JP2014522853A - シクロヘキサンカルボン酸の製造方法 - Google Patents

シクロヘキサンカルボン酸の製造方法 Download PDF

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Abstract

とりわけ薬剤活性化合物の製造における中間体として有用である、式（Ｉ）の化合物の製造方法。

Description

本発明は、薬剤活性化合物の製造における中間体として有用な、シクロヘキサンカルボン酸誘導体の製造方法に関する。
第１の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）：
Figure 2014522853
で示される化合物の製造方法であって、式（II）：
Figure 2014522853
で示される化合物を場合により水の存在下で塩基と反応させることを含む方法を提供する。
式（Ｉ）の化合物は、有用な薬剤化合物の合成における中間体として使用することができる。例えば、１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボン酸は、EP 1,020,439に記載される化合物の合成に使用することができる。
特に断りない限り、本明細書及び請求の範囲に使用される以下の用語は、後述の意味を有する：
「ハロ」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨード、特にクロロ又はブロモを意味する。
「（Ｃ１−Ｃ８）アルキル」とは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル及びｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル又はオクチルのような、分岐鎖又は直鎖炭化水素のことをいう。「（Ｃ１−Ｃ３）アルキル」とは、メチル、エチル、ｎ−プロピル又はイソプロピルのことをいう。
「アルカリ金属」又は「アルカリ」とは、リチウム、ナトリウム、カリウム、ルビジウム及びセシウムのことをいう。詳しくはアルカリ金属は、カリウム又はナトリウムである。更に詳しくはアルカリ金属はナトリウムである。
「塩基」とは、水性塩基又は無機塩基のことをいう。
「無機塩基」とは、アルカリ炭酸塩、アルカリ重炭酸塩、アルカリホウ酸塩、アルカリリン酸塩又はアルカリ水酸化物のような、アルカリ金属塩基のことをいう。詳しくは無機塩基は、アルカリ水酸化物である。更に詳しくは無機塩基は、ＫＯＨ又はＮａＯＨである。更に詳しくは無機塩基はＮａＯＨである。無機塩基はとりわけ固体であり、特にペレット形状になっている。
「水性塩基」とは、塩基及び水とを含む溶液である。アルカリ炭酸塩、アルカリ重炭酸塩、アルカリホウ酸塩、アルカリリン酸塩又はアルカリ水酸化物のような、水に容易に溶解する多数の塩基が当該分野において知られている。詳しくは水性塩基は、水と、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＬｉＯＨ、Ｃａ（ＯＨ）２又はＭｇ（ＯＨ）２とを含む溶液であり、更に詳しくは水と、ＮａＯＨ又はＫＯＨとを含む溶液である。最も詳しくは水性塩基とは、水とＮａＯＨとを含む溶液のことをいう。
「アルコール」とは、ベンジルアルコール、アミノエタノール、又は１個若しくは２個のヒドロキシ基により置換されている、更に詳しくは１個のヒドロキシ基により置換されている、上記と同義の（Ｃ１−Ｃ８）アルキル（更に詳しくは（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）のことをいう。アルコールの例は、特に限定されないが、メタノール、エタノール、イソプロパノール、プロパノール、プロピレングリコール、ブタノール、ｔ−ブタノール、ベンジルアルコール、２−アミノエタノール及びオクタノールを包含する。詳しくは、アルコールとは、メタノール、エタノール又はベンジルアルコールのことをいうか、あるいは更に詳しくはメタノール又はエタノール、最も詳しくはメタノールのことをいう。
「当量」とは、モル当量のことをいう。
特に定義が上に与えられる用語に関しては、実施例に具体的に例示されている。
第２の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）：
Figure 2014522853
で示されるの化合物の製造方法であって、式（II）：
Figure 2014522853
で示される化合物を水性塩基と又は場合により水の存在下で無機塩基と反応させることを含む方法を提供する。
別の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）：
Figure 2014522853
で示される化合物の製造方法であって、式（II）：
Figure 2014522853
で示される化合物を水性塩基と反応させることを含む方法を提供する。
別の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）：
Figure 2014522853
で示される化合物の製造方法であって、式（II）：
Figure 2014522853
で示される化合物を場合により水の存在下で無機塩基と反応させることを含む方法を提供する。
本発明は、式（Ｉ）の化合物の一段階製造方法であって、式（II）の化合物を場合により水の存在下で塩基と反応させることを含む方法を提供する。
別の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）：
Figure 2014522853
で示される化合物の製造方法であって、式（II）：
Figure 2014522853
で示される化合物を水性塩基と又は場合により水の存在下で無機塩基と反応させることにより、式（III）：
Figure 2014522853
で示される化合物を介して式（Ｉ）の化合物が得られることを含む方法であり、そして式（III）の化合物を更に式（IV）：
Figure 2014522853
［式中、Ｍ＋は、アルカリ金属対イオンである］で示される化合物に加水分解することにより、式（Ｉ）の化合物が得られる方法を提供する。
別の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）：
Figure 2014522853
で示される化合物の製造方法であって、式（II）：
Figure 2014522853
で示される化合物をＫＯＨ若しくはＮａＯＨ水溶液と；又は場合により水の存在下でＫＯＨ若しくはＮａＯＨと反応させることにより、式（III）：
Figure 2014522853
で示される化合物を介して式（Ｉ）の化合物が得られることを含む方法であり、そして式（III）の化合物を更に式（IV）：
Figure 2014522853
［式中、Ｍ＋は、Ｋ＋又はＮａ＋対イオンである］で示される化合物に加水分解することにより、式（Ｉ）の化合物が得られる方法を提供する。
別の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）：
Figure 2014522853
で示される化合物の製造方法であって、式（II）：
Figure 2014522853
で示される化合物をＮａＯＨ水溶液と；又は場合により水の存在下でＮａＯＨ、特にＮａＯＨペレットと反応させることにより、式（III）：
Figure 2014522853
で示される化合物を介して式（Ｉ）の化合物が得られることを含む方法であり、そして式（III）の化合物を更に式（IV）：
Figure 2014522853
［式中、Ｍ＋は、Ｎａ＋対イオンである］で示される化合物に加水分解することにより、式（Ｉ）の化合物が得られる方法を提供する。
別の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）：
Figure 2014522853
で示される化合物の製造方法であって、式（II）：
Figure 2014522853
で示される化合物をＮａＯＨ水溶液と反応させることにより、式（III）：
Figure 2014522853
で示される化合物を介して式（Ｉ）の化合物が得られることを含む方法であり、そして式（III）の化合物を更に式（IV）：
Figure 2014522853
［式中、Ｍ＋は、Ｎａ＋対イオンである］で示される化合物に加水分解することにより、式（Ｉ）の化合物が得られる方法を提供する。
したがって、別の実施態様において、本発明は、以下のスキーム１：
Figure 2014522853
［式中、Ｘは、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ又はＦであり、そしてＲ１は、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルである］に表される合成工程を含む方法を提供する。詳しくは、本方法は、式（Ｉ）のシクロヘキサンカルボン酸誘導体を、ＰＸ３、ＰＸ５、ＳＯＸ２、ＮＣＸ又はＣＯＸ２のような、ハロゲン化剤と反応させることにより、式（Ｖ）の化合物が得られることを含む。このハロゲン化工程は、詳しくはトリ（Ｃ１−Ｃ５）アルキルアミンの存在下で行われる。更に経路ａ）では、本方法は、ハロゲン化アシルを二硫化ビス（２−アミノフェニル）と反応させることにより、二硫化ビス（２−アミノフェニル）のアミノ基をアシル化し、このアミノ−アシル化ジスルフィド生成物を、トリフェニルホスフィン、水素化ホウ素亜鉛又はナトリウムのような、還元剤で還元することにより、チオール生成物を得て、そしてこのチオール生成物中のチオール基をＲ１Ｃ（Ｏ）Ｘ’（ここで、Ｘ’は、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ又はＦである）でアシル化することを含む。あるいは経路ｂ）により、式（VI）の化合物をイソ酪酸無水物と、ホスフィン、ホスフィナイト、ホスホナイト又はホスファイトのような、還元剤の存在下で反応させることにより、式（VIII）（式中、Ｒ１は、イソプロピルである）の化合物が得られる。
追加的工程は、例えば、Shinkai et al., J. Med. Chem. 43:3566-3572 (2000)、WO 2007/051714、WO2009/153181、WO 2009/121788、WO 2009/121789又はWO 2011/000793に記載される手順により実施することができる。
詳しくはハロゲン化剤は、塩化チオニル、五塩化リン、塩化オキサリル、三臭化リン及びフッ化シアヌルから選択され、最も詳しくは塩化チオニルである。ＸがＣｌである、式（Ｖ）の化合物は、最も好ましい。チオールアシル化工程において、詳しくはアシル化剤は、Ｘ’がＣｌである、Ｒ１Ｃ（Ｏ）Ｘ’である。最も詳しくはＲ１は、イソプロピルである。
更に別の実施態様において、本発明は更に、式（Ｉ）：
Figure 2014522853
で示される化合物の製造方法であって、
ａ）式（II）：
Figure 2014522853
で示される化合物を場合により水の存在下で塩基と反応させることにより、式（Ｉ）の化合物が得られること；
ｂ）続いてフッ化水素酸、塩酸、ホウ酸、硝酸、リン酸若しくは硫酸のような鉱酸、又はギ酸若しくは酢酸のような有機酸（更に詳しくは、この酸は鉱酸、最も詳しくは塩酸である）を加えること
を含む方法を提供する。
特別な実施態様において、本発明は、塩基が水性塩基又は無機塩基である、本明細書に記載の方法を提供する。
特別な実施態様において、本発明は、塩基が水性塩基である、本明細書に記載の方法を提供する。
特別な実施態様において、本発明は、塩基が無機塩基である、本明細書に記載の方法を提供する。
特別な実施態様において、本発明は、水性塩基が、水とアルカリ炭酸塩、アルカリ重炭酸塩、アルカリホウ酸塩、アルカリリン酸塩又はアルカリ水酸化物とを含む溶液である、本明細書に記載の方法を提供する。
特別な実施態様において、本発明は、水性塩基が、水とＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＬｉＯＨ、Ｃａ（ＯＨ）２又はＭｇ（ＯＨ）２とを含む溶液である、本明細書に記載の方法を提供する。
特別な実施態様において、本発明は、水性塩基が、水とＮａＯＨ又はＫＯＨとを含む溶液である、本明細書に記載の方法を提供する。
特別な実施態様において、本発明は、水性塩基が、水とＮａＯＨとを含む溶液である、本明細書に記載の方法を提供する。
特別な実施態様において、本発明は、無機塩基が、アルカリ金属塩基である、本明細書に記載の方法を提供する。
特別な実施態様において、本発明は、無機塩基が、アルカリ炭酸塩、アルカリ重炭酸塩、アルカリホウ酸塩、アルカリリン酸塩又はアルカリ水酸化物である、本明細書に記載の方法を提供する。
特別な実施態様において、本発明は、無機塩基がアルカリ水酸化物である、本明細書に記載の方法を提供する。
特別な実施態様において、本発明は、無機塩基が、ＫＯＨ又はＮａＯＨである、本明細書に記載の方法を提供する。
特別な実施態様において、本発明は、無機塩基がＮａＯＨである、本明細書に記載の方法を提供する。
特別な実施態様において、本発明は、無機塩基が、固体であり、更に詳しくはペレット形状になっている、本明細書に記載の方法を提供する。
特別な実施態様において、本発明は、無機塩基が、固体ＮａＯＨであり、更に詳しくはペレット形状のＮａＯＨである、本明細書に記載の方法を提供する。
特別な実施態様において、本明細書に記載の本発明は、アルコール又は２種以上のアルコールの混合物の存在下で行うことができる。詳しくはこのアルコールは、メタノール、エタノール、tert−ブタノール又はこれらの混合物であり、更に詳しくはアルコールは、メタノール、エタノール又はこれらの混合物であり、そして最も詳しくはこのアルコールはメタノールである。
特別な実施態様において、本発明は、反応が、１５０℃と２８０℃の間、詳しくは１５０℃と２５０℃の間、更に詳しくは１８０℃〜２３０℃の間の温度で、最も詳しくは２００℃で行われる、本明細書に記載の方法を提供する。
特別な実施態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物に対して少なくとも０．５当量、詳しくは０．５〜５．０当量の水性塩基を使用する、本明細書に記載の方法を提供する。詳しくは１．０〜３．０当量が使用される。更に詳しくは１．５〜３．０当量が使用される。最も詳しくは１．５〜２．５当量が使用される。
特別な実施態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物に対して少なくとも０．５当量、詳しくは０．５〜５．０当量のＮａＯＨを使用する、本明細書に記載の方法を提供する。詳しくは１．０〜３．０当量が使用される。更に詳しくは１．５〜３．０当量が使用される。最も詳しくは１．５〜２．５当量が使用される。
特別な実施態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物に対して少なくとも０．０１当量、詳しくは０．０１〜２０．０当量のアルコールを使用する、本明細書に記載の方法を提供する。詳しくは５．０〜１２．５当量が使用される。
特別な実施態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物に対して少なくとも０．０１当量、詳しくは０．０１〜２０．０当量のアルコールを使用する、本明細書に記載の方法を提供する。詳しくは０．１〜２０．０当量が使用される。更に詳しくは５．０〜１２．５当量が使用される。
特別な実施態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物に対して少なくとも０．０１当量の水、詳しくは式（Ｉ）の化合物に対して０．０１〜２０．０当量の水を使用する、本明細書に記載の方法を提供する。詳しくは０．１〜２０．０当量が使用される。更に詳しくは２．０〜６．０当量が使用される。更なる実施態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、上記の、そして以下のスキーム２（ここで、Ｍ＋は、上記と同義である）における式（III）の化合物の反応を含む方法を提供する。
Figure 2014522853
更なる実施態様において、本発明は、２−メチルプロパンチオ酸［２−（［［１−（２−エチルブチル）−シクロヘキシル］−カルボニル］アミノ）フェニル］の製造方法であって、前記方法及び条件のいずれかにより得られる式（Ｉ）の化合物の形成を含む方法を提供する。
更なる実施態様において、本発明は、式（IV）：
Figure 2014522853
［式中、Ｍ＋は、本明細書中と同義である］で示される化合物を提供する。詳しくは、本発明は、Ｍ＋が、Ｎａ＋又はＫ＋、更に詳しくはＮａ＋である、式（IV）の化合物を提供する。
別の実施態様において、本発明は、上記の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、半連続又は連続工程として、詳しくは連続工程として実施される方法を提供する。更に詳しくは、この連続工程は、流体の流れ工程である。微細加工反応器又は管状コイル反応器中で化学変換を実施することは、極めて高い表面積対体積比に起因して、これらが化学工程パラメーターのより良い制御をもたらすため、多くの場合に有利であることが見い出された。したがって、これらのタイプの反応器は、化学技術者が熱及び物質の移動のような輸送現象を正確に制御する、またとない機会を提供する（ a) C. Wiles, P. Watts, Chem. Commun. 47:6512-6535 (2011); b) Micro Reaction Technology in Organic Synthesis, P. Watts, C. Wiles, CRC Press Inc., Boca Raton, 2011; c) Microreactors in Organic Synthesis and Catalysis, T. wirth (Ed.), Wiley- VCH, Weinheim, 2008; d) V. Hessel, C. Knobloch, H. Lowe, Recent Pat. Chem. Eng. 1: 1-16 (2008)）。非常な高温及び高圧のような型破りで苛酷な反応条件を、容易に作り出すことができ、それによって制御された安全なやり方でその沸点をはるかに超えて溶媒（実際は有機又は水性）を過熱できるようになり、新規な製造法の窓を開けることができる（a) T. Illg, P. Lob, V. Hessel, Bioorg. Med. Chem. Lett. 18:3707-3719 (2010); b) V. Hessel, Chem. Eng. Technol. 32: 1655-1681 (2009); c) C. Wiles, P. Watts, Future Med. Chem. 1: 1593-1612 (2009); d) F. Paviou, Pharmaceutical Technology Europe 21:22-32 (2009); e) B. P. Mason, K. E. Price, J. L. Steinbacher, A. R. Bogdan, D. T. McQuade, Chem. Rev. 107:2300-2318 (2007)）。
加水分解反応は、単相性（均一系）又は二相性（不均一系）工程として実施することができる。多相性反応の場合には、反応パートナーの高速かつ効率の良い混合が、微細構造反応器にとってまたとない機会となる。二相系の場合には、熱制御の課題は別にして、更に２種の非混和性液体溶媒流を連続して混合することの複雑さが存在しており、そしてこのことは、反応速度が物質移動によりしばしば制限されるため特に重要である。迅速な混合は、二相間の界面接触面積を最大化するスタティックミキサー要素を使用することによって、しばしば達成できる。液相がミキサーを進むにつれ、移動しない受動ミキサー要素により溶媒流が連続して混合される。ここ数年、多数の新規なマイクロミキサーのデザインが出現しており、先行技術文献に記載されている。
有機及び水性溶媒で、このような高温及び高圧で化学変換を実施するとき、体積膨張が著しく、これにより不適切な処理時間となるため、これを無視すべきでない。所定の圧力及び温度について溶媒又は溶媒混合物の体積膨張が知られているならば、公称滞留時間（反応器コイルの体積及び流量からの商）は、それに応じて補正することができ、いわゆる有効滞留時間を提供するが、これは、加熱反応器ゾーン内の反応混合物の実際の滞留時間を記述している（R. E. Martin, F. Morawitz, C. Kuratli, A. M. Alker, A. I. Alanine, Eur. J. Org. Chem. 47-52 (2012)）。
本発明の「不連続」又は連続処理用の反応器は、詳しくは温度及び圧力に関して極限環境における操作に適した酸化及び腐食耐性材料である材料でできている。このような材料は、更なる攻撃から表面を保護する厚い安定な不動態酸化物層を形成する。好ましい反応器材料は、ステンレススチール又はHastelloyであり、更に好ましくはMonel、Inconel（慣用商品名：Inconel 600、Inconel 625、Chronin 625）又はChromel（慣用商品名：Chromel A、Nichrome 80-20）のような高ニッケル含量のオーステナイト系ニッケル−クロム系超合金であり、あるいは最も好ましくは純粋なニッケルである。
本発明の方法は、半連続又は連続工程として、更に詳しくは連続工程として実施することができる。
本明細書にその合成経路が明示的に開示されていない、出発材料及び試薬は、一般に商業的供給源から入手可能であるか、又は当業者には周知の方法を用いて容易に調製される。例えば、式（II）の化合物は、WO 2009/121788又はWO 2009/121789に記載されている手順により調製することができる。
一般に、本出願に使用される命名法は、IUPACの体系的命名法の生成のためのBeilstein Instituteのコンピュータ化システムであるAUTONOM（商標）2000に基づく。本明細書に示される化学構造は、MDL ISIS（商標）バージョン2.5 SP2を用いて作成した。本明細書において構造中の炭素、酸素又は窒素原子上に現れる任意の空いた結合価は、水素原子の存在を示す。
以下の実施例は、更なる例証を目的として提供されるもので、特許請求される本発明の範囲を限定するものではない。
以下の略語及び定義が使用される：％（質量パーセント）；面積％（面積パーセント、a/a％）；当量（１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボニトリルに対するモル当量）；ｇ（グラム）；ＧＣ ＦＩＤ（ガスクロマトグラフィー水素炎イオン化検出器）；ｈ（時間）；ＨＣｌ（塩酸）；Ｈ２Ｏ（水）；ＨＰＬＣ（高性能液体クロマトグラフィー）；ISP（同位体スピン占有数）；ＫＯＨ（水酸化カリウム）；mL（ミリリットル）；ＮａＯＨ（水酸化ナトリウム）；
実施例１
１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボン酸の合成
１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボニトリル（９．６７ｇ、５０mmol、１当量）、ＮａＯＨ水溶液８．８ｇ（水中５０％溶液、１１０mmol、２．２当量）、及びメタノール（１６ｇ、５００mmol、１０当量）を周囲温度で５０mL Hastelloy C22オートクレーブ中に仕込んで、これを密閉した。この反応混合物をオートクレーブ中で２００℃で１６ｈ激しく撹拌した。周囲温度まで冷却後、オートクレーブ内の圧力を解放して、容器の内容物は、エルレンマイヤーフラスコ内のＨ２Ｏ（２０mL）、ＨＣｌ ３１．４ｇ（２５％溶液、２１５mmol、４．３当量）及びヘプタン（１６mL）の混合物中に移した。
第２バッチは、同じオートクレーブを用いて、上記と同じ手順を適用して実施した。第２の全反応物は、エルレンマイヤーフラスコ内で初回分からの全反応物と合わせ、そして水相のｐＨは、ＨＣｌ（２５％）を加えることにより１と２の間に調整した。次にこの不均一な全反応物を周囲温度で二相に分離した。水相は、ヘプタン（１０mL）で逆洗して、抽出液は、最初の分離からの有機相と合わせた。合わせた有機相は、Ｈ２Ｏ（２mL）で２回洗浄して、真空で５０℃下で蒸発させた。蒸発後、淡黄色の油状物（２０．７ｇ）を得た。
粗油状物の試料をジアゾメタンで誘導体化して、ＧＣ−ＦＩＤにより分析した。この分析に基づくと、この生成油状物は、０．１１ｇ（０．５７mmol、０．００５７当量、０．５面積％）の未変換１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボニトリル、０．０９５ｇ（０．４５mmol、０．００４５当量、０．５面積％）の１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボン酸アミド、及び１９．９８ｇ（９４．１mmol、０．９４当量、９８．２面積％）の１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボン酸を含有する。１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボン酸の収率は、９４．１モル％である。
実施例２
１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボン酸の合成
１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボニトリル（９．６７ｇ、５０mmol、１当量）、固体ＮａＯＨ（９８％、４．４８ｇ、１１０mmol、２．２当量）、Ｈ２Ｏ（２．６１ｇ、１４５mmol、２．９当量）、及びメタノール（１６ｇ、５００mmol、１０当量）を周囲温度で５０mL Hastelloy C22オートクレーブ中に仕込んで、これを密閉した。この反応混合物をオートクレーブ中で２００℃で１６ｈ激しく撹拌した。周囲温度まで冷却後、オートクレーブ内の圧力を解放して、容器の内容物は、エルレンマイヤーフラスコ内のＨ２Ｏ（２０ml）、ＨＣｌ ３４ｇ（２５％溶液、２３３mmol、４．７当量）、及びヘプタン（３０ml）の混合物中に移した。
第２バッチは、同じオートクレーブを用いて、上記と同じ手順を適用して実施した。第２の全反応物は、エルレンマイヤーフラスコ内で初回分からの全反応物と合わせ、そして水相のｐＨは、ＨＣｌ ３０．８ｇ（２５％、２１１mmol、４．２当量）を加えることにより０．６に調整した。次にこの不均一な全反応物を周囲温度で二相に分離した。水相は、ヘプタン（２０ml）で２回逆洗して、抽出液は、最初の分離からの有機相と合わせた。合わせた有機相は、Ｈ２Ｏ（５ml）で２回洗浄して、真空で６０℃で蒸発させた。蒸発後、淡黄色の油状物（２０．６５ｇ）を得た。
粗油状物の試料をジアゾメタンで誘導体化して、ＧＣ−ＦＩＤにより分析した。この分析に基づくと、この生成油状物は、０．２ｇ（１．０６mmol、０．０１０６当量、１．０面積％）の未変換１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボニトリル、０．１３ｇ（０．６mmol、０．００６当量、０．６面積％）の１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボン酸アミド、及び１９．７ｇ（９３．０mmol、０．９３当量、９７．４面積％）の１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボン酸を含有する。
１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボン酸の収率は、９２．９モル％である。
実施例３
１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボン酸の合成
１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボニトリル（６．０７ｇ、３１．４mmol、１当量）、ＮａＯＨ水溶液５．５３ｇ（水中５０％溶液、６９mmol、２．２当量）、及びメタノール（１０．１ｇ、３１５mmol、１０当量）を周囲温度で５０mL Hastelloy C22オートクレーブ中に仕込んで、これを密閉した。この反応混合物をオートクレーブ中で２００℃で１６ｈ激しく撹拌した。周囲温度まで冷却後、オートクレーブ内の圧力を解放して、容器の内容物は、Ｈ２Ｏ（１２ml）、ＨＣｌ １２ｇ（２５％溶液）、及びヘプタン（１０ml）の混合物中に移した。その後、オートクレーブ内の水相のｐＨは、ＨＣｌ（２５％）２．１ｇを加えることにより１．５に調整した。ＨＣｌの総添加量は、１４．１ｇ（２５％、９７mmol、３．１当量）であった。
この不均一な全反応物から、上部有機層からの最初の試料を採取して、ＧＣ−ＦＩＤにより分析した。この分析に基づくと、この有機層は、９８．４面積％の１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボン酸、０．７面積％の未変換１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボニトリル、０．７面積％の中間体１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボン酸アミドを含有する。
有機相からの第２の試料は、５５℃／２０mbar下で蒸発させ、ジアゾメタンで誘導体化して、ＧＣ−ＦＩＤにより分析した：９８．５面積％の１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボン酸、０．４面積％の未変換１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボニトリル、０．６面積％の中間体１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボン酸アミド。
実施例４
１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボン酸の合成
１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボニトリル（６．０７ｇ、３１．４mmol、１当量）、ＮａＯＨ水溶液９．２ｇ（水中３０％溶液、６９mmol、２．２当量）、及びメタノール（１０．１ｇ、３１５mmol、１０当量）を周囲温度で５０mL Hastelloy C22オートクレーブ中に仕込んで、これを密閉した。この反応混合物をオートクレーブ中で２００℃で１６ｈ激しく撹拌した。周囲温度まで冷却後、オートクレーブ内の圧力を解放して、容器の内容物は、Ｈ２Ｏ（１２ml）、ＨＣｌ（２５％溶液、１２ｇ）、及びヘプタン（１０ml）の混合物中に移した。その後、反応器内の水相のｐＨは、ＨＣｌ（２５％）２．１ｇを加えることにより１と２の間に設定した。ＨＣｌの総添加量は、１４．１ｇ（２５％、９７mmol、３．１当量）であった。
この不均一な全反応物から、上部有機層からの最初の試料を採取して、ＧＣ−ＦＩＤにより分析した。この分析に基づくと、この有機層は、９７．２面積％の１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボン酸、０．９面積％の未変換１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボニトリル、１．３面積％の中間体１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボン酸アミドを含有する。
有機相からの第２の試料は、５５℃／２０mbar下で蒸発させ、ジアゾメタンで誘導体化して、ＧＣ−ＦＩＤにより分析した：９７．４面積％の１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボン酸、０．７面積％の未変換１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボニトリル、１．１面積％の中間体１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボン酸アミド。
実施例５
１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボン酸の合成
１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボニトリル（９．６７ｇ、５０mmol、１当量）、ＮａＯＨ水溶液８．８ｇ（水中５０％溶液、１１０mmol、２．２当量）、及びエタノール（１６．１ｇ、３５０mmol、７当量）を周囲温度で５０mL Hastelloy C22オートクレーブ中に仕込んで、これを密閉した。この反応混合物をオートクレーブ中で２００℃で２０ｈ激しく撹拌した。周囲温度まで冷却後、オートクレーブ内の圧力を解放して、容器の内容物は、Ｈ２Ｏ（２０ml）、ＨＣｌ ２５．２ｇ（２５％、１７３mmol、３．５当量）、及びヘプタン（１６ml）の混合物中に移した。
第２バッチは、同じオートクレーブを用いて、上記と同じ手順を適用して実施した。第２の全反応物は、エルレンマイヤーフラスコ内で初回分からの全反応物と合わせ、そして水相のｐＨは、ＨＣｌ ２１．４ｇ（２５％、１４７mmol、２．９当量）を加えることにより１．５に調整した。次にこの不均一な全反応物を周囲温度で二相に分離した。水相は、ヘプタン（１０ml）で逆洗して、抽出液は、最初の分離からの有機相と合わせた。合わせた有機相は、Ｈ２Ｏ（２ml）で洗浄して、真空で５５℃で蒸発させた。蒸発後、淡黄色の油状物（２１．０９ｇ）を得た。
粗油状物の試料をジアゾメタンで誘導体化して、ＧＣ−ＦＩＤにより分析した。この分析に基づくと、この有機層は、０．２４ｇ（１．２３mmol、０．０１２当量、１．２面積％）の未変換１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボニトリル、０．４ｇ（１．８９mmol、０．０１９当量、２．０面積％）の１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボン酸アミド、及び１９．５ｇ（９１．８mmol、０．９２当量、９５．９面積％）の１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボン酸を含有する。１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボン酸の収率は、９１．８モル％である。
実施例６
１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボン酸の合成
１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボニトリル（９．６７ｇ、５０mmol、１当量）、ＮａＯＨ水溶液８．８ｇ（水中５０％溶液、１１０mmol、２．２当量）、及びベンジルアルコール（２０．５ｇ、１９０mmol、３．８当量）を周囲温度で５０mL Hastelloy C22オートクレーブ中に仕込んで、これを密閉した。この反応混合物をオートクレーブ中で２００℃で１６ｈ激しく撹拌した。周囲温度まで冷却後、オートクレーブ内の圧力を解放して、容器の内容物は、Ｈ２Ｏ（２０ml）、及びヘプタン（２４ml）の混合物中に移した。
有機相を除去して、水相は、ＨＣｌ ２０．１ｇ（２５％、１４０mmol、２．７５当量）を加えることによりｐＨ２に調整した。生成物は、周囲温度でヘプタン（２４ml）により水相から抽出した。有機相をＧＣ−ＦＩＤにより分析した。この分析に基づくと、有機層は、９０．１面積％の１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボン酸、３．９面積％の未変換１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボニトリル、３．９面積％の中間体１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボン酸アミドを含有する。
実施例７
１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボン酸の合成
１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボニトリル（６．０７ｇ、３１．４mmol、１当量）、ＮａＯＨ水溶液５．５３ｇ（水中５０％溶液、６９mmol、２．２当量）、及びメタノール（１０．１ｇ、３１５mmol、１０当量）を周囲温度で５０mL Hastelloy C22オートクレーブ中に仕込んで、これを密閉した。このオートクレーブに撹拌器、及び電熱ジャケットを取り付けた。この反応混合物をオートクレーブ中で１８０℃で２６ｈ激しく撹拌した。周囲温度まで冷却後、オートクレーブ内の圧力を解放して、容器の内容物は、Ｈ２Ｏ（１２ml）、ＨＣｌ（２５％）１２ｇ、及びヘプタン（１０ml）の混合物中に移した。
その後、オートクレーブ内の水相のｐＨは、ＨＣｌ（２５％）２．３ｇを加えることにより２に調整した。ＨＣｌの総添加量は、１４．３ｇ（２５％、９８mmol、３．１当量）であった。
この不均一な全反応物から、上部有機層からの最初の試料を採取して、ＧＣ−ＦＩＤにより分析した。この分析に基づくと、この有機層は、９５．２面積％の１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボン酸、０．９面積％の未変換１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボニトリル、３．６面積％の中間体１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボン酸アミドを含有する。
実施例８
１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボン酸の合成
１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボニトリル（６．０７ｇ、３１．４mmol、１当量）、固体ＮａＯＨ ２．８２ｇ（９８％、６９mmol、２．２当量）、Ｈ２Ｏ（１．６４ｇ、９１mmol、２．９当量）、及びメタノール（１０．１ｇ、３１５mmol、１０当量）を周囲温度で５０mL Hastelloy C22オートクレーブ中に仕込んで、これを密閉した。この反応混合物をオートクレーブ中で２３０℃で７ｈ激しく撹拌した。周囲温度まで冷却後、オートクレーブ内の圧力を解放して、容器の内容物は、Ｈ２Ｏ（６ml）、ＨＣｌ（２５％）２０ｇ、及びヘプタン（１０ml）の混合物中に移した。
その後、オートクレーブ内の水相のｐＨは、ＨＣｌ（２５％）２ｇを加えることにより２に調整した。ＨＣｌの総添加量は、２２ｇ（２５％、１５０mmol、４．８当量）であった。
この不均一な全反応物から、上部有機層からの試料を採取して、ＧＣ−ＦＩＤにより分析した。この分析に基づくと、この有機層は、９７．５面積％の１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボン酸、２．０面積％の未変換１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボニトリル、０．４面積％の中間体１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボン酸アミドを含有する。
実施例９
１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボン酸の合成
１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボニトリル（６．０７ｇ、３１．４mmol、１当量）、固体ＮａＯＨ ３．４５ｇ（９８％、８５mmol、２．７当量）、Ｈ２Ｏ（１．１２ｇ、６２mmol、２当量）、及びメタノール（１０．１ｇ、３１５mmol、１０当量）を周囲温度で５０mL Hastelloy C22オートクレーブ中に仕込んで、これを密閉した。この反応混合物をオートクレーブ中で２００℃で７ｈ激しく撹拌した。周囲温度まで冷却後、オートクレーブ内の圧力を解放して、容器の内容物は、Ｈ２Ｏ（６ml）、ＨＣｌ（２５％）１９ｇ、及びヘプタン（１０ml）の混合物中に移した。
その後、オートクレーブ内の水相のｐＨは、ＨＣｌ（２５％）２ｇを加えることにより２に調整した。ＨＣｌの総添加量は、２１ｇ（２５％、１４５mmol、４．６当量）であった。
この不均一な全反応物から、上部有機層からの試料を採取して、ＧＣ−ＦＩＤにより分析した。この分析に基づくと、この有機層は、９２．１面積％の１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボン酸、５．４面積％の未変換１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボニトリル、２．５面積％の中間体１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボン酸アミドを含有する。
実施例１０
１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボン酸の合成
１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボニトリル（６．０７ｇ、３１．４mmol、１当量）、固体ＮａＯＨ １．９２ｇ（９８％、４７mmol、１．５当量）、Ｈ２Ｏ（１．６６ｇ、９２mmol、２．９当量）、及びメタノール（１０．１ｇ、３１５mmol、１０当量）を周囲温度で５０mL Hastelloy C22オートクレーブ中に仕込んで、これを密閉した。この反応混合物をオートクレーブ中で２００℃で７ｈ激しく撹拌した。周囲温度まで冷却後、オートクレーブ内の圧力を解放して、容器の内容物は、Ｈ２Ｏ（６ml）、ＨＣｌ（２５％）１３ｇ、及びヘプタン（１０ml）の混合物中に移した。
その後、オートクレーブ内の水相のｐＨは、ＨＣｌ（２５％）２ｇを加えることにより２に調整した。ＨＣｌの総添加量は、１５ｇ（２５％、１００mmol、３．３当量）であった。
この不均一な全反応物から、上部有機層からの試料を採取して、ＧＣ−ＦＩＤにより分析した。この分析に基づくと、この有機層は、８３．３面積％の１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボン酸、７．７面積％の未変換１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボニトリル、８．９面積％の中間体１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボン酸アミドを含有する。
実施例１１
１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボン酸の合成
１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボニトリル（６．０７ｇ、３１．４mmol、１当量）、固体ＮａＯＨ ３．８４ｇ（９８％、９４mmol、３当量）、Ｈ２Ｏ（１．６２ｇ、９０mmol、２．９当量）、及びメタノール（１０．１ｇ、３１５mmol、１０当量）を周囲温度で５０mL Hastelloy C22オートクレーブ中に仕込んで、これを密閉した。この反応混合物をオートクレーブ中で２００℃で７ｈ激しく撹拌した。周囲温度まで冷却後、オートクレーブ内の圧力を解放して、容器の内容物は、Ｈ２Ｏ（１２ml）、ＨＣｌ（２５％）１９ｇ、及びヘプタン（１０ml）の混合物中に移した。
その後、オートクレーブ内の水相のｐＨは、ＨＣｌ（２５％）２ｇを加えることにより２に調整した。ＨＣｌの総添加量は、２１ｇ（２５％、１４５mmol、４．６当量）であった。
この不均一な全反応物から、上部有機層からの試料を採取して、ＧＣ−ＦＩＤにより分析した。この分析に基づくと、この有機層は、９０．６面積％の１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボン酸、６．６面積％の未変換１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボニトリル、２．７面積％の中間体１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボン酸アミドを含有する。
実施例１２
１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボン酸の合成
１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボニトリル（６．０７ｇ、３１．４mmol、１当量）、固体ＮａＯＨ ２．８２ｇ（９８％、６９mmol、２．２当量）、Ｈ２Ｏ（１．６４ｇ、９１mmol、２．９当量）、及びメタノール（１０．１ｇ、３１５mmol、１０当量）を周囲温度で５０mL Hastelloy C22オートクレーブ中に仕込んで、これを密閉した。この反応混合物をオートクレーブ中で２００℃で７ｈ激しく撹拌した。周囲温度まで冷却後、オートクレーブ内の圧力を解放して、容器の内容物は、Ｈ２Ｏ（６ml）、ＨＣｌ（２５％）１８ｇ、及びヘプタン（１０ml）の混合物中に移した。
その後、オートクレーブ内の水相のｐＨは、ＨＣｌ（２５％）２ｇを加えることにより２に調整した。ＨＣｌの総添加量は、２０ｇ（２５％、１３７mmol、４．４当量）であった。
この不均一な全反応物（二液相）から、上部有機層からの試料を採取して、ＧＣ−ＦＩＤにより分析した。この分析に基づくと、この有機層は、９０．２面積％の１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボン酸、５．３面積％の未変換１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボニトリル、４．５面積％の中間体１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボン酸アミドを含有する。
実施例１３
１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボン酸の合成
１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボニトリル（８．３１ｇ、４３mmol、１当量）、固体ＮａＯＨ ３．８６ｇ（９８％、９５mmol、２．２当量）、Ｈ２Ｏ（２．２５ｇ、１２５mmol、２．９当量）、及びメタノール（６．９ｇ、２１５mmol、５当量）を周囲温度で５０mL Hastelloy C22オートクレーブ中に仕込んで、これを密閉した。この反応混合物をオートクレーブ中で２００℃で７ｈ激しく撹拌した。周囲温度まで冷却後、オートクレーブ内の圧力を解放して、容器の内容物は、Ｈ２Ｏ（１２ml）、ＨＣｌ（２５％）２６ｇ、及びヘプタン（１０ml）の混合物中に移した。
その後、オートクレーブ内の水相のｐＨは、ＨＣｌ（２５％）２．６ｇを加えることにより２に調整した。ＨＣｌの総添加量は、２８．６ｇ（２５％、１９６mmol、４．６当量）であった。
この不均一な全反応物から、上部有機層からの試料を採取して、ＧＣ−ＦＩＤにより分析した。この分析に基づくと、この有機層は、７９．７面積％の１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボン酸、９．６面積％の未変換１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボニトリル、１０．４面積％の中間体１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボン酸アミドを含有する。
実施例１４
１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボン酸の合成
１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボニトリル（７．０３ｇ、３６．４mmol、１当量）、固体ＮａＯＨ ３．２６ｇ（９８％、８０mmol、２．２当量）、Ｈ２Ｏ（１．９ｇ、１０６mmol、２．９当量）、及びメタノール（８．７ｇ、２７２mmol、７．５当量）を周囲温度で５０mL Hastelloy C22オートクレーブ中に仕込んで、これを密閉した。この反応混合物をオートクレーブ中で２００℃で７ｈ激しく撹拌した。周囲温度まで冷却後、オートクレーブ内の圧力を解放して、容器の内容物は、Ｈ２Ｏ（１２ml）、ＨＣｌ（２５％）１９ｇ、及びヘプタン（１０ml）の混合物中に移した。
その後、オートクレーブ内の水相のｐＨは、ＨＣｌ（２５％）２．９ｇを加えることにより２に調整した。ＨＣｌの総添加量は、２１．９ｇ（２５％、１５０mmol、４．１当量）であった。
この不均一な全反応物から、上部有機層からの試料を採取して、ＧＣ−ＦＩＤにより分析した。この分析に基づくと、この有機層は、９１．１面積％の１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボン酸、５．４面積％の未変換１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボニトリル、３．２面積％の中間体１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボン酸アミドを含有する。
実施例１５
１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボン酸の合成
１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボニトリル（６．０７ｇ、３１．４mmol、１当量）、固体水酸化カリウム５．５１ｇ（８６％、８５mmol、２．７当量）、Ｈ２Ｏ（０．４２ｇ、２３mmol、０．７当量）、及びメタノール（１０．１ｇ、３１５mmol、１０当量）を周囲温度で５０mL Hastelloy C22オートクレーブ中に仕込んで、これを密閉した。この反応混合物をオートクレーブ中で２００℃で７ｈ激しく撹拌した。周囲温度まで冷却後、オートクレーブ内の圧力を解放して、容器の内容物は、Ｈ２Ｏ（１２ml）、ＨＣｌ（２５％）１２ｇ、及びヘプタン（２０ml）の混合物中に移した。その後、オートクレーブ内の水相のｐＨは、ＨＣｌ（２５％）２ｇを加えることにより２に調整した。ＨＣｌの総添加量は、１４ｇ（２５％、９６mmol、３．１当量）であった。
この不均一な全反応物から、上部有機層からの試料を採取して、ＧＣ−ＦＩＤにより分析した。この分析に基づくと、この有機層は、６７．２面積％の１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボン酸、１７．７面積％の未変換１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボニトリル、１５．０面積％の中間体１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボン酸アミドを含有する。
実施例１６
１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボン酸の合成
１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボニトリル（６．０７ｇ、３１．４mmol、１当量）、固体ＫＯＨ ５．５１ｇ（８６％、８５mmol、２．７当量）、Ｈ２Ｏ（０．４２ｇ、２３mmol、０．７当量）、及び１−プロパノール（１０．２ｇ、１７０mmol、５．４当量）を周囲温度で５０mL Hastelloy C22オートクレーブ中に仕込んで、これを密閉した。この反応混合物をオートクレーブ中で２００℃で７ｈ激しく撹拌した。周囲温度まで冷却後、オートクレーブ内の圧力を解放して、容器の内容物は、Ｈ２Ｏ（１２ml）、ＨＣｌ（２５％）１１ｇ、及びヘプタン（２０ml）の混合物中に移した。
その後、オートクレーブ内の水相のｐＨは、ＨＣｌ（２５％）２ｇを加えることにより２に調整した。ＨＣｌの総添加量は、１３ｇ（２５％、８９mmol、２．８当量）であった。
この不均一な全反応物から、上部有機層からの試料を採取して、ＧＣ−ＦＩＤにより分析した。この分析に基づくと、この有機層は、４７．９面積％の１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボン酸、１５．４面積％の未変換１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボニトリル、３６．２面積％の中間体１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボン酸アミドを含有する。
実施例１７
１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボン酸の合成
１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボニトリル（６．０７ｇ、３１．４mmol、１当量）、固体ＫＯＨ ５．５１ｇ（８６％、８５mmol、２．７当量）、Ｈ２Ｏ（０．４２ｇ、２３mmol、０．７当量）、及び２−アミノエタノール（１２．５ｇ、２０４mmol、６．５当量）を周囲温度で５０mL Hastelloy C22オートクレーブ中に仕込んで、これを密閉した。この反応混合物をオートクレーブ中で２００℃で７ｈ激しく撹拌した。周囲温度まで冷却後、オートクレーブ内の圧力を解放して、容器の内容物は、Ｈ２Ｏ（１２ml）、ＨＣｌ（２５％）３９ｇ、及びヘプタン（１０ml）の混合物中に移した。
その後、オートクレーブ内の水相のｐＨは、ＨＣｌ（２５％）２ｇを加えることにより２に調整した。ＨＣｌの総添加量は、４１ｇ（２５％、２８１mmol、８．９当量）であった。
この不均一な全反応物から、上部有機層からの試料を採取して、ＧＣ−ＦＩＤにより分析した。この分析に基づくと、この有機層は、７０．２面積％の１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボン酸、２１．２面積％の未変換１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボニトリル、７．４面積％の中間体１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボン酸アミドを含有する。
実施例１８
１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボン酸の合成
１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボニトリル（１９１．４ｇ、９９０mmol、１当量）、固体ＮａＯＨ（９８％、８７．５ｇ、２．１９mol、２．２当量）、Ｈ２Ｏ（８７．５ｇ、４．８５mol、４．９当量）、及びメタノール（３１９ｇ、９．９６mol、１０．１当量）を周囲温度で１．８Ｌ Hastelloy C22オートクレーブ中に仕込んで、これを密閉した。この反応混合物を激しい撹拌下で２０４℃まで加熱した。この全反応物は２０４℃で３０分間保持して、圧力は３０barまで上昇させた。圧力が３０barに達したら、小ニードルバルブを介してアンモニア／メタノール蒸気を放出することにより、圧力を３０barで調節した。ニードルバルブは、２０４℃で約５時間の時効時間後に閉じた。２０４℃（３０．６bar）で更に１０ｈの時効時間後、全反応物は７０℃まで冷却して、取り出した（６２７ｇ）。
取り出した全反応物から、アリコート（４０．０ｇ）を、Ｈ２Ｏ（２４．０ｇ）、ＨＣｌ（２５％）２７．９ｇ、及びヘプタン（２０ml）と混合した。水相のｐＨは、１．５であった。この不均一な全反応物から、上部有機層からの試料を採取して、ＧＣ−ＦＩＤにより分析した。この分析に基づくと、この有機層は、０．３面積％の未変換１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボニトリル、０．９面積％の１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボン酸アミド、及び９８．４面積％の１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボン酸を含有する。
実施例１９
１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボン酸の合成
１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボニトリル（１９１．４ｇ、９９０mmol、１当量）、及びＮａＯＨ水溶液１７４．９ｇ（Ｈ２Ｏ中５０％溶液、２１８６mmol、２．２当量）を周囲温度で１Ｌオートクレーブ中に仕込んで、これを密閉した。全反応物と直接接触しているオートクレーブの全部品は、ニッケルで作られていた（内張、撹拌器、温度センサー）。この反応混合物をオートクレーブ中で２５０℃で２２ｈ激しく撹拌した。周囲温度まで冷却後、オートクレーブ内の圧力を解放した。次に全反応物は、６０℃に再加熱して、ヘプタン（３００ml）及びＨＣｌ水溶液（２５％）３２０ｇの添加により溶解させた。次にこの不均一な全反応物を周囲温度で二相に分離した。有機層は、デカンタを用いて共沸により乾燥させた（周囲圧力、ジャケット温度１３０℃）。乾燥後、淡黄色の生成物溶液３６１．４ｇを得た。この生成物溶液の試料をジアゾメタンで誘導体化して、ＧＣ−ＦＩＤにより分析した。この分析に基づくと、この生成物溶液は、０．１ｇ（０．５mmol、０．０５面積％）の未変換１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボニトリル、０．１ｇ（０．４mmol、０．０４面積％）の１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボン酸アミド、及び１８９ｇ（８９１mmol、９９．１面積％）の１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボン酸を含有する。
１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボン酸の収率は、９０モル％である。
実施例２０
１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボン酸の合成
１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボニトリル（１５２．０ｇ、７８６mmol、１当量）、ＮａＯＨ ６９．１ｇ（９８％、１６９３mmol、２．２当量）、及びＨ２Ｏ（２６７．４ｇ、１４．９mol、１８．９当量）を周囲温度で１Ｌオートクレーブ中に仕込んで、これを密閉した。全反応物と直接接触しているオートクレーブの全部品は、ニッケルで作られていた（内張、撹拌器、温度センサー）。この反応混合物をオートクレーブ中で２５０℃で１７ｈ激しく撹拌した。周囲温度まで冷却後、オートクレーブ内の圧力を解放して、ヘプタン（２００ｇ）をこの全反応物に加えた。その後、全反応物のｐＨは、ＨＣｌ水溶液（２５％）３２４ｇの添加により２未満に設定した。次にこの不均一な全反応物を周囲温度で二相に分離した。有機層は、デカンタを用いて共沸により乾燥させた（周囲圧力、ジャケット温度１３０℃）。乾燥後、淡黄色の生成物溶液３３８．４ｇを得た。この生成物溶液の試料をジアゾメタンで誘導体化して、ＧＣ−ＦＩＤにより分析した。この分析に基づくと、この生成物溶液は、０．４ｇ（２．３mmol、０．３面積％）の未変換１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボニトリル、０．４ｇ（１．７mmol、０．２面積％）の１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボン酸アミド、及び１５８ｇ（７４３mmol、９８．７面積％）の１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボン酸を含有する。
１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボン酸の収率は、９４．５モル％である。
実施例２１
１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボン酸の合成
１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボニトリル（１９１．４ｇ、９９０mmol、１当量）、ＮａＯＨ ８７．５ｇ（９８％、２１４３mmol、２．２当量）、Ｈ２Ｏ（８７．５ｇ、４．９mol、４．９当量）、及び１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボン酸（２１．５ｇ、９９mmol、０．１当量）を周囲温度で１Ｌオートクレーブ中に仕込んで、これを密閉した。全反応物と直接接触しているオートクレーブの全部品は、ニッケルで作られていた（内張、撹拌器、温度センサー）。この反応混合物をオートクレーブ中で２５０℃で１６ｈ激しく撹拌した。４０℃まで冷却後、オートクレーブ内の圧力を解放した。次に全反応物は、６０℃に再加熱して、ヘプタン（３４０ml）、ＨＣｌ水溶液（２５％）３１５．３ｇ、及びＨ２Ｏ ４０ｇの添加により溶解させた。次にこの不均一な全反応物を周囲温度で二相に分離した。有機層は、デカンタを用いて共沸により乾燥させた（周囲圧力、ジャケット温度１３０℃）。乾燥後、淡黄色の生成物溶液４１０．２ｇを得た。この生成物溶液の試料をジアゾメタンで誘導体化して、ＧＣ−ＦＩＤにより分析した。この分析に基づくと、この生成物溶液は、０．５ｇ（２．４mmol、０．２面積％）の未変換１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボニトリル、０．２ｇ（１．０mmol、０．１面積％）の１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボン酸アミド、及び２１９ｇ（１０２９mmol、９８．５面積％）の１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボン酸を含有する。
１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボン酸の収率は、９３．９モル％である。
実施例２２
１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボン酸の合成
１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボニトリル（１３５．０ｇ、６９８mmol、１当量）、ＮａＯＨ ６８．１ｇ（９８％、１６６８mmol、２．４当量）、Ｈ２Ｏ（２６４ｇ、１４．７mol、２１当量）、及び１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボン酸（１５．０ｇ、７１mmol、０．１当量）を周囲温度で１Ｌオートクレーブ中に仕込んで、これを密閉した。全反応物と直接接触しているオートクレーブの全部品は、ニッケルで作られていた（内張、撹拌器、温度センサー）。この反応混合物をオートクレーブ中で２５０℃で１７ｈ激しく撹拌した。周囲温度まで冷却後、オートクレーブ内の圧力を解放して、ヘプタン（２００ｇ）を全反応物に加えた。その後、全反応物のｐＨは、ＨＣｌ水溶液（２５％）３２３ｇの添加により２未満に設定した。次にこの不均一な全反応物を周囲温度で二相に分離した。有機層は、デカンタを用いて共沸により乾燥させた（周囲圧力、ジャケット温度１３０℃）。乾燥後、淡黄色の生成物溶液３６５．５ｇを得た。この生成物溶液の試料をジアゾメタンで誘導体化して、ＧＣ−ＦＩＤにより分析した。この分析に基づくと、この生成物溶液は、０．９ｇ（４．７mmol、０．６面積％）の未変換１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボニトリル、０．２ｇ（１．１mmol、０．２面積％）の１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボン酸アミド、及び１５７ｇ（７３８mmol、９７．７面積％）の１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボン酸を含有する。
１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボン酸の収率は、９５．８モル％である。
実施例２３
１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボン酸のフロー合成
tert−ブタノール中の１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボニトリル（０．５ｇ、２．５９mmol）の流れ（１２．５mL、０．２Ｍ、流量＝０．１８mL/分；Knauer WellChrom HPLC K-501ポンプ）を、特注のスタティックマイクロミキサー（内部体積 約０．１mL）を用いて水酸化ナトリウム水溶液を含有する第２の流れ（２．０Ｍ、５０mL、流量＝０．７０mL/分；Knauer WellChrom HPLC K-501ポンプ）と合わせた。生じる混合物は、２５００psiの総背圧弁を取り付けて、HP6890 Series GC Oven Systemを用いて２８０℃に加熱した、ステンレススチールのコイル反応器（体積＝５３mL、ＩＤ＝２．１mm；Supelco 304ステンレススチール；溶媒混合物の体積膨張を考慮に入れない、１ｈの公称滞留時間）を通過させた。
減圧下でtert−ブタノールを除去して、水層をヘプタン（５０mL）で抽出した。有機相を除去して、水層は、ＨＣｌ（３６％、１０ｇ）の添加によりｐＨ１に調整した。生成物は、水相からヘプタン（３×５０mL）で周囲温度で抽出した。有機層から、試料を採取して、ＧＣ−ＦＩＤにより分析した。この分析に基づくと、この有機層は、０．９面積％の未変換１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボニトリル、０．４面積％の１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボン酸アミド、及び８５面積％の１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボン酸を含有する。
合わせた有機層は、減圧下で濃縮して、真空下で乾燥させることにより、１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボン酸のオフホワイト色固体（０．４３ｇ、２．０mmol）を単離収率７８％で得た。

Claims (25)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2014522853
    で示される化合物の製造方法であって、式（II）：
    Figure 2014522853
    で示される化合物を場合により水の存在下で塩基と反応させることを含む方法。
  2. 塩基が、水性塩基又は無機塩基である、請求項１に記載の方法。
  3. 塩基が、水性塩基である、請求項１又は２に記載の方法。
  4. 塩基が、無機塩基である、請求項１又は２に記載の方法。
  5. 水性塩基が、水と、アルカリ炭酸塩、アルカリ重炭酸塩、アルカリホウ酸塩、アルカリリン酸塩又はアルカリ水酸化物とを含む溶液である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
  6. 水性塩基が、水と、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＬｉＯＨ、Ｃａ（ＯＨ）２又はＭｇ（ＯＨ）２とを含む溶液である、請求項１〜３又は５のいずれか１項に記載の方法。
  7. 水性塩基が、水と、ＮａＯＨ又はＫＯＨとを含む溶液である、請求項１〜３、５又は６のいずれか１項に記載の方法。
  8. 水性塩基が、水とＮａＯＨとを含む溶液である、請求項１〜３又は５〜７のいずれか１項に記載の方法。
  9. 無機塩基が、アルカリ金属塩基である、請求項１、２又は４のいずれか１項に記載の方法。
  10. 無機塩基が、アルカリ炭酸塩、アルカリ重炭酸塩、アルカリホウ酸塩、アルカリリン酸塩又はアルカリ水酸化物である、請求項１、２、４又は９のいずれか１項に記載の方法。
  11. 無機塩基が、アルカリ水酸化物である、請求項１、２、４、９又は１０のいずれか１項に記載の方法。
  12. 無機塩基が、ＫＯＨ又はＮａＯＨである、請求項１、２、４、９〜１１のいずれか１項に記載の方法。
  13. 無機塩基が、ＮａＯＨである、請求項１、２、４、９〜１２のいずれか１項に記載の方法。
  14. 式（Ｉ）：
    Figure 2014522853
    で示される化合物の製造のための、請求項１又は２に記載の方法であって、式（II）：
    Figure 2014522853
    で示される化合物を水性塩基と又は場合により水の存在下で無機塩基と反応させることにより、式（III）：
    Figure 2014522853
    で示される化合物を介して式（Ｉ）の化合物が得られることを含む方法であり、そして式（III）の化合物を更に式（IV）：
    Figure 2014522853
    ［式中、Ｍ＋は、アルカリ金属対イオンである］で示される化合物に加水分解することにより、式（Ｉ）の化合物が得られる方法。
  15. 式（Ｉ）：
    Figure 2014522853
    で示される化合物の製造のための、請求項１、２又は１４のいずれか１項に記載の方法であって、式（II）：
    Figure 2014522853
    で示される化合物をＫＯＨ若しくはＮａＯＨ水溶液と；又は場合により水の存在下でＫＯＨ若しくはＮａＯＨと反応させることにより、式（III）：
    Figure 2014522853
    で示される化合物を介して式（Ｉ）の化合物が得られることを含む方法であり、そして式（III）の化合物を更に式（IV）：
    Figure 2014522853
    ［式中、Ｍ＋は、Ｋ＋又はＮａ＋対イオンである］で示される化合物に加水分解することにより、式（Ｉ）の化合物が得られる方法。
  16. 式（Ｉ）：
    Figure 2014522853
    で示される化合物の製造のための、請求項１、２、１４又は１５のいずれか１項に記載の方法であって、式（II）：
    Figure 2014522853
    で示される化合物をＮａＯＨ水溶液と；又は場合により水の存在下でＮａＯＨ、特にＮａＯＨペレットと反応させることにより、式（III）：
    Figure 2014522853
    で示される化合物を介して式（Ｉ）の化合物が得られることを含む方法であり、そして式（III）の化合物を更に式（IV）：
    Figure 2014522853
    ［式中、Ｍ＋は、Ｎａ＋対イオンである］で示される化合物に加水分解することにより、式（Ｉ）の化合物が得られる方法。
  17. 式（Ｉ）：
    Figure 2014522853
    で示される化合物の製造のための、請求項１、２又は１４〜１６のいずれか１項に記載の方法であって、式（II）：
    Figure 2014522853
    で示される化合物をＮａＯＨ水溶液と；場合により水の存在下で反応させることにより、式（III）：
    Figure 2014522853
    で示される化合物を介して式（Ｉ）の化合物が得られることを含む方法であり、そして式（III）の化合物を更に式（IV）：
    Figure 2014522853
    ［式中、Ｍ＋は、Ｎａ＋対イオンである］で示される化合物に加水分解することにより、式（Ｉ）の化合物が得られる方法。
  18. アルコール又は２種以上のアルコールの混合物の存在下での、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の方法、詳しくはこのアルコールは、メタノール、エタノール、tert−ブタノール又はこれらの混合物であり、更に詳しくはアルコールは、メタノール、エタノール又はこれらの混合物であり、そして最も詳しくはこのアルコールはメタノールである。
  19. 式（Ｉ）の化合物に対して少なくとも０．５当量、詳しくは０．５〜５．０当量、更に詳しくは１．０〜３．０当量、更になお詳しくは１．５〜３．０当量、最も詳しくは１．５〜２．５当量の水性塩基が使用される、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の方法。
  20. ハロゲン化剤をトリ（Ｃ１−Ｃ５）アルキルアミンの存在下で請求項１と同義の式（Ｉ）の化合物と反応させることにより、式（Ｖ）：
    Figure 2014522853
    ［式中、Ｘは、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ又はＦである］で示される化合物が得られる工程を追加的に含む、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の方法。
  21. 式（VI’）：
    Figure 2014522853
    で示される化合物を式（Ｖ）の化合物でアシル化することにより、式（VI）：
    Figure 2014522853
    で示される化合物が得られる工程を更に含む、請求項２０に記載の方法。
  22. 式（VI）の化合物を還元剤で還元することにより、式（VII）：
    Figure 2014522853
    で示される化合物が得られる工程を更に含む、請求項２１に記載の方法。
  23. 式（VII）の化合物をＲ１Ｃ（Ｏ）Ｘ’（ここで、Ｘ’は、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ又はＦである）でアシル化することにより、式（VIII）：
    Figure 2014522853
    ［式中、Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルである］で示される化合物が得られる工程を更に含む、請求項２２に記載の方法。
  24. 方法が、半連続又は連続、詳しくは連続である、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の方法。
  25. ２−メチルプロパンチオ酸Ｓ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）−シクロヘキシル］カルボニル］アミノ）フェニル］の製造方法であって、式（Ｉ）：
    Figure 2014522853
    で示される化合物の形成を含む方法であって、式（II）：
    Figure 2014522853
    で示される化合物を場合により水の存在下で塩基と反応させることを含む方法。
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