KR20140039045A - 사이클로헥산카복실산의 제조 방법 - Google Patents

사이클로헥산카복실산의 제조 방법 Download PDF

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마이클 미드
요아큄 핀타오
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위르겐 샤에퍼
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앤드류 왈쉬
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Abstract

본 발명은 정맥내에서 약학적으로 활성인 화합물의 제조에서 중간체로서 유용한 하기 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
화학식 I

Description

사이클로헥산카복실산의 제조 방법{METHOD FOR THE PREPARATION OF CYCLOHEXANECARBOXYLIC ACID}
본 발명은 약학적으로 활성인 화합물의 제조에서 중간체로서 유용한 사이클로헥산카복실산 유도체의 제조 방법에 관한 것이다.
하기 화학식 I의 화합물은 유용한 약학적 화합물의 합성에서 중간체로서 사용될 수 있다. 예컨대, 1-(2-에틸-부틸)-사이클로헥산카복실산이 유럽특허 제 1,020, 439 호에 기술된 것들의 합성에서 사용될 수 있다:
[화학식 I]
Figure pct00001
제 1 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 II의 화합물을 선택적으로 물의 존재하에 염기와 반응시킴을 포함하는, 하기 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 제공한다:
화학식 I
Figure pct00002
[화학식 II]
Figure pct00003
달리 언급되지 않는 한, 본 명세서 및 특허청구범위에서 사용된 다음의 용어는 하기 주어진 의미를 갖는다:
"할로"라는 용어는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도, 특히 클로로 또는 브로모를 의미한다.
"(C1-C8)알킬"은 분지쇄 또는 직쇄 탄화수소, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 및 t-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸 또는 옥틸을 나타낸다. "(C1-C3)알킬"은 메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소프로필을 나타낸다.
"알칼리 금속" 또는 "알칼리"는 리튬, 나트륨, 칼륨, 루비듐 및 세슘을 나타낸다. 특히, 알칼리 금속은 칼륨 및 나트륨이다. 더욱 특히, 알칼리 금속은 나트륨이다.
"염기"는 수성 염기 또는 무기 염기를 나타낸다.
"무기 염기"는 알칼리 금속 염기, 예컨대 알칼리 카보네이트, 알칼리 바이카보네이트, 알칼리 보레이트, 알칼리 포스페이트 또는 알칼리 하이드록사이드를 나타낸다. 특히, 무기 염기는 알칼리 하이드록사이드이다. 더욱 특히, 무기 염기는 KOH 또는 NaOH이다. 더욱 특히, 무기 염기는 NaOH이다. 무기 염기는 특히 고체, 특히 펠렛 형태이다.
"수성 염기"는 염기 및 물을 포함하는 용액을 나타낸다. 물에 용이하게 용해되는 다수의 염기가 당해 분야에 공지되어 있으며, 예컨대 알칼리 카보네이트, 알칼리 바이카보네이트, 알칼리 보레이트, 알칼리 포스페이트 또는 알칼리 하이드록사이드이다. 특히, 수성 염기는 물 및 NaOH, KOH, LiOH, Ca(OH)2 또는 Mg(OH)2를 포함하는 용액, 더욱 특히 물 및 NaOH 또는 KOH를 포함하는 용액이다. 가장 특히, 수성 염기는 물 및 NaOH를 포함하는 용액을 나타낸다.
"알콜"은 벤질 알콜, 아미노에탄올, 또는 1 또는 2개의 하이드록시 기, 가장 특히 1개의 하이드록시 기로 치환된 상기 정의된 바와 같은 (C1-C8)알킬(가장 특히, (C1-C3)알킬)을 나타낸다. 알콜의 예는 비제한적으로 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 프로판올, 프로필렌글리콜, 부탄올, t-부탄올, 벤질 알콜, 2-아미노에탄올 및 옥탄올을 포함한다. 특히, 알콜은 메탄올, 에탄올 또는 벤질 알콜, 더욱 특히 메탄올 또는 에탄올, 가장 특히 메탄올을 나타낸다.
"당량"은 몰 당량을 나타낸다.
특히, 상기 주어진 정의를 갖는 용어에 대하여, 이들이 실시예에서 구체적으로 예시된다.
제 2 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 II의 화합물을 선택적으로 물의 존재하에 수성 염기 또는 무기 염기와 반응시킴을 포함하는, 하기 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 제공한다:
화학식 I
Figure pct00004
화학식 II
Figure pct00005
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 II의 화합물을 수성 염기와 반응시킴을 포함하는, 하기 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 제공한다:
화학식 I
Figure pct00006
화학식 II
Figure pct00007
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 II의 화합물을 선택적으로 물의 존재하에 무기 염기와 반응시킴을 포함하는, 하기 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 제공한다:
화학식 I
Figure pct00008
화학식 II
Figure pct00009
본 발명은 화학식 II의 화합물을 선택적으로 물의 존재하에 염기와 반응시킴을 포함하는, 화학식 I의 화합물의 1-단계 제조 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 II의 화합물을 선택적으로 물의 존재하에 수성 염기 또는 무기 염기와 반응시켜 하기 화학식 III의 화합물을 경유하여 하기 화학식 I의 화합물을 제조함을 포함하되, 화학식 I의 화합물을 제조하기 위해 화학식 III의 화합물을 추가로 가수분해하여 하기 화학식 IV의 화합물을 제조하는, 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 제공한다:
화학식 I
Figure pct00010
화학식 II
Figure pct00011
[화학식 III]
Figure pct00012
[화학식 IV]
Figure pct00013
상기 식에서,
M+는 알칼리 금속 반대 이온(counter ion)이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 II의 화합물을 수성 KOH 또는 NaOH; 또는 선택적으로 물의 존재하에 KOH 또는 NaOH와 반응시켜 하기 화학식 III의 화합물을 경유하여 하기 화학식 I의 화합물을 제조함을 포함하되, 화학식 I의 화합물을 제조하기 위해 화학식 III의 화합물을 추가로 가수분해하여 하기 화학식 IV의 화합물을 제조하는, 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 제공한다:
화학식 I
Figure pct00014
화학식 II
Figure pct00015
화학식 III
Figure pct00016
화학식 IV
Figure pct00017
상기 식에서,
M+는 K+ 또는 Na+ 반대 이온이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 II의 화합물을 수성 NaOH; 또는 선택적으로 물의 존재하에 NaOH, 특히 NaOH 펠렛과 반응시켜 하기 화학식 III의 화합물을 경유하여 하기 화학식 I의 화합물을 제조함을 포함하되, 화학식 I의 화합물을 제조하기 위해 화학식 III의 화합물을 추가로 가수분해하여 하기 화학식 IV의 화합물을 제조하는, 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 제공한다:
화학식 I
Figure pct00018
화학식 II
Figure pct00019
화학식 III
Figure pct00020
화학식 IV
Figure pct00021
상기 식에서,
M+는 Na+ 반대 이온이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 II의 화합물을 수성 NaOH와 반응시켜 하기 화학식 III의 화합물을 경유하여 하기 화학식 I의 화합물을 제조함을 포함하되, 화학식 I의 화합물을 제조하기 위해 화학식 III의 화합물을 추가로 가수분해하여 하기 화학식 IV의 화합물을 제조하는, 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 제공한다:
화학식 I
Figure pct00022
화학식 II
Figure pct00023
화학식 III
Figure pct00024
화학식 IV
Figure pct00025
상기 식에서,
M+는 Na+ 반대 이온이다.
따라서, 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 반응식 1에 도시된 합성 단계를 포함하는 방법을 제공한다:
[반응식 1]
Figure pct00026
상기 식에서,
X는 I, Br, Cl 또는 F이고;
R1은 (C1-C8)알킬이다.
특히, 상기 방법은 화학식 I의 사이클로헥산카복실산 유도체를 할로겐화제, 예컨대 PX3, PX5, SOX2, NCX 또는 COX2와 반응시켜 화학식 V의 화합물을 제조함을 포함한다. 할로겐화 단계는 특히 트라이-(C1-C5)알킬아민의 존재하에 수행된다. 또한, 경로 (a)에 따라, 상기 방법은 아실 할라이드를 비스(2-아미노페닐)다이설파이드와 반응시켜 비스(2-아미노페닐)다이설파이드의 아미노 기를 아실화시키는 단계, 아미노-아실화된 다이설파이드 생성물을 환원제, 예컨대 트라이페닐포스핀, 아연 또는 나트륨 보로하이드라이드로 환원시켜 티올 생성물을 제조하는 단계, 및 R1C(O)X'(이때, X'는 I, Br Cl 또는 F임)를 갖는 티올 생성물내의 티올 기를 아실화시키는 단계를 포함한다. 다르게는, 경로 (b)를 경유하여, 화학식 VI의 화합물을 환원제, 예컨대 포스핀, 포스피나이트, 포스포나이트 또는 포스파이트의 존재하에 이소부티르산 무수물과 반응시켜 R1이 이소프로필인 화학식 VIII의 화합물을 제조한다.
추가의 단계를, 예컨대 문헌[Shinkai et al., J. Med. Chem. 43:3566-3572 (2000)], 국제특허공개 제 2007/051714 호, 국제특허공개 제 2009/153181 호, 국제특허공개 제 2009/121788 호, 국제특허공개 제 2009/121789 호 또는 국제특허공개 제 2011/000793 호에 따라 수행할 수 있다.
특히, 할로겐화제는 티오닐 클로라이드, 포스포러스 펜타클로라이드, 옥살릴 클로라이드, 포스포러스 트라이브로마이드 및 시아누릭 플루오라이드로부터 선택되고, 가장 특히 티오닐 클로라이드이다.
티올의 아실화 단계에서, 특히 아실화제는 X'가 Cl인 R1C(O)X'이다. 가장 특히, R1은 이소프로필이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 (a) 하기 화학식 II의 화합물을 선택적으로 물의 존재하에 염기와 반응시켜 화학식 I의 화합물을 제조하는 단계; 및 (b) 이어서, 무기 산, 예컨대 불산, 염산, 보론산, 질산, 인산 또는 황산; 또는 유기 산, 예컨대 폼산 또는 아세트산, 더욱 특히 무기 산, 가장 특히 염산을 첨가함을 포함하는, 하기 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 추가로 제공한다:
화학식 I
Figure pct00027
화학식 II
Figure pct00028
특정 실시양태에서, 본 발명은 염기가 수성 염기 또는 무기 염기인, 본원에 기술된 바와 같은 방법을 제공한다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 염기가 수성 염기인, 본원에 기술된 바와 같은 방법을 제공한다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 염기가 무기 염기인, 본원에 기술된 바와 같은 방법을 제공한다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 수성 염기가 물 및 알칼리 카보네이트, 알칼리 바이카보네이트, 알칼리 보레이트, 알칼리 포스페이트 또는 알칼리 하이드록사이드를 포함하는 용액인, 본원에 기술된 바와 같은 방법을 제공한다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 수성 염기가 물 및 NaOH, KOH, LiOH, Ca(OH)2 또는 Mg(OH)2를 포함하는 용액인, 본원에 기술된 바와 같은 방법을 제공한다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 수성 염기가 물 및 NaOH 또는 KOH를 포함하는 용액인, 본원에 기술된 바와 같은 방법을 제공한다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 수성 염기가 물 및 NaOH를 포함하는 용액인, 본원에 기술된 바와 같은 방법을 제공한다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 무기 염기가 알칼리 금속 염기인, 본원에 기술된 바와 같은 방법을 제공한다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 무기 염기가 알칼리 카보네이트, 알칼리 바이카보네이트, 알칼리 보레이트, 알칼리 포스페이트 또는 알칼리 하이드록사이드인, 본원에 기술된 바와 같은 방법을 제공한다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 무기 염기가 알칼리 하이드록사이드인, 본원에 기술된 바와 같은 방법을 제공한다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 무기 염기가 KOH 또는 NaOH인, 본원에 기술된 바와 같은 방법을 제공한다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 무기 염기가 NaOH인, 본원에 기술된 바와 같은 방법을 제공한다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 무기 염기가 고체, 더욱 특히 펠렛 형태인, 본원에 기술된 바와 같은 방법을 제공한다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 무기 염기가 고체 NaOH, 더욱 특히 펠렛 형태의 NaOH인, 본원에 기술된 바와 같은 방법을 제공한다.
특정 실시양태에서, 본원에 기술된 바와 같은 본 발명은 알콜 또는 2종 이상의 알콜의 혼합물의 존재하에 수행될 수 있다. 특히, 알콜은 메탄올, 에탄올, tert-부탄올 또는 이들의 혼합물, 더욱 특히 메탄올, 에탄올 또는 이들의 혼합물, 가장 특히 메탄올이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 반응이 150℃ 내지 280℃, 특히 150℃ 내지 250℃, 더욱 특히 180℃ 내지 230℃, 가장 특히 200℃에서 수행되는, 본원에 기술된 바와 같은 방법을 제공한다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물에 대해 0.5 당량 이상, 특히 0.5 내지 5.0 당량의 수성 염기를 사용하는, 본원에 기술된 방법을 제공한다. 특히, 1.0 내지 3.0 당량이 사용된다. 더욱 특히, 1.5 내지 3.0 당량이 사용된다. 가장 특히, 1.5 내지 2.5 당량이 사용된다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물에 대해 0.5 당량 이상, 특히 0.5 내지 5.0 당량의 NaOH를 사용하는, 본원에 기술된 방법을 제공한다. 특히 1.0 내지 3.0 당량이 사용된다. 더욱 특히, 1.5 내지 3.0 당량이 사용된다. 가장 특히, 1.5 내지 2.5 당량이 사용된다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물에 대해 0.01 당량 이상, 특히 0.01 내지 20.0 당량의 알콜을 사용하는, 본원에 기술된 방법을 제공한다. 특히, 5.0 내지 12.5 당량이 사용된다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물에 대해 0.01 당량 이상, 특히 0.0 내지 20.0 당량의 알콜을 사용하는, 본원에 기술된 방법을 제공한다. 특히, 0.1 내지 20.0 당량이 사용된다. 더욱 특히, 5.0 내지 12.5 당량이 사용된다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물에 대해 0.01 당량 이상, 특히 0.0 내지 20.0 당량의 물을 사용하는, 본원에 기술된 바와 같은 방법을 제공한다. 특히, 0.1 내지 20.0 당량이 사용된다. 더욱 특히, 2.0 내지 6.0 당량이 사용된다.
추가의 실시양태에서, 본 발명은 상기 및 하기 반응식 2에 기술된 바와 같은 화학식 III의 화합물의 반응을 포함하는, 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 제공한다:
[반응식 2]
Figure pct00029
상기 식에서,
M+는 상기 정의된 바와 같다.
추가의 실시양태에서, 본 발명은 앞서 언급된 임의의 방법 및 조건에 의해 화학식 I의 화합물의 형성을 포함하는, [2-([[1-(2-에틸부틸)-사이클로헥실]-카보닐]아미노)페닐] 2-메틸트프로판티오에이트의 제조 방법을 제공한다.
추가의 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 IV의 화합물을 제공한다:
화학식 IV
Figure pct00030
상기 식에서,
M+는 본원에 정의된 바와 같다.
특히, 본 발명은 M+가 Na+ 또는 K+, 더욱 특히 Na+인 화학식 IV의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 반-연속적 또는 연속적 방법, 특히 연속적 방법으로서 수행되는, 상기와 같은 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 제공한다. 더욱 특히, 연속적 방법은 유동성 흐름 방법(fluidic flow process)이다. 미세가공된 반응기 또는 관형 코일 반응기내에서 화학적 변환을 수행하는 것은 극히 높은 표면 대 체적 비에 의해 화학적 방법의 파라미터를 보다 잘 제어하기 때문에 다수의 사례에서 유리한 것으로 밝혀졌다. 따라서, 상기 유형의 반응기는 화학 공학자에게 전달 현상, 예컨대 열 및 물질 전달을 정확하게 제어하기 위한 독특한 기회를 제공한다((a) 문헌[C. Wiles, P. Watts, Chem. Commun. 47:6512-6535 (2011)]; (b) 문헌[Micro Reaction Technology in Organic Synthesis, P. Watts, C. Wiles, CRC Press Inc., Boca Raton, 2011]; (c) 문헌[Microreactors in Organic Synthesis and Catalysis, T. wirth (Ed.), Wiley-VCH, Weinheim, 2008]; (d) 문헌[V. Hessel, C. Knobloch, H. Lowe, Recent Pat. Chem. Eng. 1:1-16 (2008)]). 비전통적이고 가혹한 반응 조건, 예컨대 크게 상승된 온도 및 압력이 용이하게 생성될 수 있으며, 이는 용매(유기 또는 수성 성질)를 제어되고 안전한 방식으로 이의 비등점 훨씬 너머로 과열시켜 신규한 공정 윈도우를 열어줄 수 있다((a) 문헌[T. Illg, P. Lob, V. Hessel, Bioorg. Med. Chem. Lett. 18:3707-3719 (2010)]; (b) 문헌[V. Hessel, Chem. Eng. Technol. 32:1655-1681 (2009)]; (c) 문헌[C. Wiles, P. Watts, Future Med. Chem. 1:1593-1612 (2009)]; (d) 문헌[F. Paviou, Pharmaceutical Technology Europe 21:22-32 (2009)]; (e) 문헌[B. P. Mason, K. E. Price, J. L. Steinbacher, A. R. Bogdan, D. T. McQuade, Chem. Rev. 107:2300-2318 (2007)]).
가수분해 반응은 단상(균질) 또는 이상(불균질) 방법으로서 수행될 수 있다. 다상 반응인 경우, 반응 짝(reaction partner)의 신속하고 효율적인 혼합은 미세구조화된 반응기에 대한 독특한 기회를 나타낸다. 2상(two phase) 시스템인 경우, 열 제어 도전 다음에 부가하여 2종의 혼합되지 않는 액체 용매의 스트림을 연속적으로 혼합하는 복잡함이 존재하며, 이는 반응 속도론이 종종 물질 전달에 의해 제한되기 때문에 특히 중요하다. 신속한 혼합은 종종 2상 사이의 경계면 접촉 면적을 최대화시키는 정적 혼합기 요소에 의해 달성될 수 있다. 액체 상이 혼합기를 통해 이동하기 때문에, 비-이동식 수동 혼합기 요소에 의한 용매 스트림의 연속적인 배합이 존재한다. 다수의 신규 미세혼합기 고안이 최근 몇 해에 걸쳐 출현하고 있으며, 선행 기술 문헌에 기술되어 있다.
상기와 같이 높은 온도 및 압력에서 유기 및 수성 용매를 사용하여 화학적 변환을 수행할 때, 체적 팽창이 중요하며 이는 잘못된 처리 시간을 야기할 수 있으므로 무시되어서는 안된다. 용매 또는 용매 혼합물의 체적 팽창이 주어진 압력 및 온도 때문인 것으로 공지된 경우, 공칭 체류 시간(반응기 코일의 체적 및 유량으로부터의 몫)은 소위 효율적인 체류 시간을 제공함에 따라서 보정될 수 있으며, 이는 가열된 반응기 대역내에서 반응물질의 혼합물의 실제 체류 시간을 기술한다(문헌[R. E. Martin, F. Morawitz, C. Kuratli, A. M. Alker, A. I. Alanine, Eur. J. Org. Chem. 47-52 (2012)]).
본 발명에 따른 "비연속적" 또는 연속적 방법을 위한 반응기는 특히 온도 및 압력에 대해 극한 환경에서 작동하기에 적절한, 산화 및 부식 내성인 물질로부터 제조된다. 이러한 물질은 표면을 추가의 공격으로부터 보호하는 두껍고 안정적이며 부동태적인 산화물 층을 형성한다. 바람직한 반응기 물질은 스테인리스 강 또는 하스텔로이(Hastelloy), 더욱 바람직하게는 높은 니켈 함량을 갖는 오스테나이트 니켈-크로뮴-기제 초합금, 예컨대 모넬(Monel), 인코넬(Inconel)(통상적인 상표명: 인코넬 600, 인코넬 625, 크로닌(Chronin) 625) 또는 크로멜(Chromel)(통상적인 상표명: 크로멜 A, 니크롬(Nichrome) 80-20), 가장 바람직하게는 순수한 니켈이다.
본 발명의 방법은 반-연속적 또는 연속적 방법, 더욱 바람직하게는 연속적 방법으로서 수행될 수 있다.
출발 물질 및 시약(이들은 본원에 명확하게 개시된 이들의 합성 경로를 갖지 않음)은 일반적으로 상업적 공급원으로부터 입수되거나 당해 분야의 숙련자에게 널리 공지된 방법을 사용하여 용이하게 제조된다. 예컨대, 화학식 II의 화합물은 국제특허공개 제 2009/121788 호 또는 국제특허공개 제 2009/121789 호에 기술된 방법에 따라 제조될 수 있다.
일반적으로, 본원에서 사용된 명명법은 IUPAC 체계 명명법을 생성하기 위한 바일슈타인 인스티튜트(Beilstein Institute) 전산화 시스템인 오토놈(AUTONOM, 상표) 2000에 기초한다. 본원에 도시된 화학 구조는 MDL ISIS(상표) 버젼 2.5 SP2를 사용하여 생성되었다. 본원의 구조에서 탄소, 산소 또는 질소상에 나타난 임의의 열린 원자가는 수소 원자의 존재를 나타낸다.
하기 실시예는 추가의 설명의 목적을 위해 제공되며 청구된 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 의도되지 않는다.
하기 약어 및 정의가 사용되었다: %(질량%); 면적%(면적%, a/a%); 당량(1-(2-에틸-부틸)-사이클로헥산카보니트릴에 상대적인 몰 당량); g(그램); GC-FID(기체 크로마토그래피 불꽃 이온화 검출기); h(시간); HCl(염산); H2O(물); HPLC(고-성능 액체 크로마토그래피); ISP(동위원소 스핀 개체군); KOH(칼륨 하이드록사이드); mL(밀리리터); NaOH(나트륨 하이드록사이드).
실시예 1 : 1-(2-에틸-부틸)- 사이클로헥산카복실산의 합성
1-(2-에틸-부틸)-사이클로헥산카보니트릴(9.67 g, 50 mmol, 1 당량), 수성 NaOH(8.8 g, 50% 수용액, 110 mmol, 2.2 당량), 및 메탄올(16 g, 500 mmol, 10 당량)을 상온에서 50 mL 하스텔로이 C22 오토클레이브내에 충전시키고 이를 밀봉하였다. 반응 혼합물을 오토클레이브내에서 200℃에서 16시간 동안 격렬하게 교반하였다. 상온까지 냉각시킨 후, 오토클레이브내의 압력을 풀고 용기의 내용물을 삼각 플라스크내의 H2O(20 mL), HCl(31.4 g, 25% 용액, 215 mmol, 4.3 당량) 및 헵탄(16 mL)의 혼합물로 옮겼다.
2차 회분을 상기와 동일한 오토클레이브를 사용하여 동일한 절차를 적용하여 상기와 같이 수행하였다. 삼각 플라스크내에서, 2차 반응물을 1차 수행으로부터의 반응물과 합하고, 수성 상의 pH를 HCl(25%)을 첨가하여 1 내지 2로 조정하였다. 이어서, 불균질한 반응물을 상온에서 2상으로 분리하였다. 수성 상을 헵탄(10 mL)으로 역세척하고 추출물을 1차 분할로부터의 유기 상과 합하였다. 합한 유기물을 H2O(2 mL)로 2회 세척하고 50℃ 미만에서 진공내에서 증발시켰다. 증발시킨 후, 연황색 오일(20.7 g)을 수득하였다.
조질 오일의 샘플을 다이아조메탄으로 유도체화시키고 GC-FID로 분석하였다. 상기 분석을 기준으로, 생성된 오일은 다음을 함유하였다: 0.11 g(0.57 mmol, 0.0057 당량, 0.5 면적%)의 비전환된 1-(2-에틸-부틸)-사이클로헥산카보니트릴, 0.095 g(0.45 mmol, 0.0045 당량, 0.5 면적%)의 1-(2-에틸-부틸)-사이클로헥산카복실산 아미드, 및 19.98 g(94.1 mmol, 0.94 당량, 98.2 면적%)의 1-(2-에틸-부틸)-사이클로헥산카복실산. 1-(2-에틸-부틸)-사이클로헥산카복실산의 수율은 94.1 몰%이었다.
실시예 2 : 1-(2-에틸-부틸)- 사이클로헥산카복실산의 합성
1-(2-에틸-부틸)-사이클로헥산카보니트릴(9.67 g, 50 mmol, 1 당량), 고체 NaOH(98%, 4.48 g, 110 mmol, 2.2 당량), H2O(2.61 g, 145 mmol, 2.9 당량), 및 메탄올(16 g, 500 mmol, 10 당량)을 상온에서 50 mL 하스텔로이 C22 오토클레이브내에 충전시키고 이를 밀봉하였다. 반응 혼합물을 오토클레이브내에서 200℃에서 16시간 동안 격렬하게 교반하였다. 상온까지 냉각시킨 후, 오토클레이브내의 압력을 풀고 용기의 내용물을 삼각 플라스크내의 H2O(20 mL), HCl(34 g, 25%, 233 mmol, 4.7 당량) 및 헵탄(30 mL)의 혼합물로 옮겼다.
2차 회분을 상기와 동일한 오토클레이브를 사용하여 동일한 절차를 적용하여 상기와 같이 수행하였다. 삼각 플라스크내에서, 2차 반응물을 1차 수행으로부터의 반응물과 합하고, 수성 상의 pH를 HCl(30.8 g, 25%, 211 mmol, 4.2 당량)을 첨가하여 0.6으로 조정하였다. 이어서, 불균질한 반응물을 상온에서 2상으로 분리하였다. 수성 상을 헵탄(20 mL)으로 2회 역세척하고, 추출물을 1차 분할로부터의 유기 상과 합하였다. 합한 유기물을 H2O(5 mL)로 2회 세척하고 60℃에서 진공내에서 증발시켰다. 증발시킨 후, 연황색 오일(20.65 g)을 수득하였다.
조질 오일의 샘플을 다이아조메탄으로 유도체화시키고, GC-FID로 분석하였다. 상기 분석을 기준으로, 생성된 오일은 다음을 함유하였다: 0.2 g(1.06 mmol, 0.0106 당량, 1.0 면적%)의 비전환된 1-(2-에틸-부틸)-사이클로헥산카보니트릴, 0.13 g(0.6 mmol, 0.006 당량, 0.6 면적%)의 1-(2-에틸-부틸)-사이클로헥산카복실산 아미드, 및 19.7 g(93.0 mmol, 0.93 당량, 97.4 면적%)의 1-(2-에틸-부틸)-사이클로헥산카복실산. 1-(2-에틸-부틸)-사이클로헥산카복실산의 수율은 92.9 몰%이었다.
실시예 3 : 1-(2-에틸-부틸)- 사이클로헥산카복실산의 합성
1-(2-에틸-부틸)-사이클로헥산카보니트릴(6.07 g, 31.4 mmol, 1 당량), 수성 NaOH(5.53 g, 50% 수용액, 69 mmol, 2.2 당량), 및 메탄올(10.1 g, 315 mmol, 10 당량)을 상온에서 50 mL 하스텔로이 C22 오토클레이브내에 충전시키고 이를 밀봉하였다. 반응 혼합물을 오토클레이브내에서 200℃에서 16시간 동안 격렬하게 교반하였다. 상온까지 냉각시킨 후, 오토클레이브내의 압력을 풀고 용기의 내용물을 H2O(12 mL), HCl(12 g, 25%) 및 헵탄(10 mL)의 혼합물내로 옮겼다.
이후, 오토클레이브내의 수성 상의 pH를 HCl(2.1 g, 25%)을 첨가하여 1.5로 조정하였다. 총 14.1 g(25%, 97 mmol, 3.1 당량)의 HCl을 첨가하였다.
불균질한 반응물로부터, 상부 유기 층으로부터의 1차 샘플을 취하여 GC-FID로 분석하였다. 상기 분석을 기준으로, 유기 층은 다음을 함유하였다: 98.4 면적%의 1-(2-에틸-부틸)-사이클로헥산카복실산, 0.7 면적%의 비전환된 1-(2-에틸-부틸)-사이클로헥산카보니트릴, 0.7 면적%의 중간체 1-(2-에틸-부틸)-사이클로헥산카복실산 아미드.
유기 상으로부터의 2차 샘플을 55℃/20 mbar하에 증발시키고 다이아조메탄으로 유도체화시키고 GC-FID로 분석하였다: 98.5 면적%의 1-(2-에틸-부틸)-사이클로헥산카복실산, 0.4 면적%의 비전환된 1-(2-에틸-부틸)-사이클로헥산카보니트릴, 0.6 면적%의 중간체 1-(2-에틸-부틸)-사이클로헥산카복실산 아미드.
실시예 4 : 1-(2-에틸-부틸)- 사이클로헥산카복실산의 합성
1-(2-에틸-부틸)-사이클로헥산카보니트릴(6.07 g, 31.4 mmol, 1 당량), 수성 NaOH(9.2 g, 30% 수용액, 69 mmol, 2.2 당량), 및 메탄올(10.1 g, 315 mmol, 10 당량)을 상온에서 50 mL 하스텔로이 C22 오토클레이브내에 충전시키고 이를 밀봉하였다. 반응 혼합물을 오토클레이브내에서 200℃에서 16시간 동안 격렬하게 교반하였다. 상온까지 냉각시킨 후, 오토클레이브내의 압력을 풀고 용기의 내용물을 H2O(12 mL), HCl(25%, 12 g) 및 헵탄(10 mL)의 혼합물로 옮겼다. 이후, 반응기내의 수성 상의 pH를 HCl(2.1 g, 25%)을 첨가하여 1 내지 2로 조정하였다. 총 14.1 g(25%, 97 mmol, 3.1 당량)의 HCl을 첨가하였다.
불균질한 반응물로부터, 상부 유기 층으로부터의 1차 샘플을 취하여 GC-FID로 분석하였다. 상기 분석을 기준으로, 유기 층은 다음을 함유하였다: 97.2 면적%의 1-(2-에틸-부틸)-사이클로헥산카복실산, 0.9 면적%의 비전환된 1-(2-에틸-부틸)-사이클로헥산카보니트릴, 1.3 면적%의 중간체 1-(2-에틸-부틸)-사이클로헥산카복실산 아미드.
유기 상으로부터의 2차 샘플을 55℃/20 mbar하에 증발시키고 다이아조메탄으로 유도체화시키고 GC-FID로 분석하였다: 97.4 면적%의 1-(2-에틸-부틸)-사이클로헥산카복실산, 0.7 면적%의 비전환된 1-(2-에틸-부틸)-사이클로헥산카보니트릴, 1.1 면적%의 중간체 1-(2-에틸-부틸)-사이클로헥산카복실산 아미드.
실시예 5 : 1-(2-에틸-부틸)- 사이클로헥산카복실산의 합성
1-(2-에틸-부틸)-사이클로헥산카보니트릴(9.67 g, 50 mmol, 1 당량), 수성 NaOH(8.8 g, 50% 수용액, 110 mmol, 2.2 당량), 및 에탄올(16.1 g, 350 mmol, 7 당량)을 상온에서 50 mL 하스텔로이 C22 오토클레이브내에 충전시키고 이를 밀봉하였다. 반응 혼합물을 오토클레이브내에서 200℃에서 20시간 동안 격렬하게 교반하였다. 상온까지 냉각시킨 후, 오토클레이브내의 압력을 풀고 용기의 내용물을 H2O(20 mL), HCl(25.2 g, 25%, 173 mmol, 3.5 당량) 및 헵탄(16 mL)의 혼합물로 옮겼다.
2차 회분을 상기와 동일한 오토클레이브를 사용하여 동일한 절차를 적용하여 상기와 같이 수행하였다. 삼각 플라스크내에서, 2차 반응물을 첫 번째 수행으로부터의 반응물과 합하고, 수성 상의 pH를 HCl(21.4 g, 25%, 147 mmol, 2.9 당량)을 첨가하여 1.5로 조정하였다. 이어서, 불균질한 반응물을 상온에서 2상으로 분리하였다. 수성 상을 헵탄(10 mL)으로 역세척하고, 추출물을 1차 분할로부터의 유기 상과 합하였다. 합한 유기물을 H2O(2 mL)로 세척하고 55℃에서 진공내에서 증발시켰다. 증발시킨 후, 연황색 오일(21.09 g)을 수득하였다.
조질 오일의 샘플을 다이아조메탄으로 유도체화시키고, GC-FID로 분석하였다. 상기 분석을 기준으로, 유기 층은 다음을 함유하였다: 0.24 g(1.23 mmol, 0.012 당량, 1.2 면적%)의 비전환된 1-(2-에틸-부틸)-사이클로헥산카보니트릴, 0.4 g(1.89 mmol, 0.019 당량, 2.0 면적%)의 1-(2-에틸-부틸)-사이클로헥산카복실산 아미드, 및 19.5 g(91.8 mmol, 0.92 당량, 95.9 면적%)의 1-(2-에틸-부틸)-사이클로헥산카복실산. 1-(2-에틸-부틸)-사이클로헥산카복실산의 수율은 91.8 몰%이었다.
실시예 6 : 1-(2-에틸-부틸)- 사이클로헥산카복실산의 합성
1-(2-에틸-부틸)-사이클로헥산카보니트릴(9.67 g, 50 mmol, 1 당량), 수성 NaOH(8.8 g, 50% 수용액, 110 mmol, 2.2 당량), 및 벤질 알콜(20.5 g, 190 mmol 3.8 당량)을 상온에서 50 mL 하스텔로이 C22 오토클레이브내에 충전시키고 이를 밀봉하였다. 반응 혼합물을 오토클레이브내에서 200℃에서 16시간 동안 격렬하게 교반하였다. 상온까지 냉각시킨 후, 오토클레이브내의 압력을 풀고 용기의 내용물을 H2O(20 mL) 및 헵탄(24 mL)의 혼합물로 옮겼다.
유기 상을 제거하고 수성 상의 pH를 HCl(20.1 g, 25%, 140 mmol, 2.75 당량)을 첨가하여 2로 조정하였다. 생성물을 상온에서 헵탄(24 mL)을 사용하여 수성 상으로부터 추출하였다. 유기 상을 GC-FID로 분석하였다. 상기 분석을 기준으로, 유기 층은 다음을 함유하였다: 90.1 면적%의 1-(2-에틸-부틸)-사이클로헥산카복실산, 3.9 면적%의 비전환된 1-(2-에틸-부틸)-사이클로헥산카보니트릴, 3.9 면적%의 중간체 1-(2-에틸-부틸)-사이클로헥산카복실산 아미드.
실시예 7 : 1-(2-에틸-부틸)- 사이클로헥산카복실산의 합성
1-(2-에틸-부틸)-사이클로헥산카보니트릴(6.07 g, 31.4 mmol, 1 당량), 수성 NaOH(5.53 g, 50% 수용액, 69 mmol, 2.2 당량), 및 메탄올(10.1 g, 315 mmol, 10 당량)을 상온에서 50 mL 하스텔로이 C22 오토클레이브내에 충전시키고 이를 밀봉하였다. 오토클레이브에 교반기를 장착시키고 자켓에 전열을 가하였다. 반응 혼합물을 오토클레이브내에서 180℃에서 26시간 동안 격렬하게 교반하였다. 상온까지 냉각시킨 후, 오토클레이브내의 압력을 풀고 용기의 내용물을 H2O(12 mL), HCl(12 g, 25%) 및 헵탄(10 mL)의 혼합물로 옮겼다.
이후, 오토클레이브내의 수성 상의 pH를 HCl(2.3 g, 25%)을 첨가하여 2로 조정하였다. 총 14.3 g(25%, 98 mmol, 3.1 당량)의 HCl을 첨가하였다.
불균질한 반응물로부터, 상부 유기 층으로부터의 1차 샘플을 취하여 GC-FID로 분석하였다. 상기 분석을 기준으로, 유기 층은 다음을 함유하였다: 95.2 면적%의 1-(2-에틸-부틸)-사이클로헥산카복실산, 0.9 면적%의 비전환된 1-(2-에틸-부틸)-사이클로헥산카보니트릴, 3.6 면적%의 중간체 1-(2-에틸-부틸)-사이클로헥산카복실산 아미드.
실시예 8 : 1-(2-에틸-부틸)- 사이클로헥산카복실산의 합성
1-(2-에틸-부틸)-사이클로헥산카보니트릴(6.07 g, 31.4 mmol, 1 당량), 고체 NaOH(2.82 g, 98%, 69 mmol, 2.2 당량), H2O(1.64 g, 91 mmol, 2.9 당량), 및 메탄올(10.1 g, 315 mmol, 10 당량)을 상온에서 50 mL 하스텔로이 C22 오토클레이브내에 충전시키고 이를 밀봉하였다. 반응 혼합물을 오토클레이브내에서 230℃에서 7시간 동안 격렬하게 교반하였다. 상온까지 냉각시킨 후, 오토클레이브내의 압력을 풀고 용기의 내용물을 H2O(6 mL), HCl(20 g, 25%), 및 헵탄(10 mL)의 혼합물로 옮겼다.
이후, 오토클레이브내의 수성 상의 pH를 HCl(2 g, 25%)을 첨가하여 2로 조정하였다. 총 22 g(25%, 150 mmol, 4.8 당량)의 HCl을 첨가하였다.
불균질한 반응물로부터, 상부 유기 층으로부터의 1차 샘플을 취하여 GC-FID로 분석하였다. 상기 분석을 기준으로, 유기 층은 다음을 함유하였다: 97.5 면적%의 1-(2-에틸-부틸)-사이클로헥산카복실산, 2.0 면적%의 비전환된 1-(2-에틸-부틸)-사이클로헥산카보니트릴, 0.4 면적%의 중간체 1-(2-에틸-부틸)-사이클로헥산카복실산 아미드.
실시예 9 : 1-(2-에틸-부틸)- 사이클로헥산카복실산의 합성
1-(2-에틸-부틸)-사이클로헥산카보니트릴(6.07 g, 31.4 mmol, 1 당량), 고체 NaOH(3.45 g, 98%, 85 mmol, 2.7 당량), H2O(1.12 g, 62 mmol, 2 당량), 및 메탄올(10.1 g, 315 mmol, 10 당량)을 50 mL 하스텔로이 C22 오토클레이브내에 충전시키고 이를 밀봉하였다. 반응 혼합물을 오토클레이브내에서 200℃에서 7시간 동안 격렬하게 교반하였다. 상온까지 냉각시킨 후, 오토클레이브내의 압력을 풀고 용기의 내용물을 H2O(6 mL), HCl(19 g, 25%) 및 헵탄(10 mL)의 혼합물로 옮겼다.
이후, 오토클레이브내의 수성 상의 pH를 HCl(2 g, 25%)을 첨가하여 2로 조정하였다. 총 21 g(25%, 145 mmol, 4.6 당량)의 HCl을 첨가하였다.
불균질한 반응물로부터, 상부 유기 층으로부터의 1차 샘플을 취하여 GC-FID로 분석하였다. 상기 분석을 기준으로, 유기 층은 다음을 함유하였다: 92.1 면적%의 1-(2-에틸-부틸)-사이클로헥산카복실산, 5.4 면적%의 비전환된 1-(2-에틸-부틸)-사이클로헥산카보니트릴, 2.5 면적%의 중간체 1-(2-에틸-부틸)-사이클로헥산카복실산 아미드.
실시예 10 : 1-(2-에틸-부틸)- 사이클로헥산카복실산의 합성
1-(2-에틸-부틸)-사이클로헥산카보니트릴(6.07 g, 31.4 mmol, 1 당량), 고체 NaOH(1.92 g, 98%, 47 mmol, 1.5 당량), H2O(1.66 g, 92 mmol, 2.9 당량), 및 메탄올(10.1 g, 315 mmol, 10 당량)을 상온에서 50 mL 하스텔로이 C22 오토클레이브내에 충전시키고 이를 밀봉하였다. 반응 혼합물을 오토클레이브내에서 200℃에서 7시간 동안 격렬하게 교반하였다. 상온까지 냉각시킨 후, 오토클레이브내의 압력을 풀고 용기의 내용물을 H2O(6 mL), HCl(13 g, 25%) 및 헵탄(10 mL)의 혼합물로 옮겼다.
이후, 오토클레이브내의 수성 상의 pH를 HCl(2 g, 25%)을 첨가하여 2로 조정하였다. 총 15 g(25%, 100 mmol, 3.3 당량)의 HCl을 첨가하였다.
불균질한 반응물로부터, 상부 유기 층으로부터의 샘플을 취하여 GC-FID로 분석하였다. 상기 분석을 기준으로, 유기 층은 다음을 함유하였다: 83.3 면적%의 1-(2-에틸-부틸)-사이클로헥산카복실산, 7.7 면적%의 비전환된 1-(2-에틸-부틸)-사이클로헥산카보니트릴, 8.9 면적%의 중간체 1-(2-에틸-부틸)-사이클로헥산카복실산 아미드.
실시예 11 : 1-(2-에틸-부틸)- 사이클로헥산카복실산의 합성
1-(2-에틸-부틸)-사이클로헥산카보니트릴(6.07 g, 31.4 mmol, 1 당량), 고체 NaOH(3.84 g, 98%, 94 mmol, 3 당량), H2O(1.62 g, 90 mmol, 2.9 당량), 및 메탄올(10.1 g, 315 mmol, 10 당량)을 상온에서 50 mL 하스텔로이 C22 오토클레이브내에 충전시키고 이를 밀봉하였다. 반응 혼합물을 오토클레이브내에서 200℃에서 7시간 동안 격렬하게 교반하였다. 상온까지 냉각시킨 후, 오토클레이브내의 압력을 풀고 용기의 내용물을 H2O(12 mL), HCl(19 g, 25%), 및 헵탄(10 mL)의 혼합물로 옮겼다.
이후, 오토클레이브내의 수성 상의 pH를 HCl(2 g, 25%)을 첨가하여 2로 조정하였다. 총 21 g(25%, 145 mmol, 4.6 당량)의 HCl을 첨가하였다.
불균질한 반응물로부터, 상부 유기 층으로부터의 샘플을 취하여 GC-FID로 분석하였다. 상기 분석을 기준으로, 유기 층은 다음을 함유하였다: 90.6 면적%의 1-(2-에틸-부틸)-사이클로헥산카복실산, 6.6 면적%의 비전환된 1-(2-에틸-부틸)-사이클로헥산카보니트릴, 2.7 면적%의 중간체 1-(2-에틸-부틸)-사이클로헥산카복실산 아미드.
실시예 12 : 1-(2-에틸-부틸)- 사이클로헥산카복실산의 합성
1-(2-에틸-부틸)-사이클로헥산카보니트릴(6.07 g, 31.4 mmol, 1 당량), 고체 NaOH(2.82 g, 98%, 69 mmol, 2.2 당량), H2O(1.64 g, 91 mmol, 2.9 당량), 및 메탄올(10.1 g, 315 mmol, 10 당량)을 상온에서 50 mL 하스텔로이 C22 오토클레이브내에 충전시키고 이를 밀봉하였다. 반응 혼합물을 오토클레이브내에서 200℃에서 7시간 동안 격렬하게 교반하였다. 상온까지 냉각시킨 후, 오토클레이브내의 압력을 풀고 용기의 내용물을 H2O(6 mL), HCl(18 g, 25%) 및 헵탄(10 mL)의 혼합물로 옮겼다.
이후, 오토클레이브내의 수성 상의 pH를 HCl(2 g, 25%)을 첨가하여 2로 조정하였다. 총 20 g(25%, 137 mmol, 4.4 당량)의 HCl을 첨가하였다.
불균질한 반응물(2종의 액체 상)로부터, 상부 유기 층으로부터의 1차 샘플을 취하여 GC-FID로 분석하였다. 상기 분석을 기준으로, 유기 층은 다음을 함유하였다: 90.2 면적%의 1-(2-에틸-부틸)-사이클로헥산카복실산, 5.3 면적%의 비전환된 1-(2-에틸-부틸)-사이클로헥산카보니트릴, 4.5 면적%의 중간체 1-(2-에틸-부틸)-사이클로헥산카복실산 아미드.
실시예 13 : 1-(2-에틸-부틸)- 사이클로헥산카복실산의 합성
1-(2-에틸-부틸)-사이클로헥산카보니트릴(8.31 g, 43 mmol, 1 당량), 고체 NaOH(3.86 g, 98%, 95 mmol, 2.2 당량), H2O(2.25 g, 125 mmol, 2.9 당량), 및 메탄올(6.9 g, 215 mmol, 5 당량)을 상온에서 50 mL 하스텔로이 C22 오토클레이브내에 충전시키고 이를 밀봉하였다. 반응 혼합물을 오토클레이브내에서 200℃에서 7시간 동안 격렬하게 교반하였다. 상온까지 냉각시킨 후, 오토클레이브내의 압력을 풀고 용기의 내용물을 H2O(12 mL), HCl(26 g, 25%), 및 헵탄(10 mL)의 혼합물로 옮겼다.
이후, 오토클레이브내의 수성 상의 pH를 HCl(2.6 g, 25%)을 첨가하여 2로 조정하였다. 총 28.6 g(25%, 196 mmol, 4.6 당량)의 HCl을 첨가하였다.
불균질한 반응물로부터, 상부 유기 층으로부터의 샘플을 취하여 GC-FID로 분석하였다. 상기 분석을 기준으로, 유기 층은 다음을 함유하였다: 79.7 면적%의 1-(2-에틸-부틸)-사이클로헥산카복실산, 9.6 면적%의 비전환된 1-(2-에틸-부틸)-사이클로헥산카보니트릴, 10.4 면적%의 중간체 1-(2-에틸-부틸)-사이클로헥산카복실산 아미드.
실시예 14 : 1-(2-에틸-부틸)- 사이클로헥산카복실산의 합성
1-(2-에틸-부틸)-사이클로헥산카보니트릴(7.03 g, 36.4 mmol, 1 당량), 고체 NaOH(3.26 g, 98%, 80 mmol, 2.2 당량), H2O(1.9 g, 106 mmol, 2.9 당량), 및 메탄올(8.7 g, 272 mmol, 7.5 당량)을 상온에서 50 mL 하스텔로이 C22 오토클레이브내에 충전시키고 이를 밀봉하였다. 반응 혼합물을 오토클레이브내에서 200℃에서 7시간 동안 격렬하게 교반하였다. 상온까지 냉각시킨 후, 오토클레이브내의 압력을 풀고 용기의 내용물을 H2O(12 mL), HCl(19 g, 25%), 및 헵탄(10 mL)의 혼합물로 옮겼다.
이후, 오토클레이브내의 수성 상의 pH를 HCl(2.9 g, 25%)을 첨가하여 2로 조정하였다. 총 21.9 g(25%, 150 mmol, 4.1 당량)의 HCl을 첨가하였다.
불균질한 반응물로부터, 상부 유기 층으로부터의 샘플을 취하여 GC-FID로 분석하였다. 상기 분석을 기준으로, 유기 층은 다음을 함유하였다: 91.1 면적%의 1-(2-에틸-부틸)-사이클로헥산카복실산, 5.4 면적%의 비전환된 1-(2-에틸-부틸)-사이클로헥산카보니트릴, 3.2 면적%의 중간체 1-(2-에틸-부틸)-사이클로헥산카복실산 아미드.
실시예 15 : 1-(2-에틸-부틸)- 사이클로헥산카복실산의 합성
1-(2-에틸-부틸)-사이클로헥산카보니트릴(6.07 g, 31.4 mmol, 1 당량), 고체 칼륨 하이드록사이드(5.51 g, 86%, 85 mmol, 2.7 당량), H2O(0.42 g, 23 mmol, 0.7 당량), 및 메탄올(10.1 g, 315 mmol, 10 당량)을 상온에서 50 mL 하스텔로이 C22 오토클레이브내에 충전시키고 이를 밀봉하였다. 반응 혼합물을 오토클레이브내에서 200℃에서 7시간 동안 격렬하게 교반하였다. 상온까지 냉각시킨 후, 오토클레이브내의 압력을 풀고 용기의 내용물을 H2O(12 mL), HCl(12 g, 25%), 및 헵탄(20 mL)의 혼합물로 옮겼다.
이후, 오토클레이브내의 수성 상의 pH를 HCl(2 g, 25%)을 첨가하여 2로 조정하였다. 총 14 g(25%, 96 mmol, 3.1 당량)의 HCl을 첨가하였다.
불균질한 반응물로부터, 상부 유기 층으로부터의 샘플을 취하여 GC-FID로 분석하였다. 상기 분석을 기준으로, 유기 층은 다음을 함유하였다: 67.2 면적%의 1-(2-에틸-부틸)-사이클로헥산카복실산, 17.7 면적%의 비전환된 1-(2-에틸-부틸)-사이클로헥산카보니트릴, 15.0 면적%의 중간체 1-(2-에틸-부틸)-사이클로헥산카복실산 아미드.
실시예 16 : 1-(2-에틸-부틸)- 사이클로헥산카복실산의 합성
1-(2-에틸-부틸)-사이클로헥산카보니트릴(6.07 g, 31.4 mmol, 1 당량), 고체 KOH(5.51 g, 86%, 85 mmol, 2.7 당량), H2O(0.42 g, 23 mmol, 0.7 당량), 및 1-프로판올(10.2 g, 170 mmol, 5.4 당량)을 상온에서 50 mL 하스텔로이 C22 오토클레이브내에 충전시키고 이를 밀봉하였다. 반응 혼합물을 오토클레이브내에서 200℃에서 7시간 동안 격렬하게 교반하였다. 상온까지 냉각시킨 후, 오토클레이브내의 압력을 풀고 용기의 내용물을 H2O(12 mL), HCl(11 g, 25%), 및 헵탄(20 mL)의 혼합물로 옮겼다.
이후, 오토클레이브내의 수성 상의 pH를 HCl(2 g, 25%)을 첨가하여 2로 조정하였다. 총 13 g(25%, 89 mmol, 2.8 당량)의 HCl을 첨가하였다.
불균질한 반응물로부터, 상부 유기 층으로부터의 샘플을 취하여 GC-FID로 분석하였다. 상기 분석을 기준으로, 유기 층은 다음을 함유하였다: 47.9 면적%의 1-(2-에틸-부틸)-사이클로헥산카복실산, 15.4 면적%의 비전환된 1-(2-에틸-부틸)-사이클로헥산카보니트릴, 36.2 면적%의 중간체 1-(2-에틸-부틸)-사이클로헥산카복실산 아미드.
실시예 17 : 1-(2-에틸-부틸)- 사이클로헥산카복실산의 합성
1-(2-에틸-부틸)-사이클로헥산카보니트릴(6.07 g, 31.4 mmol, 1 당량), 고체 KOH(5.51 g, 86%, 85 mmol, 2.7 당량), H2O(0.42 g, 23 mmol, 0.7 당량), 및 2-아미노 에탄올(12.5 g, 204 mmol, 6.5 당량)을 상온에서 50 mL 하스텔로이 C22 오토클레이브내에 충전시키고 이를 밀봉하였다. 반응 혼합물을 오토클레이브내에서 200℃에서 7시간 동안 격렬하게 교반하였다. 상온까지 냉각시킨 후, 오토클레이브내의 압력을 풀고 용기의 내용물을 H2O(12 mL), HCl(39 g, 25%), 및 헵탄(10 mL)의 혼합물로 옮겼다.
이후, 오토클레이브내의 수성 상의 pH를 HCl(2 g, 25%)을 첨가하여 2로 조정하였다. 총 41 g(25%, 281 mmol, 8.9 당량)의 HCl을 첨가하였다.
불균질한 반응물로부터, 상부 유기 층으로부터의 샘플을 취하여 GC-FID로 분석하였다. 상기 분석을 기준으로, 유기 층은 다음을 함유하였다: 70.2 면적%의 1-(2-에틸-부틸)-사이클로헥산카복실산, 21.2 면적%의 비전환된 1-(2-에틸-부틸)-사이클로헥산카보니트릴, 7.4 면적%의 중간체 1-(2-에틸-부틸)-사이클로헥산카복실산 아미드.
실시예 18 : 1-(2-에틸-부틸)- 사이클로헥산카복실산의 합성
1-(2-에틸-부틸)-사이클로헥산카보니트릴(191.4 g, 990 mmol, 1 당량), 고체 NaOH(98%, 87.5 g, 2.19 mol, 2.2 당량), H2O(87.5 g, 4.85 mol, 4.9 당량), 및 메탄올(319 g, 9.96 mol, 10.1 당량)을 상온에서 1.8 L 하스텔로이 C22 오토클레이브내에 충전시키고 이를 밀봉하였다. 반응 혼합물을 격렬하게 교반하며 204℃까지 가열하였다. 반응물을 204℃에서 30분 동안 유지시키고 압력을 30 bar 이하까지 증가시켰다. 압력이 30 barg에 도달하였을 때, 암모니아/메탄올 증기를 작은 니들 밸브를 통해 방출시켜 30 bar로 제어하였다. 204℃에서 약 5시간의 에이징(aging) 시간 후에 니들 밸브를 닫았다. 204℃(30.6 barg)에서 약 10시간의 추가 에이징 시간 후에, 반응물을 70℃까지 냉각시키고, 언로딩(unloading)하였다(627 g).
언로딩한 반응물로부터, 분취액(40.0 g)을 H2O(24.0 g), HCl(27.9 g, 25%), 및 헵탄(20 mL)과 혼합하였다. 수성 상의 pH는 1.5이었다. 불균질한 반응물로부터, 상부 유기 층의 샘플을 취하여 GC-FID로 분석하였다. 상기 분석을 기준으로, 유기 층은 다음을 함유하였다: 0.3 면적%의 비전환된 1-(2-에틸-부틸)-사이클로헥산카보니트릴, 0.9 면적%의 1-(2-에틸-부틸)-사이클로헥산카복실산 아미드, 및 98.4 면적%의 1-(2-에틸-부틸)-사이클로헥산카복실산.
실시예 19 : 1-(2-에틸-부틸)- 사이클로헥산카복실산의 합성
1-(2-에틸-부틸)-사이클로헥산카보니트릴(191.4 g, 990 mmol, 1 당량), 및 수성 NaOH(174.9 g, 50% 수용액, 2186 mmol, 2.2 당량)를 상온에서 1 L의 오토클레이브내에 충전시키고 이를 밀봉하였다. 반응물과 직접 접촉하는 오토클레이브의 모든 부분은 니켈로 만들어졌다(인-라이너, 교반기, 온도 감지기). 반응 혼합물을 오토클레이브내에서 250℃에서 22시간 동안 격렬하게 교반하였다. 상온까지 냉각시킨 후, 오토클레이브내의 압력을 풀었다. 이어서, 반응물을 60℃까지 재가열하고, 헵탄(300 mL) 및 수성 HCl(320 g, 25%)을 첨가하여 용해시켰다. 이어서, 불균질한 반응물을 상온에서 2상으로 분리하였다. 유기 층을 경사 분리기를 사용하여 공비혼합적으로 건조시켰다(상압, 130℃ 자켓 온도). 건조시킨 후, 연황생 생성물 용액(361.4 g)을 수득하였다. 상기 생성물 용액의 샘플을 다이아조메탄을 사용하여 유도체화시키고 GC-FID로 분석하였다. 상기 분석을 기준으로, 생성물 용액은 다음을 함유하였다: 0.1 g(0.5 mmol, 0.05 면적%)의 비전환된 1-(2-에틸-부틸)-사이클로헥산카보니트릴, 0.1 g(0.4 mmol, 0.04 면적%)의 1-(2-에틸-부틸)-사이클로헥산카복실산 아미드, 및 189 g(891 mmol, 99.1 면적%)의 1-(2-에틸-부틸)-사이클로헥산카복실산. 1-(2-에틸-부틸)-사이클로헥산카복실산의 수율은 90 몰%이었다.
실시예 20 : 1-(2-에틸-부틸)- 사이클로헥산카복실산의 합성
1-(2-에틸-부틸)-사이클로헥산카보니트릴(152.0 g, 786 mmol, 1 당량), NaOH(69.1 g, 98%, 1693 mmol, 2.2 당량), 및 H2O(267.4 g, 14.9 mol, 18.9 당량)를 상온에서 1 L 오토클레이브내에 충전시키고 이를 밀봉하였다. 반응물과 직접 접촉하는 오토클레이브의 모든 부분은 니켈로 만들어졌다(인-라이너, 교반기, 온도 감지기). 반응 혼합물을 오토클레이브내에서 250℃에서 17시간 동안 격렬하게 교반하였다. 상온까지 냉각시킨 후, 오토클레이브내의 압력을 풀고 헵탄(200 g)을 반응물에 첨가하였다. 이후, 반응물의 pH를 수성 HCl(324 g, 25%)을 첨가하여 2 미만으로 조정하였다. 이어서, 불균질한 반응물을 상온에서 2상으로 분리하였다. 유기 층을 경사 분리기를 사용하여 공비혼합적으로 건조시켰다(상압, 130℃ 자켓 온도). 건조시킨 후, 연황색 생성물 용액(338.4 g)을 수득하였다. 상기 생성물 용액의 샘플을 다이아조메탄을 사용하여 유도체화시키고 GC-FID로 분석하였다. 상기 분석을 기준으로, 생성물 용액은 다음을 함유하였다: 0.4 g(2.3 mmol, 0.3 면적%)의 비전환된 1-(2-에틸-부틸)-사이클로헥산카보니트릴, 0.4 g(1.7 mmol, 0.2 면적%)의 1-(2-에틸-부틸)-사이클로헥산카복실산 아미드, 및 158 g(743 mmol, 98.7 면적%)의 1-(2-에틸-부틸)-사이클로헥산카복실산. 1-(2-에틸-부틸)-사이클로헥산카복실산의 수율은 94.5 몰%이었다.
실시예 21 : 1-(2-에틸-부틸)- 사이클로헥산카복실산의 합성
1-(2-에틸-부틸)-사이클로헥산카보니트릴(191.4 g, 990 mmol, 1 당량), NaOH(87.5 g, 98%, 2143 mmol, 2.2 당량), H2O(87.5 g, 4.9 mol, 4.9 당량), 및 1-(2-에틸-부틸)-사이클로헥산카복실산(21.5 g, 99 mmol, 0.1 당량)을 상온에서 1 L 오토클레이브내에 충전시키고 이를 밀봉하였다. 반응물과 직접 접촉하는 오토클레이브의 모든 부분은 니켈로 만들어졌다(인-라이너, 교반기, 온도 감지기). 반응 혼합물을 250℃에서 16시간 동안 격렬하게 교반하였다. 40℃까지 냉각시킨 후, 오토클레이브내의 압력을 풀었다. 이어서, 반응물을 60℃까지 재가열하고, 헵탄(340 mL), 수성 HCl(315.3 g, 25%), 및 H2O(40 g)를 첨가하여 용해시켰다. 이어서, 불균질한 반응물을 상온에서 2상으로 분리하였다. 유기 층을 경사 분리기를 사용하여 공비혼합적으로 건조시켰다(상압, 130℃ 자켓 온도). 건조시킨 후, 연황색 생성물 용액(410.2 g)을 수득하였다. 상기 생성물 용액의 샘플을 다이아조메탄을 사용하여 유도체화시키고 GC-FID로 분석하였다. 상기 분석을 기준으로, 생성물 용액은 다음을 함유하였다: 0.5 g(2.4 mmol, 0.2 면적%)의 비전환된 1-(2-에틸-부틸)-사이클로헥산카보니트릴, 0.2 g(1.0 mmol, 0.1 면적%)의 1-(2-에틸-부틸)-사이클로헥산카복실산 아미드, 및 219 g(1029 mmol, 98.5 면적%)의 1-(2-에틸-부틸)-사이클로헥산카복실산. 1-(2-에틸-부틸)-사이클로헥산카복실산의 수율은 93.9 몰%이었다.
실시예 22 : 1-(2-에틸-부틸)- 사이클로헥산카복실산의 합성
1-(2-에틸-부틸)-사이클로헥산카보니트릴(135.0 g, 698 mmol, 1 당량), NaOH(68.1 g, 98%, 1668 mmol, 2.4 당량), H2O(264 g, 14.7 mol, 21 당량), 및 1-(2-에틸-부틸)-사이클로헥산카복실산(15.0 g, 71 mmol, 0.1 당량)을 상온에서 1 L 오토클레이브내에 충전시키고 이를 밀봉하였다. 반응물과 직접 접촉하는 오토클레이브의 모든 부분은 니켈로 만들어졌다(인-라이너, 교반기, 온도 감지기). 반응 혼합물을 250℃에서 17시간 동안 격렬하게 교반하였다. 상온까지 냉각시킨 후, 오토클레이브내의 압력을 풀고 헵탄(200 g)을 반응물에 첨가하였다. 이후, 반응물의 pH를 수성 HCl(323 g, 25%)을 첨가하여 2 미만으로 조정하였다. 이어서, 불균질한 반응물을 상온에서 2상으로 분리하였다. 유기 층을 경사 분리기를 사용하여 공비혼합적으로 건조시켰다(상압, 130℃ 자켓 온도). 건조시킨 후, 연황색 생성물 용액(365.5 g)을 수득하였다. 상기 생성물 용액의 샘플을 다이아조메탄을 사용하여 유도체화시키고 GC-FID로 분석하였다. 상기 분석을 기준으로, 생성물 용액은 다음을 함유하였다: 0.9 g(4.7 mmol, 0.6 면적%)의 비전환된 1-(2-에틸-부틸)-사이클로헥산카보니트릴, 0.2 g(1.1 mmol, 0.2 면적%)의 1-(2-에틸-부틸)-사이클로헥산카복실산 아미드, 및 157 g(738 mmol, 97.7 면적%)의 1-(2-에틸-부틸)-사이클로헥산카복실산. 1-(2-에틸-부틸)-사이클로헥산카복실산의 수율은 95.8 몰%이었다.
실시예 23 : 1-(2-에틸-부틸)- 사이클로헥산카복실산의 흐름 합성
tert-부탄올(12.5 mL, 0.2 M, 흐름 = 0.18 mL/분; 크나우어 웰크롬(Knauer WellChrom) HPLC K-501 펌프)중의 1-(2-에틸-부틸)-사이클로헥산카보니트릴(0.5 g, 2.59 mmol) 스트림을 주문 제작한 정적 미세혼합기(내부 체적 약 0.1 mL)를 사용하여 수성 나트륨 하이드록사이드 용액(2.0 M, 50 mL, 흐름 = 0.70 mL/분; 크나우어 웰크롬 HPLC K-501 펌프)을 함유하는 2차 스트림과 합하였다. 생성된 혼합물을 2500 psi의 총 배압 밸브가 장착된 스테인리리스 강 코일 반응기(체적 = 53 mL, ID = 2.1 mm; 수펠코(Supelco) 304 스테인리스 강; 1시간의 공칭 체류 시간, 이는 용매 혼합물의 체적 팽창을 고려하지 않음)를 통해 보내고, HP 6890 시리즈 GC 오븐 시스템(Oven System)을 사용하여 280℃까지 가열하였다.
tert-부탄올을 감압하에 제거하고 수성 층을 헵탄(50 mL)으로 추출하였다. 유기 상을 제거하고 수성 층을 HCl(36%, 10 g)을 첨가하여 pH 1로 조정하였다. 생성물을 상온에서 헵탄(3 x 50 mL)을 사용하여 수성 상으로부터 추출하였다. 유기 층으로부터 샘플을 취하여 GC-FID로 분석하였다. 상기 분석을 기준으로, 유기 층은 다음을 함유하였다: 0.9 면적%의 비전환된 1-(2-에틸-부틸)-사이클로헥산카보니트릴, 0.4 면적%의 1-(2-에틸-부틸)-사이클로헥산카복실산 아미드, 및 85 면적%의 1-(2-에틸-부틸)-사이클로헥산카복실산.
합한 유기 층을 감압하에 농축하고 진공내에서 건조시켜서 회백색 고체의 1-(2-에틸에틸-부틸)-사이클로헥산카복실산(0.43 g, 2.0 mol)을 78%의 단리된 수율로 수득하였다.

Claims (25)

  1. 하기 화학식 II의 화합물을 선택적으로 물의 존재하에 염기와 반응시킴을 포함하는, 하기 화학식 I의 화합물의 제조 방법:
    화학식 I
    Figure pct00031

    화학식 II
    Figure pct00032
  2. 제 1 항에 있어서,
    염기가 수성 염기 또는 무기 염기인 제조 방법.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    염기가 수성 염기인 제조 방법.
  4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    염기가 무기 염기인 제조 방법.
  5. 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 있어서,
    수성 염기가 물, 및 알칼리 카보네이트, 알칼리 바이카보네이트, 알칼리 보레이트, 알칼리 포스페이트 또는 알칼리 하이드록사이드를 포함하는 용액인 제조 방법.
  6. 제 1 항 내지 제 3 항 및 제 5 항중 어느 한 항에 있어서,
    수성 염기가 물 및 NaOH, KOH, LiOH, Ca(OH)2 또는 Mg(OH)2를 포함하는 용액인 제조 방법.
  7. 제 1 항 내지 제 3 항, 제 5 항 및 제 6 항중 어느 한 항에 있어서,
    수성 염기가 물 및 NaOH 또는 KOH를 포함하는 용액인 제조 방법.
  8. 제 1 항 내지 제 3 항 및 제 5 항 내지 제 7 항중 어느 한 항에 있어서,
    수성 염기가 물 및 NaOH를 포함하는 용액인 제조 방법.
  9. 제 1 항, 제 2 항 및 제 4 항중 어느 한 항에 있어서,
    무기 염기가 알칼리 금속 염기인 제조 방법.
  10. 제 1 항, 제 2 항, 제 4 항 및 제 9 항중 어느 한 항에 있어서,
    무기 염기가 알칼리 카보네이트, 알칼리 바이카보네이트, 알칼리 보레이트, 알칼리 포스페이트 또는 알칼리 하이드록사이드인 제조 방법.
  11. 제 1 항, 제 2 항, 제 4 항, 제 9 항 및 제 10 항중 어느 한 항에 있어서,
    무기 염기가 알칼리 하이드록사이드인 제조 방법.
  12. 제 1 항, 제 2 항, 제 4 항 및 제 9 항 내지 제 11 항중 어느 한 항에 있어서,
    무기 염기가 KOH 또는 NaOH인 제조 방법.
  13. 제 1 항, 제 2 항, 제 4 항 및 제 9 항 내지 제 12 항중 어느 한 항에 있어서,
    무기 염기가 NaOH인 제조 방법.
  14. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    하기 화학식 II의 화합물을 선택적으로 물의 존재하에 수성 염기 또는 무기 염기와 반응시켜 하기 화학식 III의 화합물을 경유하여 하기 화학식 I의 화합물을 제조함을 포함하되, 화학식 I의 화합물을 제조하기 위해 화학식 III의 화합물을 추가로 가수분해하여 하기 화학식 IV의 화합물을 제조하는, 화학식 I의 화합물의 제조 방법:
    화학식 I
    Figure pct00033

    화학식 II
    Figure pct00034

    화학식 III
    Figure pct00035

    화학식 IV
    Figure pct00036

    상기 식에서,
    M+는 알칼리 금속 반대 이온이다.
  15. 제 1 항, 제 2 항 및 제 14 항중 어느 한 항에 있어서,
    하기 화학식 II의 화합물을 수성 KOH 또는 NaOH; 또는 선택적으로 물의 존재하에 KOH 또는 NaOH와 반응시켜 하기 화학식 III의 화합물을 경유하여 하기 화학식 I의 화합물을 제조함을 포함하되, 화학식 I의 화합물을 제조하기 위해 화학식 III의 화합물을 추가로 가수분해하여 하기 화학식 IV의 화합물을 제조하는, 화학식 I의 화합물의 제조 방법:
    화학식 I
    Figure pct00037

    화학식 II
    Figure pct00038

    화학식 III
    Figure pct00039

    화학식 IV
    Figure pct00040

    상기 식에서,
    M+는 K+ 또는 Na+ 반대 이온이다.
  16. 제 1 항, 제 2 항, 제 14 항 및 제 15 항중 어느 한 항에 있어서,
    하기 화학식 II의 화합물을 수성 NaOH; 또는 선택적으로 물의 존재하에 NaOH, 특히 NaOH 펠렛과 반응시켜 하기 화학식 III의 화합물을 경유하여 하기 화학식 I의 화합물을 제조함을 포함하되, 화학식 I의 화합물을 제조하기 위해 화학식 III의 화합물을 추가로 가수분해하여 하기 화학식 IV의 화합물을 제조하는, 하기 화학식 I의 화합물의 제조 방법:
    화학식 I
    Figure pct00041

    화학식 II
    Figure pct00042

    화학식 III
    Figure pct00043

    화학식 IV
    Figure pct00044

    상기 식에서,
    M+는 Na+ 반대 이온이다.
  17. 제 1 항, 제 2 항 및 제 14 항 내지 제 16 항중 어느 한 항에 있어서,
    하기 화학식 II의 화합물을 선택적으로 물의 존재하에 수성 NaOH와 반응시켜 하기 화학식 III의 화합물을 경유하여 하기 화학식 I의 화합물을 제조함을 포함하되, 화학식 I의 화합물을 제조하기 위해 화학식 III의 화합물을 추가로 가수분해하여 하기 화학식 IV의 화합물을 제조하는, 화학식 I의 화합물의 제조 방법:
    화학식 I
    Figure pct00045

    화학식 II
    Figure pct00046

    화학식 III
    Figure pct00047

    화학식 IV
    Figure pct00048

    상기 식에서,
    M+는 Na+ 반대 이온이다.
  18. 제 1 항 내지 제 17 항중 어느 한 항에 있어서,
    알콜 또는 2종 이상의 알콜의 혼합물, 특히 메탄올, 에탄올, tert-부탄올 또는 이들의 혼합물, 더욱 특히 메탄올, 에탄올 또는 이들의 혼합물, 가장 특히 메탄올의 존재하에 수행되는 제조 방법.
  19. 제 1 항 내지 제 18 항중 어느 한 항에 있어서,
    화학식 I의 화합물에 대해 0.5 당량 이상, 특히 0.5 내지 5.0 당량, 더욱 특히 1.0 내지 3.0 당량, 더욱 더 특히 1.5 내지 3.0 당량, 가장 특히 1.5 내지 2.5 당량의 수성 염기가 사용되는 제조 방법.
  20. 제 1 항 내지 제 19 항중 어느 한 항에 있어서,
    할로겐화제를 트라이-(C1-C5)알킬아민의 존재하에 제 1 항에 정의된 화학식 I의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 V의 화합물을 제조하는 단계를 추가로 포함하는 제조 방법:
    화학식 V
    Figure pct00049

    상기 식에서,
    X는 I, Br, Cl 또는 F이다.
  21. 제 20 항에 있어서,
    하기 화학식 VI'의 화합물을 화학식 V의 화합물로 아실화하여 하기 화학식 VI의 화합물을 제조하는 단계를 추가로 포함하는 제조 방법:
    화학식 VI'
    Figure pct00050

    화학식 VI
    Figure pct00051
  22. 제 21 항에 있어서,
    화학식 VI의 화합물을 환원제로 환원시켜 하기 화학식 VII의 화합물을 제조하는 단계를 추가로 포함하는 제조 방법:
    화학식 VII
    Figure pct00052
  23. 제 22 항에 있어서,
    화학식 VII의 화합물을 X'가 I, Br, Cl 또는 F인 R1C(O)X'로 아실화하여 하기 화학식 VIII의 화합물을 제조하는 단계를 추가로 포함하는 제조 방법:
    화학식 VIII
    Figure pct00053

    상기 식에서,
    R1은 (C1-C8)알킬이다.
  24. 제 1 항 내지 제 23 항중 어느 한 항에 있어서,
    반-연속적 또는 연속적, 특히 연속적인 제조 방법.
  25. 하기 화학식 II의 화합물을 선택적으로 물의 존재하에 염기와 반응시킴을 포함하는 하기 화학식 I의 화합물의 제조를 포함하는, S-[2-([[1-(2-에틸부틸)-사이클로헥실]-카보닐]아미노)페닐] 2-메틸프로판티오에이트의 제조 방법:
    화학식 I
    Figure pct00054

    화학식 II
    Figure pct00055
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