CN101981001A - 制备环己烷甲酸衍生物的新方法 - Google Patents
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Abstract
制备式(Ia)化合物的方法，其可用作制备药学活性化合物的中间体：
Description
本发明涉及在制备药学活性化合物中可用作中间体的环己烷甲酸衍生物的制备方法。
在第一实施方案中，本发明提供了式Ia化合物的制备方法：
其中，
Ra是：
-氢、
-(C1-C8)烷基、
-卤素-(C1-C8)烷基、
-(C1-C6)烷氧基、
-(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)亚烷基、
-杂-(C1-C8)烷基、
-(C3-C6)环烷基、
-(C3-C6)环烷基-(C1-C6)亚烷基、
-芳基、
-芳烷基、
-杂芳基、
-杂芳基-(C1-C6)亚烷基、
-(C1-C6)烷基-羰基、
-芳基-羰基、
-芳基-(C1-C6)亚烷基-羰基、
-杂芳基-羰基、
-杂芳基-(C1-C6)亚烷基-羰基、
-酰基、
-氨基；
-NO2、
-氰基、
-SO2OR’，或
-PO(OR’)2；
Rb是：
-氢、
-(C1-C8)烷基、
-卤素-(C1-C8)烷基、
-(C1-C6)烷氧基、
-(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)亚烷基、
-杂-(C1-C8)烷基、
-(C3-C6)环烷基、
-(C3-C6)环烷基-(C1-C6)亚烷基、
-芳基、
-芳烷基、
-杂芳基、
-杂芳基-(C1-C6)亚烷基、
-(C1-C6)烷基-羰基、
-芳基-羰基、
-芳基-(C1-C6)亚烷基-羰基、
-杂芳基-羰基、
-杂芳基-(C1-C6)亚烷基-羰基、
-酰基，或
-氨基；或
Ra和Rb与连接它们的碳原子一起形成3、4、5或6元环烷基环，所述环烷基环任选地包括选自O、N和S的另外的杂原子；
Rca和Rcb独立地是：
-氢、
-(C1-C8)烷基或
-(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)亚烷基；
Y是：
-NO2、
-酰基、
-氰基、
-(C1-C6)烷基磺酰基、
-SO2OR’、
-PO(OR’)2或
-CF3，最优选Y是氰基，且
R’是氢或(C1-C8)烷基；
所述方法包括将式(IIa)化合物：
与烷化剂如其中Rca和Rcb如上所定义的1-卤素-CH(Rca)(Rcb)或(Rca)(Rcb)CH-OH的磺酸酯、优选在仲胺存在下和格氏试剂如(C1-C6)烷基卤化镁、苯基卤化镁、杂芳基卤化镁或环烷基卤化镁反应。
在第二实施方案中，本发明提供了式(I)的环己烷甲腈衍生物化合物的制备方法：
其中R1是(C1-C8)烷基，优选是戊-3-基，
所述方法包括将式(II)的环己烷甲腈
与烷化剂如其中R1如上所定义的1-卤素-CH2R1、优选1-卤素-2-乙基丁烷或R1CH2-OH的磺酸酯、优选2-乙基-1-丁醇和格氏试剂如(C1-C6)烷基卤化镁、苯基卤化镁、杂芳基卤化镁或(C3-C6)环烷基卤化镁反应。
优选上述的偶联反应在仲胺存在下进行。
优选将格氏试剂加入到环己烷甲腈中，更优选在仲胺存在下加入，然后加入如上所定义的烷化剂。
优选在上述偶联反应之后用无机酸淬灭，如氢氟酸、盐酸、硼酸、乙酸、甲酸、硝酸、磷酸或硫酸，最优选盐酸。
在另一个实施方案中，本发明还提供了式(III)的环己烷甲酸衍生物的制备方法：
其中R1如前所定义，所述方法包括：
a)在强酸存在下用H2O，或者用含水碱，将式(I)的环己烷甲腈衍生物水解，
获得式(IV)的环己烷甲酸酰胺衍生物；
b)将所述环己烷甲酸酰胺衍生物与亚硝化剂反应，获得式(III)化合物。
式(III)化合物可以在合成有价值的药用化合物中用作中间体。例如1-(2-乙基-丁基)-环己烷甲酸可以用于合成如在EP 1,020,439中所述的药用化合物。
除非另有说明，在说明书和权利要求中所用的下列术语具有以下给出的含义：
术语“卤素”指的是氟、氯、溴或碘，优选氯或溴。
“碱金属”或“碱”是指锂、钠、钾、铷和铯。优选碱金属是锂或钠。其中最优选钠。
“(C1-C8)烷基”是指1至8个碳原子的支链或直链烃，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基和庚基。优选(C1-C6)烷基。
“(C1-C6)烷基羰基”指的是基团-C(O)-Raa，其中Raa是本文所定义的(C1-C6)烷基。
“(C1-C6)烷氧基”指的是式-ORab部分，其中Rab是本文所定义的(C1-C6)烷基部分。烷氧基部分的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、异丙氧基等。
“(C1-C6)烷氧基(C1-C6)亚烷基”指的是式Rac-O-Rad-部分，其中Rac是(C1-C6)烷基且Rad是(C1-C6)亚烷基，如本文所定义。示例性的(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基基团包括例如2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、1-甲基-2-甲氧基乙基、1-(2-甲氧基乙基)-3-甲氧基丙基和1-(2-甲氧基乙基)-3-甲氧基丙基。
“(C1-C6)亚烷基”指的是1至6个碳原子的直链饱和二价烃部分或3至6个碳原子的支链饱和二价烃部分，例如亚甲基、亚乙基、2，2-二甲基亚乙基、亚丙基、2-甲基亚丙基、亚丁基、亚戊基等。
“卤素-(C1-C8)烷基”是指被1个或多个卤素原子、优选被1至3个卤素原子取代的如上所定义的烷基。更优选卤素-(C1-C8)烷基是氯-和氟-(C1-C8)烷基。
“卤素-(C1-C6)烷氧基”是指被1个或多个卤素原子、优选被1至3个卤素原子取代的如上所定义的烷氧基。更优选卤素-(C1-C6)烷氧基是氯-和氟-(C1-C8)烷氧基。
“(C3-C6)环烷基”是指3至6个环碳原子的单一饱和碳环，例如环丙基、环丁基、环戊基和环己基。环烷基可以任选地被一个或多个取代基取代，优选被1个、2个或3个取代基取代。优选地，环烷基取代基选自：(C1-C6)烷基、羟基、(C1-C6)烷氧基、卤素(C1-C6)烷基、卤素(C1-C6)烷氧基、卤素、氨基和单-和二-(C1-C6)烷基氨基、杂(C1-C6)烷基、酰基、芳基和杂芳基。
“(C3-C6)环烷基(C1-C6)亚烷基”是指式Rae-Raf-部分，其中Rae是(C3-C6)环烷基且Raf是(C1-C6)亚烷基，如本文所定义。
“仲胺”是指式HNR2R3的胺，其中R2和R3可以相同或不同，且独立地选自(C1-C6)烷基或(C3-C6)环烷基，或R2和R3与连接它们的氮原子一起形成(C4-C8)杂环烷烃，任选地含有选自O或N的其它杂原子。代表性的实例包括但不限于哌啶、4-甲基-哌啶、哌嗪、吡咯烷、吗啉、二甲胺、二乙胺、二异丙胺、二环己胺、乙基甲基胺、乙基丙基胺和甲基丙基胺。优选地，所述仲胺选自二乙胺、二异丙胺、二环己胺、乙基甲基胺、乙基丙基胺、甲基丙基胺和吗啉。更优选的仲胺是二乙胺或二异丙胺，最优选二乙胺。
“(C4-C8)杂环烷烃”是指4至8个环原子的饱和非芳环状化合物，其中1个或2个环原子是选自N或O的杂原子，且该杂环烷烃可以任选地被1个或多个(C1-C3)烷基、优选1个(C1-C3)烷基取代。
“酰基”指的是式-C(O)-Rag、-C(O)-ORag’、-C(O)-OC(O)Rag或-C(O)-NRagRah的基团，其中Rag是氢、(C1-C6)烷基、卤素(C1-C6)烷基、杂烷基或氨基，如本文所定义，且Rah是氢或本文所定义的(C1-C6)烷基。
“氨基”指的是基团-NRbaRbb，其中Rba和Rbb各自独立地是氢或(C1-C6)烷基。
“芳基”指的是单价单环或二环芳族烃部分，其任选地被1个或多个、优选被1、2或3个取代基取代，每个取代基优选地选自：(C1-C6)烷基、羟基、(C1-C6)烷氧基、卤素(C1-C6)烷基、卤素(C1-C6)烷氧基、卤素、硝基、氰基、氨基、单-和二-(C1-C6)烷基氨基、亚甲基二氧基、亚乙基二氧基、酰基、杂(C1-C6)烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳烷基和任选取代的杂芳烷基。特别优选的芳基取代基是卤化物。更具体地说，术语芳基包括但不限于苯基、1-萘基、2-萘基等，每个芳基可以被取代或未被取代。
“芳烷基”是指式-Rbc-Rbd的部分，其中Rbd是芳基且Rbc是(C1-C6)亚烷基，如本文所定义。
“芳基羰基”指的是基团-C(O)-Rbe，其中Rbe是本文所定义的芳基。
“芳基-(C1-C6)亚烷基-羰基”指的是基团-C(O)-Rbf-Rbg，其中Rbf是(C1-C6)亚烷基且Rbf是芳基，如本文所定义。
“杂芳基”指的是含有至少1个芳环的5至12个环原子的单价单环或二环部分，含有1、2或3个选自N、O或S(优选N或O)的环杂原子且剩余的环原子为C，应理解的是该杂芳基部分的连接点在芳环上。该杂芳基环任选地被1个或多个取代基、优选1、2或3个取代基独立地取代，每个取代基独立地选自(C1-C6)烷基、卤素(C1-C6)烷基、羟基、(C1-C6)烷氧基、卤素、硝基和氰基。更具体地说，术语杂芳基包括但不限于吡啶基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、咪唑基、异噁唑基、吡咯基、吡唑基、嘧啶基、苯并呋喃基、四氢苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并三唑基、吲哚基、异吲哚基、苯并噁唑基、喹啉基、四氢喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并异噁唑基或苯并噻吩基、咪唑并[1，2-a]-吡啶基、咪唑并[2，1-b]噻唑基及其衍生物。
“杂芳基(C1-C6)亚烷基”和“杂芳烷基”是指式Arz-Ry-的部分，其中Arz是杂芳基且Ry是(C1-C6)亚烷基，如本文所定义。
“杂芳基羰基”指的是基团-C(O)-Rbh，其中Rbh是本文所定义的杂芳基。
“杂芳基-(C1-C6)亚烷基-羰基”指的是基团-C(O)-Rbf-Rbg，其中Rbf是(C1-C6)亚烷基，且Rbf是杂芳基，如本文所定义。
“杂环基”指的是3至8个环原子的饱和或不饱和非芳环部分，其中1或2个环原子是选自N、O或S(O)n(其中n是0至2的整数)、优选N或O的杂原子，且剩余的环原子是为C，其中1或2个C原子可以任选地被羰基替代。杂环基环可以任选地被1个或多个、优选1、2或3个取代基独立地取代，每个取代基独立地选自(C1-C6)烷基、卤素(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、卤素、硝基、氰基、氰基(C1-C6)烷基、羟基、(C1-C6)烷氧基、氨基、单-和二-(C1-C6)烷基氨基、芳烷基、-(X)n-C(O)Re(其中X是O或NRf，n是0或1，Re是氢、(C1-C6)烷基、卤素(C1-C6)烷基、羟基(当n为0时)、(C1-C6)烷氧基、氨基、单-和二-(C1-C6)烷基氨基或任选取代的苯基，且Rf是H或(C1-C6)烷基)、-(C1-C6)亚烷基-C(O)Rg(其中Rg是(C1-C6)烷基、-ORh或NRiRj，Rh是氢、(C1-C6)烷基或卤素(C1-C6)烷基，且Ri和Rj独立地是氢或(C1-C6)烷基)和-S(O)nRk(其中n是0至2的整数)，以使当n是0时，Rk是氢、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、或(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基，且当n是1或2时，Rk是(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基、氨基、酰氨基、单(C1-C6)烷基氨基或二(C1-C6)烷基氨基。特别优选的一组杂环基取代基包括(C1-C6)烷基、卤素(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、卤素、羟基、(C1-C6)烷氧基、氨基、单-和二-(C1-C6)烷基氨基、芳烷基和一S(O)nRk。特别地，术语杂环基包括但不限于四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶子基、N-甲基哌啶-3-基、哌嗪子基、N-甲基吡咯烷-3-基、3-吡咯烷子基(pyrrolidino)、吗啉代、硫代吗啉代、硫代吗啉代-1-氧代物、硫代吗啉代-1，1-二氧化物、4-(1，1-二氧代-四氢-2H-噻喃基)、吡咯啉基、咪唑啉基、N-甲磺酰基-哌啶-4-基及其衍生物，每个杂环基可以任选地被取代。
“杂(C1-C8)烷基”指的是本文所定义的烷基部分，其中1个或多个、优选1、2或3个氢原子被独立地选自下组的取代基代替：-ORa’、-NRb’Rc’和-S(O)nRd’(其中n是0至2的整数)，应理解的是杂烷基部分的连接点是经由碳原子，其中Ra’是氢、酰基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺酰基、氨基羰基、氨基磺酰基氨基、(C3-C6)环烷基、或(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基；Rb’和Rc’彼此独立地是氢、酰基、(C1-C6)烷氧基羰基、氨基羰基、氨基羰基、氨基磺酰基氨基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺酰基、氨基磺酰基、单-或二-(C1-C6)烷基氨基磺酰基、氨基(C1-C6)烷基、单-或二-(C1-C6)烷基氨基烷基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基磺酰基或(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基磺酰基；且当n是0时，Rd’是氢、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基或芳基，且当n是1或2时，Rd’是(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基、氨基羰基、氨基磺酰基氨基、(C1-C6)烷基磺酰基、氨基、或任选取代的苯基。代表性的实例包括但不限于2-羟基乙基、3-羟基丙基、2-羟基-1-羟基甲基乙基、2，3-二羟基丙基、1-羟基甲基乙基、3-羟基丁基、2，3-二羟基丁基、2-羟基-1-甲基丙基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、2-甲基磺酰基乙基、氨基磺酰基甲基、氨基磺酰基乙基、氨基磺酰基丙基、甲基氨基磺酰基甲基、甲基氨基磺酰基乙基、甲基氨基磺酰基丙基等。
“烷基磺酰基”指的是式-SO2Rbi的部分，其中Rbi是(C1-C6)烷基。
“亚硝化剂”包含亚硝基硫酸、亚硝酸钠或其混合物。最优选该亚硝化剂是亚硝基硫酸。
R1CH2-OH”或(Rca)(Rcb)CH-OH的“磺酸酯”分别是指R1CH2-OH或(Rca)(Rcb)CH-OH的取代的或未被取代的苯基-磺酸酯、未取代的萘-磺酸酯或(C1-C6)烷基磺酸酯衍生物，其中取代的苯基和(C1-C6)烷基链、R1、Rca、Rcb如本文所定义。代表性的实例包括但不限于苯磺酸2-乙基-丁酯、1-萘磺酸2-乙基-丁酯、2-萘磺酸2-乙基-丁酯、甲苯-4-磺酸2-乙基-丁酯、4-硝基-苯磺酸2-乙基-丁酯、2，4，6-三甲基-苯磺酸2-乙基-丁酯、乙磺酸2-乙基-丁酯、甲磺酸2-乙基-丁酯和丁磺酸2-乙基-丁酯。
“强酸”是指在水溶液中完全解离的pH≤2的酸。该强酸包括但不限于：硫酸(H2SO4)、氢卤酸(即HX”，其中X”是I、Br、Cl或F)、硝酸(HNO3)、磷酸(H3PO4)及其组合。优选地，该强酸是H2SO4或氢卤酸，其中X”是Br或Cl。最优选地，该强酸是H2SO4。优选地，H2SO4在水中的浓度范围为75％至90％，更优选为78至83％，最优选为82.5％。
“含水碱”是指含有碱和水的溶液。易溶于水的许多碱在本领域中是已知的，例如NaOH、KOH、Ca(OH)2、Mg(OH)2，优选NaOH或KOH。更优选地，含水碱的pH为12至14。
因此，在另一个实施方案中，本发明提供了包括以下流程1中所示合成步骤的方法：
流程1
其中X是I、Br、Cl或F，R1如上所定义，且R4是(C1-C8)烷基。特别地，所述方法包括将式(III)的环己烷甲酸衍生物与卤化剂如PX3、PX5、SOX2或NCX反应，以获得式(V)的酰卤。卤化步骤优选在三-(C1-C5)烷基胺存在下进行。此外，该方法包括将酰卤与二(2-氨基苯基)二硫化物反应以使(2-氨基苯基)二硫化物的氨基酰化，用还原剂如三苯基膦、硼氢化锌或硼氢化钠使氨基酰化的二硫化物产物还原以获得硫醇产物，并用其中X’是I、Br、Cl或F的R4C(O)X’将硫醇产物中的巯基酰化。
可以例如根据Shinkai等人，J.Med.Chem.43：3566-3572(2000)或WO2007/051714中所述的方法进行另外的步骤。
优选该卤化剂选自亚硫酰氯、五氯化磷、草酰氯、三溴化磷和氰尿酰氟，最优选亚硫酰氯。最优选其中X是Cl的式(V)的酰卤。
在巯基酰化步骤中，优选该酰化剂是R4C(O)X’，其中X’是Cl。最优选R4是异丙基。
在又一个实施方案中，本发明提供了式(III)的环己烷甲酸衍生物的制备方法：
其中R1如上所定义，所述方法包括：
a)在强酸存在下用水，或者用含水碱，将式(I)的环己烷甲腈衍生物水解：
以获得式(IV)的环己烷甲酸酰胺衍生物；
b)将所述环己烷甲酸酰胺衍生物(IV)与亚硝化剂反应，以获得式(III)的化合物；
c)加入碱性水溶液将溶液pH调至碱性，优选将pH调至9至14，更优选调至11至13.5，最优选调至12.5至13，将式(III)化合物溶液萃取，优选从有机溶剂中溶液萃取，然后分离各相，弃去有机相，加入新鲜有机相，通过酸化溶液、优选通过加入无机酸如氢氟酸、盐酸、硼酸、硝酸、磷酸或硫酸或有机酸如甲酸或乙酸、更优选该酸是无机酸、最优选是盐酸，将水相pH调至1至10，优选调至3至8，最优选调至6至7，由此将式(III)化合物萃取到有机相中。
优选在将化合物(I)水解即步骤a)和b)之后，将二相混合物分离，用有机溶剂对水溶液进行反萃取，将H2O加至反应混合物的合并有机相中。然后，加入本文所定义的碱性水溶液、优选在10分钟内加入，将二相溶液的pH调至10至14，优选调至11至13.5。弃去有机相，将NaCl饱和水溶液和本文所定义的有机溶剂、更优选甲苯加至水相中，更优选弃去有机相并将水和有机溶剂加至水相中。之后，加入前文所定义的无机酸将混合物的pH调至6至7。弃去水相，浓缩有机层。
除非另有说明，本文提及的有机溶剂包括醚类溶剂(例如四氢呋喃、甲基四氢呋喃、二异丙基醚、叔丁基甲基醚或二丁基醚、乙酸乙酯、乙酸丁酯)、醇溶剂(例如甲醇或乙醇)、脂肪烃溶剂(例如己烷、庚烷或戊烷)、饱和脂环烃溶剂(例如环己烷或环戊烷)或芳族溶剂(例如甲苯或叔丁基苯)。
在另外的实施方案中，本发明提供了如上所述的方法，其中所述亚硝化剂在原位产生，例如将H2SO4和亚硝酸(HNO2)或H2SO3/HNO3或N2O3/H2SO4或HNO3/SO2混合以获得硝基硫酸(NOHSO4)。
在另外的实施方案中，本发明提供了式(III)化合物的制备方法，包括式(I)的环己烷甲腈衍生物的制备，之后如上文和下面流程2中所述的水解步骤，其中R1如上所定义。
流程2
在上文所定义的方法中，优选格氏试剂的卤化物选自氯化物、溴化物和碘化物，更优选氯化物或溴化物，最优选氯化物。
格氏试剂的优选烷基是(C1-C3)烷基，更优选是甲基。最优选的格氏试剂是甲基氯化镁。
优选的烷化剂是1-卤素-2-乙基丁烷，最优选是1-溴-2-乙基丁烷。
优选地，用催化量的仲胺，例如相对于环己基甲腈为0.01至0.5当量、最优选0.20当量的仲胺，进行烷基化。甲基氯化镁的给料时间优选为0.5至4h，最优选1.5h。这次添加优选在室温进行。2-乙基丁基溴的给料时间优选为0.5至2h，最优选1h。优选在40至50℃的温度加入2-乙基丁基溴。
非质子有机溶剂是烷基化过程中优选的溶剂，如四氢呋喃，单独或与另一种非质子溶剂组合，例如得自非极性溶剂己烷、庚烷、甲基四氢呋喃、甲苯和叔丁基-苯，更优选己烷、庚烷、甲苯和叔丁基-苯。最优选该非质子溶剂是四氢呋喃。
优选式(I)的环己烷甲腈衍生物的水解剂是强酸。最优选步骤a)的强酸是H2SO4。通过在80℃至120℃的温度将式(I)化合物给料至H2SO4或者将式(I)化合物和H2SO4两者作为混合物加热至80℃至120℃的温度，进行水解步骤。更优选地，两种添加模式的温度为95至110℃，最优选105至110℃。优选使用相对于式(I)化合物为1.5至4当量的H2SO4。更优选使用1.9至3.6当量。最优选使用2当量。用过量的H2O，优选用相对于式(I)化合物为5至25当量、更优选10至20当量的H2O进行水解。最优选，使用相对于式(I)化合物为14至16当量的H2O。
对于式(IV)的酰胺的水解，优选使用1.1至1.4当量的亚硝酰基硫酸，最优选1.2至1.4当量。首先加入亚硝酰基硫酸、随后加入H2O或者首先加入H2O、随后加入亚硝酰基硫酸。优选第二添加模式。优选地，给料温度为20至65℃，最优选为60至65℃。
根据本发明，萃取步骤(c)的“碱性水溶液”优选选自无机碱或有机碱、其混合物或选自通常已知的合适pH的缓冲溶液。优选的无机碱是碱金属碱，例如碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、碱金属硼酸盐、碱金属磷酸盐、碱金属氢氧化物。更优选的碱性水溶液选自碳酸氢钾、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸钠、硼酸钠、氢氧化钠或其混合物的溶液。最优选的碱性水溶液是碳酸氢钠、氢氧化钠或其混合物的溶液。
在另外的实施方案中，本发明提供了硫代丙酸(propanethioate)[2-([[1-(2-乙基丁基)-环己基]-羰基]氨基)苯基]2-甲酯的制备方法，包括通过前述任何方法和条件形成式(I)化合物。
不具有本文明确公开的其合成途径的原料和试剂通常可得自商业来源，或者使用本领域技术人员众所周知的方法容易地制得。例如，式(II)化合物市售可得，或者可以通过本技术人员已知的方法制得。
其中R1是戊-3-基的式(IV)化合物是新的。因此，在另外的实施方案中，本发明提供了式(IV’)的化合物：
本发明的方法可以以半连续方法或连续方法的形式、更优选以连续方法的形式进行。
就式(I)的环己烷甲腈衍生物化合物的制备方法的连续进行而言，将格氏试剂(最优选甲基氯化镁)与仲胺(最优选二乙胺)的溶液(S1)和环己烷甲腈的溶液(S2)连续加入到反应容器中，同时优选将它们混合。然后将得自脱质子化的混合物和烷化剂(最优选2-乙基丁基溴)的溶液(S3)连续加至第二反应容器中，同时优选将它们混合。优选地，然后用HCl处理反应混合物，用水洗涤所收集的有机相，在减压下浓缩，获得式(I)的环己烷甲腈衍生物。在连续方法中，优选的反应容器是由混合室和反应室组成的微型反应器。
优选地，溶液(S1)和溶液(S2)的添加速度分别为2.2至3.1mmol/min(最优选2.64mmol/min)和1.9至2.8mmol/min(更优选2.33mmol/min)。优选地，溶液(S1)和(S2)的接触时间小于60秒(更优选小于30秒，最优选12秒)。优选地，溶液S3的添加速度为2.1至3.0mol/min，更优选2.58mmol/min，并且优选接触时间小于20min，更优选为6min。
为了进一步举例说明，提供了下列实施例，但这些实施例并不用来限制所主张发明的范围。
使用下列缩写和定义：br(宽)；BuLi(丁基锂)；CDCl3(氘化氯仿)；eq.(当量)；g(克)；GC(气相色谱法)；h(小时)；HCl(盐酸)；H2O(水)；HPLC(高效液相色谱法)；ISP(同位自旋数)；KOH(氢氧化钾)；LDA(二异丙基氨基锂)；M(摩尔)；m(多重峰)；MS(质谱法)；mL(毫升)；NaOH(氢氧化钠)；NMR(核磁共振)；s(单峰)；sec(秒)；t(三重峰)；THF(四氢呋喃)。
实施例1：1-(2-乙基-丁基)-环己烷甲酸
1.1 1-(2-乙基-丁基)-环己基甲腈：
于20-25℃、在90分钟内将甲基氯化镁(3M，112mmol)的THF溶液添加11.0g(100mmol)环己基甲腈、1.46g(20mmol)二乙胺和50.0ml THF的溶液。添加结束后，将溶液加热至45℃，在60分钟内以使内部温度保持在45-50℃的速率加入16.7g(101mmol)2-乙基丁基溴。在45-50℃再搅拌60分钟后，将反应混合物冷却至20-25℃，用20ml庚烷处理，冷却至0℃，用55.0ml HCl(1N)处理60分钟，保持内部温度为25-30℃。将混合物搅拌30分钟。之后，将各相分离。用75ml水洗涤所收集的有机相，于50℃在减压下浓缩(190mbar)，于80℃在真空中(15mbar)干燥，得到19.0g 1-(2-乙基-丁基)-环己基甲腈，经HPLC测定为96-98％(收率97.6％)。
1.2 1-(2-乙基-丁基)-环己烷甲酸：
将12.66g(106.5mmol)H2SO4(82.5％)加热至109℃，然后在1小时内连续添加6.38g(30.0mmol)1-(2-乙基-丁基)环己基甲腈。完全添加后，将反应混合物在103-104℃搅拌1小时。之后，将反应混合物冷却至40℃，用30.0ml庚烷处理。在5分钟内加入10.0ml H2O，添加结束后，将混合物在40℃再搅拌30分钟。之后，在1小时内以使内部温度保持在60-65℃的速率将13.34g(42.0mmol)亚硝酰基硫酸连续加至混合物中。在60-62℃再搅拌后，将反应混合物冷却至20-25℃。相分离后，用30.0ml庚烷萃取水相，用30.0ml H2O洗涤所收集的有机相。在真空中(110mbar)于50℃蒸发有机相，得到6.20g为浅黄色油状的1-(2-乙基-丁基)-环己烷甲酸，经HPLC测定为95.5％m/m(收率92.2％)。
实施例2：1-(2-乙基-丁基)-环己烷甲酸酰胺
将21.3g(110.2mmol)1-(2-乙基-丁基)环己基甲腈和46.5g(391.2mmol)H2SO4(82.5％)混合，加热至100℃，在100℃搅拌3小时。之后，将反应混合物冷却至20℃，用50.0ml水淬灭，加入86.0ml 28％NaOH将pH调至7-8。加入50ml二氯甲烷，相分离后，再用50.0ml二氯甲烷萃取水相。将有机相合并，在真空中浓缩。使残渣从正己烷中结晶。获得16.5g为无色晶体状的1-(2-乙基-丁基)-环己烷甲酸酰胺，经HPLC测定为100.0％m/m(收率70.8％)。
IR；3426，2923，2855，1632，1459，1379，511cm-1
H1NMR(400MHz，CDCl3，ppm)：5.63(br.s.，2H)，1.93(m，2H)，1.64-1.53(m，3H)，1.49-1.38(m，4H)，1.36-1.22(m，8H)，0.81(t，6H)
MS：m/e 212(M+1)+
C13H25NO分析计算值为：C 73.88，H 11.92，N 6.63。实测值为：C 73.77，H 11.66，N 6.61。
实施例3：1-(2-乙基-丁基)-环己烷甲酸
在氩气下、在60分钟内向连续搅拌的加热至105℃-110℃的23.8g(200mmol)H2SO4溶液(82.5％水溶液)逐滴加入20.4g(100mmol)1-(2-乙基-丁基)环己基甲腈。然后，将反应混合物在105℃-110℃再搅拌2小时，经GC分析残留在混合物中的原料腈少于0.5％。将反应混合物一冷却至65℃，就加入100ml庚烷。然后，在5～10分钟内加入26.5g(1.47mol)H2O。于60-65℃、在剧烈搅拌下(800rpm)、在60分钟内借助于输液泵向两相反应混合物加入44.5g(140mmol)亚硝酰基硫酸(40％硫酸溶液)。将反应混合物在60-65℃再搅拌30分钟。使反应混合物冷却，并放置至室温。弃去水相。然后向有机相加入100.0ml H2O。在搅拌下、于20-30℃、在10分钟内借助于滴液漏斗加入约38g氢氧化钠(28％水溶液)，将溶液pH调至12.5-13。使两相分离5分钟。弃去有机相，将24g(20ml)NaCl饱和溶液和240ml甲苯加至水相中。在搅拌下、于10分钟内、借助滴液漏斗用约26gHCl(37％水溶液)将pH调至6-7。使两相分离5分钟。在减压下浓缩有机层，得到20.6g 1-(2-乙基-丁基)-环己烷甲酸，经GC测定为98.1％m/m(收率95％)。
实施例4：1-(2-乙基-丁基)-环己基甲腈
于20-26℃、在105分钟内将8.74g(80mmol)环己基甲腈和40.0ml THF的溶液添加甲基氯化镁(3M，30ml，89mmol)的THF溶液。添加结束后，将溶液加热至46℃，然后在60分钟内以使内部温度保持在45-50℃的速率加入15.6g(94.5mmol)2-乙基丁基溴。在45-50℃再搅拌22小时后，将反应混合物冷却至20-25℃，用28ml庚烷处理，冷却至0℃，在60分钟内用45ml HCl(1N)处理，并使内部温度保持在3-6℃。将温度调至20-26℃，将混合物搅拌30分钟。之后，分离各相。用水洗涤所收集的有机相，于50℃在减压下浓缩，于80℃在真空中干燥，得到11.19g 1-(2-乙基-丁基)-环己基甲腈，经GC测定为67.8％(收率49.0％标题化合物和16％乙酰基环己烷)。
实施例5：1-(2-乙基-丁基)-环己烷甲酸
在氩气下、在60分钟内向连续搅拌的加热至105℃-110℃的23.8g(200mmol)H2SO4溶液(82.5％水溶液)逐滴加入20.9g(100mmol)1-(2-乙基-丁基)环己基甲腈。然后，将反应混合物在105℃-110℃再搅拌2小时，经GC分析残留在混合物中的原料腈少于0.5％。将反应混合物一冷却至65℃，就加入100ml庚烷。然后，在5～10分钟内加入26.5g(1.47mol)H2O。于60-65℃、在剧烈搅拌下(800rpm)、在60分钟内借助于输液泵向两相反应混合物加入47.7g(140mmol)亚硝酰基硫酸(40％硫酸溶液)。将反应混合物在60-65℃再搅拌30分钟。使反应混合物冷却，并放置至室温。弃去水相。然后向有机相加入100.0ml H2O。在搅拌下、于20-30℃、在10分钟内借助于滴液漏斗加入约17g氢氧化钠(28％水溶液)，将溶液pH调至12.5-13。使两相分离5分钟。弃去有机相，将100ml甲苯加至水相中。在搅拌下、于10分钟内借助于滴液漏斗用约12g HCl(37％水溶液)将pH调至6-7。使两相分离5分钟。在减压下浓缩有机层，得到37.0g于甲苯中的1-2-乙基-丁基)-环己烷甲酸，经GC测定为52.1％m/m(收率91％)。
实施例6：1-(2-乙基-丁基)-环己基甲腈
在以下实施例中使用EHRFELD的微型反应器单元。为了避免在反应装置内产生气体，在进入微型反应系统之前进行准备步骤是必要的。于20-25℃、在30分钟内将96.05g甲基氯化镁(3M，296.8mmol)在THF中的溶液A添加23.06g(309.72mmol)二乙胺在116.5ml THF中的溶液。在20-25℃再搅拌后，用氩气流处理反应混合物30分钟以除去甲烷。
于20-25℃、在反应发生的混合系统中连续添加溶液(A)和28.34g(258.1mmol)环己烷甲腈在123.2ml THF中的溶液(B)。[溶液(A)2.25ml/min，溶液(B)1.38ml/min，滞留时间12秒]。
在混合装置进入微型反应器后，于66℃连续加入得自脱质子化的混合物与47.14g(283.9mmol)2-乙基-丁基溴在112ml THF中的溶液(C)。[溶液(C)1.38ml/min，滞留时间6分钟]。
将反应混合物(样品15min流)冷却至20-25℃，在30分钟内用20.0mlHCl(1N)处理，并保持内部温度为25-30℃。将混合物搅拌30分钟。之后，分离各相。用27ml水洗涤所收集的有机相，于50℃在减压下(190mbar)浓缩，于80℃在真空中(15mbar)干燥，得到5.17g 1-(2-乙基-丁基)-环己基甲腈，经HPLC测定为83.5％(收率63.7％)。
Claims (17)
1.式Ia化合物的制备方法：
其中，
Ra是：
-氢、
-(C1-C8)烷基、
-卤素-(C1-C8)烷基、
-(C1-C6)烷氧基、
-(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)亚烷基、
-杂-(C1-C8)烷基、
-(C3-C6)环烷基、
-(C3-C6)环烷基-(C1-C6)亚烷基、
-芳基、
-芳烷基、
-杂芳基、
-杂芳基-(C1-C6)亚烷基、
-(C1-C6)烷基-羰基、
-芳基-羰基、
-芳基-(C1-C6)亚烷基-羰基、
-杂芳基-羰基、
-杂芳基-(C1-C6)亚烷基-羰基、
-酰基、
-氨基；
-NO2
-氰基、
-SO2OR’，或
-PO(OR’)2；
Rb是：
-氢、
-(C1-C8)烷基、
-卤素-(C1-C8)烷基、
-(C1-C6)烷氧基、
-(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)亚烷基、
-杂-(C1-C8)烷基、
-(C3-C6)环烷基、
-(C3-C6)环烷基-(C1-C6)亚烷基、
-芳基、
-芳烷基、
-杂芳基、
-杂芳基-(C1-C6)亚烷基、
-(C1-C6)烷基-羰基、
-芳基-羰基、
-芳基-(C1-C6)亚烷基-羰基、
-杂芳基-羰基、
-杂芳基-(C1-C6)亚烷基-羰基、
-酰基，或
-氨基；或
Ra和Rb与连接它们的碳原子一起形成3、4、5或6元环烷基环，所述环烷基环任选地包括选自O、N和S的另外的杂原子；
Rca和Rcb独立地是：
-氢、
-(C1-C8)烷基或
-(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)亚烷基；
Y是：
-NO2、
酰基、
氰基、
(C1-C6)烷基磺酰基、
-SO2OR’、
-PO(OR’)2或
-CF3，最优选Y是氰基，且
R’是氢或(C1-C8)烷基；
所述方法包括在仲胺存在下将式(IIa)化合物：
与烷化剂和格氏试剂反应。
2.制备式(I)的环己烷甲腈衍生物化合物的方法：
其中R1是(C1-C8)烷基，优选是戊-3-基，
所述方法包括将式(II)的环己烷甲腈
与烷化剂和格氏试剂反应。
3.根据权利要求2的方法，其中所述偶联反应在仲胺存在下进行。
4.根据权利要求2或3的方法，其还包括制备式(III)的环己烷甲酸衍生物：
其中R1如权利要求2所定义，所述方法包括：
a)在强酸存在下用H2O，或者用含水碱，将式(I)的环己烷甲腈衍生物水解，
获得式(IV)的环己烷甲酸酰胺衍生物；
b)将所述环己烷甲酸酰胺衍生物与亚硝化剂反应，以获得式(III)的化合物。
5.根据权利要求2至4中任一项的方法，其还包括将溶液调至碱性pH，然后加入无机酸将水相调至pH 1～10，来溶液萃取式(III)化合物。
6.根据权利要求4至5中任一项的方法，其另外包括下列步骤：将卤化剂在三-(C1-C5)烷基胺存在下与权利要求4中所定义的式(III)化合物反应，获得式(V)化合物，其中X是I、Br、Cl或F：
7.根据权利要求6的方法，其还包括下列步骤：用式(V)化合物酰化式VI’化合物，
获得式VI化合物：
其中R1如权利要求2中所定义。
8.根据权利要求7的方法，其还包括下列步骤：用还原剂还原式VI化合物，获得式VII化合物：
9.根据权利要求8的方法，其还包括下列步骤：用其中X’是I、Br、Cl或F的R4C(O)X’酰化式VII化合物，获得式VIII化合物：
其中R4是(C1-C8)烷基且R1如权利要求2中所定义。
10.根据权利要求2至9中任一项的方法，其中在仲胺存在下将所述格氏试剂加至环己烷甲腈中，然后加入烷化剂。
11.根据权利要求2至10中任一项的方法，其中所述烷化剂是(C1-C6)烷基卤化镁、苯基卤化镁、杂芳基卤化镁或环烷基卤化镁。
12.根据权利要求2至11中任一项的方法，其中所述烷化剂是1-溴-2-乙基丁烷。
13.根据权利要求2至12中任一项的方法，其中所述格氏试剂是甲基氯化镁。
14.根据权利要求2至13中任一项的方法，其中所述方法是半连续或连续的，优选是连续的。
15.硫代丙酸S-[2-([[1-(2-乙基丁基)-环己基]-羰基]氨基)苯基]2-甲酯的制备方法，所述方法包括形成式(I’)化合物：
其包括将式(II)的环己烷甲腈
与烷化剂和格氏试剂反应。
16.式(IV’)的化合物：
17.如前文所述的发明。
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