JP2011516447A - シクロヘキサンカルボン酸誘導体の新規な製造方法 - Google Patents
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Abstract
Description
Raは、
− 水素、
− (C1〜C8)アルキル、
− ハロ−(C1〜C8)アルキル、
− (C1〜C6)アルコキシ、
− (C1〜C6)アルコキシ−(C1〜C6)アルキレン、
− ヘテロ−(C1〜C8)アルキル、
− (C3〜C6)シクロアルキル、
− (C3〜C6)シクロアルキル−(C1〜C6)アルキレン、
− アリール、
− アラルキル、
− ヘテロアリール、
− ヘテロアリール−(C1〜C6)アルキレン、
− (C1〜C6)アルキル−カルボニル、
− アリール−カルボニル、
− アリール−(C1〜C6)アルキレン−カルボニル、
− ヘテロアリール−カルボニル、
− ヘテロアリール−(C1〜C6)アルキレン−カルボニル、
− アシル、
− アミノ、
− NO2、
− シアノ、
− SO2OR’、もしくは
− PO(OR’)2であり;
Rbは、
− 水素、
− (C1〜C8)アルキル、
− ハロ−(C1〜C8)アルキル、
− (C1〜C6)アルコキシ、
− (C1〜C6)アルコキシ−(C1〜C6)アルキレン、
− ヘテロ−(C1〜C8)アルキル、
− (C3〜C6)シクロアルキル、
− (C3〜C6)シクロアルキル−(C1〜C6)アルキレン、
− アリール、
− アラルキル、
− ヘテロアリール、
− ヘテロアリール−(C1〜C6)アルキレン、
− (C1〜C6)アルキル−カルボニル、
− アリール−カルボニル、
− アリール−(C1〜C6)アルキレン−カルボニル、
− ヘテロアリール−カルボニル、
− ヘテロアリール−(C1〜C6)アルキレン−カルボニル、
− アシル、もしくは
− アミノであるか;又は
RaとRbは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、O、N及びSから選択される更なるヘテロ原子を場合により含む3、4、5もしくは6員シクロアルキル環を形成しており;
Rca及びRcbは、独立して、
− 水素、
− (C1〜C8)アルキル、又は
− (C1〜C6)アルコキシ−(C1〜C6)アルキレンであり;
Yは、
− NO2、
− アシル、
− シアノ、
− (C1〜C6)アルキルスルホニル、
− SO2OR’、
− PO(OR’)2、又は
− CF3であり、最も好ましくは、Yは、シアノであり;そして
R’は、水素又は(C1〜C8)アルキルである)
で示される化合物の製造方法であって、
式(IIa):
で示されるシクロヘキサンカルボニトリル誘導体の化合物の製造方法であって、
式(II):
a)式(I):
b)前記シクロヘキサンカルボン酸アミド誘導体をニトロシル化剤と反応させて、式(III)で示される化合物を得ることを含む方法を提供する。
a)式(I):
b)前記シクロヘキサンカルボン酸アミド誘導体(IV)をニトロシル化剤と反応させて、式(III)で示される化合物を得て;
c)塩基性水溶液を添加することにより溶液を塩基性pH、好ましくは9〜14のpH、より好ましくは11〜13.5のpH、最も好ましくは12.5〜13のpHに調整し、その後、相分離して有機相を廃棄し、新しい有機相を添加して、好ましくは鉱酸(例えば、フッ化水素酸、塩酸、ホウ酸、硝酸、リン酸又は硫酸)、又は有機酸(例えば、ギ酸又は酢酸)、より好ましくは鉱酸、最も好ましくは塩酸を添加することにより溶液を酸性にして、水相を1〜10のpHに、好ましくは3〜8のpHに、最も好ましくは6〜7のpHに調整し、それにより式(III)で示される化合物を有機相に抽出することにより、好ましくは有機溶媒から、式(III)で示される化合物を溶液抽出すること、を含む方法を提供する。
実施例1:1−(2−エチル−ブチル)−シクロヘキサンカルボン酸
1.1
1−(2−エチル−ブチル)−シクロヘキシルカルボニトリル:
シクロヘキシルカルボニトリル11.0g(100mmol)、ジエチルアミン1.46g(20mmol)及びTHF 50.0mlの溶液に、THF中のメチルマグネシウムクロリドの溶液(3M、112mmol)を20〜25℃で90分間以内に投与した。投与の終了後、溶液を45℃に加熱し、2−エチルブチルブロミド16.7g(101mmol)を、内部温度が45〜50℃に保持されるような速度で、60分間以内に投与した。更に45〜50℃で60分間攪拌した後、反応混合物を20〜25℃まで冷却し、ヘプタン20mlで処理し、0℃に冷却し、内部温度を25〜30℃に保持しなから、60分間以内に、HCl 55.0ml(1N)で処理した。混合物を30分間撹拌した。その時間の後、相を分離した。回収した有機相を水75mlで洗浄し、減圧下(190mbar)、50℃で濃縮し、真空下(15mbar)、80℃で乾燥させて、1−(2−エチル−ブチル)−シクロヘキシルカルボニトリル19.0gを得た。HPLC分析96〜98%(収率97.6%)。
1−(2−エチル−ブチル)−シクロヘキサンカルボン酸:
H2SO4 12.66g(106.5mmol)(82.5%)を109℃に加熱し、1−(2−エチル−ブチル)シクロヘキシルカルボニトリル6.38g(30.0mmol)を、1時間以内に連続投与した。投与の終了後、反応混合物を103〜104℃で1時間撹拌した。その時間の後、反応混合物を40℃まで冷却し、ヘプタン30.0mlで処理した。H2O 10.0mlを5分間以内に加え、添加の終了後、混合物を40℃で更に30分間攪拌した。その時間の後、13.34g(42.0mmol)ニトロシル硫酸を、内部温度を60〜65℃に保持するような速度で、連続的に1時間以内に、混合物に投与した。60〜62℃で更に攪拌した後、反応混合物を20〜25℃まで冷却した。相の分離後、水相をヘプタン30.0mlで抽出し、回収した有機相をH2O 30.0mlで洗浄した。有機相を減圧下(110mbar)、50℃で蒸発させて、1−(2−エチル−ブチル)−シクロヘキサンカルボン酸6.20gをわずかに黄色を帯びた油状物として得た。HPLC分析95.5%m/m(収率92.2%)。
1−(2−エチル−ブチル)シクロヘキシルカルボニトリル21.3g(110.2mmol)及びH2SO4 46.5g(391.2mmol)(82.5%)を混合し、100℃に加熱し、100℃で3時間攪拌した。その時間の後、反応混合物を20℃まで冷却し、水50.0mLでクエンチし、28% NaOH 86.0mlを加えて、pH=7〜8にpHを調整した。塩化メチレン50mLを加え、相の分離後、塩化メチレン50.0mlで再び水相を抽出した。有機相を合わせ、真空下で濃縮した。残留物をn−ヘキサンから結晶化した。1−(2−エチル−ブチル)−シクロヘキサンカルボン酸アミド16.5gを、無色の結晶として得た。HPLC分析100.0%m/m(収率70.8%)。
IR;3426、2923、2855、1632、1459、1379、511cm−1
H1NMR(400MHz,CDCl3,ppm):5.63(br.s.,2H),1.93(m,2H),1.64−1.53(m,3H),1.49−1.38(m,4H),1.36−1.22(m,8H),0.81(t,6H)
MS:m/e212(M+1)+
分析:C13H25NOの計算値:C73.88、H11.92、N6.63。実測値:C73.77、H11.66、N6.61
105℃〜110℃に加熱したH2SO4 23.8g(200mmol)(水中82.5%溶液)の連続的に攪拌した溶液に、アルゴン下、60分間かけて、1−(2−エチル−ブチル)シクロヘキシルカルボニトリル20.4g(100mmol)を滴下した。次に、反応混合物を105℃〜110℃で更に2時間撹拌したが、GC分析によると、0.5%未満の出発物質のニトリルが混合物中に残存していた。いったん反応混合物を65℃まで冷却し、ヘプタン100mlを加えた。次に、H2O 26.5g(1.47mol)を、5〜10分間かけて加えた。二相反応混合物に、60〜65℃で、激しく攪拌しながら(800rpm)、60分間かけて、ニトロシル硫酸44.5g(140mmol)(硫酸中40%)を、注入ポンプを用いて加えた。反応混合物を、60〜65℃で更に30分間撹拌した。反応混合物を放冷すると、室温に降下した。水相を廃棄した。次に、有機相に、H2O 100.0mlを加えた。水酸化ナトリウム約38g(水中28%溶液)を、20〜30℃で、攪拌しながら、10分間かけて、滴下漏斗を用いて加えて、溶液のpHを12.5〜13に調整した。両方の相を5分間分離させた。有機相を廃棄し、NaCl飽和溶液24g(20ml)及びトルエン240mlを水相に加えた。10分間かけて、滴下漏斗を用い、攪拌しながら、HCl約26g(水中37%溶液)で、pHを6〜7に調整した。両方の相を5分間分離させた。有機層を減圧下で濃縮して、1−(2−エチル−ブチル)−シクロヘキサンカルボン酸20.6gを得た。GC分析98.1%m/m(収率95%)。
シクロヘキシルカルボニトリル8.74g(80mmol)及びTHF 40.0mlの溶液に、105分間以内に、20〜26℃で、THF中のメチルマグネシウムクロリド(3M、30mls、89mmol)の溶液を投与した。投与が完了した後、溶液を46℃に加熱し、60分間以内に、内部温度が45〜50℃に保持されるような速度で、2−エチルブチルブロミド15.6g(94.5mmol)を投与した。45〜50℃で更に22時間攪拌した後、反応混合物を20〜25℃まで冷却し、ヘプタン28mlで処理し、0℃に冷却し、内部温度を3〜6℃に保持しながら、60分間以内に、HCl 45ml(1N)で処理した。温度を20〜26℃に調整し、混合物を30分間撹拌した。その時間の後、相を分離した。回収した有機相を水で洗浄し、減圧下、50℃で濃縮し、真空下、80℃で乾燥させて、1−(2−エチル−ブチル)−シクロヘキシルカルボニトリル11.19gを得た。GC分析67.8%(収率 標記化合物49.0%及びアセチルシクロヘキサン16%)。
105℃〜110℃に加熱したH2SO4 23.8g(200mmol)(水中82.5%溶液)の連続的に攪拌した溶液に、アルゴン下、60分間かけて、1−(2−エチル−ブチル)シクロヘキシルカルボニトリル20.9g(100mmol)を滴下した。次に、反応混合物を105℃〜110℃で更に2時間撹拌したが、GC分析によると、0.5%未満の出発物質のニトリルが混合物中に残存していた。いったん反応混合物を65℃まで冷却し、ヘプタン100mlを加えた。次に、H2O 26.5g(1.47mol)を、5〜10分間かけて加えた。二相反応混合物に、60〜65℃で、激しく攪拌しながら(800rpm)、60分間かけて、ニトロシル硫酸47.7g(140mmol)(硫酸中40%)を、注入ポンプを用いて加えた。反応混合物を、60〜65℃で更に30分間撹拌した。反応混合物を放冷すると、室温に降下した。水相を廃棄した。次に、有機相に、H2O 100.0mlを加えた。水酸化ナトリウム約17g(水中28%溶液)を、20〜30℃で、攪拌しながら、10分間かけて、滴下漏斗を用いて加えて、溶液のpHを12.5〜13に調整した。両方の相を5分間分離させた。有機相を廃棄し、トルエン100mlを水相に加えた。10分間かけて、滴下漏斗を用い、攪拌しながら、HCl約12g(水中37%溶液)で、pHを6〜7に調整した。両方の相を5分間分離させた。有機層を減圧下で濃縮して、トルエン中の1−(2−エチル−ブチル)−シクロヘキサンカルボン酸37.0gを得た。GC分析52.1%m/m(収率91%)。
エルフェルドのマイクロリアクターユニット(EHRFELD's microreactor units)を、後述の実施例で使用した。反応装置内でのガスの発生(engassing)を防ぐために、マイクロリアクションシステムに入れる前に、準備工程が必要であった。THF中のメチルマグネシウムクロリド96.05g(3M、296.8mmol)の溶液Aに、30分間以内に、20〜25℃で、THF 116.5ml中のジエチルアミン23.06g(309.72mmol)の溶液を投与した。20〜25℃で更に攪拌した後、反応混合物をアルゴン流で30分間処理して、メタンを除去した。
反応が起こる混合系において、溶液(A)に、20〜25℃で、THF 123.2ml中のシクロヘキサンカルボニトリル28.34g(258.1mmol)の溶液(B)を連続投与した。[溶液(A)2.25ml/分、溶液(B)1.38ml/分、滞留時間12秒]。マイクロリアクター内に混合装置を入れた後、この脱保護からの混合物に、66℃で、THF 112ml中の2−エチル−ブチル−ブロミド47.14g(283.9mmol)の溶液(C)を一緒に連続投与した。[溶液(C)1.38ml/分、滞留時間6分間]。
反応混合物(試料 15分間 流(flow))を20〜25℃まで冷却し、内部温度を25〜30℃に保持しながら、30分間以内に、HCl 20.0ml(1N)で処理した。混合物を30分間撹拌した。その時間の後、相を分離した。回収した有機相を水27mlで洗浄し、減圧下(190mbar)、50℃で濃縮し、真空下(15mbar)、80℃で乾燥させて、1−(2−エチル−ブチル)−シクロヘキシルカルボニトリル5.17gを得た。HPLC分析83.5%(収率63.7%)。
Claims (17)
- 式Ia:
(式中、
Raは、
− 水素、
− (C1〜C8)アルキル、
− ハロ−(C1〜C8)アルキル、
− (C1〜C6)アルコキシ、
− (C1〜C6)アルコキシ−(C1〜C6)アルキレン、
− ヘテロ−(C1〜C8)アルキル、
− (C3〜C6)シクロアルキル、
− (C3〜C6)シクロアルキル−(C1〜C6)アルキレン、
− アリール、
− アラルキル、
− ヘテロアリール、
− ヘテロアリール−(C1〜C6)アルキレン、
− (C1〜C6)アルキル−カルボニル、
− アリール−カルボニル、
− アリール−(C1〜C6)アルキレン−カルボニル、
− ヘテロアリール−カルボニル、
− ヘテロアリール−(C1〜C6)アルキレン−カルボニル、
− アシル、
− アミノ、
− NO2、
− シアノ、
− SO2OR’、もしくは
− PO(OR’)2であり;
Rbは、
− 水素、
− (C1〜C8)アルキル、
− ハロ−(C1〜C8)アルキル、
− (C1〜C6)アルコキシ、
− (C1〜C6)アルコキシ−(C1〜C6)アルキレン、
− ヘテロ−(C1〜C8)アルキル、
− (C3〜C6)シクロアルキル、
− (C3〜C6)シクロアルキル−(C1〜C6)アルキレン、
− アリール、
− アラルキル、
− ヘテロアリール、
− ヘテロアリール−(C1〜C6)アルキレン、
− (C1〜C6)アルキル−カルボニル、
− アリール−カルボニル、
− アリール−(C1〜C6)アルキレン−カルボニル、
− ヘテロアリール−カルボニル、
− ヘテロアリール−(C1〜C6)アルキレン−カルボニル、
− アシル、もしくは
− アミノであるか;又は
RaとRbは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、O、N及びSから選択される更なるヘテロ原子を場合により含む3、4、5もしくは6員シクロアルキル環を形成しており;
Rca及びRcbは、独立して、
− 水素、
− (C1〜C8)アルキル、又は
− (C1〜C6)アルコキシ−(C1〜C6)アルキレンであり;
Yは、
− NO2、
− アシル、
− シアノ、
− (C1〜C6)アルキルスルホニル、
− SO2OR’、
− PO(OR’)2、又は
− CF3であり、最も好ましくは、Yは、シアノであり;そして
R’は、水素又は(C1〜C8)アルキルである)
で示される化合物の製造方法であって、
式(IIa):
で示される化合物を、第二級アミンの存在下で、アルキル化剤及びグリニャール試薬と反応させることを含む方法。 - カップリング反応が、第二級アミンの存在下で実施される、請求項2記載の方法。
- 溶液を塩基性pHに調整し、その後、鉱酸を添加して水相を1〜10のpHに調整することにより、式(III)で示される化合物を溶液抽出することを更に含む、請求項2〜4のいずれか記載の方法。
- グリニャール試薬を第二級アミンの存在下、シクロヘキサンカルボニトリルに添加し、続いてアルキル化剤を添加する、請求項2〜9のいずれか記載の方法。
- アルキル化剤が、ハロゲン化(C1〜C6)アルキルマグネシウム、ハロゲン化フェニルマグネシウム、ハロゲン化ヘテロアリールマグネシウム又はハロゲン化シクロアルキルマグネシウムである、請求項2〜10のいずれか記載の方法。
- アルキル化剤が、1−ブロモ−2−エチルブタンである、請求項2〜11のいずれか記載の方法。
- グリニャール試薬が、塩化メチルマグネシウムである、請求項2〜12のいずれか記載の方法。
- 方法が、半連続的又は連続的であり、好ましくは連続的である、請求項2〜13のいずれか記載の方法。
- 本明細書の先に記載された発明。
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