JP2017095506A - シクロヘキサンカルボン酸の製造方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、薬剤活性化合物の製造における中間体として有用な、シクロヘキサンカルボン酸誘導体の製造方法に関する。
式(I)の化合物は、有用な薬剤化合物の合成における中間体として使用することができる。例えば、1−(2−エチル−ブチル)−シクロヘキサンカルボン酸は、EP 1,020,439に記載される化合物の合成に使用することができる。
特に断りない限り、本明細書及び請求の範囲に使用される以下の用語は、後述の意味を有する:
「ハロ」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨード、特にクロロ又はブロモを意味する。
「(C1−C8)アルキル」とは、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル及びt−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル又はオクチルのような、分岐鎖又は直鎖炭化水素のことをいう。「(C1−C3)アルキル」とは、メチル、エチル、n−プロピル又はイソプロピルのことをいう。
「アルカリ金属」又は「アルカリ」とは、リチウム、ナトリウム、カリウム、ルビジウム及びセシウムのことをいう。詳しくはアルカリ金属は、カリウム又はナトリウムである。更に詳しくはアルカリ金属はナトリウムである。
「塩基」とは、水性塩基又は無機塩基のことをいう。
「無機塩基」とは、アルカリ炭酸塩、アルカリ重炭酸塩、アルカリホウ酸塩、アルカリリン酸塩又はアルカリ水酸化物のような、アルカリ金属塩基のことをいう。詳しくは無機塩基は、アルカリ水酸化物である。更に詳しくは無機塩基は、KOH又はNaOHである。更に詳しくは無機塩基はNaOHである。無機塩基はとりわけ固体であり、特にペレット形状になっている。
「水性塩基」とは、塩基及び水とを含む溶液である。アルカリ炭酸塩、アルカリ重炭酸塩、アルカリホウ酸塩、アルカリリン酸塩又はアルカリ水酸化物のような、水に容易に溶解する多数の塩基が当該分野において知られている。詳しくは水性塩基は、水と、NaOH、KOH、LiOH、Ca(OH)2又はMg(OH)2とを含む溶液であり、更に詳しくは水と、NaOH又はKOHとを含む溶液である。最も詳しくは水性塩基とは、水とNaOHとを含む溶液のことをいう。
「アルコール」とは、ベンジルアルコール、アミノエタノール、又は1個若しくは2個のヒドロキシ基により置換されている、更に詳しくは1個のヒドロキシ基により置換されている、上記と同義の(C1−C8)アルキル(更に詳しくは(C1−C3)アルキル)のことをいう。アルコールの例は、特に限定されないが、メタノール、エタノール、イソプロパノール、プロパノール、プロピレングリコール、ブタノール、t−ブタノール、ベンジルアルコール、2−アミノエタノール及びオクタノールを包含する。詳しくは、アルコールとは、メタノール、エタノール又はベンジルアルコールのことをいうか、あるいは更に詳しくはメタノール又はエタノール、最も詳しくはメタノールのことをいう。
「当量」とは、モル当量のことをいう。
特に定義が上に与えられる用語に関しては、実施例に具体的に例示されている。
本発明は、式(I)の化合物の一段階製造方法であって、式(II)の化合物を場合により水の存在下で塩基と反応させることを含む方法を提供する。
別の実施態様において、本発明は、式(I):
で示される化合物の製造方法であって、式(II):
で示される化合物を水性塩基と又は場合により水の存在下で無機塩基と反応させることにより、式(III):
で示される化合物を介して式(I)の化合物が得られることを含む方法であり、そして式(III)の化合物を更に式(IV):
[式中、M+は、アルカリ金属対イオンである]で示される化合物に加水分解することにより、式(I)の化合物が得られる方法を提供する。
で示される化合物の製造方法であって、式(II):
で示される化合物を水性塩基と又は場合により水の存在下で無機塩基と反応させることにより、式(III):
で示される化合物を介して式(I)の化合物が得られることを含む方法であり、そして式(III)の化合物を更に式(IV):
[式中、M+は、アルカリ金属対イオンである]で示される化合物に加水分解することにより、式(I)の化合物が得られる方法を提供する。
別の実施態様において、本発明は、式(I):
で示される化合物の製造方法であって、式(II):
で示される化合物をKOH若しくはNaOH水溶液と;又は場合により水の存在下でKOH若しくはNaOHと反応させることにより、式(III):
で示される化合物を介して式(I)の化合物が得られることを含む方法であり、そして式(III)の化合物を更に式(IV):
[式中、M+は、K+又はNa+対イオンである]で示される化合物に加水分解することにより、式(I)の化合物が得られる方法を提供する。
で示される化合物の製造方法であって、式(II):
で示される化合物をKOH若しくはNaOH水溶液と;又は場合により水の存在下でKOH若しくはNaOHと反応させることにより、式(III):
で示される化合物を介して式(I)の化合物が得られることを含む方法であり、そして式(III)の化合物を更に式(IV):
[式中、M+は、K+又はNa+対イオンである]で示される化合物に加水分解することにより、式(I)の化合物が得られる方法を提供する。
別の実施態様において、本発明は、式(I):
で示される化合物の製造方法であって、式(II):
で示される化合物をNaOH水溶液と;又は場合により水の存在下でNaOH、特にNaOHペレットと反応させることにより、式(III):
で示される化合物を介して式(I)の化合物が得られることを含む方法であり、そして式(III)の化合物を更に式(IV):
[式中、M+は、Na+対イオンである]で示される化合物に加水分解することにより、式(I)の化合物が得られる方法を提供する。
で示される化合物の製造方法であって、式(II):
で示される化合物をNaOH水溶液と;又は場合により水の存在下でNaOH、特にNaOHペレットと反応させることにより、式(III):
で示される化合物を介して式(I)の化合物が得られることを含む方法であり、そして式(III)の化合物を更に式(IV):
[式中、M+は、Na+対イオンである]で示される化合物に加水分解することにより、式(I)の化合物が得られる方法を提供する。
別の実施態様において、本発明は、式(I):
で示される化合物の製造方法であって、式(II):
で示される化合物をNaOH水溶液と反応させることにより、式(III):
で示される化合物を介して式(I)の化合物が得られることを含む方法であり、そして式(III)の化合物を更に式(IV):
[式中、M+は、Na+対イオンである]で示される化合物に加水分解することにより、式(I)の化合物が得られる方法を提供する。
で示される化合物の製造方法であって、式(II):
で示される化合物をNaOH水溶液と反応させることにより、式(III):
で示される化合物を介して式(I)の化合物が得られることを含む方法であり、そして式(III)の化合物を更に式(IV):
[式中、M+は、Na+対イオンである]で示される化合物に加水分解することにより、式(I)の化合物が得られる方法を提供する。
したがって、別の実施態様において、本発明は、以下のスキーム1:
[式中、Xは、I、Br、Cl又はFであり、そしてR1は、(C1−C8)アルキルである]に表される合成工程を含む方法を提供する。詳しくは、本方法は、式(I)のシクロヘキサンカルボン酸誘導体を、PX3、PX5、SOX2、NCX又はCOX2のような、ハロゲン化剤と反応させることにより、式(V)の化合物が得られることを含む。このハロゲン化工程は、詳しくはトリ(C1−C5)アルキルアミンの存在下で行われる。更に経路a)では、本方法は、ハロゲン化アシルを二硫化ビス(2−アミノフェニル)と反応させることにより、二硫化ビス(2−アミノフェニル)のアミノ基をアシル化し、このアミノ−アシル化ジスルフィド生成物を、トリフェニルホスフィン、水素化ホウ素亜鉛又はナトリウムのような、還元剤で還元することにより、チオール生成物を得て、そしてこのチオール生成物中のチオール基をR1C(O)X’(ここで、X’は、I、Br、Cl又はFである)でアシル化することを含む。あるいは経路b)により、式(VI)の化合物をイソ酪酸無水物と、ホスフィン、ホスフィナイト、ホスホナイト又はホスファイトのような、還元剤の存在下で反応させることにより、式(VIII)(式中、R1は、イソプロピルである)の化合物が得られる。
[式中、Xは、I、Br、Cl又はFであり、そしてR1は、(C1−C8)アルキルである]に表される合成工程を含む方法を提供する。詳しくは、本方法は、式(I)のシクロヘキサンカルボン酸誘導体を、PX3、PX5、SOX2、NCX又はCOX2のような、ハロゲン化剤と反応させることにより、式(V)の化合物が得られることを含む。このハロゲン化工程は、詳しくはトリ(C1−C5)アルキルアミンの存在下で行われる。更に経路a)では、本方法は、ハロゲン化アシルを二硫化ビス(2−アミノフェニル)と反応させることにより、二硫化ビス(2−アミノフェニル)のアミノ基をアシル化し、このアミノ−アシル化ジスルフィド生成物を、トリフェニルホスフィン、水素化ホウ素亜鉛又はナトリウムのような、還元剤で還元することにより、チオール生成物を得て、そしてこのチオール生成物中のチオール基をR1C(O)X’(ここで、X’は、I、Br、Cl又はFである)でアシル化することを含む。あるいは経路b)により、式(VI)の化合物をイソ酪酸無水物と、ホスフィン、ホスフィナイト、ホスホナイト又はホスファイトのような、還元剤の存在下で反応させることにより、式(VIII)(式中、R1は、イソプロピルである)の化合物が得られる。
追加的工程は、例えば、Shinkai et al., J. Med. Chem. 43:3566-3572 (2000)、WO 2007/051714、WO2009/153181、WO 2009/121788、WO 2009/121789又はWO 2011/000793に記載される手順により実施することができる。
詳しくはハロゲン化剤は、塩化チオニル、五塩化リン、塩化オキサリル、三臭化リン及びフッ化シアヌルから選択され、最も詳しくは塩化チオニルである。XがClである、式(V)の化合物は、最も好ましい。チオールアシル化工程において、詳しくはアシル化剤は、X’がClである、R1C(O)X’である。最も詳しくはR1は、イソプロピルである。
更に別の実施態様において、本発明は更に、式(I):
で示される化合物の製造方法であって、
a)式(II):
で示される化合物を場合により水の存在下で塩基と反応させることにより、式(I)の化合物が得られること;
b)続いてフッ化水素酸、塩酸、ホウ酸、硝酸、リン酸若しくは硫酸のような鉱酸、又はギ酸若しくは酢酸のような有機酸(更に詳しくは、この酸は鉱酸、最も詳しくは塩酸である)を加えること
を含む方法を提供する。
で示される化合物の製造方法であって、
a)式(II):
で示される化合物を場合により水の存在下で塩基と反応させることにより、式(I)の化合物が得られること;
b)続いてフッ化水素酸、塩酸、ホウ酸、硝酸、リン酸若しくは硫酸のような鉱酸、又はギ酸若しくは酢酸のような有機酸(更に詳しくは、この酸は鉱酸、最も詳しくは塩酸である)を加えること
を含む方法を提供する。
特別な実施態様において、本発明は、塩基が水性塩基又は無機塩基である、本明細書に記載の方法を提供する。
特別な実施態様において、本発明は、塩基が水性塩基である、本明細書に記載の方法を提供する。
特別な実施態様において、本発明は、塩基が無機塩基である、本明細書に記載の方法を提供する。
特別な実施態様において、本発明は、水性塩基が、水とアルカリ炭酸塩、アルカリ重炭酸塩、アルカリホウ酸塩、アルカリリン酸塩又はアルカリ水酸化物とを含む溶液である、本明細書に記載の方法を提供する。
特別な実施態様において、本発明は、水性塩基が、水とNaOH、KOH、LiOH、Ca(OH)2又はMg(OH)2とを含む溶液である、本明細書に記載の方法を提供する。
特別な実施態様において、本発明は、水性塩基が、水とNaOH又はKOHとを含む溶液である、本明細書に記載の方法を提供する。
特別な実施態様において、本発明は、水性塩基が、水とNaOHとを含む溶液である、本明細書に記載の方法を提供する。
特別な実施態様において、本発明は、無機塩基が、アルカリ金属塩基である、本明細書に記載の方法を提供する。
特別な実施態様において、本発明は、無機塩基が、アルカリ炭酸塩、アルカリ重炭酸塩、アルカリホウ酸塩、アルカリリン酸塩又はアルカリ水酸化物である、本明細書に記載の方法を提供する。
特別な実施態様において、本発明は、無機塩基がアルカリ水酸化物である、本明細書に記載の方法を提供する。
特別な実施態様において、本発明は、無機塩基が、KOH又はNaOHである、本明細書に記載の方法を提供する。
特別な実施態様において、本発明は、無機塩基がNaOHである、本明細書に記載の方法を提供する。
特別な実施態様において、本発明は、無機塩基が、固体であり、更に詳しくはペレット形状になっている、本明細書に記載の方法を提供する。
特別な実施態様において、本発明は、無機塩基が、固体NaOHであり、更に詳しくはペレット形状のNaOHである、本明細書に記載の方法を提供する。
特別な実施態様において、本明細書に記載の本発明は、アルコール又は2種以上のアルコールの混合物の存在下で行うことができる。詳しくはこのアルコールは、メタノール、エタノール、tert−ブタノール又はこれらの混合物であり、更に詳しくはアルコールは、メタノール、エタノール又はこれらの混合物であり、そして最も詳しくはこのアルコールはメタノールである。
特別な実施態様において、本発明は、反応が、150℃と280℃の間、詳しくは150℃と250℃の間、更に詳しくは180℃〜230℃の間の温度で、最も詳しくは200℃で行われる、本明細書に記載の方法を提供する。
特別な実施態様において、本発明は、式(I)の化合物に対して少なくとも0.5当量、詳しくは0.5〜5.0当量の水性塩基を使用する、本明細書に記載の方法を提供する。詳しくは1.0〜3.0当量が使用される。更に詳しくは1.5〜3.0当量が使用される。最も詳しくは1.5〜2.5当量が使用される。
特別な実施態様において、本発明は、式(I)の化合物に対して少なくとも0.5当量、詳しくは0.5〜5.0当量のNaOHを使用する、本明細書に記載の方法を提供する。詳しくは1.0〜3.0当量が使用される。更に詳しくは1.5〜3.0当量が使用される。最も詳しくは1.5〜2.5当量が使用される。
特別な実施態様において、本発明は、式(I)の化合物に対して少なくとも0.01当量、詳しくは0.01〜20.0当量のアルコールを使用する、本明細書に記載の方法を提供する。詳しくは5.0〜12.5当量が使用される。
特別な実施態様において、本発明は、式(I)の化合物に対して少なくとも0.01当量、詳しくは0.01〜20.0当量のアルコールを使用する、本明細書に記載の方法を提供する。詳しくは0.1〜20.0当量が使用される。更に詳しくは5.0〜12.5当量が使用される。
特別な実施態様において、本発明は、式(I)の化合物に対して少なくとも0.01当量の水、詳しくは式(I)の化合物に対して0.01〜20.0当量の水を使用する、本明細書に記載の方法を提供する。詳しくは0.1〜20.0当量が使用される。更に詳しくは2.0〜6.0当量が使用される。更なる実施態様において、本発明は、式(I)の化合物の製造方法であって、上記の、そして以下のスキーム2(ここで、M+は、上記と同義である)における式(III)の化合物の反応を含む方法を提供する。
更なる実施態様において、本発明は、2−メチルプロパンチオ酸[2−([[1−(2−エチルブチル)−シクロヘキシル]−カルボニル]アミノ)フェニル]の製造方法であって、前記方法及び条件のいずれかにより得られる式(I)の化合物の形成を含む方法を提供する。
更なる実施態様において、本発明は、式(IV):
[式中、M+は、本明細書中と同義である]で示される化合物を提供する。詳しくは、本発明は、M+が、Na+又はK+、更に詳しくはNa+である、式(IV)の化合物を提供する。
[式中、M+は、本明細書中と同義である]で示される化合物を提供する。詳しくは、本発明は、M+が、Na+又はK+、更に詳しくはNa+である、式(IV)の化合物を提供する。
別の実施態様において、本発明は、上記の式(I)の化合物の製造方法であって、半連続又は連続工程として、詳しくは連続工程として実施される方法を提供する。更に詳しくは、この連続工程は、流体の流れ工程である。微細加工反応器又は管状コイル反応器中で化学変換を実施することは、極めて高い表面積対体積比に起因して、これらが化学工程パラメーターのより良い制御をもたらすため、多くの場合に有利であることが見い出された。したがって、これらのタイプの反応器は、化学技術者が熱及び物質の移動のような輸送現象を正確に制御する、またとない機会を提供する( a) C. Wiles, P. Watts, Chem. Commun. 47:6512-6535 (2011); b) Micro Reaction Technology in Organic Synthesis, P. Watts, C. Wiles, CRC Press Inc., Boca Raton, 2011; c) Microreactors in Organic Synthesis and Catalysis, T. wirth (Ed.), Wiley- VCH, Weinheim, 2008; d) V. Hessel, C. Knobloch, H. Lowe, Recent Pat. Chem. Eng. 1: 1-16 (2008))。非常な高温及び高圧のような型破りで苛酷な反応条件を、容易に作り出すことができ、それによって制御された安全なやり方でその沸点をはるかに超えて溶媒(実際は有機又は水性)を過熱できるようになり、新規な製造法の窓を開けることができる(a) T. Illg, P. Lob, V. Hessel, Bioorg. Med. Chem. Lett. 18:3707-3719 (2010); b) V. Hessel, Chem. Eng. Technol. 32: 1655-1681 (2009); c) C. Wiles, P. Watts, Future Med. Chem. 1: 1593-1612 (2009); d) F. Paviou, Pharmaceutical Technology Europe 21:22-32 (2009); e) B. P. Mason, K. E. Price, J. L. Steinbacher, A. R. Bogdan, D. T. McQuade, Chem. Rev. 107:2300-2318 (2007))。
加水分解反応は、単相性(均一系)又は二相性(不均一系)工程として実施することができる。多相性反応の場合には、反応パートナーの高速かつ効率の良い混合が、微細構造反応器にとってまたとない機会となる。二相系の場合には、熱制御の課題は別にして、更に2種の非混和性液体溶媒流を連続して混合することの複雑さが存在しており、そしてこのことは、反応速度が物質移動によりしばしば制限されるため特に重要である。迅速な混合は、二相間の界面接触面積を最大化するスタティックミキサー要素を使用することによって、しばしば達成できる。液相がミキサーを進むにつれ、移動しない受動ミキサー要素により溶媒流が連続して混合される。ここ数年、多数の新規なマイクロミキサーのデザインが出現しており、先行技術文献に記載されている。
有機及び水性溶媒で、このような高温及び高圧で化学変換を実施するとき、体積膨張が著しく、これにより不適切な処理時間となるため、これを無視すべきでない。所定の圧力及び温度について溶媒又は溶媒混合物の体積膨張が知られているならば、公称滞留時間(反応器コイルの体積及び流量からの商)は、それに応じて補正することができ、いわゆる有効滞留時間を提供するが、これは、加熱反応器ゾーン内の反応混合物の実際の滞留時間を記述している(R. E. Martin, F. Morawitz, C. Kuratli, A. M. Alker, A. I. Alanine, Eur. J. Org. Chem. 47-52 (2012))。
本発明の「不連続」又は連続処理用の反応器は、詳しくは温度及び圧力に関して極限環境における操作に適した酸化及び腐食耐性材料である材料でできている。このような材料は、更なる攻撃から表面を保護する厚い安定な不動態酸化物層を形成する。好ましい反応器材料は、ステンレススチール又はHastelloyであり、更に好ましくはMonel、Inconel(慣用商品名:Inconel 600、Inconel 625、Chronin 625)又はChromel(慣用商品名:Chromel A、Nichrome 80-20)のような高ニッケル含量のオーステナイト系ニッケル−クロム系超合金であり、あるいは最も好ましくは純粋なニッケルである。
本発明の方法は、半連続又は連続工程として、更に詳しくは連続工程として実施することができる。
本明細書にその合成経路が明示的に開示されていない、出発材料及び試薬は、一般に商業的供給源から入手可能であるか、又は当業者には周知の方法を用いて容易に調製される。例えば、式(II)の化合物は、WO 2009/121788又はWO 2009/121789に記載されている手順により調製することができる。
一般に、本出願に使用される命名法は、IUPACの体系的命名法の生成のためのBeilstein Instituteのコンピュータ化システムであるAUTONOM(商標)2000に基づく。本明細書に示される化学構造は、MDL ISIS(商標)バージョン2.5 SP2を用いて作成した。本明細書において構造中の炭素、酸素又は窒素原子上に現れる任意の空いた結合価は、水素原子の存在を示す。
以下の実施例は、更なる例証を目的として提供されるもので、特許請求される本発明の範囲を限定するものではない。
以下の略語及び定義が使用される:%(質量パーセント);面積%(面積パーセント、a/a%);当量(1−(2−エチル−ブチル)−シクロヘキサンカルボニトリルに対するモル当量);g(グラム);GC FID(ガスクロマトグラフィー水素炎イオン化検出器);h(時間);HCl(塩酸);H2O(水);HPLC(高性能液体クロマトグラフィー);ISP(同位体スピン占有数);KOH(水酸化カリウム);mL(ミリリットル);NaOH(水酸化ナトリウム);
実施例1
1−(2−エチル−ブチル)−シクロヘキサンカルボン酸の合成
1−(2−エチル−ブチル)−シクロヘキサンカルボニトリル(9.67g、50mmol、1当量)、NaOH水溶液8.8g(水中50%溶液、110mmol、2.2当量)、及びメタノール(16g、500mmol、10当量)を周囲温度で50mL Hastelloy C22オートクレーブ中に仕込んで、これを密閉した。この反応混合物をオートクレーブ中で200℃で16h激しく撹拌した。周囲温度まで冷却後、オートクレーブ内の圧力を解放して、容器の内容物は、エルレンマイヤーフラスコ内のH2O(20mL)、HCl 31.4g(25%溶液、215mmol、4.3当量)及びヘプタン(16mL)の混合物中に移した。
1−(2−エチル−ブチル)−シクロヘキサンカルボン酸の合成
1−(2−エチル−ブチル)−シクロヘキサンカルボニトリル(9.67g、50mmol、1当量)、NaOH水溶液8.8g(水中50%溶液、110mmol、2.2当量)、及びメタノール(16g、500mmol、10当量)を周囲温度で50mL Hastelloy C22オートクレーブ中に仕込んで、これを密閉した。この反応混合物をオートクレーブ中で200℃で16h激しく撹拌した。周囲温度まで冷却後、オートクレーブ内の圧力を解放して、容器の内容物は、エルレンマイヤーフラスコ内のH2O(20mL)、HCl 31.4g(25%溶液、215mmol、4.3当量)及びヘプタン(16mL)の混合物中に移した。
第2バッチは、同じオートクレーブを用いて、上記と同じ手順を適用して実施した。第2の全反応物は、エルレンマイヤーフラスコ内で初回分からの全反応物と合わせ、そして水相のpHは、HCl(25%)を加えることにより1と2の間に調整した。次にこの不均一な全反応物を周囲温度で二相に分離した。水相は、ヘプタン(10mL)で逆洗して、抽出液は、最初の分離からの有機相と合わせた。合わせた有機相は、H2O(2mL)で2回洗浄して、真空で50℃下で蒸発させた。蒸発後、淡黄色の油状物(20.7g)を得た。
粗油状物の試料をジアゾメタンで誘導体化して、GC−FIDにより分析した。この分析に基づくと、この生成油状物は、0.11g(0.57mmol、0.0057当量、0.5面積%)の未変換1−(2−エチル−ブチル)−シクロヘキサンカルボニトリル、0.095g(0.45mmol、0.0045当量、0.5面積%)の1−(2−エチル−ブチル)−シクロヘキサンカルボン酸アミド、及び19.98g(94.1mmol、0.94当量、98.2面積%)の1−(2−エチル−ブチル)−シクロヘキサンカルボン酸を含有する。1−(2−エチル−ブチル)−シクロヘキサンカルボン酸の収率は、94.1モル%である。
実施例2
1−(2−エチル−ブチル)−シクロヘキサンカルボン酸の合成
1−(2−エチル−ブチル)−シクロヘキサンカルボニトリル(9.67g、50mmol、1当量)、固体NaOH(98%、4.48g、110mmol、2.2当量)、H2O(2.61g、145mmol、2.9当量)、及びメタノール(16g、500mmol、10当量)を周囲温度で50mL Hastelloy C22オートクレーブ中に仕込んで、これを密閉した。この反応混合物をオートクレーブ中で200℃で16h激しく撹拌した。周囲温度まで冷却後、オートクレーブ内の圧力を解放して、容器の内容物は、エルレンマイヤーフラスコ内のH2O(20ml)、HCl 34g(25%溶液、233mmol、4.7当量)、及びヘプタン(30ml)の混合物中に移した。
1−(2−エチル−ブチル)−シクロヘキサンカルボン酸の合成
1−(2−エチル−ブチル)−シクロヘキサンカルボニトリル(9.67g、50mmol、1当量)、固体NaOH(98%、4.48g、110mmol、2.2当量)、H2O(2.61g、145mmol、2.9当量)、及びメタノール(16g、500mmol、10当量)を周囲温度で50mL Hastelloy C22オートクレーブ中に仕込んで、これを密閉した。この反応混合物をオートクレーブ中で200℃で16h激しく撹拌した。周囲温度まで冷却後、オートクレーブ内の圧力を解放して、容器の内容物は、エルレンマイヤーフラスコ内のH2O(20ml)、HCl 34g(25%溶液、233mmol、4.7当量)、及びヘプタン(30ml)の混合物中に移した。
第2バッチは、同じオートクレーブを用いて、上記と同じ手順を適用して実施した。第2の全反応物は、エルレンマイヤーフラスコ内で初回分からの全反応物と合わせ、そして水相のpHは、HCl 30.8g(25%、211mmol、4.2当量)を加えることにより0.6に調整した。次にこの不均一な全反応物を周囲温度で二相に分離した。水相は、ヘプタン(20ml)で2回逆洗して、抽出液は、最初の分離からの有機相と合わせた。合わせた有機相は、H2O(5ml)で2回洗浄して、真空で60℃で蒸発させた。蒸発後、淡黄色の油状物(20.65g)を得た。
粗油状物の試料をジアゾメタンで誘導体化して、GC−FIDにより分析した。この分析に基づくと、この生成油状物は、0.2g(1.06mmol、0.0106当量、1.0面積%)の未変換1−(2−エチル−ブチル)−シクロヘキサンカルボニトリル、0.13g(0.6mmol、0.006当量、0.6面積%)の1−(2−エチル−ブチル)−シクロヘキサンカルボン酸アミド、及び19.7g(93.0mmol、0.93当量、97.4面積%)の1−(2−エチル−ブチル)−シクロヘキサンカルボン酸を含有する。
1−(2−エチル−ブチル)−シクロヘキサンカルボン酸の収率は、92.9モル%である。
実施例3
1−(2−エチル−ブチル)−シクロヘキサンカルボン酸の合成
1−(2−エチル−ブチル)−シクロヘキサンカルボニトリル(6.07g、31.4mmol、1当量)、NaOH水溶液5.53g(水中50%溶液、69mmol、2.2当量)、及びメタノール(10.1g、315mmol、10当量)を周囲温度で50mL Hastelloy C22オートクレーブ中に仕込んで、これを密閉した。この反応混合物をオートクレーブ中で200℃で16h激しく撹拌した。周囲温度まで冷却後、オートクレーブ内の圧力を解放して、容器の内容物は、H2O(12ml)、HCl 12g(25%溶液)、及びヘプタン(10ml)の混合物中に移した。その後、オートクレーブ内の水相のpHは、HCl(25%)2.1gを加えることにより1.5に調整した。HClの総添加量は、14.1g(25%、97mmol、3.1当量)であった。
1−(2−エチル−ブチル)−シクロヘキサンカルボン酸の合成
1−(2−エチル−ブチル)−シクロヘキサンカルボニトリル(6.07g、31.4mmol、1当量)、NaOH水溶液5.53g(水中50%溶液、69mmol、2.2当量)、及びメタノール(10.1g、315mmol、10当量)を周囲温度で50mL Hastelloy C22オートクレーブ中に仕込んで、これを密閉した。この反応混合物をオートクレーブ中で200℃で16h激しく撹拌した。周囲温度まで冷却後、オートクレーブ内の圧力を解放して、容器の内容物は、H2O(12ml)、HCl 12g(25%溶液)、及びヘプタン(10ml)の混合物中に移した。その後、オートクレーブ内の水相のpHは、HCl(25%)2.1gを加えることにより1.5に調整した。HClの総添加量は、14.1g(25%、97mmol、3.1当量)であった。
この不均一な全反応物から、上部有機層からの最初の試料を採取して、GC−FIDにより分析した。この分析に基づくと、この有機層は、98.4面積%の1−(2−エチル−ブチル)−シクロヘキサンカルボン酸、0.7面積%の未変換1−(2−エチル−ブチル)−シクロヘキサンカルボニトリル、0.7面積%の中間体1−(2−エチル−ブチル)−シクロヘキサンカルボン酸アミドを含有する。
有機相からの第2の試料は、55℃/20mbar下で蒸発させ、ジアゾメタンで誘導体化して、GC−FIDにより分析した:98.5面積%の1−(2−エチル−ブチル)−シクロヘキサンカルボン酸、0.4面積%の未変換1−(2−エチル−ブチル)−シクロヘキサンカルボニトリル、0.6面積%の中間体1−(2−エチル−ブチル)−シクロヘキサンカルボン酸アミド。
実施例4
1−(2−エチル−ブチル)−シクロヘキサンカルボン酸の合成
1−(2−エチル−ブチル)−シクロヘキサンカルボニトリル(6.07g、31.4mmol、1当量)、NaOH水溶液9.2g(水中30%溶液、69mmol、2.2当量)、及びメタノール(10.1g、315mmol、10当量)を周囲温度で50mL Hastelloy C22オートクレーブ中に仕込んで、これを密閉した。この反応混合物をオートクレーブ中で200℃で16h激しく撹拌した。周囲温度まで冷却後、オートクレーブ内の圧力を解放して、容器の内容物は、H2O(12ml)、HCl(25%溶液、12g)、及びヘプタン(10ml)の混合物中に移した。その後、反応器内の水相のpHは、HCl(25%)2.1gを加えることにより1と2の間に設定した。HClの総添加量は、14.1g(25%、97mmol、3.1当量)であった。
1−(2−エチル−ブチル)−シクロヘキサンカルボン酸の合成
1−(2−エチル−ブチル)−シクロヘキサンカルボニトリル(6.07g、31.4mmol、1当量)、NaOH水溶液9.2g(水中30%溶液、69mmol、2.2当量)、及びメタノール(10.1g、315mmol、10当量)を周囲温度で50mL Hastelloy C22オートクレーブ中に仕込んで、これを密閉した。この反応混合物をオートクレーブ中で200℃で16h激しく撹拌した。周囲温度まで冷却後、オートクレーブ内の圧力を解放して、容器の内容物は、H2O(12ml)、HCl(25%溶液、12g)、及びヘプタン(10ml)の混合物中に移した。その後、反応器内の水相のpHは、HCl(25%)2.1gを加えることにより1と2の間に設定した。HClの総添加量は、14.1g(25%、97mmol、3.1当量)であった。
この不均一な全反応物から、上部有機層からの最初の試料を採取して、GC−FIDにより分析した。この分析に基づくと、この有機層は、97.2面積%の1−(2−エチル−ブチル)−シクロヘキサンカルボン酸、0.9面積%の未変換1−(2−エチル−ブチル)−シクロヘキサンカルボニトリル、1.3面積%の中間体1−(2−エチル−ブチル)−シクロヘキサンカルボン酸アミドを含有する。
有機相からの第2の試料は、55℃/20mbar下で蒸発させ、ジアゾメタンで誘導体化して、GC−FIDにより分析した:97.4面積%の1−(2−エチル−ブチル)−シクロヘキサンカルボン酸、0.7面積%の未変換1−(2−エチル−ブチル)−シクロヘキサンカルボニトリル、1.1面積%の中間体1−(2−エチル−ブチル)−シクロヘキサンカルボン酸アミド。
実施例5
1−(2−エチル−ブチル)−シクロヘキサンカルボン酸の合成
1−(2−エチル−ブチル)−シクロヘキサンカルボニトリル(9.67g、50mmol、1当量)、NaOH水溶液8.8g(水中50%溶液、110mmol、2.2当量)、及びエタノール(16.1g、350mmol、7当量)を周囲温度で50mL Hastelloy C22オートクレーブ中に仕込んで、これを密閉した。この反応混合物をオートクレーブ中で200℃で20h激しく撹拌した。周囲温度まで冷却後、オートクレーブ内の圧力を解放して、容器の内容物は、H2O(20ml)、HCl 25.2g(25%、173mmol、3.5当量)、及びヘプタン(16ml)の混合物中に移した。
1−(2−エチル−ブチル)−シクロヘキサンカルボン酸の合成
1−(2−エチル−ブチル)−シクロヘキサンカルボニトリル(9.67g、50mmol、1当量)、NaOH水溶液8.8g(水中50%溶液、110mmol、2.2当量)、及びエタノール(16.1g、350mmol、7当量)を周囲温度で50mL Hastelloy C22オートクレーブ中に仕込んで、これを密閉した。この反応混合物をオートクレーブ中で200℃で20h激しく撹拌した。周囲温度まで冷却後、オートクレーブ内の圧力を解放して、容器の内容物は、H2O(20ml)、HCl 25.2g(25%、173mmol、3.5当量)、及びヘプタン(16ml)の混合物中に移した。
第2バッチは、同じオートクレーブを用いて、上記と同じ手順を適用して実施した。第2の全反応物は、エルレンマイヤーフラスコ内で初回分からの全反応物と合わせ、そして水相のpHは、HCl 21.4g(25%、147mmol、2.9当量)を加えることにより1.5に調整した。次にこの不均一な全反応物を周囲温度で二相に分離した。水相は、ヘプタン(10ml)で逆洗して、抽出液は、最初の分離からの有機相と合わせた。合わせた有機相は、H2O(2ml)で洗浄して、真空で55℃で蒸発させた。蒸発後、淡黄色の油状物(21.09g)を得た。
粗油状物の試料をジアゾメタンで誘導体化して、GC−FIDにより分析した。この分析に基づくと、この有機層は、0.24g(1.23mmol、0.012当量、1.2面積%)の未変換1−(2−エチル−ブチル)−シクロヘキサンカルボニトリル、0.4g(1.89mmol、0.019当量、2.0面積%)の1−(2−エチル−ブチル)−シクロヘキサンカルボン酸アミド、及び19.5g(91.8mmol、0.92当量、95.9面積%)の1−(2−エチル−ブチル)−シクロヘキサンカルボン酸を含有する。1−(2−エチル−ブチル)−シクロヘキサンカルボン酸の収率は、91.8モル%である。
実施例6
1−(2−エチル−ブチル)−シクロヘキサンカルボン酸の合成
1−(2−エチル−ブチル)−シクロヘキサンカルボニトリル(9.67g、50mmol、1当量)、NaOH水溶液8.8g(水中50%溶液、110mmol、2.2当量)、及びベンジルアルコール(20.5g、190mmol、3.8当量)を周囲温度で50mL Hastelloy C22オートクレーブ中に仕込んで、これを密閉した。この反応混合物をオートクレーブ中で200℃で16h激しく撹拌した。周囲温度まで冷却後、オートクレーブ内の圧力を解放して、容器の内容物は、H2O(20ml)、及びヘプタン(24ml)の混合物中に移した。
1−(2−エチル−ブチル)−シクロヘキサンカルボン酸の合成
1−(2−エチル−ブチル)−シクロヘキサンカルボニトリル(9.67g、50mmol、1当量)、NaOH水溶液8.8g(水中50%溶液、110mmol、2.2当量)、及びベンジルアルコール(20.5g、190mmol、3.8当量)を周囲温度で50mL Hastelloy C22オートクレーブ中に仕込んで、これを密閉した。この反応混合物をオートクレーブ中で200℃で16h激しく撹拌した。周囲温度まで冷却後、オートクレーブ内の圧力を解放して、容器の内容物は、H2O(20ml)、及びヘプタン(24ml)の混合物中に移した。
有機相を除去して、水相は、HCl 20.1g(25%、140mmol、2.75当量)を加えることによりpH2に調整した。生成物は、周囲温度でヘプタン(24ml)により水相から抽出した。有機相をGC−FIDにより分析した。この分析に基づくと、有機層は、90.1面積%の1−(2−エチル−ブチル)−シクロヘキサンカルボン酸、3.9面積%の未変換1−(2−エチル−ブチル)−シクロヘキサンカルボニトリル、3.9面積%の中間体1−(2−エチル−ブチル)−シクロヘキサンカルボン酸アミドを含有する。
実施例7
1−(2−エチル−ブチル)−シクロヘキサンカルボン酸の合成
1−(2−エチル−ブチル)−シクロヘキサンカルボニトリル(6.07g、31.4mmol、1当量)、NaOH水溶液5.53g(水中50%溶液、69mmol、2.2当量)、及びメタノール(10.1g、315mmol、10当量)を周囲温度で50mL Hastelloy C22オートクレーブ中に仕込んで、これを密閉した。このオートクレーブに撹拌器、及び電熱ジャケットを取り付けた。この反応混合物をオートクレーブ中で180℃で26h激しく撹拌した。周囲温度まで冷却後、オートクレーブ内の圧力を解放して、容器の内容物は、H2O(12ml)、HCl(25%)12g、及びヘプタン(10ml)の混合物中に移した。
1−(2−エチル−ブチル)−シクロヘキサンカルボン酸の合成
1−(2−エチル−ブチル)−シクロヘキサンカルボニトリル(6.07g、31.4mmol、1当量)、NaOH水溶液5.53g(水中50%溶液、69mmol、2.2当量)、及びメタノール(10.1g、315mmol、10当量)を周囲温度で50mL Hastelloy C22オートクレーブ中に仕込んで、これを密閉した。このオートクレーブに撹拌器、及び電熱ジャケットを取り付けた。この反応混合物をオートクレーブ中で180℃で26h激しく撹拌した。周囲温度まで冷却後、オートクレーブ内の圧力を解放して、容器の内容物は、H2O(12ml)、HCl(25%)12g、及びヘプタン(10ml)の混合物中に移した。
その後、オートクレーブ内の水相のpHは、HCl(25%)2.3gを加えることにより2に調整した。HClの総添加量は、14.3g(25%、98mmol、3.1当量)であった。
この不均一な全反応物から、上部有機層からの最初の試料を採取して、GC−FIDにより分析した。この分析に基づくと、この有機層は、95.2面積%の1−(2−エチル−ブチル)−シクロヘキサンカルボン酸、0.9面積%の未変換1−(2−エチル−ブチル)−シクロヘキサンカルボニトリル、3.6面積%の中間体1−(2−エチル−ブチル)−シクロヘキサンカルボン酸アミドを含有する。
実施例8
1−(2−エチル−ブチル)−シクロヘキサンカルボン酸の合成
1−(2−エチル−ブチル)−シクロヘキサンカルボニトリル(6.07g、31.4mmol、1当量)、固体NaOH 2.82g(98%、69mmol、2.2当量)、H2O(1.64g、91mmol、2.9当量)、及びメタノール(10.1g、315mmol、10当量)を周囲温度で50mL Hastelloy C22オートクレーブ中に仕込んで、これを密閉した。この反応混合物をオートクレーブ中で230℃で7h激しく撹拌した。周囲温度まで冷却後、オートクレーブ内の圧力を解放して、容器の内容物は、H2O(6ml)、HCl(25%)20g、及びヘプタン(10ml)の混合物中に移した。
1−(2−エチル−ブチル)−シクロヘキサンカルボン酸の合成
1−(2−エチル−ブチル)−シクロヘキサンカルボニトリル(6.07g、31.4mmol、1当量)、固体NaOH 2.82g(98%、69mmol、2.2当量)、H2O(1.64g、91mmol、2.9当量)、及びメタノール(10.1g、315mmol、10当量)を周囲温度で50mL Hastelloy C22オートクレーブ中に仕込んで、これを密閉した。この反応混合物をオートクレーブ中で230℃で7h激しく撹拌した。周囲温度まで冷却後、オートクレーブ内の圧力を解放して、容器の内容物は、H2O(6ml)、HCl(25%)20g、及びヘプタン(10ml)の混合物中に移した。
その後、オートクレーブ内の水相のpHは、HCl(25%)2gを加えることにより2に調整した。HClの総添加量は、22g(25%、150mmol、4.8当量)であった。
この不均一な全反応物から、上部有機層からの試料を採取して、GC−FIDにより分析した。この分析に基づくと、この有機層は、97.5面積%の1−(2−エチル−ブチル)−シクロヘキサンカルボン酸、2.0面積%の未変換1−(2−エチル−ブチル)−シクロヘキサンカルボニトリル、0.4面積%の中間体1−(2−エチル−ブチル)−シクロヘキサンカルボン酸アミドを含有する。
実施例9
1−(2−エチル−ブチル)−シクロヘキサンカルボン酸の合成
1−(2−エチル−ブチル)−シクロヘキサンカルボニトリル(6.07g、31.4mmol、1当量)、固体NaOH 3.45g(98%、85mmol、2.7当量)、H2O(1.12g、62mmol、2当量)、及びメタノール(10.1g、315mmol、10当量)を周囲温度で50mL Hastelloy C22オートクレーブ中に仕込んで、これを密閉した。この反応混合物をオートクレーブ中で200℃で7h激しく撹拌した。周囲温度まで冷却後、オートクレーブ内の圧力を解放して、容器の内容物は、H2O(6ml)、HCl(25%)19g、及びヘプタン(10ml)の混合物中に移した。
1−(2−エチル−ブチル)−シクロヘキサンカルボン酸の合成
1−(2−エチル−ブチル)−シクロヘキサンカルボニトリル(6.07g、31.4mmol、1当量)、固体NaOH 3.45g(98%、85mmol、2.7当量)、H2O(1.12g、62mmol、2当量)、及びメタノール(10.1g、315mmol、10当量)を周囲温度で50mL Hastelloy C22オートクレーブ中に仕込んで、これを密閉した。この反応混合物をオートクレーブ中で200℃で7h激しく撹拌した。周囲温度まで冷却後、オートクレーブ内の圧力を解放して、容器の内容物は、H2O(6ml)、HCl(25%)19g、及びヘプタン(10ml)の混合物中に移した。
その後、オートクレーブ内の水相のpHは、HCl(25%)2gを加えることにより2に調整した。HClの総添加量は、21g(25%、145mmol、4.6当量)であった。
この不均一な全反応物から、上部有機層からの試料を採取して、GC−FIDにより分析した。この分析に基づくと、この有機層は、92.1面積%の1−(2−エチル−ブチル)−シクロヘキサンカルボン酸、5.4面積%の未変換1−(2−エチル−ブチル)−シクロヘキサンカルボニトリル、2.5面積%の中間体1−(2−エチル−ブチル)−シクロヘキサンカルボン酸アミドを含有する。
実施例10
1−(2−エチル−ブチル)−シクロヘキサンカルボン酸の合成
1−(2−エチル−ブチル)−シクロヘキサンカルボニトリル(6.07g、31.4mmol、1当量)、固体NaOH 1.92g(98%、47mmol、1.5当量)、H2O(1.66g、92mmol、2.9当量)、及びメタノール(10.1g、315mmol、10当量)を周囲温度で50mL Hastelloy C22オートクレーブ中に仕込んで、これを密閉した。この反応混合物をオートクレーブ中で200℃で7h激しく撹拌した。周囲温度まで冷却後、オートクレーブ内の圧力を解放して、容器の内容物は、H2O(6ml)、HCl(25%)13g、及びヘプタン(10ml)の混合物中に移した。
1−(2−エチル−ブチル)−シクロヘキサンカルボン酸の合成
1−(2−エチル−ブチル)−シクロヘキサンカルボニトリル(6.07g、31.4mmol、1当量)、固体NaOH 1.92g(98%、47mmol、1.5当量)、H2O(1.66g、92mmol、2.9当量)、及びメタノール(10.1g、315mmol、10当量)を周囲温度で50mL Hastelloy C22オートクレーブ中に仕込んで、これを密閉した。この反応混合物をオートクレーブ中で200℃で7h激しく撹拌した。周囲温度まで冷却後、オートクレーブ内の圧力を解放して、容器の内容物は、H2O(6ml)、HCl(25%)13g、及びヘプタン(10ml)の混合物中に移した。
その後、オートクレーブ内の水相のpHは、HCl(25%)2gを加えることにより2に調整した。HClの総添加量は、15g(25%、100mmol、3.3当量)であった。
この不均一な全反応物から、上部有機層からの試料を採取して、GC−FIDにより分析した。この分析に基づくと、この有機層は、83.3面積%の1−(2−エチル−ブチル)−シクロヘキサンカルボン酸、7.7面積%の未変換1−(2−エチル−ブチル)−シクロヘキサンカルボニトリル、8.9面積%の中間体1−(2−エチル−ブチル)−シクロヘキサンカルボン酸アミドを含有する。
実施例11
1−(2−エチル−ブチル)−シクロヘキサンカルボン酸の合成
1−(2−エチル−ブチル)−シクロヘキサンカルボニトリル(6.07g、31.4mmol、1当量)、固体NaOH 3.84g(98%、94mmol、3当量)、H2O(1.62g、90mmol、2.9当量)、及びメタノール(10.1g、315mmol、10当量)を周囲温度で50mL Hastelloy C22オートクレーブ中に仕込んで、これを密閉した。この反応混合物をオートクレーブ中で200℃で7h激しく撹拌した。周囲温度まで冷却後、オートクレーブ内の圧力を解放して、容器の内容物は、H2O(12ml)、HCl(25%)19g、及びヘプタン(10ml)の混合物中に移した。
1−(2−エチル−ブチル)−シクロヘキサンカルボン酸の合成
1−(2−エチル−ブチル)−シクロヘキサンカルボニトリル(6.07g、31.4mmol、1当量)、固体NaOH 3.84g(98%、94mmol、3当量)、H2O(1.62g、90mmol、2.9当量)、及びメタノール(10.1g、315mmol、10当量)を周囲温度で50mL Hastelloy C22オートクレーブ中に仕込んで、これを密閉した。この反応混合物をオートクレーブ中で200℃で7h激しく撹拌した。周囲温度まで冷却後、オートクレーブ内の圧力を解放して、容器の内容物は、H2O(12ml)、HCl(25%)19g、及びヘプタン(10ml)の混合物中に移した。
その後、オートクレーブ内の水相のpHは、HCl(25%)2gを加えることにより2に調整した。HClの総添加量は、21g(25%、145mmol、4.6当量)であった。
この不均一な全反応物から、上部有機層からの試料を採取して、GC−FIDにより分析した。この分析に基づくと、この有機層は、90.6面積%の1−(2−エチル−ブチル)−シクロヘキサンカルボン酸、6.6面積%の未変換1−(2−エチル−ブチル)−シクロヘキサンカルボニトリル、2.7面積%の中間体1−(2−エチル−ブチル)−シクロヘキサンカルボン酸アミドを含有する。
実施例12
1−(2−エチル−ブチル)−シクロヘキサンカルボン酸の合成
1−(2−エチル−ブチル)−シクロヘキサンカルボニトリル(6.07g、31.4mmol、1当量)、固体NaOH 2.82g(98%、69mmol、2.2当量)、H2O(1.64g、91mmol、2.9当量)、及びメタノール(10.1g、315mmol、10当量)を周囲温度で50mL Hastelloy C22オートクレーブ中に仕込んで、これを密閉した。この反応混合物をオートクレーブ中で200℃で7h激しく撹拌した。周囲温度まで冷却後、オートクレーブ内の圧力を解放して、容器の内容物は、H2O(6ml)、HCl(25%)18g、及びヘプタン(10ml)の混合物中に移した。
1−(2−エチル−ブチル)−シクロヘキサンカルボン酸の合成
1−(2−エチル−ブチル)−シクロヘキサンカルボニトリル(6.07g、31.4mmol、1当量)、固体NaOH 2.82g(98%、69mmol、2.2当量)、H2O(1.64g、91mmol、2.9当量)、及びメタノール(10.1g、315mmol、10当量)を周囲温度で50mL Hastelloy C22オートクレーブ中に仕込んで、これを密閉した。この反応混合物をオートクレーブ中で200℃で7h激しく撹拌した。周囲温度まで冷却後、オートクレーブ内の圧力を解放して、容器の内容物は、H2O(6ml)、HCl(25%)18g、及びヘプタン(10ml)の混合物中に移した。
その後、オートクレーブ内の水相のpHは、HCl(25%)2gを加えることにより2に調整した。HClの総添加量は、20g(25%、137mmol、4.4当量)であった。
この不均一な全反応物(二液相)から、上部有機層からの試料を採取して、GC−FIDにより分析した。この分析に基づくと、この有機層は、90.2面積%の1−(2−エチル−ブチル)−シクロヘキサンカルボン酸、5.3面積%の未変換1−(2−エチル−ブチル)−シクロヘキサンカルボニトリル、4.5面積%の中間体1−(2−エチル−ブチル)−シクロヘキサンカルボン酸アミドを含有する。
実施例13
1−(2−エチル−ブチル)−シクロヘキサンカルボン酸の合成
1−(2−エチル−ブチル)−シクロヘキサンカルボニトリル(8.31g、43mmol、1当量)、固体NaOH 3.86g(98%、95mmol、2.2当量)、H2O(2.25g、125mmol、2.9当量)、及びメタノール(6.9g、215mmol、5当量)を周囲温度で50mL Hastelloy C22オートクレーブ中に仕込んで、これを密閉した。この反応混合物をオートクレーブ中で200℃で7h激しく撹拌した。周囲温度まで冷却後、オートクレーブ内の圧力を解放して、容器の内容物は、H2O(12ml)、HCl(25%)26g、及びヘプタン(10ml)の混合物中に移した。
1−(2−エチル−ブチル)−シクロヘキサンカルボン酸の合成
1−(2−エチル−ブチル)−シクロヘキサンカルボニトリル(8.31g、43mmol、1当量)、固体NaOH 3.86g(98%、95mmol、2.2当量)、H2O(2.25g、125mmol、2.9当量)、及びメタノール(6.9g、215mmol、5当量)を周囲温度で50mL Hastelloy C22オートクレーブ中に仕込んで、これを密閉した。この反応混合物をオートクレーブ中で200℃で7h激しく撹拌した。周囲温度まで冷却後、オートクレーブ内の圧力を解放して、容器の内容物は、H2O(12ml)、HCl(25%)26g、及びヘプタン(10ml)の混合物中に移した。
その後、オートクレーブ内の水相のpHは、HCl(25%)2.6gを加えることにより2に調整した。HClの総添加量は、28.6g(25%、196mmol、4.6当量)であった。
この不均一な全反応物から、上部有機層からの試料を採取して、GC−FIDにより分析した。この分析に基づくと、この有機層は、79.7面積%の1−(2−エチル−ブチル)−シクロヘキサンカルボン酸、9.6面積%の未変換1−(2−エチル−ブチル)−シクロヘキサンカルボニトリル、10.4面積%の中間体1−(2−エチル−ブチル)−シクロヘキサンカルボン酸アミドを含有する。
実施例14
1−(2−エチル−ブチル)−シクロヘキサンカルボン酸の合成
1−(2−エチル−ブチル)−シクロヘキサンカルボニトリル(7.03g、36.4mmol、1当量)、固体NaOH 3.26g(98%、80mmol、2.2当量)、H2O(1.9g、106mmol、2.9当量)、及びメタノール(8.7g、272mmol、7.5当量)を周囲温度で50mL Hastelloy C22オートクレーブ中に仕込んで、これを密閉した。この反応混合物をオートクレーブ中で200℃で7h激しく撹拌した。周囲温度まで冷却後、オートクレーブ内の圧力を解放して、容器の内容物は、H2O(12ml)、HCl(25%)19g、及びヘプタン(10ml)の混合物中に移した。
1−(2−エチル−ブチル)−シクロヘキサンカルボン酸の合成
1−(2−エチル−ブチル)−シクロヘキサンカルボニトリル(7.03g、36.4mmol、1当量)、固体NaOH 3.26g(98%、80mmol、2.2当量)、H2O(1.9g、106mmol、2.9当量)、及びメタノール(8.7g、272mmol、7.5当量)を周囲温度で50mL Hastelloy C22オートクレーブ中に仕込んで、これを密閉した。この反応混合物をオートクレーブ中で200℃で7h激しく撹拌した。周囲温度まで冷却後、オートクレーブ内の圧力を解放して、容器の内容物は、H2O(12ml)、HCl(25%)19g、及びヘプタン(10ml)の混合物中に移した。
その後、オートクレーブ内の水相のpHは、HCl(25%)2.9gを加えることにより2に調整した。HClの総添加量は、21.9g(25%、150mmol、4.1当量)であった。
この不均一な全反応物から、上部有機層からの試料を採取して、GC−FIDにより分析した。この分析に基づくと、この有機層は、91.1面積%の1−(2−エチル−ブチル)−シクロヘキサンカルボン酸、5.4面積%の未変換1−(2−エチル−ブチル)−シクロヘキサンカルボニトリル、3.2面積%の中間体1−(2−エチル−ブチル)−シクロヘキサンカルボン酸アミドを含有する。
実施例15
1−(2−エチル−ブチル)−シクロヘキサンカルボン酸の合成
1−(2−エチル−ブチル)−シクロヘキサンカルボニトリル(6.07g、31.4mmol、1当量)、固体水酸化カリウム5.51g(86%、85mmol、2.7当量)、H2O(0.42g、23mmol、0.7当量)、及びメタノール(10.1g、315mmol、10当量)を周囲温度で50mL Hastelloy C22オートクレーブ中に仕込んで、これを密閉した。この反応混合物をオートクレーブ中で200℃で7h激しく撹拌した。周囲温度まで冷却後、オートクレーブ内の圧力を解放して、容器の内容物は、H2O(12ml)、HCl(25%)12g、及びヘプタン(20ml)の混合物中に移した。その後、オートクレーブ内の水相のpHは、HCl(25%)2gを加えることにより2に調整した。HClの総添加量は、14g(25%、96mmol、3.1当量)であった。
1−(2−エチル−ブチル)−シクロヘキサンカルボン酸の合成
1−(2−エチル−ブチル)−シクロヘキサンカルボニトリル(6.07g、31.4mmol、1当量)、固体水酸化カリウム5.51g(86%、85mmol、2.7当量)、H2O(0.42g、23mmol、0.7当量)、及びメタノール(10.1g、315mmol、10当量)を周囲温度で50mL Hastelloy C22オートクレーブ中に仕込んで、これを密閉した。この反応混合物をオートクレーブ中で200℃で7h激しく撹拌した。周囲温度まで冷却後、オートクレーブ内の圧力を解放して、容器の内容物は、H2O(12ml)、HCl(25%)12g、及びヘプタン(20ml)の混合物中に移した。その後、オートクレーブ内の水相のpHは、HCl(25%)2gを加えることにより2に調整した。HClの総添加量は、14g(25%、96mmol、3.1当量)であった。
この不均一な全反応物から、上部有機層からの試料を採取して、GC−FIDにより分析した。この分析に基づくと、この有機層は、67.2面積%の1−(2−エチル−ブチル)−シクロヘキサンカルボン酸、17.7面積%の未変換1−(2−エチル−ブチル)−シクロヘキサンカルボニトリル、15.0面積%の中間体1−(2−エチル−ブチル)−シクロヘキサンカルボン酸アミドを含有する。
実施例16
1−(2−エチル−ブチル)−シクロヘキサンカルボン酸の合成
1−(2−エチル−ブチル)−シクロヘキサンカルボニトリル(6.07g、31.4mmol、1当量)、固体KOH 5.51g(86%、85mmol、2.7当量)、H2O(0.42g、23mmol、0.7当量)、及び1−プロパノール(10.2g、170mmol、5.4当量)を周囲温度で50mL Hastelloy C22オートクレーブ中に仕込んで、これを密閉した。この反応混合物をオートクレーブ中で200℃で7h激しく撹拌した。周囲温度まで冷却後、オートクレーブ内の圧力を解放して、容器の内容物は、H2O(12ml)、HCl(25%)11g、及びヘプタン(20ml)の混合物中に移した。
1−(2−エチル−ブチル)−シクロヘキサンカルボン酸の合成
1−(2−エチル−ブチル)−シクロヘキサンカルボニトリル(6.07g、31.4mmol、1当量)、固体KOH 5.51g(86%、85mmol、2.7当量)、H2O(0.42g、23mmol、0.7当量)、及び1−プロパノール(10.2g、170mmol、5.4当量)を周囲温度で50mL Hastelloy C22オートクレーブ中に仕込んで、これを密閉した。この反応混合物をオートクレーブ中で200℃で7h激しく撹拌した。周囲温度まで冷却後、オートクレーブ内の圧力を解放して、容器の内容物は、H2O(12ml)、HCl(25%)11g、及びヘプタン(20ml)の混合物中に移した。
その後、オートクレーブ内の水相のpHは、HCl(25%)2gを加えることにより2に調整した。HClの総添加量は、13g(25%、89mmol、2.8当量)であった。
この不均一な全反応物から、上部有機層からの試料を採取して、GC−FIDにより分析した。この分析に基づくと、この有機層は、47.9面積%の1−(2−エチル−ブチル)−シクロヘキサンカルボン酸、15.4面積%の未変換1−(2−エチル−ブチル)−シクロヘキサンカルボニトリル、36.2面積%の中間体1−(2−エチル−ブチル)−シクロヘキサンカルボン酸アミドを含有する。
実施例17
1−(2−エチル−ブチル)−シクロヘキサンカルボン酸の合成
1−(2−エチル−ブチル)−シクロヘキサンカルボニトリル(6.07g、31.4mmol、1当量)、固体KOH 5.51g(86%、85mmol、2.7当量)、H2O(0.42g、23mmol、0.7当量)、及び2−アミノエタノール(12.5g、204mmol、6.5当量)を周囲温度で50mL Hastelloy C22オートクレーブ中に仕込んで、これを密閉した。この反応混合物をオートクレーブ中で200℃で7h激しく撹拌した。周囲温度まで冷却後、オートクレーブ内の圧力を解放して、容器の内容物は、H2O(12ml)、HCl(25%)39g、及びヘプタン(10ml)の混合物中に移した。
1−(2−エチル−ブチル)−シクロヘキサンカルボン酸の合成
1−(2−エチル−ブチル)−シクロヘキサンカルボニトリル(6.07g、31.4mmol、1当量)、固体KOH 5.51g(86%、85mmol、2.7当量)、H2O(0.42g、23mmol、0.7当量)、及び2−アミノエタノール(12.5g、204mmol、6.5当量)を周囲温度で50mL Hastelloy C22オートクレーブ中に仕込んで、これを密閉した。この反応混合物をオートクレーブ中で200℃で7h激しく撹拌した。周囲温度まで冷却後、オートクレーブ内の圧力を解放して、容器の内容物は、H2O(12ml)、HCl(25%)39g、及びヘプタン(10ml)の混合物中に移した。
その後、オートクレーブ内の水相のpHは、HCl(25%)2gを加えることにより2に調整した。HClの総添加量は、41g(25%、281mmol、8.9当量)であった。
この不均一な全反応物から、上部有機層からの試料を採取して、GC−FIDにより分析した。この分析に基づくと、この有機層は、70.2面積%の1−(2−エチル−ブチル)−シクロヘキサンカルボン酸、21.2面積%の未変換1−(2−エチル−ブチル)−シクロヘキサンカルボニトリル、7.4面積%の中間体1−(2−エチル−ブチル)−シクロヘキサンカルボン酸アミドを含有する。
実施例18
1−(2−エチル−ブチル)−シクロヘキサンカルボン酸の合成
1−(2−エチル−ブチル)−シクロヘキサンカルボニトリル(191.4g、990mmol、1当量)、固体NaOH(98%、87.5g、2.19mol、2.2当量)、H2O(87.5g、4.85mol、4.9当量)、及びメタノール(319g、9.96mol、10.1当量)を周囲温度で1.8L Hastelloy C22オートクレーブ中に仕込んで、これを密閉した。この反応混合物を激しい撹拌下で204℃まで加熱した。この全反応物は204℃で30分間保持して、圧力は30barまで上昇させた。圧力が30barに達したら、小ニードルバルブを介してアンモニア/メタノール蒸気を放出することにより、圧力を30barで調節した。ニードルバルブは、204℃で約5時間の時効時間後に閉じた。204℃(30.6bar)で更に10hの時効時間後、全反応物は70℃まで冷却して、取り出した(627g)。
1−(2−エチル−ブチル)−シクロヘキサンカルボン酸の合成
1−(2−エチル−ブチル)−シクロヘキサンカルボニトリル(191.4g、990mmol、1当量)、固体NaOH(98%、87.5g、2.19mol、2.2当量)、H2O(87.5g、4.85mol、4.9当量)、及びメタノール(319g、9.96mol、10.1当量)を周囲温度で1.8L Hastelloy C22オートクレーブ中に仕込んで、これを密閉した。この反応混合物を激しい撹拌下で204℃まで加熱した。この全反応物は204℃で30分間保持して、圧力は30barまで上昇させた。圧力が30barに達したら、小ニードルバルブを介してアンモニア/メタノール蒸気を放出することにより、圧力を30barで調節した。ニードルバルブは、204℃で約5時間の時効時間後に閉じた。204℃(30.6bar)で更に10hの時効時間後、全反応物は70℃まで冷却して、取り出した(627g)。
取り出した全反応物から、アリコート(40.0g)を、H2O(24.0g)、HCl(25%)27.9g、及びヘプタン(20ml)と混合した。水相のpHは、1.5であった。この不均一な全反応物から、上部有機層からの試料を採取して、GC−FIDにより分析した。この分析に基づくと、この有機層は、0.3面積%の未変換1−(2−エチル−ブチル)−シクロヘキサンカルボニトリル、0.9面積%の1−(2−エチル−ブチル)−シクロヘキサンカルボン酸アミド、及び98.4面積%の1−(2−エチル−ブチル)−シクロヘキサンカルボン酸を含有する。
実施例19
1−(2−エチル−ブチル)−シクロヘキサンカルボン酸の合成
1−(2−エチル−ブチル)−シクロヘキサンカルボニトリル(191.4g、990mmol、1当量)、及びNaOH水溶液174.9g(H2O中50%溶液、2186mmol、2.2当量)を周囲温度で1Lオートクレーブ中に仕込んで、これを密閉した。全反応物と直接接触しているオートクレーブの全部品は、ニッケルで作られていた(内張、撹拌器、温度センサー)。この反応混合物をオートクレーブ中で250℃で22h激しく撹拌した。周囲温度まで冷却後、オートクレーブ内の圧力を解放した。次に全反応物は、60℃に再加熱して、ヘプタン(300ml)及びHCl水溶液(25%)320gの添加により溶解させた。次にこの不均一な全反応物を周囲温度で二相に分離した。有機層は、デカンタを用いて共沸により乾燥させた(周囲圧力、ジャケット温度130℃)。乾燥後、淡黄色の生成物溶液361.4gを得た。この生成物溶液の試料をジアゾメタンで誘導体化して、GC−FIDにより分析した。この分析に基づくと、この生成物溶液は、0.1g(0.5mmol、0.05面積%)の未変換1−(2−エチル−ブチル)−シクロヘキサンカルボニトリル、0.1g(0.4mmol、0.04面積%)の1−(2−エチル−ブチル)−シクロヘキサンカルボン酸アミド、及び189g(891mmol、99.1面積%)の1−(2−エチル−ブチル)−シクロヘキサンカルボン酸を含有する。
1−(2−エチル−ブチル)−シクロヘキサンカルボン酸の合成
1−(2−エチル−ブチル)−シクロヘキサンカルボニトリル(191.4g、990mmol、1当量)、及びNaOH水溶液174.9g(H2O中50%溶液、2186mmol、2.2当量)を周囲温度で1Lオートクレーブ中に仕込んで、これを密閉した。全反応物と直接接触しているオートクレーブの全部品は、ニッケルで作られていた(内張、撹拌器、温度センサー)。この反応混合物をオートクレーブ中で250℃で22h激しく撹拌した。周囲温度まで冷却後、オートクレーブ内の圧力を解放した。次に全反応物は、60℃に再加熱して、ヘプタン(300ml)及びHCl水溶液(25%)320gの添加により溶解させた。次にこの不均一な全反応物を周囲温度で二相に分離した。有機層は、デカンタを用いて共沸により乾燥させた(周囲圧力、ジャケット温度130℃)。乾燥後、淡黄色の生成物溶液361.4gを得た。この生成物溶液の試料をジアゾメタンで誘導体化して、GC−FIDにより分析した。この分析に基づくと、この生成物溶液は、0.1g(0.5mmol、0.05面積%)の未変換1−(2−エチル−ブチル)−シクロヘキサンカルボニトリル、0.1g(0.4mmol、0.04面積%)の1−(2−エチル−ブチル)−シクロヘキサンカルボン酸アミド、及び189g(891mmol、99.1面積%)の1−(2−エチル−ブチル)−シクロヘキサンカルボン酸を含有する。
1−(2−エチル−ブチル)−シクロヘキサンカルボン酸の収率は、90モル%である。
実施例20
1−(2−エチル−ブチル)−シクロヘキサンカルボン酸の合成
1−(2−エチル−ブチル)−シクロヘキサンカルボニトリル(152.0g、786mmol、1当量)、NaOH 69.1g(98%、1693mmol、2.2当量)、及びH2O(267.4g、14.9mol、18.9当量)を周囲温度で1Lオートクレーブ中に仕込んで、これを密閉した。全反応物と直接接触しているオートクレーブの全部品は、ニッケルで作られていた(内張、撹拌器、温度センサー)。この反応混合物をオートクレーブ中で250℃で17h激しく撹拌した。周囲温度まで冷却後、オートクレーブ内の圧力を解放して、ヘプタン(200g)をこの全反応物に加えた。その後、全反応物のpHは、HCl水溶液(25%)324gの添加により2未満に設定した。次にこの不均一な全反応物を周囲温度で二相に分離した。有機層は、デカンタを用いて共沸により乾燥させた(周囲圧力、ジャケット温度130℃)。乾燥後、淡黄色の生成物溶液338.4gを得た。この生成物溶液の試料をジアゾメタンで誘導体化して、GC−FIDにより分析した。この分析に基づくと、この生成物溶液は、0.4g(2.3mmol、0.3面積%)の未変換1−(2−エチル−ブチル)−シクロヘキサンカルボニトリル、0.4g(1.7mmol、0.2面積%)の1−(2−エチル−ブチル)−シクロヘキサンカルボン酸アミド、及び158g(743mmol、98.7面積%)の1−(2−エチル−ブチル)−シクロヘキサンカルボン酸を含有する。
1−(2−エチル−ブチル)−シクロヘキサンカルボン酸の合成
1−(2−エチル−ブチル)−シクロヘキサンカルボニトリル(152.0g、786mmol、1当量)、NaOH 69.1g(98%、1693mmol、2.2当量)、及びH2O(267.4g、14.9mol、18.9当量)を周囲温度で1Lオートクレーブ中に仕込んで、これを密閉した。全反応物と直接接触しているオートクレーブの全部品は、ニッケルで作られていた(内張、撹拌器、温度センサー)。この反応混合物をオートクレーブ中で250℃で17h激しく撹拌した。周囲温度まで冷却後、オートクレーブ内の圧力を解放して、ヘプタン(200g)をこの全反応物に加えた。その後、全反応物のpHは、HCl水溶液(25%)324gの添加により2未満に設定した。次にこの不均一な全反応物を周囲温度で二相に分離した。有機層は、デカンタを用いて共沸により乾燥させた(周囲圧力、ジャケット温度130℃)。乾燥後、淡黄色の生成物溶液338.4gを得た。この生成物溶液の試料をジアゾメタンで誘導体化して、GC−FIDにより分析した。この分析に基づくと、この生成物溶液は、0.4g(2.3mmol、0.3面積%)の未変換1−(2−エチル−ブチル)−シクロヘキサンカルボニトリル、0.4g(1.7mmol、0.2面積%)の1−(2−エチル−ブチル)−シクロヘキサンカルボン酸アミド、及び158g(743mmol、98.7面積%)の1−(2−エチル−ブチル)−シクロヘキサンカルボン酸を含有する。
1−(2−エチル−ブチル)−シクロヘキサンカルボン酸の収率は、94.5モル%である。
実施例21
1−(2−エチル−ブチル)−シクロヘキサンカルボン酸の合成
1−(2−エチル−ブチル)−シクロヘキサンカルボニトリル(191.4g、990mmol、1当量)、NaOH 87.5g(98%、2143mmol、2.2当量)、H2O(87.5g、4.9mol、4.9当量)、及び1−(2−エチル−ブチル)−シクロヘキサンカルボン酸(21.5g、99mmol、0.1当量)を周囲温度で1Lオートクレーブ中に仕込んで、これを密閉した。全反応物と直接接触しているオートクレーブの全部品は、ニッケルで作られていた(内張、撹拌器、温度センサー)。この反応混合物をオートクレーブ中で250℃で16h激しく撹拌した。40℃まで冷却後、オートクレーブ内の圧力を解放した。次に全反応物は、60℃に再加熱して、ヘプタン(340ml)、HCl水溶液(25%)315.3g、及びH2O 40gの添加により溶解させた。次にこの不均一な全反応物を周囲温度で二相に分離した。有機層は、デカンタを用いて共沸により乾燥させた(周囲圧力、ジャケット温度130℃)。乾燥後、淡黄色の生成物溶液410.2gを得た。この生成物溶液の試料をジアゾメタンで誘導体化して、GC−FIDにより分析した。この分析に基づくと、この生成物溶液は、0.5g(2.4mmol、0.2面積%)の未変換1−(2−エチル−ブチル)−シクロヘキサンカルボニトリル、0.2g(1.0mmol、0.1面積%)の1−(2−エチル−ブチル)−シクロヘキサンカルボン酸アミド、及び219g(1029mmol、98.5面積%)の1−(2−エチル−ブチル)−シクロヘキサンカルボン酸を含有する。
1−(2−エチル−ブチル)−シクロヘキサンカルボン酸の合成
1−(2−エチル−ブチル)−シクロヘキサンカルボニトリル(191.4g、990mmol、1当量)、NaOH 87.5g(98%、2143mmol、2.2当量)、H2O(87.5g、4.9mol、4.9当量)、及び1−(2−エチル−ブチル)−シクロヘキサンカルボン酸(21.5g、99mmol、0.1当量)を周囲温度で1Lオートクレーブ中に仕込んで、これを密閉した。全反応物と直接接触しているオートクレーブの全部品は、ニッケルで作られていた(内張、撹拌器、温度センサー)。この反応混合物をオートクレーブ中で250℃で16h激しく撹拌した。40℃まで冷却後、オートクレーブ内の圧力を解放した。次に全反応物は、60℃に再加熱して、ヘプタン(340ml)、HCl水溶液(25%)315.3g、及びH2O 40gの添加により溶解させた。次にこの不均一な全反応物を周囲温度で二相に分離した。有機層は、デカンタを用いて共沸により乾燥させた(周囲圧力、ジャケット温度130℃)。乾燥後、淡黄色の生成物溶液410.2gを得た。この生成物溶液の試料をジアゾメタンで誘導体化して、GC−FIDにより分析した。この分析に基づくと、この生成物溶液は、0.5g(2.4mmol、0.2面積%)の未変換1−(2−エチル−ブチル)−シクロヘキサンカルボニトリル、0.2g(1.0mmol、0.1面積%)の1−(2−エチル−ブチル)−シクロヘキサンカルボン酸アミド、及び219g(1029mmol、98.5面積%)の1−(2−エチル−ブチル)−シクロヘキサンカルボン酸を含有する。
1−(2−エチル−ブチル)−シクロヘキサンカルボン酸の収率は、93.9モル%である。
実施例22
1−(2−エチル−ブチル)−シクロヘキサンカルボン酸の合成
1−(2−エチル−ブチル)−シクロヘキサンカルボニトリル(135.0g、698mmol、1当量)、NaOH 68.1g(98%、1668mmol、2.4当量)、H2O(264g、14.7mol、21当量)、及び1−(2−エチル−ブチル)−シクロヘキサンカルボン酸(15.0g、71mmol、0.1当量)を周囲温度で1Lオートクレーブ中に仕込んで、これを密閉した。全反応物と直接接触しているオートクレーブの全部品は、ニッケルで作られていた(内張、撹拌器、温度センサー)。この反応混合物をオートクレーブ中で250℃で17h激しく撹拌した。周囲温度まで冷却後、オートクレーブ内の圧力を解放して、ヘプタン(200g)を全反応物に加えた。その後、全反応物のpHは、HCl水溶液(25%)323gの添加により2未満に設定した。次にこの不均一な全反応物を周囲温度で二相に分離した。有機層は、デカンタを用いて共沸により乾燥させた(周囲圧力、ジャケット温度130℃)。乾燥後、淡黄色の生成物溶液365.5gを得た。この生成物溶液の試料をジアゾメタンで誘導体化して、GC−FIDにより分析した。この分析に基づくと、この生成物溶液は、0.9g(4.7mmol、0.6面積%)の未変換1−(2−エチル−ブチル)−シクロヘキサンカルボニトリル、0.2g(1.1mmol、0.2面積%)の1−(2−エチル−ブチル)−シクロヘキサンカルボン酸アミド、及び157g(738mmol、97.7面積%)の1−(2−エチル−ブチル)−シクロヘキサンカルボン酸を含有する。
1−(2−エチル−ブチル)−シクロヘキサンカルボン酸の合成
1−(2−エチル−ブチル)−シクロヘキサンカルボニトリル(135.0g、698mmol、1当量)、NaOH 68.1g(98%、1668mmol、2.4当量)、H2O(264g、14.7mol、21当量)、及び1−(2−エチル−ブチル)−シクロヘキサンカルボン酸(15.0g、71mmol、0.1当量)を周囲温度で1Lオートクレーブ中に仕込んで、これを密閉した。全反応物と直接接触しているオートクレーブの全部品は、ニッケルで作られていた(内張、撹拌器、温度センサー)。この反応混合物をオートクレーブ中で250℃で17h激しく撹拌した。周囲温度まで冷却後、オートクレーブ内の圧力を解放して、ヘプタン(200g)を全反応物に加えた。その後、全反応物のpHは、HCl水溶液(25%)323gの添加により2未満に設定した。次にこの不均一な全反応物を周囲温度で二相に分離した。有機層は、デカンタを用いて共沸により乾燥させた(周囲圧力、ジャケット温度130℃)。乾燥後、淡黄色の生成物溶液365.5gを得た。この生成物溶液の試料をジアゾメタンで誘導体化して、GC−FIDにより分析した。この分析に基づくと、この生成物溶液は、0.9g(4.7mmol、0.6面積%)の未変換1−(2−エチル−ブチル)−シクロヘキサンカルボニトリル、0.2g(1.1mmol、0.2面積%)の1−(2−エチル−ブチル)−シクロヘキサンカルボン酸アミド、及び157g(738mmol、97.7面積%)の1−(2−エチル−ブチル)−シクロヘキサンカルボン酸を含有する。
1−(2−エチル−ブチル)−シクロヘキサンカルボン酸の収率は、95.8モル%である。
実施例23
1−(2−エチル−ブチル)−シクロヘキサンカルボン酸のフロー合成
tert−ブタノール中の1−(2−エチル−ブチル)−シクロヘキサンカルボニトリル(0.5g、2.59mmol)の流れ(12.5mL、0.2M、流量=0.18mL/分;Knauer WellChrom HPLC K-501ポンプ)を、特注のスタティックマイクロミキサー(内部体積 約0.1mL)を用いて水酸化ナトリウム水溶液を含有する第2の流れ(2.0M、50mL、流量=0.70mL/分;Knauer WellChrom HPLC K-501ポンプ)と合わせた。生じる混合物は、2500psiの総背圧弁を取り付けて、HP6890 Series GC Oven Systemを用いて280℃に加熱した、ステンレススチールのコイル反応器(体積=53mL、ID=2.1mm;Supelco 304ステンレススチール;溶媒混合物の体積膨張を考慮に入れない、1hの公称滞留時間)を通過させた。
1−(2−エチル−ブチル)−シクロヘキサンカルボン酸のフロー合成
tert−ブタノール中の1−(2−エチル−ブチル)−シクロヘキサンカルボニトリル(0.5g、2.59mmol)の流れ(12.5mL、0.2M、流量=0.18mL/分;Knauer WellChrom HPLC K-501ポンプ)を、特注のスタティックマイクロミキサー(内部体積 約0.1mL)を用いて水酸化ナトリウム水溶液を含有する第2の流れ(2.0M、50mL、流量=0.70mL/分;Knauer WellChrom HPLC K-501ポンプ)と合わせた。生じる混合物は、2500psiの総背圧弁を取り付けて、HP6890 Series GC Oven Systemを用いて280℃に加熱した、ステンレススチールのコイル反応器(体積=53mL、ID=2.1mm;Supelco 304ステンレススチール;溶媒混合物の体積膨張を考慮に入れない、1hの公称滞留時間)を通過させた。
減圧下でtert−ブタノールを除去して、水層をヘプタン(50mL)で抽出した。有機相を除去して、水層は、HCl(36%、10g)の添加によりpH1に調整した。生成物は、水相からヘプタン(3×50mL)で周囲温度で抽出した。有機層から、試料を採取して、GC−FIDにより分析した。この分析に基づくと、この有機層は、0.9面積%の未変換1−(2−エチル−ブチル)−シクロヘキサンカルボニトリル、0.4面積%の1−(2−エチル−ブチル)−シクロヘキサンカルボン酸アミド、及び85面積%の1−(2−エチル−ブチル)−シクロヘキサンカルボン酸を含有する。
合わせた有機層は、減圧下で濃縮して、真空下で乾燥させることにより、1−(2−エチル−ブチル)−シクロヘキサンカルボン酸のオフホワイト色固体(0.43g、2.0mmol)を単離収率78%で得た。
Claims (25)
- 塩基が、水性塩基又は無機塩基である、請求項1に記載の方法。
- 塩基が、水性塩基である、請求項1又は2に記載の方法。
- 塩基が、無機塩基である、請求項1又は2に記載の方法。
- 水性塩基が、水と、アルカリ炭酸塩、アルカリ重炭酸塩、アルカリホウ酸塩、アルカリリン酸塩又はアルカリ水酸化物とを含む溶液である、請求項1〜3のいずれか1項に記載の方法。
- 水性塩基が、水と、NaOH、KOH、LiOH、Ca(OH)2又はMg(OH)2とを含む溶液である、請求項1〜3又は5のいずれか1項に記載の方法。
- 水性塩基が、水と、NaOH又はKOHとを含む溶液である、請求項1〜3、5又は6のいずれか1項に記載の方法。
- 水性塩基が、水とNaOHとを含む溶液である、請求項1〜3又は5〜7のいずれか1項に記載の方法。
- 無機塩基が、アルカリ金属塩基である、請求項1、2又は4のいずれか1項に記載の方法。
- 無機塩基が、アルカリ炭酸塩、アルカリ重炭酸塩、アルカリホウ酸塩、アルカリリン酸塩又はアルカリ水酸化物である、請求項1、2、4又は9のいずれか1項に記載の方法。
- 無機塩基が、アルカリ水酸化物である、請求項1、2、4、9又は10のいずれか1項に記載の方法。
- 無機塩基が、KOH又はNaOHである、請求項1、2、4、9〜11のいずれか1項に記載の方法。
- 無機塩基が、NaOHである、請求項1、2、4、9〜12のいずれか1項に記載の方法。
- アルコール又は2種以上のアルコールの混合物の存在下での、請求項1〜17のいずれか1項に記載の方法、詳しくはこのアルコールは、メタノール、エタノール、tert−ブタノール又はこれらの混合物であり、更に詳しくはアルコールは、メタノール、エタノール又はこれらの混合物であり、そして最も詳しくはこのアルコールはメタノールである。
- 式(I)の化合物に対して少なくとも0.5当量、詳しくは0.5〜5.0当量、更に詳しくは1.0〜3.0当量、更になお詳しくは1.5〜3.0当量、最も詳しくは1.5〜2.5当量の水性塩基が使用される、請求項1〜18のいずれか1項に記載の方法。
- 方法が、半連続又は連続、詳しくは連続である、請求項1〜23のいずれか1項に記載の方法。
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