한
헤테로방향족의
아연화
예시
5-요오도-2,4,6-트리클로로피리미딘의 제조
자석식 교반막대 및 격막을 갖는 건조한 아르곤 충전 Schlenk 튜브를 먼저 무수 THF (1 ml) 중의 2,4,6-트리클로로피리미딘(184 mg, 80 mmol)으로 충전하였다. (TMP)2Zn·MgCl2(3.16 ml, 1.2 mmol)를 25 ℃에서 첨가한 후, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 이후, 무수 THF (2 ml)에 용해된 요오드(355 mg, 1.4 mmol) 용액을 적가하고 반응 혼합물을 25 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 수성 NH4Cl 포화용액(30 ml)으로 희석하고 에틸 아세테이트(3 x 30 ml)로 추출한 후, 모아진 유기층을 Na2S04로 건조하여 용매를 증류 제거하고 실리카겔에서 컬럼크로마토그래피(헵탄:에틸 아세테이트)로 정제하여 목적 화합물(240 mg, 이론값의 78%)을 무색의 결정성 생성물로 얻었다.
2-(3-플루오로페닐)-벤조티오펜-3-카복스알데히드의 제조
자석식 교반막대 및 격막을 갖는 건조한 아르곤 충전 Schlenk 튜브를 먼저 무수 THF (1 ml) 중의 1-벤조티오펜-3-카브알데히드(163 mg, 1 mmol)로 충전하였다. (TMP)2Zn.MgCl2(3.16 ml, 1.2 mmol)를 25 ℃에서 첨가한 후, 혼합물을 1시간 동안 교반한 다음, 무수 THF (2 ml)에 용해된 1-플루오로-3-요오도벤젠(311 mg, 1.4 mmol), 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(0) (17 mg, 3 mol%) 및 트리-2-퓨릴포스핀(14 mg, 6 mol%)의 용액을 적가하고 반응 혼합물을 25 ℃에서 밤새 교반하였다. 워크업을 위해 혼합물을 수성 NH4Cl 포화용액(30 ml)으로 희석하고 에틸 아세테이트(3 x 30 ml)로 추출하였다. 모아진 유기층을 Na2S04로 건조한 후, 용매를 증류 제거하고 실리카겔에서 컬럼크로마토그래피(헵탄:에틸 아세테이트)로 정제하여 목적 화합물(195 mg, 이론값의 76%)을 무색의 결정성 생성물로 얻었다.
2-브로모-5-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸의 제조
자석식 교반막대 및 격막을 갖는 건조한 아르곤 충전 Schlenk 튜브를 먼저 무수 THF (2 ml) 중의 1-벤조티오펜-3-카브알데히드(163 mg, 1 mmol)로 충전하였다. (TMP)2Zn.MgCl2(3.16 ml, 1.2 mmol)를 25 ℃에서 첨가한 후, 혼합물을 20분 동안 교반한 다음, 무수 THF (4 ml)에 용해된 1-클로로-4-요오도벤젠(358 mg, 1.5 mmol), 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(0) (17 mg, 3 mol%) 및 트리-2-퓨릴포스핀(14 mg, 6 mol%)의 용액을 적가하고 혼합물을 25 ℃에서 밤새 교반하였다. 워크업을 위해 혼합물을 수성 NH4Cl 포화용액(30 ml)으로 희석하고 에틸 아세테이트(3 x 30 ml)로 추출하였다. 모아진 유기층을 Na2S04로 건조한 후, 용매를 증류 제거하고 실리카겔에서 컬럼크로마토그래피(헵탄:에틸 아세테이트)로 정제하여 목적 화합물(195 mg, 이론값의 71%)을 무색의 결정성 생성물로 얻었다.
1,3-디플루오로-2-요오도-4-니트로벤젠의 제조
자석식 교반막대 및 격막을 갖는 건조한 아르곤 충전 Schlenk 튜브를 먼저 무수 THF (2 ml) 중의 2,4-디플루오로-1-니트로벤젠(159 mg, 1 mmol)으로 충전하였다. (TMP)2Zn.MgCl2(3.00 ml, 1.2 mmol)를 25 ℃에서 첨가한 후, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 이후, 무수 THF (2 ml)에 용해된 요오드(381 mg, 1.5 mmol) 용액을 적가하고 혼합물을 25 ℃에서 밤새 교반하였다. 워크업을 위해 혼합물을 수성 NH4Cl 포화용액(30 ml) 및 수성 Na2S203 포화용액(30 ml)으로 희석하고 에틸 아세테이트(3 x 30 ml)로 추출하였다. 모아진 유기층을 Na2S04로 건조한 후, 용매를 증류 제거하고 실리카겔에서 컬럼크로마토그래피(헵탄:에틸 아세테이트)로 정제하여 목적 화합물(210 mg, 이론값의 74%)을 무색의 결정성 생성물로 얻었다.
tert-부틸 3-(3-플루오로페닐)프로프-2-이노에이트의 제조
자석식 교반막대 및 격막을 갖는 건조한 아르곤 충전 Schlenk 튜브를 먼저 무수 THF (2 ml) 중의 tert-부틸 프로프-2-이노에이트(70 mg, 0.56 mmol)로 충전하였다. (TMP)2Zn.MgCl2(2.2 ml, 1.2 mmol)를 25 ℃에서 첨가한 후, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 이후, 무수 THF (2 ml)에 용해된 1-플루오로-3-요오도벤젠(160 mg, 0.72 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(33 mg, 5 mmol%)의 용액을 적가하고 혼합물을 25 ℃에서 밤새 교반하였다. 워크업을 위해 혼합물을 수성 NH4Cl 포화용액(30 ml)으로 희석하고 에틸 아세테이트(3 x 30 ml)로 추출하였다. 모아진 유기층을 Na2S04로 건조한 후, 용매를 증류 제거하고 실리카겔에서 컬럼크로마토그래피(헵탄:에틸 아세테이트)로 정제하여 목적 화합물(91 mg, 이론값의 75%)을 무색의 오일로 얻었다.
에틸 4-(2-클로로-3-니트로피리딘-4-일)벤조에이트의 제조
자석식 교반막대 및 격막을 갖는 건조한 아르곤 충전 Schlenk 튜브를 먼저 (TMP)2Zn.MgCl2(3.16 ml, 1.2 mmol)로 충전하였다. 무수 THF (2 ml) 중의 2-클로로-3-니트로피리딘(159 mg, 1 mmol)을 25 ℃에서 첨가한 후, 혼합물을 1분 동안 교반하였다. 이후, 무수 THF (2 ml)에 용해된 에틸 4-요오도벤조에이트(387 mg, 1.4 mmol), 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(0)(17 mg, 3 mmol%) 및 트리-2-퓨릴포스핀(14 mg, 6 mmol%)의 용액을 적가하고 혼합물을 25 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 워크업을 위해 혼합물을 수성 NH4Cl 포화용액(30 ml)으로 희석하고 에틸 아세테이트(3 x 30 ml)로 추출하였다. 모아진 유기층을 Na2S04로 건조한 후, 용매를 증류 제거하고 실리카겔에서 컬럼크로마토그래피(헵탄:에틸 아세테이트)로 정제하여 목적 화합물(177 mg, 이론값의 58%)을 노란색을 띠는 오일로 얻었다.
Claims (15)
- 화학식 (II)의 클로로아민과
(i) 금속 마그네슘 및/또는 칼슘 및/또는
(ii) 마그네슘 및/또는 칼슘 할로겐화물 및
(iii) 금속 할로겐화물(Mn +X- n)의 양 및/또는
(iv) 금속(M)의 양(여기서 M 및 X는 각각 아래에서 정의된 바와 같다)을 반응시켜서, 다음 화학식 (I)의 알칼리 토금속 착화 금속 비스아미드 또는 그의 토토머를 제조하는 방법:
상기 화학식 (I) 및 화학식 (II)에서,
AE는 칼슘 및 마그네슘에서 선택된 알칼리 토금속이고;
M은 원소주기율표의 3, 4, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13족 및 란탄족의 금속에서 선택된 금속이고;
X는 불소, 염소, 브롬 및 요오드로 구성되는 군에서 선택된 할로겐 원자이고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 임의로 1-2 R3 라디칼로 치환된 (C1-C8)알킬로 구성되는 군에서 선택되거나,
R1과 R2는 함께 -(CH2)4-, -(CH2)5- 또는 -(CH2)20(CH2)2- 그룹을 형성하고(여기에서 각 그룹은 임의로 1-4 R4 라디칼로 치환될 수 있다);
R3는 독립적으로 할로겐, (C1-C3)알콕시, (C1-C3)할로알콕시 및 (C2-C4)디알킬아미노에서 선택되며;
R4는 할로겐, (C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시, (C1-C3)할로알콕시 및 (C2-C4)디알킬아미노 또는 (C2-C4)알콕시카보닐에서 선택된다. - 제1항에 있어서,
AE는 칼슘 및 마그네슘에서 선택된 알칼리 토금속이고;
M은 Sc, Ti, Mn, Fe, Co, Ni, Cu, Zn 및 Al에서 선택된 금속이고;
X는 염소 및 브롬에서 선택된 할로겐 원자이고;
R1과 R2는 함께 -(CH2)4-, -(CH2)5- 또는 -(CH2)20(CH2)2- 그룹을 형성하고, 여기에서 각 그룹은 임의로 1-4 R4 라디칼로 치환될 수 있고;
R4는 메틸, 에틸, n-프로필 및 i-프로필에서 선택된 방법. - 제1항 또는 제2항에 있어서,
AE는 칼슘 및 마그네슘에서 선택된 알칼리 토금속이고;
M은 Ti, Mn, Fe, Zn 및 Al에서 선택된 금속이고;
X는 염소이고;
R1과 R2는 함께 4 메틸 그룹으로 치환된 -(CH2)5- 그룹을 형성하는 방법. - 제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서,
AE는 칼슘 또는 마그네슘이고;
M은 아연 또는 망간이고;
X는 염소이고;
R1과 R2는 함께 -C(CH3)2(CH2)3-C(CH3)2- 그룹을 형성하는 방법. - 제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서,
AE는 칼슘 또는 마그네슘이고;
M은 아연이고;
X는 염소이고;
R1과 R2는 함께 -C(CH3)2(CH2)3-C(CH3)2- 그룹을 형성하는 방법. - 제1항 내지 제5항 중 어느 하나의 항에 있어서, +20 내지 -20 ℃의 온도 범위에서 수행된 방법.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 하나의 항에 있어서, 반응이 THF, 2-메틸테트라하이드로퓨란, t-부틸 메틸 에테르, 1,2-디메톡시에탄, 디에틸 에테르, 디-n-부틸 에테르 및 메틸 사이클로펜틸 에테르 또는 이들의 혼합물에서 선택된 배위 용매 중에서 수행된 방법.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 하나의 항에 있어서, 반응이 THF, 2-메틸테트라하이드로퓨란, t-부틸 메틸 에테르, 1,2-디메톡시에탄, 디-n-부틸 에테르, 메틸 사이클로펜틸 에테르 및/또는 디에틸 에테르에서 선택된 배위 용매, 및 방향족 및 알킬 치환된 방향족, 바람직하게 벤젠, 톨루엔, 자일렌 및/또는 에틸벤젠, 알칸, 사이클로알칸 및/또는 알킬 치환된 사이클로알칸, 바람직하게 사이클로헥산, n-헵탄, 이소옥탄 및/또는 메틸사이클로헥산에서 선택된 하나 이상의 비배위 용매의 혼합물 중에서 수행된 방법.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 하나의 항에 있어서, 리튬염의 존재 하에서 수행된 화학식 (I)의 AE-착화 금속 아미드를 제조하는 방법.
- 화학식 (I)의 알칼리 토금속 착화 금속 비스아미드 및/또는 그의 토토머, 올리고머 및/또는 폴리머:
상기 식에서, R1, R2, M, AE 및 X 라디칼은 각각 위에서 정의된 바와 같다. - 화학식 (I-iii)의 알칼리 토금속 착화 금속 비스아미드 및/또는 그의 토토머, 올리고머 및/또는 폴리머:
상기 식에서,
AE는 칼슘 또는 마그네슘이고,
M은 Sc, Ti, Mn, Fe, Co, Ni, Cu, Zn 및 Al에서 선택된 금속이고;
X는 염소 및 브롬에서 선택된 할로겐 원자이다. - 화학식 (I-iv)의 Mg-착화 아연 비스아미드:
- 화학식 (I-v)의 Ca-착화 아연 비스아미드:
- 방향족, 헤테로방향족, 알켄, 알킨 및 활성화된 C-H 결합을 갖는 다른 유기 화합물의 금속화를 위한, 제10항 내지 제13항 중 어느 하나의 항에 따른 화학식 (I), (I-iii), (I-iv) 또는 (I-v)의 알칼리 토금속 착화 금속 비스아미드의 염기로서의 용도.
- 제14항에 있어서, 리튬염 존재 하에서의 용도.
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