KR100597984B1 - 1,1-디플루오로비닐 시클로지방족 화합물의 제조 방법 - Google Patents
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- B26—HAND CUTTING TOOLS; CUTTING; SEVERING
- B26F—PERFORATING; PUNCHING; CUTTING-OUT; STAMPING-OUT; SEVERING BY MEANS OTHER THAN CUTTING
- B26F1/00—Perforating; Punching; Cutting-out; Stamping-out; Apparatus therefor
- B26F1/32—Hand-held perforating or punching apparatus, e.g. awls
Abstract
본 발명은, 트리플루오로메틸 치환된 시클로지방족 화합물 및 이로부터 형성되는 조성물을 탈수소플루오르화(dehydrofluorination)함으로써, 1,1-디플루오로올레핀, 예를 들어 디플루오로비닐 시클로지방족 화합물, 예컨대 디플루오로비닐시클로헥산 및 그 유도체를 제조하는 방법에 관한 것이다. 이 방법은 화학식 M+NRR-로 표시되는 "입체 장애 초강염기" 시스템을 이용하며, 상기 식 중 M은 Na 또는 K이고, R은 트리플루오로메틸기를 탈수소플루오르화하여 디플루오로비닐계 시클로지방족 화합물을 유도하기 위한 아민의 2차 또는 3차 알킬기 또는 시클로알킬기이다. 입체 장애된 초강염기는 나트륨 알콕사이드 또는 칼륨 알콕사이드, 예를 들면 KtBuO와 리튬이 2차 또는 3차 지방족을 보유하는 아민의 질소 원자에 결합되어 있는 리튬 디알킬아미드를 동일계에서 반응시킴으로써 형성시킬 수 있다.
Description
1,1-디플루오로올레핀은 다양한 유기 분자와 반응할 수 있는 그 성능 때문에 대단한 관심을 끌어오고 있는 화합물이다. 예를 들어 이 화합물은 이것이 메카니즘 기초 효소 억제제(mechanism-based enzyme inhibitor)로서 기능하는 다양한 생물학적 시스템을 디자인하는 데 용도가 있는 것으로 알려져 있다. 상기 화합물은 살균 활성을 나타내는 것으로 밝혀졌으며, 식물 및 동물에 영향을 주는 해충(pest)에 대해 사용할 수 있다. 또한 상기 화합물은 알데히드 및 케톤의 생물학적 동배체(bioisostere)인 것으로 알려졌다. 추가로 디플루오로비닐 시클로지방족 화합물은 액정 디스플레이 및 플루오로퀴노디메탄 중합체용 단량체로서 사용하기 위한 디플루오로메틸 에테르에 대한 중간체로서 사용되어 왔다.
후술하는 문헌 및 특허는 1,1-디플루오로알켄을 형성하는 대표적 방법에 관한 것이다.
문헌[Kyung Il Kim, et al, A New Route to 1,1-Difluoroolefins From Carboxylic Acids, Tetrahedron Letters, Vol. 19, 3223-3226 (1996)]에는 생물학 적 활성 분자의 디자인에 적당한 1,1-디플루오로올레핀의 합성 방법이 개시되어 있다. 1,1-디플루오로올레핀을 제조하기 위한 가장 다양한 방법으로서 개시된 것은 비티히(Wittig) 올레핀 합성법이다. 이 방법에 있어서, 알데히드는 포스핀, 예를 들어 트리페닐포스핀 및 나트륨 클로로디플루오로아세테이트와 반응한다. 이러한 신규 반응 경로에서, 카르복실산은 원 포트(one-pot) 공정 중에 디티오에스테르로 먼저 전환시킨다. 이어서, HF-피리딘 및 KF의 존재하에서 HgF2를 디티오에스테르와 반응시켜서 디플루오로티오에테르를 생성시키며, 이 디플루오로티오에테르는 상응하는 술폭시드로 산화시키고 가열하여 1,1-디플루오로올레핀을 생성시킨다.
문헌[Matthews, D.P., et al, A New Method For The Electrophilic Fluorination of Vinyl Stannanes, Tetrahedron Letters, Vol. 34, No. 19, pp 3057-3060, 1993]에는 말단 플루오로올레핀을 제조하기 위한 비닐 스탄난의 용도가 개시되어 있다. 이 방법에 있어서, 플루오로 비닐 스탄난 기질은 보호된 케톤을 디에틸 1-플루오로-1-(페닐술포닐)메탄포스파네이트와 호르너-비티히(Horner-Wittig) 반응시킨 후 환류 벤젠 중의 트리부틸틴 하이드라이드와 반응시켜 플루오로비닐 술폰을 (플루오로비닐) 스탄난으로 전환시킴으로써 제조한다. 비닐 스탄난의 친전자성 플루오르화는 1-클로로메틸-4-플루오로-1,4-디아조니아비시클로[2.2.2.]옥탄 비스-(테트라플루오로보레이트)와의 반응에 의해 실시한다.
문헌[Fuqua, S. A., et al, Synthesis of 1,1-Difluoro Olefins. II. Reaction of Ketones With Tributylphosphine and Sodium Chlorodifluoroacetate, J. Am. Chem. Soc. 1965, 2543]에는 알데히드와 트리페닐포스핀 및 나트륨 클로로디플루오로아세테이트를 반응시켜 1,1-디플루오로올레핀을 형성하는 것이 개시되어 있다. 케톤을 알데히드로 치환하는 동일 반응은 성공적이지 않다. 그러나 트리페닐포스핀을 트리부틸포스핀으로 치환하고 N-메틸피롤리돈과 결합시키는 과정은 우수한 수율을 부여한다.
US 4,997,855에는 선충류(nematode) 및 곤충(insect)을 제어하기 위한, 11-브로모-1,1-디플루오로-1,11-도데카디엔, 1,1-디플루오로-2-메틸-1-도데센, 1,1-디플루오로-1-테트라데센 및 1,1,2-트리플루오로-1-도데센과 같은 비닐 플루오라이드의 용도가 개시되어 있다. 실시예 1에는 비닐 플루오라이드의 제법, 예를 들면 1-디플루오로-1-테트라데센과 트리데실릭 알데히드, 디브로모디플루오로메탄 및 디메틸아세트아미드와의 반응이 예시되어 있다. 침전물을 형성하기 위해서는 아연 분말을 첨가한다. 여과시 여과물은 추가 정제하여 소정의 생성물을 생성시킨다.
US 4,839,390 및 US 4,968,851에는 장쇄 할로겐 올레핀을 이용하여 절지동물(anthropod) 및 선충류를 박멸시키는 방법이 개시되어 있다. 장쇄 할로겐 올레핀은 C1-4 알킬-리튬 화합물의 존재하에서 트리페닐포스포늄 염을 클로로디플루오로메탄과 반응시킴으로써 얻는다.
US 6,605,747 및 US 2002/0120,168에는 디플루오로비닐 중간체를 통해 액정 조성물로 사용하기 위한 1,1-디플루오로메틸 치환된 시클로헥산 에테르의 제법이 개시되어 있다. 디플루오로비닐 중간체는 상응하는 시클로헥사논 또는 알데히드를 CF2Br2 및 트리부틸포스핀과 반응시킴으로써 형성시킨다.
문헌[Legros, J. et al, Trifluoromethylcyclohexane As A New Solvent ? Limits Of Use, Tetrahedron 58 (2002) pp 4067-4070]에는 용매로서 트리플루오로메틸시클로헥산의 안정성 측면이 논의되어 있다. 이 문헌의 본문에서는 트리플루오로메틸기의 탈수소플루오르화가 시도하였으나 성공하지 못했다. 특히, 테트라메틸렌디아민의 존재하에 t-부틸 Li를 사용하거나 또는 Et2O 중의 t-BuOK 또는 n-BuLi를 사용하여 트리플루오로메틸시클로헥산의 염기성 탈수소플루오르화는 성공적이지 못한 것으로 보고되어 있다.
발명의 개요
본 발명은 트리플루오로메틸 치환된 시클로지방족 기질, 예를 들어 트리플루오로메틸시킬로헥산 및 이의 유도체로부터 1,1-디플루오로비닐 시클로지방족 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다. 이 방법은 화학식 M+NRR-로 표시되는 "입체 장애 초강염기(sterically hindered super-base)" 시스템을 이용하며, 상기 식 중 M은 Na 또는 K이고, M은 트리플루오로메틸기를 탈수소플루오르화하여 1,1-디플루오로비닐계 시클로지방족 화합물을 유도하기 위한 2차 또는 3차 지방족 알킬기를 보유하는 2차 또는 3차 지방족 아민(R)의 질소 원자에 결합되어 있다. 입체 장애된 초강염기는 나트륨 알콕사이드 또는 칼륨 알콕사이드, 예를 들면 KtBuO와 리튬이 2차 또는 3차 알킬기 및 시클로알킬기를 보유하는 지방족 아민의 질소 원자에 결합 되어 있는 리튬 디알킬아미드를 동일계에서(in situ) 반응시킴으로써 형성시킬 수 있다.
주목할 만한 잇점들은 이러한 절차를 이용함으로써 얻을 수 있으며, 다음과 같은 잇점, 즉
- 고수율의 1,1-디플루오로비닐 시클로지방족 화합물을 제조할 수 있다는 점,
- 디플루오로디브로모메탄 또는 클로로디플루오로메탄과 같은 오존 고갈 화합물질을 사용하지 않고도 1,1-디플루오로비닐 시클로지방족 화합물을 제조할 수 있다는 점, 및
- 고수율(＞90%)의 1,1-디플루오로비닐 시클로헥산을 발생시킬 수 있다는 점
을 포함한다.
발명의 상세한 설명
반응에 이용된 기질은 트리플루오로메틸 치환된 시클로지방족 화합물이며, 이 화합물은 하기 반응식에 따라 1,1-디플루오로비닐 시클로지방족 화합물로 전환된다:
상기 식 중, R1 및 R2는 H, C1-20 알킬, 바람직하게는 C1-3
알킬, C1-10 알콕시 및 C1-10 카르보알콕시, C1-10 알킬 에테르, C2-10 알케닐, 아릴, C
1-6 알킬 치환된 아릴, 이들의 시클로지방족 및 융합된(fused) 폴리시클릭 유도체이고,
n은 2 이상의 정수, 통상적으로는 4-10의 정수, 바람직하게는 5-8의 정수이며,
X는 CH=CH, O, NR3(여기서, R3는 C1-6 알킬, C1-3 알콕시, C
1-3 카르보알콕시임) 또는 S이고,
y는 0 또는 1이다.
R1 및 R2 기로서 시클로지방족 고리의 대표적인 유도체 현수기(pendent)는 OCH3, CH2OCH2, COOCH3, COOCH2CH3, SCH3, CH2S-CH2, N(CH3)2, CH2N(CH
3)CH2 등을 포함한다. 특별한 알킬기는 C1-20 알킬 치환체, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소부틸, 헵틸, 헥실, 펩틸, 옥틸, 데실, 도데실, 시클로헥실과 같은 시클릭지방족 작용성기, 및 C1-10 알킬 및 C1-10 알콕시 치환된 시클로헥실 유도체를 주성분으로 한다.
디플루오로비닐 생성물을 유도하는 트리플루오로메틸 시클로지방족 기질의 예는 트리플루오로메틸시클로헥산, 트리플루오로메틸시클로펜탄, 1-트리플루오로메틸-디히드로나프탈렌, 4(4'-프로필시클로헥실)-1-트리플루오로메틸시클로헥산; 4-카르보에톡시-1-트리플루오로메틸시클로헥산; 1-카르보알콕시-4-트리플루오로메틸시클로헥산; 3,3'-디메틸디옥산-1-트리플루오로메틸시클로헥산; 1-트리플루오로메 틸-디히드로안트라센; 및 고리 사이즈 C4-10의 CF3 함유 시클로지방족 고리 화합물을 포함한다.
놀랍게도, 일반적으로 고유하게 안정한 트리플루오로메틸 시클로지방족 화합물은 본 명세서에 기재된 입체 장애된 초강염기에 의해 탈수소플루오르화될 수 있다. 그러나, 역시 마찬가지로 놀랍게도, 일반적으로 탈수소플루오르화되기 쉬운 트리플루오로메틸 치환된 선형 알칸은 이러한 입체 장애된 염기 탈수소플루오르화에 반응하지 않는다.
동일계에서 생성된 "입체 장애 초강염기"는 트리플루오로메틸기를 탈수소플루오르화시켜서 1,1-디플루오로비닐 시클로지방족 화합물을 생성시키는 데 이용할 수 있는 것으로 밝혀졌다. "입체 장애 초강염기"를 유도하는 주요 성분은 나트륨 C1-10 알콕사이드 또는 칼륨 C1-10 알콕사이드 및 리튬 디알킬아미드이다. 반응 매질 중에서, 교환은 나트륨 또는 칼륨과 리튬간에 일어나서 화학식 M+NRR-(식 중, M
+은 나트륨 또는 칼륨임)로 표시되는 염기를 형성하는 것으로 밝혀졌다. 중요하게도 리튬 디알킬아미드는 리튬 이온이 2차 또는 3차 알킬기 또는 시클로알킬기를 보유하는 아민의 질소 원자에 결합되어 있는 것이다.
입체 장애된 염기를 형성하는 데 적당한 나트륨 알콕사이드 또는 칼륨 알콕사이드의 예는 나트륨 메톡사이드, 칼륨 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드, 칼륨 에톡사이드, 나트륨 프로폭사이드, 칼륨 프로폭사이드, 칼륨 부톡사이드 및 나트륨 부톡사이드를 포함한다. 칼륨 t-부톡사이드는 초강염기를 형성하는 데 사용된 바람 직한 알칼리금속 알콕사이드이다.
"초강염기"의 다른 성분은 화학식 Li+NRR-로 표시되는 리튬 디알킬아미드이며, 상기 식 중 R기는 아민의 2차 또는 3차 알킬기, 예를 들면 C3-10 알킬, 바람직하게는 2°알킬이다. 리튬 디알킬아미드의 예는 리튬 디이소프로필아미드, 리튬 디시클로헥실아미드, 리튬 디이소부틸아미드, 리튬 2,2-6,6-테트라메틸피페리다이드, 리튬 피페리다이드, 리튬(N-메틸-N-t-부틸)아미드 및 리튬 디-t-부틸 아미드를 포함한다.
초강염기는 리튬 디알킬아미드 1몰당 1몰 내지 5몰의 나트륨 알콕사이드 또는 칼륨 알콕사이드를 첨가함으로써 형성시킬 수 있다. 입체 장애된 염기로의 방향으로 반응을 진행시키기 위해서는 반응 매질내에서 리튬 디알킬아미드에 대하여 화학양론적으로 과량인, 예를 들어 10% 내지 50%의 나트륨 알콕사이드 또는 칼륨 알콕사이드를 사용하는 것이 일반적이다.
입체 장애된 초강염기는 트리플루오로메틸 시클로지방족 기질 1몰당 1몰 내지 5 몰의 양으로 반응 매질에 첨가한다. 5몰 보다 큰 수준은 더 우수한 수율을 제공하지 않으며, 상기 범위보다 더 낮은 농도는 반응 시간을 증가시키거나 수율을 감소시키거나 또는 양자 모두를 유발하는 경향이 있다.
탈수소플루오르화 반응은 광범위한 액체 매질중에서 수행할 수 있으며, 예를 들어 이 반응은 트리플루오로메틸 시클로지방족 화합물 단독 존재하에서 수행하거나, 또는 용매 존재하에서 수행할 수 있다. 그 반응을 수행하기에 적합한 대표적인 용매는 탄화수소, 플루오로탄소 및 에테르를 포함한다. 그 예로는 테트라하이드로푸란, 헥산과 같은 탄화 수소 또는 이들의 조합물이 포함된다. 다른 용매는 플루오로카본, 예를 들어 프레온(Freon) 113을 포함할 수 있다. 용매는 트리플루오로메틸 유기 화합물의 10 중량% 내지 100 중량% 수준으로 사용할 수 있다. 대부분의 반응에서와 같이 중요한 점은 용매가 상기 반응의 입체 장애된 염기 또는 다른 성분과 반응하지 않는다는 것이다.
트리플루오로메틸 화합물의 탈수소플루오르화는 트리플루오로메틸 시클로지방족 화합물의 분해 온도 이하에서 용매 또는 트리플루오로메틸 시클로지방족 화합물의 비등점에 이르는 온도에서 수행한다. 반응은 바람직하게는 -80℃ 내지 +50℃의 저온, 가장 바람직하게는 -75℃ 내지 0℃의 온도를 사용하며, 액상 조건하에서 수행한다. 반응 시간은 반응 온도에 의해 영향을 받지만, 일반적으로 반응은 30분 내지 300분 후에 완결할 수 있다.
하기 실시예는 본 발명의 다양한 실시 양태를 예시하기 위하여 제공하는 것으로 본 발명의 범위를 제한하기 위한 것이 아니다.
실시예 1
리튬 디시클로헥실아미드/KtBuO를 사용한 1,1-디플루오로비닐시클로헥산의 합성
N2 유입 튜브, 고무 격막(septum) 및 유리 마개(stopper)를 구비한 100 mL 들이 3-목 둥근 바닥 플라스크에 고체 리튬 디시클로헥실아미드(0.86 g, 4.5 mmol) 를 적재하였다. 주사기(syringe)를 통해 THF(3 mL)를 첨가하고 이 혼합물을 -10℃로 냉각하였다. 이 용액에 헥산(2 mL)중의 트리플루오로메틸시클로헥산(456 mg, 3.0 mmol) 용액을 적가하고, 이어서 고체 KtBuO(505 mg, 4.5 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 10분 동안 교반하고, 이어서 실온에서 30분 동안 유지하였다. 반응은 완결될 때까지 GCMS로 모니터링하였다. -10℃로 다시 냉각한 후, 반응물은 물(2 mL)을 첨가하여 켄칭처리하고, 헥산(10 mL)으로 추출한 다음, 건조(MgSO4)시키고, 여과하며, 용매를 증류시켜서 GC에 의해 92% 수율의 생성물을 얻었다.
결과는 1,1-디플루오로비닐시클로헥산이 생성되었음을 보여준다.
질량 스펙트럼: m/e 132(M+). 19F NMR(CDCl3) d-100(2F). 1
H NMR (CDCl3) d 2.1(4H, m), 1.5 (4H, m), 1.3(2H, m)
실시예 2
리튬 디이소프로필아미드/KtBuO를 사용한 1,1-디플루오로비닐시클로헥산의 합성
실시예 1에 기재된 장치를 이용하여, -50℃에서 디이소프로필아민(0.63 mL, 4.5 mmol) 및 2.5M BuLi(1.8 mL, 4.5 mmol)로부터 THF/헥산 중의 리튬 디이소프로필아미드 용액을 제조하였다. 용액을 -10℃로 냉각하고, 트리플루오로메틸시클로헥산(456 mg, 2 mL 중의 3.0 mmol)의 헥산 용액을 첨가하고, 이어서 KtBuO(505 mg, 4.5 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 10분 동안 교반하고, 이어서 실온에서 30분 동안 유지하였다. 반응은 완결될 때까지 GCMS로 모니터링하였다. -10℃로 다시 냉 각한 후, 반응물은 물(2 mL)을 첨가하여 켄칭처리하고, 헥산(10 mL)으로 추출한 다음, 건조(MgSO4)시키고, 여과하며, 용매를 증류시켜서 GC에 의해 97% 수율의 생성물을 얻었다.
결과는 전술한 초강염기 시스템을 사용하여 트리플루오로메틸시클로헥산의 탈수소플루오르화가 일어났다는 것을 보여준다.
실시예 3
리튬 2,2-6,6-테트라메틸피페리다이드/KtBuO를 사용한 1,1-디플루오로비닐시클로헥산의 합성
전술한 장치를 사용하여, -50℃에서 2,2-6,6-테트라메틸피페리딘(1.0 mL, 6.0 mmol) 및 2.5M BuLi(2.4 mL, 6.0 mmol)로부터 THF/헥산 중의 리튬 2,2-6,6-테트라메틸피페리다이드 용액을 제조하였다. 이 용액을 -10℃로 냉각하고, 트리플루오로메틸시클로헥산(456 mg, 2 mL 중의 3.0 mmol)의 헥산 용액을 첨가하고, 이어서 KtBuO(673 mg, 6.0 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 교반하고, 이어서 실온에서 30분 동안 유지하였다. 반응은 완결될 때까지 GCMS로 모니터링하였다. -10℃로 다시 냉각한 후, 반응물은 물(2 mL)을 첨가하여 켄칭처리하고, 헥산(10 mL)으로 추출한 다음, 건조(MgSO4)시키고, 여과하며, 용매를 증류시켜서 GC에 의해 95% 수율의 생성물을 얻었다.
결과는 전술한 염기를 사용하면 트리플루오로메틸시클로헥산의 탈수소플루오르화가 달성되었다는 것을 보여준다.
실시예 4
리튬 디이소프로필아미드/KtBuO를 사용한 4(4'-프로필시클로헥실)-1-디플루오로비닐시클로헥산의 합성
-50℃에서 디이소프로필아민(0.8 mL, 5.475 mmol) 및 2.5M BuLi(2.2 mL, 5.475 mmol)로부터 THF/헥산 중의 리튬 디이소프로필아미드 용액을 제조하였다. 이 용액을 -10℃로 냉각하고, 4(4'-프로필시클로헥실)-1-트리플루오로메틸시클로헥산(1.0 g, 2 mL 중의 3.65 mmol)의 헥산 용액을 첨가하고, 이어서 KtBuO(0.614 mg, 5.475 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 10분 동안 교반하고, 이어서 실온에서 30분 동안 유지하였다. 반은은 완결될 때까지 GCMS로 모니터링하였다. -10℃로 다시 냉각한 후, 반응물은 물(2 mL)을 첨가하여 켄칭처리하고, 헥산(10 mL)으로 추출한 다음, 건조(MgSO4)시키고, 여과하며, 용매를 증류시켜서 GC에 의해 98% 수율의 생성물을 얻었다. 헥산 중의 미정제 생성물을 실리카 겔 상의 플러그(plug)로 여과하여 순수 화합물, 즉 4(4'-프로필시클로헥실)-1-디플루오로비닐시클로헥산을 얻었다.
질량 스펙트럼: m/e 256(M+), 1H NMR(CDCl3) d 2.40-2.50(2H, m), 1.65-1.80(8H, m), 1.25-1.40(2H, m), 0.95-1.20(8H, m), 0.80-0.90(6H, m). 19F NMR (CDCl3) d-100(2F)
실시예 5
리튬 디시클로헥실아미드/KtBuO를 사용한 4(4'-프로필시클로헥실)-1-디플루 오로비닐시클로헥산의 합성
N2 유입 튜브, 고무 격막 및 유리 마개를 구비한 100 mL 들이 3-목 둥근 바닥 플라스크에 고체 리튬 디시클로헥실아미드(1.4 g, 7.3 mmol)를 적재하였다. 주사기를 통해 THF(3 mL)를 첨가하고 혼합물을 -10℃로 냉각하였다. 이 용액에 헥산(2 mL) 중의 4(4'-프로필시클로헥실)-1-트리플루오로메틸시클로헥산(1.0 g, 3.65 mmol) 용액을 적가하고 고체 KtBuO(818 mg, 7.3 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 교반하고, 이어서 실온에서 30분 동안 유지하였다. 반응은 완결될 때까지 GCMS로 모니터링하였다. -10℃로 다시 냉각한 후, 반응물은 물(2 mL)을 첨가하여 켄칭처리하고, 헥산(10 mL)으로 추출한 다음, 건조(MgSO4)시키고, 여과하며, 용매를 증류시켜서 GC에 의해 95% 수율의 생성물을 얻었다.
실시예 6
리튬 테트라메틸피페리다이드/KtBuO를 사용한 4(4'-프로필시클로헥실)-1-디플루오로비닐시클로헥산의 합성
전술한 장치를 사용하여, -50℃에서 2,2-6,6-테트라메틸피페리딘(1.85 mL, 10.95 mmol) 및 2.5M BuLi(4.38 mL, 10.95 mmol)로부터 THF/헥산 중의 리튬 2,2-6,6-테트라메틸피페리다이드 용액을 제조하였다. 이 용액을 -10℃로 냉각하고, 트리플루오로메틸 화합물(1.0 g, 2 mL 중의 3.65 mmol)의 헥산 용액을 첨가하고, 이어서 KtBuO(1.23 g, 10.95 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 교반하고, 이어서 실온에서 30분 동안 유지하였다. 반응은 완결될 때까지 GCMS로 모니터링하였 다. -10℃로 다시 냉각한 후, 반응물은 물(2 mL)을 첨가하여 켄칭처리하고, 헥산(10 mL)으로 추출한 다음, 건조(MgSO4)시키고, 여과하며, 용매를 증류시켜서 GC에 의해 48% 수율의 생성물을 얻었다.
실시예 7
리튬 디에틸아미드/KtBuO를 사용한 4(4'-프로필시클로헥실)-1-트리플루오로메틸시클로헥산의 반응
전술한 실시예와 반대로, 리튬 디알킬아미드를 형성하는 데 2차 알킬기를 가진 아민 대신 1차 알킬기를 가진 아민을 사용하였다. 더욱 구체적으로는, N2 유입 튜브, 고무 격막 및 유리 마개를 구비한 100 mL 들이 3-목 둥근 바닥 플라스크에 고체 리튬 디에틸아미드(569 mg, 7.3 mmol)를 적재하였다. 주사기를 통해 THF(3 mL)를 첨가하고, 혼합물을 -10℃로 냉각하였다. 이 용액에 헥산(2 mL)중의 4(4'-프로필시클로헥실)-1-트리플루오로메틸시클로헥산(1.0 g, 3.65 mmol) 용액을 적가하고 고체 KtBuO(818 mg, 7.3 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 교반하고, 이어서 실온에서 30분 동안 유지하였다. 반응은 완결될 때까지 GCMS로 모니터링하였다. -10℃로 다시 냉각한 후, 반응물은 물(2 mL)을 첨가하여 켄칭처리하고, 헥산(10 mL)으로 추출한 다음, 건조(MgSO4)시키고, 여과하며, 용매를 증류시켜서 -CF3 가수분해 생성물 4(4'-프로필시클로헥실)-1-N,N-디에틸아미도시클로헥산을 얻었다.
소정의 생성물은 생성되지 않았는데, 이는 1차 알킬기를 가진 아민이 전술한 실시예에서와 같은 입체 장애된 초강염기를 형성하여 트리플루오로메틸기를 탈수소 플루오르화하는 데 부적합하였다는 것을 보여준다. 질량 스펙트럼: m/e 307(M+). 1
H NMR (CDCl3) d 3.2-3.5(m, 4H), 1.7-1.9(m, 12H), 0.8-1.5(m, 21H).
실시예 8
4(4'-프로필시클로헥실)-1-트리플루오로메틸시클로헥산과 KtBuO의 반응
전술한 실시예와 반대로, 칼륨 부톡사이드 염기를 사용하여 (4'-프로필시클로헥실)-1-트리플루오로메틸시클로헥산을 탈수소플루오르화시키는 과정을 시도하였다. 더욱 구체적으로는, 고체 KtBuO(818 mg, 7.3 mmol)에 헥산(2 mL)중의 4(4'-프로필시클로헥실)-1-트리플루오로메틸시클로헥산(1.0 g, 3.65 mmol) 용액을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 교반하였다. 반응은 완결될 때까지 GCMS로 모니터링하였다.
결과는 24시간 후 출발 물질만이 발견되었다는 것을 보여준다.
실시예 9
4(4'-프로필시클로헥실)-1-트리플루오로메틸시클로헥산과 리튬 디이소프로필아미드의 반응
전술한 실시예와 반대로, 질소가 2차 탄소 원자에 결합되어 있는 리튬 디알킬아미드만을 사용하였다. -50℃에서 디이소프로필아민(0.8 mL, 5.475 mmol) 및 2.5M BuLi(2.2 mL, 5.475 mmol)로부터 THF/헥산 중의 리튬 디이소프로필아미드 용액을 제조하였다. 용액을 -10℃로 냉각하고, 4(4'-프로필시클로헥실)-1-트리플루오로메틸시클로헥산(1.0 g, 2 mL 중의 3.65 mmol)의 헥산 용액을 첨가하였다. 이 혼 합물을 10분 동안 교반하고, 이어서 실온에서 24시간 동안 유지하였다. 반응은 완결될 때까지 GCMS로 모니터링하였다.
결과는 출발 물질만이 검출되었음을 보여준다.
실시예를 요약하면, 시클로지방족 화합물에 현수되어 있는 트리플루오로메틸기는, 나트륨 알콕사이드 또는 칼륨 알콕사이드와 리튬이 2차 또는 3차 알킬 또는 시클로알킬 아민의 질소 원자에 결합되어 있는 리튬 디알킬아미드를 동일계에서 반응시킴으로써 형성되는 입체 장애된 초강염기를 사용하여, 탈수소플루오르화하여 1,1-디플루오로비닐 시클로지방족 화합물, 특히 1,1-디플루오로비닐 시클로헥산 및 그 유도체를 형성시킬 수 있다. 이전에는, 시클로지방족 화합물에 현수되어 있는 트리플루오로메틸기는 심지어 강염기의 존재하에서도 탈수소플루오르화를 방해하였다. 그런데, 놀랍게도 트리플루오로메틸 치환된 알칸의 통상적으로 용이한 탈수소플루오르화는 이러한 염기 시스템의 탈수소플루오르화에 반응하지 않았다.
본 발명은 트리플루오로메틸 치환된 시클로지방족 기질, 예를 들어 트리플루오로메틸시킬로헥산 및 그 유도체와 본 발명의 입체 장애된 초강염기 시스템을 탈수소플루오르화 반응시킴으로써 1,1-디플루오로비닐 시클로지방족 화합물을 제조하는 방법을 제공한다. 이로써, 본 발명은 고수율의 1,1-디플루오로비닐 시클로지방족 화합물을 제조할 수 있다는 점, 디플루오로디브로모메탄 또는 클로로디플루오로메탄과 같은 오존 고갈 화합물질을 사용하지 않고도 1,1-디플루오로비닐 시클로지방족 화합물을 제조할 수 있다는 점, 및 고수율(＞90%)의 1,1-디플루오로비닐 시클 로헥산을 생성시킬 수 있다는 점을 비롯한 유리한 이점을 포함한다.
Claims (17)
- 트리플루오로메틸기가 시클로지방족 화합물에 현수된 트리플루오로메틸 시클로지방족 화합물을 화학식 M+NRR-(식 중, M은 나트륨 또는 칼륨이고, R이 2차 또는 3차 탄소 원자를 가진 알킬 또는 시클로지방족 기인 경우, 알킬 아민의 질소 원자에 결합됨)의 입체 장애된 염기와 반응시켜, 상기 트리플루오로메틸 시클로지방족 화합물을 탈수소플루오르화하는 단계를 포함하는 1,1-디플루오로비닐 시클로지방족 화합물의 제조 방법.
- 제1항에 있어서, 트리플루오로메틸 시클로지방족 화합물이 하기 화학식으로 표현되는 것인 방법:
상기 식 중, R1 및 R2는 H, C1-20 알킬, C1-10 알콕시 및 C 1-10 카르보알콕시, C1-10 알킬 에테르, C2-10 알케닐 아릴, 알킬 치환된 아릴, 이들의 시클로지방족 및 융합된 폴리시클릭 유도체이고; n은 2 이상의 정수이며; X는 CH=CH, O, NR3(여기서, R3는 C1-6 알킬, C1-3 알콕시, C1-3 카르보알콕시임) 또는 S이고; y는 0 또는 1이다. - 제2항에 있어서, n이 4-10인 방법.
- 제3항에 있어서, 입체 장애된 초강염기는 2차 또는 3차 알킬 또는 시클로알킬 아민의 리튬 디알킬아미드와 나트륨 알콕사이드 또는 칼륨 알콕사이드를 동일계에서 반응시켜 형성하는 것인 방법.
- 제4항에 있어서, 리튬 디알킬아미드는 리튬 디이소프로필아미드, 리튬 디시클로헥실아미드, 리튬 디이소부틸아미드, 리튬 2,2-6,6-테트라메틸피페리다이드, 리튬 피페리다이드, 리튬(N-메틸-N-t-부틸)아미드 및 리튬 디-t-부틸 아미드로 구성된 군으로부터 선택하는 것인 방법.
- 제5항에 있어서, 나트륨 알콕사이드 또는 칼륨 알콕사이드는 나트륨 메톡사이드, 칼륨 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드, 칼륨 에톡사이드, 나트륨 프로폭사이드, 칼륨 프로폭사이드, 칼륨 부톡사이드, 나트륨 부톡사이드 및 칼륨-t-부톡사이드로 구성된 군으로부터 선택하는 것인 방법.
- 제6항에 있어서, 상기 입체 장애된 초강염기는 리튬 디알킬아미드 1몰당 1몰 내지 5몰의 나트륨 알콕사이드 또는 칼륨 알콕사이드를 반응시켜 형성하는 것인 방법.
- 제7항에 있어서, 트리플루오로메틸 시클로지방족 화합물은 트리플루오로메틸시클로헥산, 트리플루오로메틸시클로펜탄, 1-트리플루오로메틸-디히드로나프탈렌, 4(4'-프로필시클로헥실)-1-트리플루오로메틸시클로헥산; 4-카르보에톡시-1-트리플루오로메틸시클로헥산; 1-카르보알콕시-4-트리플루오로메틸시클로헥산; 3,3'-디메틸디옥산-1-트리플루오로메틸시클로헥산; 1-트리플루오로메틸-디히드로안트라센; 및 고리 사이즈 C4-10의 CF3기 함유 시클로지방족 고리 화합물로 구성된 군으로부터 선택하는 것인 방법.
- 제8항에 있어서, 입체 장애된 초강염기는 트리플루오로메틸 시클로지방족 화합물 1몰당 1몰 내지 5몰을 첨가하는 것인 방법.
- 제9항에 있어서, y가 0이고, n이 5-8인 방법.
- 제10항에 있어서, 초강염기를 형성하는 알콕사이드가 칼륨-t-부톡사이드인 방법.
- 제11항에 있어서, R1 및 R2가 H이고, n이 5인 방법.
- 제7항에 있어서, x가 NR3이고, y가 1인 방법.
- 제13항에 있어서, R3가 H, C1-3 알킬, C1-3 알콕시 또는 C1-3 카르보알콕시인 방법.
- 제7항에 있어서, X가 O이고, y가 1인 방법.
- 제15항에 있어서, R1 및 R2가 H인 방법.
- 제9항에 있어서, 트리플루오로메틸 시클로지방족 화합물이 4(4'-프로필시클로헥실)-1-트리플루오로메틸시클로헥산인 방법.
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