MX2014000304A - Metodo para la preparacion del acido ciclohexancarboxilico. - Google Patents

Abstract

Se describe un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula (I): el cual es útil como intermediario en la preparación por ejemplo de compuestos farmacéuticamente activos.

Description

METODO PARA LA PREPARACION DEL ACIDO CICLOHEXANCARBOXILICO DESCRIPCION DE LA INVENCION La presente invención se refiere a un proceso para la preparación de un derivado de ácido ciclohexancarboxílico que es útil como un intermediario en la preparación de compuestos farmacéuticamente activos.

En una primera modalidad, la presente invención proporciona un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (I) : que comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (II) : con una base opcionalmente en presencia de agua.

El compuesto de la fórmula (I) puede ser utilizado como intermediario en la síntesis de compuestos farmacéuticos valiosos. Por ejemplo, el ácido 1- (2-etil-butil) -ciclohexancarboxílico puede ser utilizado en la síntesis de aquellos que se describen en la Patente Europea EP 1,020,439.

REF.245713 A no ser que se establezca de otro modo, los siguientes términos utilizados en la especificación y en las reivindicaciones tienen los significados dados en seguida: El término "halo" significa fluoro, cloro, bromo o yodo, particularmente cloro o bromo.

"Alquilo de 1 a 8 átomos de carbono" se refiere a una cadena de hidrocarburo lineal o ramificada, tal como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo y t-butilo, pentilo, hexilo, heptilo u octilo. "Alquilo de 1 a 3 átomos de carbono" se refiere a metilo, etilo, n-propilo o isopropilo.

"Metal alcalino" o "álcali" se refiere a litio, sodio, potasio, rubidio, y cesio.

Particularmente, el metal alcalino es potasio, o sodio. Más particularmente, el metal alcalino es sodio.

"Base" se refiere a una base acuosa o una base inorgánica .

"Base inorgánica" se refiere a una base de metal alcalino, tal como carbonato de álcali, bicarbonato de álcali, borato de álcali, fosfato de álcali o hidróxido de álcali. Particularmente, la base inorgánica es un hidróxido de álcali. Más particularmente, la base inorgánica es KOH o NaOH. Más particularmente, la base inorgánica es NaOH. La base inorgánica en particular es sólida, en particular está en forma de pelotillas.

"Base acuosa" se refiere a una solución que comprende una base y agua. Numerosas bases que se disuelven fácilmente en agua son conocidas en la técnica, tales como carbonato de álcali, bicarbonato de álcali, borato de álcali, fosfato de álcali o hidróxido de álcali. Particularmente, la base acuosa es una solución que comprende agua y NaOH, KOH, LiOH, Ca(OH)2 o Mg(OH)2/ más particularmente es una solución que comprende agua y NaOH o KOH. Lo más particularmente, la base acuosa se refiere a una solución que comprende agua y NaOH.

"Alcohol" se refiere a alcohol bencílico, aminoetanol o un (alquil de 1 a 8 átomos de carbono) - (alquilo de 1 a 8 átomos de carbono) (más particularmente (alquilo de 1 a 3 átomos de carbono) como se definieron anteriormente, sustituido con uno o dos grupos hidroxilo, más particularmente sustituido con un grupo hidroxilo. Los ejemplos de alcoholes incluyen, pero no están limitados a, metanol, etanol, isopropanol, propanol, propilenglicol , butanol, t-butanol, alcohol bencílico, 2 -aminoetanol y octanol. Particularmente, alcohol se refiere a metanol, etanol o alcohol bencílico, o más particularmente a metanol o etanol, lo más particularmente a metanol.

"Equivalente" se refiere a equivalente molar.

Particularmente para los términos cuyas definiciones se dan anteriormente, son aquellas específicamente ejemplificadas en los ejemplos.

En una segunda modalidad, la presente invención proporciona un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula ( I ) : que comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (II) : con una base acuosa o con una base inorgánica opcionalmente en presencia de agua.

En otra modalidad más, la presente invención proporciona un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula (I) : que comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula ( II ) : con una base acuosa .

En otra modalidad más, la presente invención proporciona un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula (I) : que comprende hacer reaccionar un compues fórmula (II) : con una base inorgánica opcionalmente en presencia de agua .

La presente invención proporciona un proceso de un paso para la preparación de un compuesto de la fórmula (I) que comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (II) con una base opcionalmente en presencia de agua.

En otra modalidad más, la presente invención proporciona un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula (I) : que comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (II) : con una base acuosa o una base inorgánica opcionalmente en presencia de agua, para obtener un compuesto de la fórmula (I) vía un compuesto de la fórmula (III) que se hidroliza adicionalmente a un compuesto de la fórmula (IV) en donde M+ es un ion contrario de metal alcalino, para obtener el compuesto de la fórmula (I) .

En otra modalidad más, la presente invención proporciona un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula que comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (II) : con KOH o NaOH acuoso; o con KOH o NaOH opcionalmente en presencia de agua, para obtener un compuesto de la fórmula (I) vía un compuesto de la fórmula (III) el cual es hidrolizado adicionalmente a un compuesto de la fórmula (IV) en donde M+ es el ion contrario K+ o Na+, para obtener compuesto de la fórmula (I) .

En otra modalidad más, la presente invención proporciona proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula (I) : que comprende hacer reaccionar un compuesto fórmula (II) : con NaOH acuoso; o con NaOH, en particular pelotillas de NaOH, opcionalmente en presencia de agua, para obtener un compuesto de la fórmula (I) vía un compuesto de la fórmula (III) el cual es hidrolizado adicionalmente a un compuesto fórmula (IV) en donde M+ es el ion contrario Na*, para obtener el compuesto de la fórmula (I) .

En otra modalidad más, la presente invención proporciona un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula (I) : que comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (II) con NaOH acuoso, para obtener un compuesto de la fórmul; vía un compuesto de la fórmula (III) el cual es hidrolizado adicionalmente a un compuesto de la fórmula (IV) en donde M+ es el ion contrario Na+, para obtener el compuesto de la fórmula (I) .

En consecuencia, en otra modalidad más la presente invención proporciona un proceso que comprende los pasos sintéticos representados en el siguiente Esquema de Reacción 1: Esquema de Reacción 1.

(Vil!) {Vil) en donde X es yodo, bromo, cloro o flúor, y R1 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono. En particular, el proceso comprende hacer reaccionar un derivado de ácido ciclohexancarboxílico de la fórmula (I) con un agente de halogenación, tal como PX3, PX5, SOX2, NCX o COX2, para obtener el compuesto de la fórmula (V) . El paso de halogenación es particularmente llevado a cabo en presencia de tri- (alquil de 1 a 5 átomos de carbono) amina . Además, de acuerdo a la ruta a) , el proceso comprende hacer reaccionar el haluro de acilo con bis (2-aminofenil) disulfuro para acilar los grupos amino del bis (2-aminofenil) disulfuro, reduciendo el producto de disulfuro amino-acilado con un agente reductor tal como trifenilfosfina, zinc o borohidruro de sodio, para producir el producto tiol, y acilando el grupo tiol en el producto tiol R1C(0)X1, en donde X1 es yodo, bromo, cloro o flúor. Alternativamente vía la ruta b) , el compuesto de la fórmula (VI) se hace reaccionar con anhídrido isobutírico en presencia de un agente reductor, tal como fosfina, fosfinito, fosfonito o fosfito para obtener el compuesto de la fórmula (VIII) en donde R1 es isopropilo.

Los pasos adicionales pueden ser realizados, por ejemplo, de acuerdo a los procedimientos descritos en Shinkai et al., J. Med. Chem. 43:3566-3572 (2000), WO 2007/051714, WO2009/153181, WO 2009/121788, WO 2009/121789 o WO 2011/000793.

Particularmente, el agente de halogenacion es elegido de cloruro de tionilo, pentacloruro de fósforo, cloruro de oxalilo, tribromuro de fósforo y fluoruro cianúrico, lo más particularmente cloruro de tionilo. El compuesto de la fórmula (V) en donde X es cloro es el más preferido.

En el paso de acilación del tiol, particularmente el agente de acilación es R1C(0)X', en donde X' es cloro. Lo más particularmente R1 es isopropilo.

En otra modalidad más, la presente invención proporciona además un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula (I) : que comprende : a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (II) con una base opcionalmente en presencia de agua, para obtener un compuesto de la fórmula (I) ; b) seguido por la adición de un ácido mineral, tal como ácido fluorhídrico, ácido clorhídrico, ácido bórico, ácido nítrico, ácido fosfórico, o ácido sulfúrico, o un ácido orgánico tal como ácido fórmico o ácido acético, más particularmente el ácido es un ácido mineral, lo más particularmente ácido clorhídrico.

En una modalidad particular, la invención proporciona un proceso como se describe en la presente, en donde la base es una base acuosa o una base inorgánica.

En una modalidad particular, la invención proporciona un proceso como se describe en la presente, en donde la base es una base acuosa.

En una modalidad particular, la invención proporciona un proceso como se describe en la presente, en donde la base es una base inorgánica.

En una modalidad particular, la invención proporciona un proceso como se describe en la presente, en donde la base acuosa es una solución que comprende agua y un carbonato de álcali, bicarbonato de álcali, borato de álcali, fosfato de álcali o hidróxido de álcali.

En una modalidad particular, la invención proporciona un proceso como se describe en la presente, en donde la base acuosa es una solución que comprende agua y NaOH, KOH, LiOH, Ca(OH)2 o Mg(OH)2.

En una modalidad particular, la invención proporciona un proceso como se describe en la presente, en donde la base acuosa es una solución que comprende agua y NaOH o KOH.

En una modalidad particular, la invención proporciona un proceso como se describe en la presente, en donde la base acuosa es una solución que comprende agua y NaOH.

En una modalidad particular, la invención proporciona un proceso como se describe en la presente, en donde la base inorgánica es un metal alcalino base.

En una modalidad particular, la invención proporciona un proceso como se describe en la presente, en donde la base inorgánica es carbonato de álcali, bicarbonato de álcali, borato de álcali, fosfato de álcali o hidróxido de álcali.

En una modalidad particular, la invención proporciona un proceso como se describe en la presente, en donde la base inorgánica es un hidróxido de álcali.

En una modalidad particular, la invención proporciona un proceso como se describe en la presente, en donde la base inorgánica es KOH o NaOH.

En una modalidad particular, la invención proporciona un proceso como se describe en la presente, en donde la base inorgánica es NaOH.

En una modalidad particular, la invención proporciona un proceso como se describe en la presente, en donde la base inorgánica es sólido, más particularmente en forma de pelotillas .

En una modalidad particular, la invención proporciona un proceso como se describe en la presente, en donde la base inorgánica es NaOH sólido, más particularmente NaOH en forma de pelotillas.

En una modalidad particular, la presente invención como se describe en la presente puede ser llevada a cabo en presencia de un alcohol o una mezcla de dos o más alcoholes. En particular el alcohol es metanol, etanol, ter-butanol o una mezcla de los mismos, más particularmente, el alcohol es metanol, etanol o una mezcla de los mismos, y lo más particularmente el alcohol es metanol.

En una modalidad particular, la presente invención proporciona un proceso como se describe en la presente, en donde la reacción es llevada a cabo a temperatura entre 150°C y 280°C, en particular entre 150°C y 250°C, más particularmente entre 180°C a 230°C, lo más particularmente a 200°C.

En una modalidad particular, la presente invención proporciona un proceso descrito en la presente que utiliza al menos 0.5 equivalentes de la base acuosa con respecto a un compuesto de la fórmula (I), en particular 0.5 a 5.0 equivalentes. Particularmente, se utilizan 1.0 a 3.0 equivalentes. Más particularmente, se utilizan 1.5 a 3.0 equivalentes. Lo más particularmente, se utilizan 1.5 a 2.5 equivalentes .

En una modalidad particular, la presente invención proporciona un proceso descrito en la presente que utiliza al menos 0.5 equivalentes del NaOH con respecto a un compuesto de la fórmula (I), en particular 0.5 a 5.0 equivalentes. Particularmente, se utilizan 1.0 a 3.0 equivalentes. Más particularmente, se utilizan 1.5 a 3.0 equivalentes. Lo más particularmente, se utilizan 1.5 a 2.5 equivalentes.

En una modalidad particular, la presente invención proporciona un proceso descrito en la presente, que utiliza al menos 0.01 equivalentes del alcohol con respecto a un compuesto de la fórmula (I), en particular 0.01 a 20.0 equivalentes. Particularmente, se utilizan 5.0 a 12.5 equivalentes.

En una modalidad particular, la presente invención proporciona un proceso descrito en la presente que utiliza al menos 0.01 equivalentes del alcohol con respecto a un compuesto de la fórmula (I), en particular 0.0 a 20.0 equivalentes. Particularmente, se utilizan 0.1 a 20.0 equivalentes. Más particularmente, se utilizan 5.0 a 12.5 equivalentes .

En una modalidad particular, la presente invención proporciona un proceso descrito en la presente, que utiliza al menos 0.01 equivalentes del agua con respecto a un compuesto de la fórmula (I), en particular 0.0 a 20.0 equivalentes del agua con respecto a un compuesto de la fórmula (I). Particularmente, se utilizan 0.1 a 20.0 equivalentes. Más particularmente, se utilizan 2.0 a 6.0 equivalentes. En una modalidad adicional, la presente invención proporciona un proceso para la preparación del compuesto de la fórmula (I) , que comprende la reacción de un compuesto de la fórmula (III) como se describe anteriormente y en el siguiente Esquema de Reacción 2, en donde M+ es como se definió anteriormente.

Esquema de Reacción 2 : En una modalidad adicional, la presente invención proporciona un proceso para la preparación del [2- ( [ [1- (2-etilbutil) -ciclohexil] -carbonil] amino) fenil] 2-metilpropanotioato que comprende la formación de un compuesto de la fórmula (I) obtenido mediante cualquiera de los procesos y condiciones mencionados previamente.

Una modalidad adicional la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (IV) (IV) en donde M+ es como se define en la presente. En particular, la invención proporciona un compuesto de la fórmula (IV) en donde M+ es Na+ o K+, más particularmente Na+ .

En otra modalidad más, la presente invención proporciona un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula (I) como se define en la presente, llevado a cabo como procesos semi- continuos o continuos, particularmente como un proceso continuo. Más particularmente, el proceso continuo es un proceso de flujo fluldico. La conducción de las transformaciones químicas en reactores micro-fabricados o reactores de serpentín tubulares han sido encontradas en muchos casos ventajosas, ya que conducen a un mejor control de los parámetros de proceso químico debido a las proporciones extremadamente altas de superficie a volumen. Por lo tanto, estos tipos de reactores proporcionan oportunidades únicas para que los ingenieros químicos controlen de manera precisa los fenómenos de transporte tales como la transferencia de calor y de masa (a) C. Wiles, P. Watts, Chem. Commun. 47:6512-6535 (2011); b) Micro Reaction Technology in Organic Synthesis, P. Watts, C. Wiles, CRC Press Inc., Boca Ratón, 2011; c) Microreactors in Organic Synthesis y Catalysis, T. wirth (Ed.), Wiley- VCH, Weinheim, 2008; d) V. Hessel, C. Knobloch, H. Lowe, Recent Pat . Chem. Eng. 1: 1-16 (2008)). Las condiciones de reacción no convencionales y difíciles tales como las temperaturas y presiones extremadamente elevadas pueden ser generadas fácilmente, hacienda posible sobrecalentar los solventes (de naturaleza orgánica o acuosa) mucho más allá de su punto de ebullición de una manera controlada y segura, abriendo una novedosa ventana de proceso (a) T. Illg, P. Lob, V. Hessel, Bioorg. Med. Chem. Lett. 18:3707-3719 (2010); b) V. Hessel, Chem. Eng. Technol . 32: 1655-1681 (2009); c) C. Wiles, P. Watts, Future Med. Chem. 1: 1593-1612 (2009); d) F. Paviou, Pharmaceutical Technology Europe 21:22-32 (2009); e) B. P. Masón, K. E. Price, J. L. Steinbacher, A. R. Bogdan, D. T. McQuade, Chem. Rev. 107:2300-2318 (2007)).

Las reacciones de hidrólisis pueden ser conducidas como un proceso monofásico (homogéneo) o bifásico (heterogéneo) .

En el caso de las reacciones multifásicas , el mezclado rápido y eficiente de los socios de reacción representa una reacción única para los reactores microestructurados . En el caso de los sistemas de dos fases existe junto a los retos de control térmico además la complejidad de mezclar continuamente dos corrientes de solventes líquidos no miscibles, lo cual es de importancia particular ya que las cinéticas de reacción son frecuentemente limitadas por la transferencia de masa. El mezclado rápido frecuentemente puede ser logrado mediante el uso de elementos mezcladores estáticos que llevan al máximo el contacto interfacial entre las dos fases. Conforme las fases líquidas se mueven a través del mezclador, existe mezclado continuo del solvente por los elementos mezclados pasivos no móviles. Novedosos diseños micromezcladores novedosos han surgido en años recientes y se describen en los documentos de la técnica anterior.

Cuando se conducen las transformaciones químicas a tales temperaturas y presiones altas con solventes orgánicos y acuosos, la expansión volumétrica es significativa y no debe ser ignorada, ya que esto podría conducir a tiempos de procesamiento erróneos. Si la expansión volumétrica del solvente o la mezcla de solventes es conocida para una presión y temperatura dadas, el tiempo de residencia nominal (cociente del volumen del serpentín del reactor y la velocidad de flujo) puede ser corregido en consecuencia proporcionando el denominado tiempo de residencia efectivo, el cual describe el tiempo de residencia real de la mezcla de reactivos dentro de la zona caliente del reactor (R. E. Martin, F. Morawitz, C. Kuratli, A. M. Alker, A. I. Alanine, Eur. J. Org. Chem. 47-52 (2012) .

El reactor para el procesamiento "discontinuo" o continuo, de acuerdo a la presente invención, es elaborado particularmente a partir de materiales que son materiales resistentes a la oxidación y a la corrosión, muy adecuados para la operación en ambientes extremos con respecto a la temperatura y a la presión. Tales materiales forman una capa de óxido de pasivación, estable, gruesa, que protege la superficie del ataque posterior. Los materiales del reactor preferidos son acero inoxidable o Hastelloy, más preferentemente súper-aleaciones basadas en níquel-cromo, austeníticos , con un alto contenido de níquel tal como Monel, Inconel (nombres comerciales comunes: Inconel 600, Inconel 625, Chronin 625) o Chromel (nombres comerciales comunes: Chromel A, Nichrome 80-20) o más preferentemente níquel puro.

Los métodos de la presente invención pueden ser llevados a cabo como procesos semi-continuos o continuos, más particularmente como procesos continuos.

Los materiales y reactivos iniciales, los cuales no tienen su ruta sintética explícitamente descrita en la presente, son en general disponibles de las fuentes comerciales o son fácilmente preparados de métodos bien conocidos para la persona experta en la técnica. Por ejemplo, el compuesto de la fórmula (II) puede ser preparado de acuerdo a los procedimientos descritos en O 2009/121788 o WO 2009/121789.

En general, la nomenclatura utilizada en esta Solicitud está basada en AUTONOM^ 2000, un sistema computarizado del Instituto Beilstein para la generación de nomenclatura sistemática del IUPAC. Las estructuras químicas mostradas en la presente fueron preparadas utilizando DL ISIS"11 versión 2.5 SP2. Cualquier valencia abierta que aparezca sobre un átomo de carbono, de oxígeno o de nitrógeno en las estructuras de la presente, indica la presencia de un átomo de hidrógeno.

Los siguientes ejemplos son proporcionados para fines de ilustración adicional y no están destinados a limitar el alcance de la invención reclamada.

Las siguientes abreviaturas y definiciones son utilizadas: % (porcentaje en masa); área % (porcentaje de área, a/a %) ; eq. (equivalente molar relativo a l-(2-etil-butil) -ciclohexancarbonitrilo) ; g (gramo); GC FID (detector de ionización de flama de cromatografía de gases) ; h (hora) ; HCl (ácido clorhídrico) ; H20 (agua) ; HPLC (Cromatografía Líquida de Alta Resolución) ; ISP (Población de Giro Isotópico) ; KOH (Hidróxido de Potasio) ; mi (mililitro) ; NaOH (Hidróxido de Sodio) ; Ejemplo 1: Síntesis del ácido 1- (2 -etil-butil) -ciclohexancarboxílico El 1- (2-etil-butil) -ciclohexancarbonitrilo (9.67 g, 50 mmol, 1 eq) , 8.8 g de NaOH acuoso (solución al 50% en agua, 110 mmol, 2.2 eq) , y metanol (16 g, 500 mmol, 10 eq) fueron cargados a temperatura ambiente dentro de un autoclave Hastelloy C22 de 50 mi, que fue sellado. La mezcla de reacción fue vigorosamente agitada en el autoclave a 200°C por 16 horas . Después del enfriamiento hasta la temperatura ambiente, la presión en el autoclave fue liberada y los contenidos del recipiente fueron transferidos a una mezcla de H20 (20 mi), 31.4 g de HCl (solución al 25%, 215 mmol, 4.3 eq) y heptano (16 mi) en un matraz Erlenmeyer.

Un segundo lote fue realizado aplicando el mismo procedimiento como se describe anteriormente, utilizando el mismo autoclave. La segunda masa de reacción combinada con la masa de reacción proveniente de la primera corrida, en el matraz Erlenmeyer, y el pH de la fase acuosa se ajustó a entre 1 y 2 por la adición de HCl (25%) . La masa de reacción heterogénea fue luego separada a temperatura ambiente en dos fases. La fase acuosa fue retrolavada con heptano (10 mi) y el extracto combinado con la fase orgánica de la primera división. Los extractos orgánicos combinados fueron lavados dos veces con H20 (2 mi) y evaporados a vacío por debajo de 50°C. Después de la evaporación, se obtuvo un aceite amarillo pálido (20.7 g) .

Una muestra del aceite crudo fue derivatizada con diazometano y analizada por GC-FID. Con base en este análisis, el aceite producido contiene: 0.11 g (0.57 mmol, 0.0057 eq, 0.5% de área) 1- (2-etil-butil) -ciclohexancarbonitrilo no convertido, 0.095 g (0.45 mmol, 0.0045 eq, 0.5 % de área) amida del ácido 1 - ( 2 -etil -butil ) -ciclohexancarboxílico, y 19.98 g (94.1 mmol, 0.94 eq, 98.2 % de área) y ácido 1- (2-etil-butil) -ciclohexancarboxílico. El rendimiento del ácido 1- (2-etil-butil) -ciclohexancarboxílico es 94.1% mol.

Ejemplo 2: Síntesis del ácido 1- (2-etil-butil) -ciclohexancarboxílico El 1- (2-etil-butil) -ciclohexancarbonitrilo (9.67 g, 50 mmol, 1 eq) , NaOH sólido (98 %, 4.48 g, 110 mmol, 2.2 eq) , H20 (2.61 g, 145 mmol, 2.9 eq) , y metanol (16 g, 500 mmol, 10 eq) fueron cargados a temperatura ambiente dentro de un autoclave Hastelloy C22 de 50 m, el cual fue sellado. La mezcla de reacción fue vigorosamente agitada en el autoclave a 200°C por 16 horas. Después del enfriamiento hasta la temperatura ambiente la presión en el autoclave fue liberada y los contenidos del recipiente fueron transferidos a una mezcla de H20 (20 mi), 34 g, de HC1 (25%, 233 mmol, 4.7 eq) , y heptano (30 mi) en un matraz Erlenmeyer.

Un segundo lote fue realizado aplicando el mismo procedimiento como se describió anteriormente, utilizando el mismo autoclave. La segunda masa de reacción combinada con la masa de reacción proveniente de la primera corrida en el matraz Erlenmeyer, y el pH de la fase acuosa se ajustó a 0.6 por la adición de 30.8 g de HC1 (25%, 211 mmol, 4.2 eq) . La masa de reacción heterogénea fue luego separada a temperatura ambiente en dos fases. La fase acuosa fue retrolavada dos veces con heptano (20 mi) y el extracto combinado con la fase orgánica proveniente de la primera división. Los extractos orgánicos combinados fueron lavados dos veces con ¾0 (5 mi) y evaporados a vacío a 60 °C. Después de la evaporación, se obtuvo un aceite amarillo pálido (20.65 g) .

Una muestra del aceite crudo fue derivatizada con diazometano y analizada por GC-FID. Con base en este análisis, el aceite producido contiene: 0.2 g (1.06 mmol, 0.0106 eq, 1.0% de área) 1- (2-etil-butil) -ciclohexancarbonitrilo no convertido, 0.13 g (0.6 mmol, 0.006 eq, 0.6 % del área) de amida del ácido 1- (2-etil-butil) -ciclohexancarboxílico, y 19.7 g (93.0 mmol, 0.93 eq, 97.4 % de área) del ácido 1- (2-etil-butil) -ciclohexancarboxílico.

El rendimiento del ácido 1- (2-etil-butil) -ciclohexancarboxílico es de 92.9% mol.

Ej emplo 3 ; Síntesis del ácido 1- (2 -etil-butil) -ciclohexancarbox lico El 1- (2-Etil-butil) -ciclohexancarbonitrilo (6.07 g, 31.4 mmol , 1 eq) , 5.53 g de NaOH acuoso (solución al 50% en agua, 69 mmol, 2.2 eq) , y metanol (10.1 g, 315 mmol, 10 eq) fueron cargados a temperatura ambiente dentro de un autoclave Hastelloy C22 de 50 mi, el cual fue sellado. La mezcla de reacción fue vigorosamente agitada en el autoclave a 200°C por 16 horas . Después del enfriamiento hasta temperatura ambiente, la presión en el autoclave fue liberada y los contenidos del recipiente fueron transferidos a una mezcla de H20 (12 mi) , 12 g de HCl (25%) , y heptano (10 mi) . Después de esto, el pH de la fase acuosa en el autoclave se ajustó a 1.5 por la adición de 2.1 g de HCl (25%) . La adición total del HCl fue de 14.1 g (25%, 97 mmol, 3.1 eq) .

A partir de la masa de reacción heterogénea una primera muestra proveniente de la capa orgánica superior fue tomada y analizada por GC-FID. Con base en este análisis, la capa orgánica contiene 98.4% del área del ácido 1- (2-etil-butil) -ciclohexancarboxílico, 0.7% del área del 1- (2-etil-butil) -ciclohexancarbonitrilo no convertido, 0.7% del área del intermediario amida del ácido 1- (2-etil-butil) -ciclohexancarboxílico.

Una segunda muestra proveniente de la fase orgánica fue evaporada por debajo de 55°C/20 mbar, derivatizada con diazometano y analizada por GC-FID: 98.5% del área de ácido 1- (2 -etil-butil) -ciclohexancarboxílico, 0.4% del área de 1-(2-etil-butil) -ciclohexancarbonitrilo no convertido, 0.6 % de área del intermediario amida del ácido 1- (2-etil-butil) -ciclohexancarboxílico .

E emplo 4 : Síntesis del ácido 1- (2-etil-butil) -ciclohexancarboxílico El 1- (2-Etil-butil) -ciclohexancarbonitrilo (6.07 g, 31.4 mmol, 1 eq) , 9.2 g de NaOH acuoso (solución al 30% en agua, 69 mmol, 2.2 eq) , y metanol (10.1 g, 315 mmol 10 eq) fueron cargados a temperatura ambiente dentro de un autoclave Hastelloy C22 de 50 mi, el cual fue sellado. La mezcla de reacción fue vigorosamente agitada en el autoclave a 200°C por 16 horas. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, la presión en el autoclave fue liberada y los contenidos del recipiente fueron transferidos a una mezcla de H20 (12 mi) , HCl (25%, 12 g) , y heptano (10 mi) . Después de esto, el pH de la fase acuosa en el reactor fue ajustado entre 1 y 2 por la adición de 2.1 g de HCl (25%) . La adición total de HCl fue de 14.1 g (25%, 97 mmol, 3.1 eq) .

A partir de la masa de reacción heterogénea, una primera muestra de la capa orgánica superior fue tomada y analizada por GC-FID. Con base en este análisis, la capa orgánica contiene 97.2% del área de ácido 1- (2-etil-butil) -ciclohexancarboxílico, 0.9% del área de 1- (2-etil-butil) -ciclohexancarbonitrilo no convertido, 1.3% del área del intermediario amida del ácido 1- (2-etil-butil) -ciclohexancarboxílico.

Una segunda muestra proveniente de la fase orgánica fue evaporada bajo 55°C/20 mbar, derivatizada con diazometano y analizada por GC-FID: 97.4 % del área del ácido 1- (2-etil-butil) -ciclohexancarboxílico, 0.7% del área de 1- (2-etil-butil) -ciclohexancarbonitrilo no convertido, 1.1% del área del intermediario amida del ácido 1- (2-etil-butil) -ciclohexancarboxílico .

Ej emplo 5 ; Síntesis del ácido 1- (2 -etil-butil) -ciclohexancarboxílico El 1- (2-etil-butil) -ciclohexancarbonitrilo (9.67 g, 50 mmol, 1 eq) , 8.8 g de NaOH acuoso (solución al 50% en agua, 110 mmol, 2.2 eq) , y etanol (16.1 g, 350 mmol, 7 eq) fueron cargados a temperatura ambiente dentro de un autoclave Hastelloy C22 de 50 mi, el cual fue sellado. La mezcla de reacción fue vigorosamente agitada en el autoclave a 200°C por 20 horas. Después del enfriamiento hasta la temperatura ambiente, la presión en el autoclave fue liberada y los contenidos del recipiente fueron transferidos a una mezcla de H20 (20 mi), 25.2 g de HCl (25%, 173 mmol, 3.5 eq) , y heptano (16 mi) .

Un segundo lote fue realizado aplicando el mismo procedimiento que se describe anteriormente, utilizando el mismo autoclave. La segunda masa de reacción, combinada con la masa de reacción proveniente de la primera corrida, en el matraz Erlenmeyer, y el pH de la fase acuosa se ajustó a 1.5 por la adición de 21.4 g de HC1 (25%, 147 mmol, 2.9 eq) . La masa de reacción heterogénea fue luego separada a temperatura ambiente en dos fases. La fase acuosa fue retrolavada con heptano (10 mi) y el extracto combinado con la fase orgánica proveniente de la primera división. Los extractos orgánicos combinados fueron lavados con H20 (2 mi) y evaporados a vacío a 55°C. Después de la evaporación se obtuvo un aceite amarillo pálido (21.09 g) .

Una muestra del aceite crudo fue derivatizada con diazometano y analizada por GC-FID. Con base en este análisis, la capa orgánica contiene: 0.24 g (1.23 mmol, 0.012 eq, 1.2% del área) del 1- (2-etil-butil) -ciclohexancarbonitrilo no convertido, 0.4 g (1.89 mmol, 0.019 eq, 2.0 % del área) de la amida del ácido 1 - ( 2 -etil -butil ) -ciclohexancarboxílico, y 19.5 g (91.8 mmol, 0.92 eq, 95.9% del área) del ácido 1- (2-etil-butil) -ciclohexancarboxílico. El rendimiento del ácido 1 - (2 -et il -butil ) -ciclohexancarboxílico es de 91.8% mol.

Ejemplo 6: Síntesis del ácido 1- (2 -etil-butil) -ciclohexancarboxílico El 1- (2-etil-butil) -ciclohexancarbonitrilo (9.67 g, 50 mmol, 1 eq) , 8.8 g de NaOH acuoso (solución al 50% en agua, 110 mmol, 2.2 eq) , y alcohol bencílico (20.5 g, 190 mmol 3.8 eq) fueron cargados a temperatura ambiente dentro de un autoclave Hastelloy C22 de 50 mi, el cual fue sellado. La mezcla de reacción fue vigorosamente agitada en el autoclave a 200°C por 16 horas. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, la presión en el autoclave fue liberada y los contenidos del recipiente fueron transferidos a una mezcla de H20 (20 mi), y heptano (24 mi).

La fase orgánica fue retirada y la fase acuosa se ajustó a un pH de 2 por la adición de 20.1 g de HC1 (25%, 140 mmol, 2.75 eq) . El producto fue extraído de la fase acuosa con heptano (24 mi) a temperatura ambiente. La fase orgánica fue analizada por GC-FID. Con base en este análisis, la capa orgánica contiene 90.1% del área del ácido 1- (2-etil-butil) -ciclohexancarboxílico, 3.9% del área de 1- (2-etil-butil) -ciclohexancarbonitrilo no convertido, 3.9% del área del intermediario amida del ácido 1- (2-etil-butil) -ciclohexancarboxílico.

Ejemplo 7: Síntesis del ácido 1- (2-etil-butil) -ciclohexancarboxílico El 1- (2-etil-butil) -ciclohexancarbonitrilo (6.07 g, 31.4 mmol, 1 eq) , 5.53 g de NaOH acuoso (solución al 50% en agua, 69 mmol, 2.2 eq) , y metanol (10.1 g, 315 mmol 10 eq) fueron cargados a temperatura ambiente dentro de un autoclave Hastelloy C22 de 50 mi, el cual fue sellado. El autoclave fue equipado con un agitator, y calentamiento eléctrico sobre la chaqueta. La mezcla de reacción fue vigorosamente agitada en el autoclave a 180°C por 26 horas. Después del enfriamiento hasta la temperatura ambiente, la presión en el autoclave fue liberada y los contenidos del recipiente fueron transferidos a una mezcla de H20 (12 mi) , 12 g de HCl (25%) , y heptano (10 mi) .

Después de esto el pH de la fase acuosa en el autoclave se ajustó a 2 por la adición de 2.3 g de HCl (25%). La adición total de HCl fue de 14.3 g (25%, 98 mmol, 3.1 eq) .

A partir de la masa de reacción heterogénea fue tomada una primera muestra de la capa orgánica superior y analizada por GC-FID. Con base en este análisis, la capa orgánica contiene 95.2% del área del ácido 1- (2-etil-butil) -ciclohexancarboxílico, 0.9% del área de 1- (2-etil-butil) -ciclohexancarbonitrilo no convertido, 3.6% del área del intermediario amida del ácido 1- (2-etil-butil) -ciclohexancarboxilico .

Ejemplo 8; Síntesis del ácido 1- (2 -etil-butil) -ciclohexancarboxilico El 1- (2-etil-butil) -ciclohexancarbonitrilo (6.07 g, 31.4 mmol, 1 eq) , 2.82 g de NaOH sólido (98 %, 69 mmol, 2.2 eq) , H20 (1.64 g, 91 mmol, 2.9 eq) , y metanol (10.1 g, 315 mmol 10 eq) fueron cargados a temperatura ambiente dentro de un autoclave Hastelloy C22 de 50 mi, el cual fue sellado. La mezcla de reacción fue vigorosamente agitada en el autoclave a 230°C por 7 horas. Después del enfriamiento hasta la temperatura ambiente, la presión en el autoclave fue liberada y los contenidos del recipiente fueron transferidos a una mezcla de H20 (6 mi) , 20 g de HCl (25 %) , y heptano (10 mi) .

Después de esto el pH de la fase acuosa en el autoclave se ajustó a 2 por la adición de 2 g de HCl (25%) . La adición total de HCl fue de 22 g (25%, 150 mmol , 4.8 eq) .

A partir de la masa de reacción heterogénea, fue tomada una muestra de la capa orgánica superior y analizada por GC-FID. Con base en este análisis, la capa orgánica contiene 97.5% del área del ácido 1- (2 -etil-butil ) -ciclohexancarboxllico, 2.0% del área de 1- (2-etil-butil) -ciclohexancarbonitrilo no convertido, 0.4% del área del intermediario amida del ácido 1- (2-etil-butil) -ciclohexancarboxllico .

Ejemplo 9: Síntesis del ácido 1- (2 -etil-butil) -ciclohexancarboxílico El 1- (2-etil-butil) -ciclohexancarbonitrilo (6.07 g, 31.4 mmol, 1 eq) , 3.45 g de NaOH sólido (98 %, 85 mmol, 2.7 eq) , H20 (1.12 g, 62 mmol, 2 eq) , y metanol (10.1 g, 315 mmol, 10 eq) fueron cargados hasta la temperatura ambiente dentro de un autoclave Hastelloy C22 de 50 mi, el cual fue sellado. La mezcla de reacción fue vigorosamente agitada en el autoclave a 200°C por 7 horas. Después del enfriamiento hasta la temperatura ambiente, la presión en el autoclave fue liberada y los contenidos del recipiente fueron transferidos a una mezcla de H20 (6 mi) , 19 g de HCl (25%) , y heptano (10 mi) .

Después de esto el pH de la fase acuosa en el autoclave se ajustó a 2 por la adición de 2 g de HCl (25%) . La adición total de HCl fue de 21 g (25%, 145 mmol, 4.6 eq) .

A partir de la masa de reacción heterogénea fue tomada una muestra de la capa orgánica superior y analizada por GC-FID. Con base en este análisis, la capa orgánica contiene 92.1% del área del ácido 1- (2 -etil-butil) -ciclohexancarboxílico, 5.4% del área de 1- (2-etil-butil) -ciclohexancarbonitrilo no convertido, 2.5% del área del intermediario amida del ácido 1- (2-etil-butil) -ciclohexancarboxílico .

Ejemplo 10; Síntesis del ácido 1- (2-etil-butil) -ciclohexancarboxílico El 1- (2-etil-butil) -ciclohexancarbonitrilo (6.07 g, 31.4 mmol, 1 eq) , 1.92 g de NaOH sólido (98 %, 47 mmol, 1.5 eq) , H20 (1.66 g, 92 mmol, 2.9 eq) , y metanol (10.1 g, 315 mmol 10 eq) fueron cargados hasta la temperatura ambiente dentro de un autoclave Hastelloy C22 de 50 mi, el cual fue sellado. La mezcla de reacción fue vigorosamente agitada en el autoclave a 200°C por 7 horas. Después del enfriamiento hasta la temperatura ambiente, la presión en el autoclave fue liberada y los contenidos del recipiente fueron transferidos a una mezcla de H20 (6 mi), 13 g de HCl (25%), y heptano (10 mi).

Después de esto el pH de la fase acuosa en el autoclave se ajustó a 2 por la adición de 2 g de HCl (25 %) . La adición total de HC1 fue de 15 g (25%, 100 mmol , 3.3 eq) . A partir de la masa de reacción heterogénea fue tomada una muestra de la capa orgánica superior y analizada por GC-FID. Con base en este análisis, la capa orgánica contiene 83.3% del área del ácido 1- (2-etil-butil) -ciclohexancarboxílico, 7.7% del área de 1- (2-etil-butil) -ciclohexancarbonitrilo no convertido, 8.9% del área del intermediario amida del ácido 1- (2-etil-butil) -ciclohexancarboxílico.

Ejemplo 11; Síntesis del ácido 1- (2-etil-butil) -ciclohexancarboxílico El 1- (2-etil-butil) -ciclohexancarbonitrilo (6.07 g, 31.4 mmol, 1 eq) , 3.84 g de NaOH sólido (98%, 94 mmol, 3 eq) , H20 (1.62 g, 90 mmol, 2.9 eq) , y metanol (10.1 g, 315 mmol, 10 eq) fueron cargados hasta la temperatura ambiente dentro de un autoclave Hastelloy C22 de 50 mi, el cual fue sellado. La mezcla de reacción fue vigorosamente agitada en el autoclave a 200°C por 7 horas. Después del enfriamiento hasta la temperatura ambiente, la presión en el autoclave fue liberada y los contenidos del recipiente fueron transferidos a una mezcla de H20 (12 mi) , 19 g de HC1 (25 %) , y heptano (10 mi) .

Después de esto el pH de la fase acuosa en el autoclave se ajustó a 2 por la adición de 2 g de HC1 (25%) . La adición total de HC1 fue de 21 g (25%, 145 mmol, 4.6 eq) .

A partir de la masa de reacción heterogénea fue tomada una muestra de la capa orgánica superior y analizada por GC- FID. Con base en este análisis, la capa orgánica contiene 90.6% del área del ácido 1- (2-etil-butil) -ciclohexancarboxílico, 6.6% del área de 1- (2-etil-butil) -ciclohexancarbonitrilo no convertido, 2.7% del área del intermediario amida del ácido 1- (2-etil-butil) -ciclohexancarboxílico .

Ejemplo 12: Síntesis del ácido 1- (2 -etil-butil) -ciclohexancarboxílico El 1- (2-etil-butil) -ciclohexancarbonitrilo (6.07 g, 31.4 mmol, 1 eq) , 2.82 g de NaOH sólido (98 %, 69 mmol , 2.2 eq) , H20 (1.64 g, 91 mmol, 2.9 eq) , y metanol (10.1 g, 315 mmol 10 eq) fueron cargados hasta la temperatura ambiente dentro de un autoclave Hastelloy C22 de 50 mi, el cual fue sellado. La mezcla de reacción fue vigorosamente agitada en el autoclave a 200 °C por 7 horas. Después del enfriamiento hasta la temperatura ambiente, la presión en el autoclave fue liberada y los contenidos del recipiente fueron transferidos a una mezcla de H20 (6 mi), 18 g de HCl (25 %,), y heptano (10 mi). Después de esto el pH de la fase acuosa en el autoclave se ajustó a 2 por la adición de 2 g de HCl (25%) . La adición total de HCl fue de 20 g (25%, 137 mmol, 4.4 eq) .

A partir de la masa de reacción heterogénea (dos fases líquidas) fue tomada una muestra de la capa orgánica superior y analizada por GC-FID. Con base en este análisis, la capa orgánica contiene 90.2% del área del ácido 1- (2-etil-butil) - ciclohexancarboxílico, 5.3% del área de 1- (2-etil-butil) -ciclohexancarbonitrilo no convertido, 4.5% del área del intermediario amida del ácido 1- (2-etil-butil) -ciclohexancarboxílico .

Ejemplo 13: Síntesis del ácido 1- (2 -etil-butil) -ciclohexancarboxílico El 1- (2-etil-butil) -ciclohexancarbonitrilo (8.31 g, 43 mmol, 1 eq) , 3.86 g de NaOH sólido (98%, 95 mmol , 2.2 eq) , H20 (2.25 g, 125 mmol, 2.9 eq) , y metanol (6.9 g, 215 mmol, 5 eq) fueron cargados hasta la temperatura ambiente dentro de un autoclave Hastelloy C22 de 50 mi, el cual fue sellado. La mezcla de reacción fue vigorosamente agitada en el autoclave a 200°C por 7 horas. Después del enfriamiento hasta la temperatura ambiente, la presión en el autoclave fue liberada y los contenidos del recipiente fueron transferidos a una mezcla de H20 (12 mi) , 26 g de HCl (25%) , y heptano (10 mi) . Después de esto el pH de la fase acuosa en el autoclave se ajustó a 2 por la adición de 2.6 g de HCl (25%) . La adición total de HCl fue de 28.6 g (25%, 196 mmol, 4.6 eq) .

A partir de la masa de reacción heterogénea fue tomada una muestra de la capa orgánica superior y analizada por GC-FID. Con base en este análisis, la capa orgánica contiene 79.7% del área del ácido 1- (2-etil-butil) -ciclohexancarboxílico, 9.6% del área de 1- (2-etil-butil) -ciclohexancarbonitrilo no convertido, 10.4% del área del intermediario amida del ácido 1- (2-etil-butil) -ciclohexancarboxílico .

Ejemplo 14: Síntesis del ácido 1- (2 -etil-butil) -ciclohexancarboxílico El 1- (2-etil-butil) -ciclohexancarbonitrilo (7.03 g, 36.4 mmol, 1 eq) , 3.26 g de NaOH sólido (98%, 80 mmol , 2.2 eq) , H20 (1.9 g, 106 mmol, 2.9 eq) , y metanol (8.7 g, 272 mmol 7.5 eq) fueron cargados hasta la temperatura ambiente dentro de un autoclave Hastelloy C22 de 50 mi, el cual fue sellado. La mezcla de reacción fue vigorosamente agitada en el autoclave a 200°C por 7 horas. Después del enfriamiento hasta la temperatura ambiente, la presión en el autoclave fue liberada y los contenidos del recipiente fueron transferidos a una mezcla de H20 (12 mi) , 19 g de HC1 (25%) , y heptano (10 mi) . Después de esto el pH de la fase acuosa en el autoclave se ajustó a 2 por la adición de 2.9 g de HC1 (25%) . La adición total de HC1 fue de 21.9 g (25%, 150 mmol, 4.1 eq) .

A partir de la masa de reacción heterogénea fue tomada una muestra de la capa orgánica superior y analizada por GC-FID. Con base en este análisis, la capa orgánica contiene 91.1% del área del ácido 1- (2-etil-butil) -ciclohexancarboxílico, 5.4% del área de 1- (2-etil-butil) -ciclohexancarbonitrilo no convertido, 3.2% del área del intermediario amida del ácido 1- (2 -etil -butil ) -ciclohexancarboxílico.

Ejemplo 15; Síntesis del ácido 1- (2 -etil-butil) -ciclohexancarboxí lico El 1- (2-etil-butil) -ciclohexancarbonitrilo (6.07 g, 31.4 mmol, 1 eq) , 5.51 g del hidróxido de potasio sólido, (86%, 85 mmol, 2.7 eq) , H20 (0.42 g, 23 mmol, 0.7 eq) , y metanol (10.1 g, 315 mmol, 10 eq) fueron cargados hasta la temperatura ambiente dentro de un autoclave Hastelloy C22 de 50 mi, el cual fue sellado. La mezcla de reacción fue vigorosamente agitada en el autoclave a 200°C por 7 horas. Después del enfriamiento hasta la temperatura ambiente, la presión en el autoclave fue liberada y los contenidos del recipiente fueron transferidos a una mezcla de H20 (12 mi) , 12 g de HC1 (25%) , y heptano (20 mi) Después de esto el pH de la fase acuosa en el autoclave se ajustó a 2 por la adición de 2 g de HC1 (25%) . La adición total de HC1 fue de 14 g (25%, 96 mmol, 3.1 eq) .

A partir de la masa de reacción heterogénea fue tomada una muestra de la capa orgánica superior y analizada por GC-FID. Con base en este análisis, la capa orgánica contiene 67.2% del área del ácido 1- (2-etil-butil ) -ciclohexancarboxílico, 17.7% del área de l-(2-eti 1 -butil )- ciclohexancarbonitrilo no convertido, 15.0% del área del intermediario amida del ácido l-(2-etil-butil ) -ciclohexancarboxí lico .

Ejemplo 16: Síntesis del ácido 1- (2-etil-butil) -ciclohexancarboxílico El 1- (2-etil-butil) -ciclohexancarbonitrilo (6.07 g, 31.4 mmol, 1 eq) , 5.51 g de KOH sólido (86%, 85 mmol, 2.7 eq) , H20 (0.42 g, 23 mmol, 0.7 eq) , y 1-propanol (10.2 g, 170 mmol 5.4 eq) fueron cargados hasta la temperatura ambiente dentro de un autoclave Hastelloy C22 de 50 mi, el cual fue sellado. La mezcla de reacción fue vigorosamente agitada en el autoclave a 200°C por 7 horas. Después del enfriamiento hasta la temperatura ambiente, la presión en el autoclave fue liberada y los contenidos del recipiente fueron transferidos a una mezcla de H20 (12 mi) , 11 g de HC1 (25%) , y heptano (20 mi) . Después de esto el pH de la fase acuosa en el autoclave se ajustó a 2 por la adición de 2 g de HCl (25%) . La adición total de HC1 fue de 13 g (25%, 89 mmol, 2.8 eq) .

A partir de la masa de reacción heterogénea fue tomada una muestra de la capa orgánica superior y analizada por GC-FID. Con base en este análisis, la capa orgánica contiene 47.9% del área del ácido 1- (2-etil-butil) -ciclohexancarboxílico, 15.4% del área del 1- (2-etil-butil) -ciclohexancarbonitrilo no convertido, 36.2% del área del intermediario amida del ácido 1-(2-etil -butil) -ciclohexancarboxílico .

Ejemplo 17; Síntesis del ácido 1- (2 -etil-butil) -ciclohexancarboxílico El 1- (2-etil-butil) -ciclohexancarbonitrilo (6.07 g, 31.4 mmol, 1 eq) , 5.51 g de KOH sólido (86%, 85 mmol, 2.7 eq) , H20 (0.42 g, 23 mmol, 0.7 eq) , y 2-amino etanol (12.5 g, 204 mmol 6.5 eq) fueron cargados hasta la temperatura ambiente dentro de un autoclave Hastelloy C22 de 50 mi, el cual fue sellado. La mezcla de reacción fue vigorosamente agitada en el autoclave a 200°C por 7 horas. Después del enfriamiento hasta la temperatura ambiente, la presión en el autoclave fue liberada y los contenidos del recipiente fueron transferidos a una mezcla de H20 (12 mi) , 39 g de HCl (25%) , y heptano (10 mi) . Después de esto el pH de la fase acuosa en el autoclave se ajustó a 2 por la adición de 2 g de HCl (25%) . La adición total de HCl fue de 41 g (25%, 281 mmol, 8.9 eq) .

A partir de la masa de reacción heterogénea fue tomada una muestra de la capa orgánica superior y analizada por GC-FID. Con base en este análisis, la capa orgánica contiene 70.2% del área del ácido 1- (2-etil-butil) -ciclohexancarboxílico, 21.2% del área de 1- (2-etil-butil) -ciclohexancarbonitrilo no convertido, 7.4% del área del intermediario amida del ácido 1 - (2 -etil -butil ) -ciclohexancarboxílico.

Ejemplo 18: Síntesis del ácido 1- (2 -etil-butil) -ciclohexancarboxílico El 1- (2-etil-butil) -ciclohexancarbonitrilo (191.4 g, 990 mmol, 1 eq) , NaOH sólido (98%, 87.5 g, 2.19 mol, 2.2 eq) , H20 (87.5 g, 4.85 mol, 4.9 eq) , y metanol (319 g, 9.96 mol, 10.1 eq) fueron cargados hasta la temperatura ambiente dentro de 1.8 litros de un autoclave Hastelloy C22, el cual fue sellado. La mezcla de reacción se calentó bajo agitación vigorosa a 204 °C. La masa de reacción se mantuvo a 204 °C por 30 minutos y la presión se dejó incrementar hasta 30 bar. Cuando la presión había alcanzado 30 bar, la presión fue controlada a 30 bar por la liberación de vapor de amoniaco/metanol vía una válvula de aguja pequeña. La válvula de aguja fue cerrada después de un tiempo de aproximadamente 5 horas a 204°C. Después de un tiempo adicional de 10 horas a 204°C (30.6 bar) la masa de reacción se enfrió hasta 70°C y se descargó (627 g) .

A partir de la masa de reacción descargada, una alícuota (40.0 g) fue mezclada con H20 (24.0 g), 27.9 g de HC1 (25%), y heptano (20 mi) . El pH de la fase acuosa fue de 1.5. A partir de la masa de reacción heterogénea fue tomada una muestra de la capa orgánica superior y analizada por GC-FID. Con base en este análisis, la capa orgánica contiene 0.3% del área de 1- (2-etil-butil) -ciclohexancarbonitrilo no convertido, 0.9% del área de amida del ácido 1- (2-etil-butil) -ciclohexancarboxílico, y 98.4% del área de ácido 1- (2-etil -butil ) -ciclohexancarboxílico .

Ejemplo 19; Síntesis del ácido 1- (2 -etil-butil) -ciclohexancarboxílico El 1- (2-etil-butil) -ciclohexancarbonitrilo (191.4 g, 990 mmol, 1 eq) , y 174.9 g de NaOH acuoso (solución al 50% en H20, 2186 mmol, 2.2 eq) , fueron cargados hasta la temperatura ambiente dentro de un autoclave de 1 litro, el cual fue sellado. Todas las partes del autoclave que estuvieron en contacto directo con la masa de reacción fueron elaboradas de níquel (revestimiento interno, agitador, sensor de temperatura) . La mezcla de reacción fue vigorosamente agitada en el autoclave a 250°C por 22 horas. Después del enfriamiento hasta la temperatura ambiente, la presión en el autoclave fue liberada. La masa de reacción fue luego recalentada a 60°C, y disuelta por la adición de heptano (300 mi) y 320 g de HC1 acuoso (25%) . La masa de reacción heterogénea fue luego separada hasta la temperatura ambiente en dos fases. La capa orgánica fue azoetrópicamente secada utilizando un decantador (presión ambiente, temperatura de la chaqueta de 130 °C) . Después del secado se obtuvieron 361.4 g de una solución Amarillo pálido. Una muestra de esta solución producida fue derivatizada con diazometano y analizada por GC-FID. Con base en este análisis, la solución del producto contiene: 0.1 g (0.5 mmol, 0.05% del área) del 1- (2-etil-butil ) -ciclohexancarbonitrilo no convertido, 0.1 g (0.4 mmol, 0.04% del área) de la amida del ácido 1- (2-etil-butil) -ciclohexancarboxílico, y 189 g (891 mmol, 99.1% del área) del ácido 1- (2 -etil-butil ) -ciclohexancarboxílico . El rendimiento del ácido 1- (2 -etil-butil) -ciclohexancarboxílico es 90% mol.

Ejemplo 20; Síntesis del ácido 1- (2 -etil-butil) -ciclohexancarboxílico El 1- (2-Etil-butil) -ciclohexancarbonitrilo (152.0 g, 786 mmol, 1 eq) , 69.1 g de NaOH (98%, 1693 mmol, 2.2 eq) , y H20 (267.4 g, 14.9 mol, 18.9 eq) , fueron cargados hasta la temperatura ambiente en un autoclave de un 1 litro, el cual fue sellado. Todas las partes del autoclave que estuvieron en contacto directo con la masa de reacción fueron elaboradas de níquel (revestimiento interno, agitador, sensor de temperatura) . La mezcla de reacción fue vigorosamente agitada en el autoclave a 250°C por 17 horas. Después del enfriamiento hasta la temperatura ambiente, la presión en el autoclave fue liberada y se agregaron heptano (200 g) a la masa de reacción. Después de esto, el pH de la masa de reacción fue ajustado por debajo de 2 por la adición de 324 g de HCl acuoso (25%) . La masa de reacción heterogénea fue luego separada hasta la temperatura ambiente en dos fases. La capa orgánica fue azeotrópicamente secada utilizando un decantador (presión ambiente, temperatura de la chaqueta de 130°C) . Después del secado se obtuvieron 338.4 g de una solución del producto amarillo pálido. Una muestra de esta solución del producto fue derivatizada con diazometano y analizada por GC-FID. Con base en este análisis, la solución del producto contiene: 0.4 g (2.3 mmol, 0.3% del área) de 1- (2-etil-butil) -ciclohexancarbonitrilo no convertido, 0.4 g (1.7 mraol, 0.2% del área) de amida del ácido 1- (2-etil-butil) -ciclohexancarboxílico, y 158 g (743 mraol, 98.7% del área) del ácido 1- (2-etil-butil) -ciclohexancarboxílico.

El rendimiento del ácido 1- (2-etil-butil) -ciclohexancarboxílico es de 94.5% mol.

Ejemplo 21; Síntesis del ácido 1- (2-etil-butil) -ciclohexancarboxílico El 1- (2-etil-butil) -ciclohexancarbonitrilo (191.4 g, 990 mmol, 1 eq) , 87.5 g de NaOH (98%, 2143 mmol , 2.2 eq) , H20 (87.5 g, 4.9 mol, 4.9 eq) , y ácido 1- (2 -etil -butil ) -ciclohexancarboxílico (21.5 g, 99 mmol, 0.1 eq) fueron cargados hasta la temperatura ambiente en un autoclave de un 1 litro, el cual fue sellado. Todas las partes del autoclave que estuvieron en contacto directo con la masa de reacción fueron elaboradas de níquel (revestimiento interno, agitador, sensor de temperatura) . La mezcla de reacción fue vigorosamente agitada en el autoclave a 250°C por 16 horas. Después del enfriamiento hasta 40 °C, la presión en el autoclave fue liberada. La masa de reacción fue luego recalentada a 60°C, y disuelta por la adición de heptano (340 mi), 315.3 g de HC1 acuoso (25%), y 40 g de H20. La masa de reacción heterogénea fue luego separada hasta la temperatura ambiente en dos fases. La capa orgánica fue azeotrópicamente secada utilizando un decantador (presión ambiente, temperatura de la chaqueta de 130°C) . Después del secado, se obtuvieron 410.2 g de una solución del producto amarillo pálido. Una muestra de esta solución del producto fue derivatizada con diazometano y analizada por GC-FID. Con base en este análisis, la solución del producto contiene: 0.5 g (2.4 mraol, 0.2% del área) de 1- (2-etil-butil) -ciclohexancarbonitrilo no convertido, 0.2 g (1.0 mmol, 0.1% del área) de amida del ácido 1- (2-etil-butil) -ciclohexancarboxílico, y 219 g (1029 mmol, 98.5% del área) de ácido 1- (2-etil-butil) -ciclohexancarboxílico.

El rendimiento del ácido 1- (2-etil-butil) -ciclohexancarboxílico es de 93.9% mol.

Ejemplo 22; Síntesis del ácido 1- (2 -etil-butil) -ciclohexancarboxílico El 1- (2-etil-butil) -ciclohexancarbonitrilo (135.0 g, 698 mmol, 1 eq) , 68.1 g de NaOH (98%, 1668 mmol, 2.4 eq) , H20 (264 g, 14.7 mol, 21 eq) , y ácido 1- (2-etil-butil) -ciclohexancarboxílico (15.0 g, 71 mmol, 0.1 eq) fueron cargados hasta la temperatura ambiente en un autoclave de un 1 litro, el cual fue sellado. Todas las partes del autoclave que estuvieron en contacto directo con la masa de reacción fueron elaboradas de níquel (revestimiento interno, agitador, sensor de temperatura) . La mezcla de reacción fue vigorosamente agitada en el autoclave a 250°C por 17 horas. Después del enfriamiento hasta la temperatura ambiente, la presión en el autoclave fue liberada y se agregaron heptano (200 g) a la masa de reacción. Después de esto el pH de la masa de reacción fue ajustado por debajo de 2 por la adición de 323 g de HC1 acuoso (25%) . La masa de reacción heterogénea fue luego separada hasta la temperatura ambiente en dos fases . La capa orgánica fue azeotrópicamente secada utilizando un decantador (presión ambiente, temperatura de la chaqueta de 130°C) . Después del secado se obtuvieron 365.5 g de una solución del producto amarillo pálido. Una muestra de esta solución del producto fue derivatizada con diazometano y analizada por GC-FID. Con base en este análisis, la solución del producto contiene: 0.9 g (4.7 mmol, 0.6% del área) de 1- (2 -etil -butil) -ciclohexancarbonitrilo no convertido, 0.2 g (1.1 mmol, 0.2% del área) de amida del ácido 1- (2-etil-butil) -ciclohexancarboxílico, y 157 g (738 mmol, 97.7% del área) de ácido 1- (2-etil-butil) -ciclohexancarboxílico .

El rendimiento del ácido 1- (2-etil-butil) -ciclohexancarboxílico es de 95.8% mol.

Ejemplo 23: Síntesis de flujo del ácido 1- (2 -etil-butil) -ciclohexancarboxílico Una corriente de 1- (2 -etil-butil) -ciclohexancarbonitrilo (0.5 g, 2.59 mmol) en ter-butanol (12.5 mi, 0.2 M, flujo = 0.18 ml/min; bomba Knauer WellChrom HPLC K-501) se combinó con una segunda corriente que contenía una solución de hidróxido de sodio acuoso (2.0 M, 50 mi, flujo = 0.70 ml/min; bomba Knauer WellChrom HPLC K-501) utilizando un micromezclador estático hecho a la medida (volumen interno de aproximadamente 0.1 mi) . La mezcla resultante fue dirigida a través de un reactor de serpentín de acero inoxidable (volumen = 53 mi, DI = 2.1 mm; acero inoxidable Supelco 304; tiempo de residencia nominal de 1 hora, que no toma en cuenta la expansión volumétrica de la mezcla de solventes) equipado con una válvula de contra presión total de 175.7 kg/cm2 (2500 psi) y se calentó a 280 °C por medio de un Sistema de Horno HP 6890 de la Serie GC .

El ter-butanol fue eliminado bajo presión reducida y la capa acuosa se extrajo con heptano (50 mi) . La fase orgánica se retiró y la capa acuosa se ajustó a un pH de 1 por la adición de HC1 (36%, 10 g) . El producto fue extraído de la fase acuosa con heptano (3 x 50 mi) hasta la temperatura ambiente. A partir de la capa orgánica se tomó una muestra y se analizó mediante GC-FID. Con base en este análisis, la capa orgánica contiene 0.9% del área del 1- (2 -etil-butil) -ciclohexancarbonitrilo no convertido, 0.4% del área de la amida del ácido 1- (2-etil-butil) -ciclohexancarboxílico, y 85% del área del ácido 1- (2-etil-butil) -ciclohexancarboxílico.

Las capas orgánicas combinadas se concentraron bajo presión reducida y se secaron a vacío para dar un sólido blanquecino del ácido 1- (2-etiletil-butil) -ciclohexancarboxílico (0.43 g, 2.0 mol) con un rendimiento aislado al 78%.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (25)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :

1. Un proceso para la preparación del compuesto de la fórmula (I) : caracterizado porque comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (II) : con una base opcionalmente en presencia de agua.

2. El proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la base es una base acuosa o una base inorgánica .

3. Un proceso de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque la base es una base acuosa.

4. Un proceso de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque la base es una base inorgánica.

5. Un proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque la base acuosa es una solución que comprende agua y un carbonato alcalino, bicarbonato alcalino, borato alcalino, fosfato alcalino, hidróxido alcalino.

6. Un proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 ó 5, caracterizado porque la base acuosa es una solución que comprende agua y NaOH, KOH, LiOH, Ca(OH)2 o Mg(OH)2.

7. Un proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, 5 ó 6, caracterizado porque la base acuosa es una solución que comprende agua y NaOH o KOH.

8. Un proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones I a 3 ó 5 a la 7, caracterizado porque la base acuosa es una solución que comprende agua y NaOH.

9. Un proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 ó 4, caracterizado porque la base inorgánica es una base de metal alcalino.

10. Un proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 4 ó 9, caracterizado porque la base inorgánica es carbonato de álcali, bicarbonato de álcali, borato de álcali, fosfato de álcali o hidróxido de álcali.

11. Un proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 4, 9 ó 10, caracterizado porque la base inorgánica es un hidróxido de álcali.

12. Un proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 4 ó 9 a 11, caracterizado porque la base inorgánica es KOH o NaOH.

13. Un proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 4 ó 9 a 12, caracterizado porque la base inorgánica es NaOH.

14. El proceso de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, para la preparación de un compuesto de la fórmula (I) : caracterizado porque comprende hacer reaccionar compuesto de la fórmula (II) : con una base acuosa o una base inorgánica opcionalmente en presencia de agua, para obtener un compuesto de la fórmula (I) vía un compuesto de la fórmula (III) que se hidroliza adicionalmente a un compuesto de la fórmula (IV) en donde M+ es un ion contrario de metal alcalino, para obtener el compuesto de la fórmula (I) .

15. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 ó 14, para la preparación de un compuesto de la fórmula (I) : caracterizado porque comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (II) : con KOH o NaOH; o con KOH o NaOH acuosos opcionalmente en presencia de agua, para obtener un compuesto de la fórmula (I) vía un compuesto de la fórmula (III) que se hidroliza adicionalmente a un compuesto de la fórmula (IV) en donde M+ es K+ o Na+ un ion contrario de metal alcalino, para obtener el compuesto de la fórmula (I) .

16. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 14 ó 15, para la preparación de un compuesto de la fórmula (I) : caracterizado porque comprende hacer reaccionar orapuesto de la fórmula (II) : con NaOH acuoso; o con NaOH, en particular pelotillas de NaOH, opcionalmente en presencia de agua, para obtener un compuesto de la fórmula (I) vía un compuesto de la fórmula (III) el cual es hidrolizado adicionalmente a un compuesto de la fórmula (IV) en donde M+ es el ion contrario Na+, para obtener el compuesto de la fórmula (I) .

17. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 ó 14 a 16, para la preparación de un compuesto de la fórmula (I) : caracterizado porque comprende hacer reaccionar compuesto de la fórmula (II) : con NaOH acuoso; opcionalmente en presencia de agua, para obtener un compuesto de la fórmula (I) vía un compuesto de la fórmula (III) el cual es hidrolizado adicionalmente a un compuesto de la fórmula (IV) en donde M+ es el ion contrario Na+, para obtener el compuesto de la fórmula (I) .

18. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, caracterizado porque en presencia de un alcohol o una mezcla de dos o más alcoholes, en particular el alcohol es metanol, etanol, ter-butanol o una mezcla de los mismos, más particularmente el alcohol es metanol, etanol o una mezcla de los mismos, y lo más particularmente el alcohol es metanol .

19. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, caracterizado porque al menos 0.5 equivalentes de la base acuosa con respecto a un compuesto de la fórmula (I) son utilizados, en particular 0.5 a 5.0 equivalentes, más particularmente 1.0 a 3.0 equivalentes, aún más particularmente 1.5 a 3.0 equivalentes se utilizan, lo más particularmente 1.5 a 2.5 equivalentes.

20. Un proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, caracterizado porque comprende adicionalmente el paso de hacer reaccionar un agente de halogenacion en presencia de una tri- (alquil de 1 a 5 átomos de carbono) amina con un compuesto de la fórmula (I) como se define de conformidad con la reivindicación 1, para obtener un compuesto de la fórmula (V) , en donde X es yodo, bromo, cloro o flúor:

21. El proceso de conformidad con la reivindicación 20, caracter zado porgue además comprende el paso de acilar un compuesto de la fórmula VI 1 con un compuesto de la fórmula (V) para obtener un compuesto de la fórmula VI :

22. El proceso de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque además comprende el paso de reducir el compuesto de la fórmula VI con un agente reductor para obtener un compuesto de la fórmula VII: (Vil)

23. El proceso de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque además comprende el paso de acilar el compuesto de la fórmula VII con R1C(0)X', en donde X' es yodo, bromo, cloro o flúor, para obtener un compuesto de la fórmula VIII: (VIII) en donde R1 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono.

24. Un proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23, caracterizado porque el proceso es semi -continuo o continuo, particularmente continuo.

25. Un proceso para la preparación del S- [2- ( [ [1- (2-etilbutil) -ciclohexil] -carbonil] amino) fenil] 2-metilpropanotioato, caracterizado porque comprende la formación de un compuesto de la fórmula (I) : que comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (II) : una base opcionalmente en presencia de agua