CN109970681A - 一种瑞格列奈的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种瑞格列奈的合成方法，属于医药合成技术领域。该方法包括如下步骤：以邻位卤代苯甲醛为原料，经哌啶取代得2‑哌啶‑1‑苯甲醛化合物1，再与(R)‑叔丁基亚磺酰胺反应得亚胺化合物2，接着与2‑甲基‑1‑丙烯格氏试剂氯化锂反应，经还原得到S‑(+)‑1‑(2‑哌啶苯基)‑3‑甲基正丁胺化合物3；随后与4‑羧基甲基‑2‑乙氧基苯甲酸酯缩合得到S‑(+)‑2‑乙氧基‑4‑[N‑{1‑(2‑哌啶苯基)‑3‑甲基‑1‑丁基}胺基羰基甲基]苯甲酸酯化合物4；最后再经水解得到瑞格列奈5。本发明与其它工艺相比，具有操作简单，原料易得，收率较高，成本低，对环境友好的特点，产物瑞格列奈具有很高的光学纯度，适合工业化生产。

Description

一种瑞格列奈的合成方法
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体涉及一种瑞格列奈的合成方法。
背景技术
瑞格列奈，化学名：(S)-2-乙氧基-4-[2-[甲基-1-[2-(1-哌啶基)苯基]-丁基]-氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸(结构如式(I)所示)。
瑞格列奈是新型的短效口服促胰岛素分泌降糖药，它与胰岛β细胞膜上的特异性受体结合，促进与受体偶联的ATP敏感性钾通道关闭，抑制钾离子从β细胞外流，细胞膜去极化，钙通道开放，钙离子内流，促进胰岛素分泌。其作用快于磺酰脲类，故餐后降血糖作用较快。为第一个进餐时服用的葡萄糖调节药。最大的优点是可以模仿胰岛素的生理性分泌，由此有效的控制餐后高血糖。
多种文献报道了瑞格列奈的合成，其路线主要是以化合物3与化合物6缩合得到化合物4，再经水解得到产物瑞格列奈，其工艺流程如下：
其中R指甲基、乙基、苄基等羧基保护基团。
专利US 5312924和CN1571769报道了在羰基二咪唑，N,N-二环己基碳二亚胺(DCC)或三苯基磷、三乙胺、四氯化碳的条件下将化合物3和化合物6缩合成中间体化合物4，此反应中用到了价格昂贵的羰基二咪唑，使用DCC，会产生1,3-二环己基脲(DCU)，在处理上需要多次结晶才能除去，产率只有50-55％，提高成本。且在使用三苯基膦/四氯化碳毒性大，必须通过柱层析纯化才能达到要求，使其不宜以工业规模生产。
欧洲专利EP1432682B1、美国专利US20050107614、中国专利CN1865253A报道了新的瑞格列奈的合成方法，化合物6与酰氯类化合物如三甲基乙酰氯、叔丁基乙酰氯、氯化亚砜等反应后再与化合物Ⅲ缩合，水解得到产品瑞格列奈；此类方法中用到三甲基乙酰氯、叔丁基乙酰氯价格较高，反应时间较长，收率也没有明显提高；中国专利中用到的是氯化亚砜类酰氯化试剂不易运输保存，反应中对设备有一定的腐蚀性且反应后产生的废酸不易处理，无形中增加了生产成本。
唐鹤等人在《中国医药工业杂志》中报道了邻氟苯甲醛经格氏反应得1-(2-氟苯基)-3-甲基丁醇，经NaOCl氧化制得1-(2-氟苯基)-3-甲基丁酮，再经哌啶胺解，成肟NaBH4还原制得3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)苯基]丁胺，经N-乙酰-L-谷氨酸拆分、与3-乙氧基-4-乙氧羰基苯乙酸在四氯化碳、三苯膦中缩合水解得瑞格列奈，总收率为9.5％。
化合物3(S)-3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)苯基]丁胺是开发瑞格列奈的关键中间体。王恩思等人(吉林大学自然科学学报，2000，4，83)报道了化合物3的合成。以邻氟苯甲醛为原料，经过哌嗪取代、格式反应、氧化、氨化、拆分五步合成，总收率仅28.3％。
专利US20040192921A1的方法同样以邻氟苯甲醛为原料，经过格氏反应、氧化、哌啶取代、成肟、还原、拆分得到化合物3。反应长达六步，反应过程需要使用重金属锰和镍。
专利CN1660826A使用邻氯苯甲醛为原料，经过五步合成化合物3，但是过程中需要使用昂贵的手性硼酸酯辅基和危险的试剂叠氮化物，不适合工业生产。
文献Asian Journal of Chemistry,25,16,(2013)报道了一种化合物3的合成方法，合成路线如下：
该方法所得化合物3的收率较低，只有33.7％，立体选择性差，ee值90％。
因此，改进现有的合成工艺提高瑞格列奈的纯度与收率，是目前亟待解决的问题，具有重大的社会效益和经济效益。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术存在的缺陷，提供一种瑞格列奈的合成方法，该方法收率高，产品质量好，易于操作，适合工业化生产。
本发明所采用的技术方案如下：
一种瑞格列奈的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
(a)以邻位卤代苯甲醛为原料，经哌啶取代得2-哌啶-1-苯甲醛1；
(b)化合物1与(R)-叔丁基亚磺酰胺反应得亚磺酰亚胺2；
(c)化合物2与2-甲基-1-丙烯格氏试剂氯化锂络合物反应后经还原得S-(+)-1-(2-哌啶苯基)-3-甲基正丁胺3；
(d)化合物3与4-羧基甲基-2-乙氧基苯甲酸酯缩合得到S(+)-2-乙氧基-4-[N-{1-(2-哌啶苯基)-3-甲基-1-丁基}胺基羰基甲基]苯甲酸酯化合物4；
(e)化合物4再经碱水解得到化合物5瑞格列奈；
其中，X1选自氟、氯、溴或碘；
X2选自氯、溴或碘；
R选自甲基、乙基、苄基；
进一步地，所述步骤(a)为在有机溶剂I中，在碱的作用下，邻位卤代苯甲醛和哌啶进行亲核取代反应得化合物1；其中，所述的有机溶剂I选自N，N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜；所述的碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯和4-二甲基氨基吡啶中的一种或多种，优选碳酸钾和/或碳酸铯；碱的用量为邻位卤代苯甲醛的摩尔量的1～5倍，优选2～4；哌啶的用量为邻位卤代苯甲醛的摩尔量的1～5倍，优选2～3；所述的反应的温度为150～180℃。
进一步地，所述步骤(b)为有机溶剂II中，化合物1与(R)-叔丁基亚磺酰胺在催化剂作用下进行缩合反应得化合物2；其中，所述有机溶剂II选自二氯甲烷、四氢呋喃或二氧六环；所述催化剂为对甲苯磺酸吡啶；所述化合物1、(R)-(+)-叔丁基亚磺酰胺、对甲苯磺酸吡啶的摩尔比为1∶1～5∶0.01～0.1，优选1∶1.5～2.5∶0.02～0.05；反应的温度为反应溶剂的回流温度。
进一步地，所述步骤(c)为有机溶剂III中，化合物2与2-甲基-1-丙烯格氏试剂氯化锂络合物反应后经钯碳催化氢化还原得化合物3S(+)-1-(2-哌啶苯基)-3-甲基正丁胺；其中，所述有机溶剂III选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、或环戊基甲醚；所述2-甲基-1-丙烯格氏试剂选自2-甲基-1-丙烯基氯化镁、2-甲基-1-丙烯基溴化镁或2-甲基-1-丙烯基碘化镁；所述化合物2和2-甲基-1-丙烯基格氏试剂氯化锂络合物的摩尔比为1：2-4；所述钯碳催化剂选自5％或10％两种规格，所加入的量为化合物2重量的1-5％。
进一步地，所述步骤(d)为在甲苯溶液中，化合物3与4-羧基甲基-2-乙氧基苯甲酸酯在缩合剂作用下进行缩合反应得化合物4；其中，所述缩合剂选自四甲氧基硅烷或硼酸三(2,2,2-三氟乙基)酯，化合物3与缩合剂的摩尔比为1:2-3。
进一步地，所述步骤(e)为在有机溶剂IV中，化合物4经在碱性条件下水解得到化合物5；其中，所述有机溶剂IV选自甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮或乙腈；所述碱选自氢氧化钠或氢氧化钾。
本发明与现有技术相比，其有益效果为：
(1)本发明中化合物3的手性合成，利用反应活性高的2-甲基-1-丙烯基格氏试剂氯化锂络合物，反应转化率高，2-甲基-1-丙烯的空间位阻大使反应立体选择性好。避免了使用昂贵的手性硼酸酯辅基和危险的试剂叠氮化物；无需经拆分等反应条件苛刻的步骤即可得到光学纯度高的产品。
(2)本发明避免了昂贵羰基二咪唑或后处理繁琐的DCC等缩合剂的使用，同时也避免环境污染大如酰氯类化合物、三苯基膦、四氯化碳等有毒试剂的使用，对光学纯度影响小，不会发生消旋化，适合工业化生产。
(3)本发明原料易得，操作简单，产品收率高、质量好，大大降低了成本。
具体实施方式
实施例1
步骤a 2-哌啶-1-苯甲醛(1)的合成
邻氟苯甲醛62.0g(0.5mol，1.0eq)、N,N-二甲基甲酰胺200g、碳酸钾138.2g(1.0mol，2.0eq)、哌啶63.9g(0.75mol，1.5eq)置反应瓶中，加热回流15小时，TLC中控原料反应完全，降温，反应液倒入冰水中，甲基叔丁基醚萃取，有机层合并减压浓缩得黄色油状物87.1g，HPLC纯度95.3％，收率92.1％。1H(400MHz,CDCl3):δ10.26(s,1H),7.75(dd,J＝7.4Hz,J＝1.8Hz,1H),7.46(ddd,J＝8.3Hz,J＝7.4Hz,J＝1.8Hz,1H),7.09-7.02(m,2H),3.01(t,J＝5.4Hz,4H),1.77-1.73(m,4H),1.60-1.54(m,2H).MS(m/z)＝190.1[M+1]+
步骤b亚磺酰亚胺(2)的合成
化合物187.1g(0.46mol，1.0eq)、4-甲基苯磺酸吡啶3.5g(13.8mmol，0.03eq)、(R)-(+)-叔丁基亚磺酰111.5g(0.92mol，2.0eq)和435g四氢呋喃置反应瓶中，加热回流反应8小时，HPLC中控原料反应＜3％，降温，加入2g三乙胺，搅拌30分钟，减压浓缩出溶剂得粗品，加入正庚烷重结晶得类白色固体112.2g，HPLC纯度98.1％，收率83.5％，1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.95(s,1H),7.91-7.94(dd,1H,J＝1.2,7.0Hz),7.41-7.46(m,1H),7.03-7.07(t,2H,J＝8.2Hz),2.94-2.96(t,4H,J＝5.27Hz),1.72-1.79(m,4H),1.56-1.61(m,2H),1.26(s,9H,-CH3)；MS(m/z)＝293.2[M+1]+
步骤c S-(+)-1-(2-哌啶苯基)-3-甲基正丁胺(3)的合成
2-甲基-1-丙烯格氏试剂氯化锂的制备参照Angew.Chem.Int.Ed.2004,43,3333。
氮气保护下，将化合物112.2g(0.38mol，1eq)溶于336g四氢呋喃中，降温-20℃以下，滴加2-甲基-1-丙烯基氯化镁氯化锂的四氢呋喃溶液(638mL，3eq，1.8mol/L)，控温不超过-5℃，滴毕，室温搅拌1小时，HPLC中控原料反应完全，手性HPLC中控两对应异构体S/R比例为98.2/1.8，0-10℃下滴加10％盐酸调pH＝1-2，室温搅拌1小时，HPLC检测脱保护完全，100g甲基叔丁基醚萃取一次，水层用20％NaOH调pH值8，乙酸乙酯萃取，合并有机层，加入1.2克10％钯碳催化剂，通入1大气压氢气进行还原。反应结束后，过滤掉催化剂，蒸干溶剂，减压蒸馏得产品70.3g，HPLC：99.1％，99.3％ee，收率74.6％。1H NMR(400HMz，CDCl3):δ7.26-7.31(m,1H),7.07-7.20(m,3H),4.43-4.49(t,1H,J＝6.8Hz),2.80-2.86(m,4H),1.68-1.74(m,4H),1.50-1.62(m,7H),0.92-0.97(t,6H,J＝6.4Hz)；MS(m/z)＝247.3[M+1]+
步骤d S(+)-2-乙氧基-4-[N-{1-(2-哌啶苯基)-3-甲基-1-丁基}胺基羰基甲基]苯甲酸乙酯(4)的合成
氮气保护下，化合物370.3g(0.285mol，1eq)、4-羧基甲基-2-乙氧基苯甲酸乙酯72.0g(0.285mol,，1eq)、四甲氧基硅烷86.8g(152.22,0.57mol，2eq)和甲苯285g，加热回流11小时，HPLC中控原料反应完全，降温，减压浓缩，乙醇重/甲基叔丁基醚结晶得类白色固体119.4g，HPLC98.8％，收率87.2％，99.5％ee。1H NMR(CDCl3):δ7.73-7.75(d,1H,J＝7.76Hz),7.17-7.26(m,2H),7.02-7.08(m,2H),6.82-6.84(d,1H,J＝10.0Hz),6.69-6.71(br,d,1H,J＝8.0Hz),5.36-5.42(q,2H,J＝8.4,15.4Hz),4.32-4.37(q,2H,J＝7.1,14.2Hz),3.96-4.03(m,2H),3.53(s,2H),2.94(br,2H),2.61(br,2H),1.51-1.72(m,9H),1.35-1.43(m,6H),0.90-0.92(d,6H,J＝6.5Hz)；MS(m/z)＝481.5[M+1]+
步骤e瑞格列奈(5)的合成
将S(+)-2-乙氧基-4-[N-{1-(2-哌啶苯基)-3-甲基-1-丁基}胺基羰基甲基]苯甲酸乙酯119.4g(0.248mol，1eq)溶于280g甲醇中，加入2.0moL/L的氢氧化钠溶液248mL，加热回流反应3小时，蒸去甲醇，冷至室温，向反应液中加入2.0moL/L的盐酸，调节反应液pH至4-6，搅拌析晶，过滤，水淋洗后干燥得白色晶体瑞格列奈98.3g，HPLC99.5％，99.8％ee，收率87.6％。1H NMR(CDCl3):δ10.97(br,1H),8.07-8.09(d,1H,J＝7.95Hz),7.04-7.24(m,5H),6.96-7.08(m,2H),5.33-5.39(q,2H,J＝8.5,15.4Hz),4.13-4.27(m,2H),3.56-3.57(d,2H,J＝3.0Hz),2.93(br,2H),2.62(br,2H),1.39-1.72(m,12H),0.91-0.93(dd,6H,J＝2.0,6.5Hz)；MS(m/z)＝453.5[M+1]+
实施例2
步骤a 2-哌啶-1-苯甲醛(1)的合成
邻氯苯甲醛70.3g(0.5mol，1.0eq)、N,N-二甲基甲酰胺210g、碳酸铯488.7g(1.5mol，3.0eq)、哌啶106.4g(85.15，1.25mol，2.5eq)置反应瓶中，加热回流11小时，TLC中控原料反应完全，降温，反应液倒入冰水中，甲基叔丁基醚萃取，有机层合并减压浓缩得黄色油状物89.8g，HPLC纯度96.0％，收率94.9％，MS(m/z)＝190.1[M+1]+
步骤b亚磺酰亚胺(2)的合成
化合物189.8g(0.47mol，1.0eq)、4-甲基苯磺酸吡啶1.2g(4.8mmol，0.01eq)、(R)-(+)-叔丁基亚磺酰86.2g(0.71mol，1.5eq)和450g二氯甲烷置反应瓶中，加热回流反应10小时，HPLC中控原料剩余8％，降温，加入2g三乙胺，搅拌30分钟，减压浓缩出溶剂得粗品，加入正庚烷重结晶得类白色固体100.2g，HPLC纯度96.8％，收率72.4％，MS(m/z)＝293.2[M+1]+。
步骤c S(+)-1-(2-哌啶苯基)-3-甲基正丁胺(3)的合成
2-甲基-1-丙烯格氏试剂氯化锂的制备参照Angew.Chem.Int.Ed.2004,43,3333。
氮气保护下，将化合物100.2g(0.34mol，1eq)溶于300g2-甲基四氢呋喃中，降温-20℃以下，滴加2-甲基-1-丙烯基溴化镁氯化锂的2-甲基四氢呋喃溶液(686mL，2eq，1.0mol/L)，控温不超过-5℃，滴毕，室温搅拌1小时，HPLC中控原料反应完全，手性HPLC中控两对应异构体S/R比例为97.9/2.1，0-10℃下滴加10％盐酸调pH至1-2，室温搅拌1小时，HPLC检测脱保护完全，分层，水层用20％NaOH调pH＝8，乙酸乙酯萃取，合并有机层，加入3.0克10％钯碳催化剂，通入1大气压氢气进行还原。反应结束后，过滤掉催化剂，蒸干溶剂，减压蒸馏得产品60.2g，HPLC：98.9％，99.0％ee，收率71.3％。MS(m/z)＝247.3[M+1]+
步骤d S(+)-2-乙氧基-4-[N-{1-(2-哌啶苯基)-3-甲基-1-丁基}胺基羰基甲基]苯甲酸甲酯(4)的合成
氮气保护下，化合物360.2g(0.245mol，1eq)、4-羧基甲基-2-乙氧基苯甲酸甲酯58.5g(0.245mol，1eq)、硼酸三(2,2,2-三氟乙基)酯226.3g(0.735mol，3eq)和甲苯240g，加热回流16小时，HPLC中控原料反应完全，降温，减压浓缩，乙醇/甲基叔丁基醚重结晶得类白色固体103.6g，HPLC99.1％，收率90.7％，99.2％ee。1H NMR(CDCl3):δ7.75-7.72(d,1H,J＝7.72Hz),7.18-7.29(m,2H),7.03-7.09(m,2H),6.82-6.84(d,1H,J＝10.0Hz),6.69-6.73(br,d,1H,J＝7.8Hz),5.36-5.44(q,2H,J＝8.4,15.3Hz),4.30-4.37(q,2H,J＝7.1,14.2Hz),3.53(s,2H),2.96(br,2H),2.63(br,2H),1.52-1.74(m,9H),1.34-1.41(m,6H),0.90-0.93(d,6H,J＝6.5Hz)；MS(m/z)＝467.5[M+1]+
步骤e瑞格列奈(5)的合成
将S(+)-2-乙氧基-4-[N-{1-(2-哌啶苯基)-3-甲基-1-丁基}胺基羰基甲基]苯甲酸甲酯103.6g(0.222mol，1eq)溶于300g乙腈中，加入2.0moL/L氢氧化钾溶液168mL，加热回流反应6小时，蒸去乙腈，冷至室温，向反应液中加入2.0moL/L的盐酸，调节反应液pH＝4-6，搅拌析晶，过滤，水淋洗后干燥得白色晶体瑞格列奈90.3g，HPLC99.0％，99.6％ee，收率89.9％，MS(m/z)＝453.5[M+1]+。
实施例3
步骤a 2-哌啶-1-苯甲醛(1)的合成
邻溴苯甲醛92.5g(0.5mol，1.0eq)、N,N-二甲基亚砜300g、碳酸钾276.4g(2.0mol，4.0eq)、哌啶127.7g(1.5mol，3.0eq)置反应瓶中，加热回流15小时，TLC中控原料反应完全，降温，反应液倒入冰水中，甲基叔丁基醚萃取，有机层合并减压浓缩得黄色油状物90.5g，HPLC纯度96.1％，收率95.6％。MS(m/z)＝190.1[M+1]+
步骤b亚磺酰亚胺(2)的合成
化合物190.5g(0.478mol，1.0eq)、4-甲基苯磺酸吡啶6.0g(23.9mmol，0.05eq)、(R)-(+)-叔丁基亚磺酰144.8g(121.20，1.19mol，2.5eq)和450g1,4-二氧六环置反应瓶中，加热回流反应5小时，HPLC中控原料反应＜3％，降温，加入2g三乙胺，搅拌30分钟，减压浓缩出溶剂得粗品，加入正庚烷重结晶得类白色固体121.2g，HPLC纯度98.5％，收率86.8％，MS(m/z)＝293.2[M+1]+。
步骤c S(+)-1-(2-哌啶苯基)-3-甲基正丁胺(3)的合成
2-甲基-1-丙烯格氏试剂氯化锂的制备参照Angew.Chem.Int.Ed.2004,43,3333。
氮气保护下，将化合物121.2g(0.415mol，1eq)溶于363g环戊基甲醚中，降温-20℃以下，滴加2-甲基-1-丙烯基碘化镁氯化锂的四氢呋喃溶液(2075mL，4eq，0.8mol/L)，控温不超过-5℃，滴毕，室温搅拌1小时，HPLC中控原料反应剩余3％，手性HPLC中控两对应异构体S/R比例为98.0/2.0，0-10℃下滴加10％盐酸调pH＝1-2，室温搅拌1小时，HPLC检测脱保护完全，分层，水层用20％NaOH调pH＝8，乙酸乙酯萃取，合并有机层，加入6.0克5％钯碳催化剂，通入1大气压氢气进行还原。反应结束后，过滤掉催化剂，蒸干溶剂，减压蒸馏得产品70.6g，HPLC：99.1％，99.2％ee，收率69.1％，MS(m/z)＝247.3[M+1]+。
步骤d S(+)-2-乙氧基-4-[N-{1-(2-哌啶苯基)-3-甲基-1-丁基}胺基羰基甲基]苯甲酸苄酯(4)的合成
氮气保护下，化合物370.6g(0.287mol，1eq)、4-羧基甲基-2-乙氧基苯甲酸苄酯90.4g(0.287mol，1eq)、四甲氧基硅烷131.0g(0.861mol，3eq)和甲苯285g，加热回流10小时，HPLC中控原料反应完全，降温，减压浓缩，乙醇/甲基叔丁基醚重结晶得类白色固体123.6g，HPLC99.0％，收率79.4％，99.4％ee。1H NMR(CDCl3):δ7.71-7.73(d,1H,J＝7.76Hz),7.14-7.26(m,7H),7.01-7.06(m,2H),6.78-6.81(d,1H,J＝10.0Hz),6.67-6.70(br,d,1H,J＝8.0Hz),5.52(s,2H),5.34-5.41(q,2H,J＝8.4,15.4Hz),4.30-4.36(q,2H,J＝7.1,14.2Hz),3.51(s,2H),2.95(br,2H),2.61(br,2H),1.48-1.69(m,9H),1.22-1.43(m,6H),0.90-0.92(d,6H,J＝6.5Hz)；MS(m/z)＝543.5[M+1]+
步骤e瑞格列奈(5)的合成
将S(+)-2-乙氧基-4-[N-{1-(2-哌啶苯基)-3-甲基-1-丁基}胺基羰基甲基]苯甲酸苄酯123.6g(0.228mol，1eq)溶于370g乙醇中，加入2.0moL/L的氢氧化钠溶液200mL，加热回流反应5小时，蒸去乙醇，冷至室温，向反应液中加入2.0moL/L的盐酸，调节反应液pH＝4-6，搅拌析晶，过滤，水淋洗后干燥得白色晶体瑞格列奈87.8g，HPLC99.4％，99.6％ee，收率85.1％，MS(m/z)＝453.5[M+1]+。
以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。

Claims (6)

1.一种瑞格列奈的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
(a)以邻位卤代苯甲醛为原料，经哌啶取代得2-哌啶-1-苯甲醛1；
(b)化合物1与(R)-叔丁基亚磺酰胺反应得亚胺2；
(c)化合物2与2-甲基-1-丙烯格氏试剂氯化锂络合物反应后，经还原得S-(+)-1-(2-哌啶苯基)-3-甲基正丁胺3；
(d)化合物3与4-羧基甲基-2-乙氧基苯甲酸酯缩合得到S-(+)-2-乙氧基-4-[N-{1-(2-哌啶苯基)-3-甲基-1-丁基}胺基羰基甲基]苯甲酸酯化合物4；
(e)化合物4再经碱水解得到化合物5瑞格列奈；
其中，X1选自氟、氯、溴或碘；
X2选自氯、溴或碘；
R选自甲基、乙基、苄基。
2.根据权利要求1所述的一种瑞格列奈的合成方法，其特征在于：所述步骤(a)为在有机溶剂I中，在碱的作用下，邻位卤代苯甲醛和哌啶进行亲核取代反应得化合物1；其中，所述有机溶剂I选自N，N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜；所述碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯和4-二甲胺基吡啶中的一种或多种；碱的用量为邻位卤代苯甲醛的摩尔量的1～5倍；哌啶与邻位卤代苯甲醛摩尔比为1～5：1；反应温度为150～180℃。
3.根据权利要求1所述的一种瑞格列奈的合成方法，其特征在于：所述步骤(b)为有机溶剂II中，化合物1与(R)-叔丁基亚磺酰胺在催化剂作用下进行缩合反应得化合物2；其中，所述有机溶剂II选自二氯甲烷，四氢呋喃或二氧六环；所述催化剂为对甲苯磺酸吡啶；所述化合物1、(R)-(+)-叔丁基亚磺酰胺与对甲苯磺酸吡啶摩尔比为1∶1～5∶0.01～0.1；反应的温度为反应溶剂的回流温度。
4.根据权利要求1所述的一种瑞格列奈的合成方法，其特征在于：所述步骤(c)为有机溶剂III中，化合物2与2-甲基-1-丙烯格氏试剂氯化锂络合物反应后经钯碳催化氢化还原得到S(+)-1-(2-哌啶苯基)-3-甲基正丁胺3；其中，所述有机溶剂III选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、或环戊基甲醚；所述2-甲基-1-丙烯格氏试剂选自2-甲基-1-丙烯基氯化镁、2-甲基-1-丙烯基溴化镁或2-甲基-1-丙烯基碘化镁；所述化合物2与2-甲基-1-丙烯基格氏试剂氯化锂络合物摩尔比为1：2-4。
5.根据权利要求1所述的一种瑞格列奈的合成方法，其特征在于：所述步骤(d)为在甲苯溶液中，化合物3与4-羧基甲基-2-乙氧基苯甲酸酯在缩合剂作用下进行缩合反应得化合物4；其中，所述缩合剂选自四甲氧基硅烷或硼酸三(2,2,2-三氟乙基)酯，化合物3与缩合剂摩尔比为1:2-3。
6.根据权利要求1所述的一种瑞格列奈的合成方法，其特征在于：所述步骤(e)为在有机溶剂IV中，化合物4经在碱性条件下水解得到化合物5；其中，所述有机溶剂IV选自甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮或乙腈；所述碱选自氢氧化钠或氢氧化钾。
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