CN101270130A - 二脂肪酰磷脂酰乙醇胺的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种脂质体技术中使用的辅料二脂肪酰磷脂酰乙醇胺新的制备方法。该制备方法以D－甘露醇为起始原料，与丙酮加热反应生成异亚丙基甘油醇，然后与氯化苄反应，在分子中引入苄基，再脱丙酮保护，生成3－苄基甘油醇，随后进行酯化反应得到3－苄基二脂肪酰甘油酯，氢解脱苄后得到二脂肪酰甘油酯，最后与三氯氧磷、乙醇胺反应，得到化合物二脂肪酰磷脂酰乙醇胺。
Description
技术领域
本发明涉及一种脂质体技术中使用的新辅料二脂肪酰磷脂酰乙醇胺的制备方法。
背景技术
脂质体最初是由英国学者Bangham将磷脂分散在水中进行电镜观察时发现的。磷脂分散在水中形成多层囊泡，每层均为脂质的双分子层，后来将这种具有类似生物膜结构的双分子小囊称为脂质体。1971年英国莱门等人开始将脂质体用于药物载体。从此脂质体作为一种靶向给药系统新剂型，开始引起全世界的关注。
磷脂在脂质体技术中起着重要作用，磷脂包括天然磷脂与合成磷脂。二脂肪酰磷脂酰乙醇胺(I)属于合成磷脂一种，其中式(I)化合物中的RCOO表示饱和脂肪酸，其中R为C11、C13、C15、C17的烷基。目前已经成为脂质体技术中应用的新辅料。在现有的合成I的路线中，都是采用Eibl，H.的合成方法，先合成异亚丙基甘油醇(II)，然后与氯化苄反应，在分子中引入苄基，再脱丙酮保护，生成3-苄基甘油醇(III)。随后进行酯化反应得到3-苄基二脂肪酰甘油酯(IV)。氢解脱苄后得到二脂肪酰甘油酯(V)，最后与三氯氧磷、乙醇胺反应，水解开环得到化合物I。
在由式(II)化合物合成式(III)化合物反应时，在文献Eibl，H.(Chem.Phys.Lipiod.41.1986.53-63)方法中，采用叔丁醇/叔丁醇钾体系，不仅需要加热回流，还需使用强碱催化，致使反应条件不温和，而在Bernard T.Golding.(Communications.6.1977.423-424)进行苄基保护的方法中，采用氢氧化钠水溶液加热至100度，并且剧烈搅拌，同时还需加入相转移催化剂苄基三丁基溴化胺，这就使得反应不仅处于高温，还必须加入相转移催化剂才能进行，导致反应条件更为复杂，原料成本增加，并且该方法收率很低。
在式(III)化合物合成式(IV)化合物的方法中，文献方法Eibl，H(Synthesis of lipiod phospholipids 58.623-632)采用四氯化碳做溶剂与脂肪酸进行酯化反应，这个方法的严重不足是，因为四氯化碳具有很大毒性，极易导致人体致癌，属于药品生产中禁止或严格限制的溶剂。而在Bernard(Communication.11.1979.939-941)方法中，酯化反应一种采用二氯甲烷/吡啶体系，加热回流24小时，另一种采用氯仿/吡啶体系，室温反应6天，这两种方法也存在着反应条件繁琐，副反应多且副产物多不易处理，反应时间长，该方法成本太高，不能用于生产。而在氢解脱苄反应中，反应所需的溶剂需要提前干燥处理，操作繁琐，不利于工业化生产。
由式(V)化合物合成式(I)化合物的方法有两种，在(Proc.Natl.Acad.Sci.USA.vol.75.1978.4074-4077)文献中，一种方法是采用三步反应，式(V)化合物先与三氯氧磷反应生成磷酰二氯，然后与乙醇胺反应生成环状物，最后水解开环得到式(I)化合物。另一种方法是采用四步反应，也是首先与三氯氧磷反应生成磷酰二氯，随后与乙二醇反应，得到的化合物再与溴化锂反应，生成磷脂酸溴化酯，最后与氨水反应得到式(I)化合物。这两种方法都存在反应繁琐，步骤太多等不足之处。
发明内容
本发明目的是克服现有技术存在的反应条件复杂、操作繁琐、收率低、所用溶剂毒性大等不足之处，提供一种化合物二脂肪酰磷脂酰乙醇胺(I)新的制备方法。
本发明提供的技术方案是：
(1)在丙酮溶剂中，在氯化锌存在的条件下，起始原料D-甘露醇与丙酮加热反应，反应生成异亚丙基甘露醇。反应式为：
在反应过程中，先将氯化锌加入在丙酮溶液中，加热回流30分钟，然后加入D-甘露醇再反应2小时，D-甘露醇、氯化锌和丙酮最佳体积比为1∶1.1～2∶4～10，反应完毕后，萃取，干燥，过滤，减压浓缩得到异亚丙基甘露醇。
(2)然后将异亚丙基甘露醇溶解在低级醇甲醇、乙醇或者异丙醇中，与高碘酸钠水溶液发生反应，反应产物在上述低级醇溶液中，再与硼氢化钠发生还原反应，生成式(II)化合物，反应式为：
先将高碘酸钠溶于水中，高碘酸钠与水的质量体积比例为1∶3～50，以1∶5～30为最好，然后将溶于低级醇甲醇、乙醇或异丙醇的异亚丙基甘露醇溶液与高碘酸钠水溶液反应，反应温度控制在0～40度，一般反应时间20～120分钟即可完全，然后加入低级醇甲醇、乙醇或异丙醇，低级醇与水的比例以1∶0.5～3最好，过滤，滤液与硼氢化钠反应，反应温度控制在0～60度，一般反应时间10～50分钟即可完全，然后萃取，干燥，过滤，减压浓缩得到粗品，粗品再经过减压蒸馏得到式(II)化合物。其中异亚丙基甘露醇与高碘酸钠、硼氢化钠的摩尔比为1∶1.2～5∶2.1～12，最佳摩尔比为1∶1.5～3∶2.2～8。
(3)在无机碱条件下，将式(II)化合物溶于极性有机溶剂中，与卤化苄反应，生成的苄基产物，然后苄基产物在甲醇、异丙醇或者四氢呋喃溶液中，与盐酸或者硫酸反应，得到式(III)化合物。反应式为：
以乙腈、二甲基亚砜、二乙基亚砜或者甲基乙基亚砜做有机溶剂，加入式(II)化合物、卤化苄、无机碱，在一定温度下进行反应，温度范围在-10～100度之间，最佳范围是0～60度。反应时间为1～10小时，以2～6小时为反应最佳时间。催化用的无机碱选用氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾等，其中优选氢氧化钾、氢氧化钠。卤化苄选自氯化苄、溴化苄。式(II)化合物、卤化苄、无机碱、有机溶剂的摩尔体积比为1.0∶1.1～5.0∶0.5～8.0∶6.0～50，其中优选比为1.0∶1.1～3.0∶1.0～5.0∶10～40。
用乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、乙醚、异丙醚或者甲基叔丁基醚萃取，减压浓缩，得到的液体在有机溶剂甲醇、异丙醇或者四氢呋喃，与盐酸或者硫酸反应，反应时间0.5～4小时，以0.5～2小时最好。其中式(II)化合物与甲醇、异丙醇或者四氢呋喃以及酸的体积比以1∶10～40∶5～8最好。反应完成后，用石油醚、正己烷、乙酸乙酯、二氯甲烷或者氯仿萃取，干燥，过滤，浓缩后得到式(III)化合物。本方法操作简单，采用无机碱，使后处理更为简便，浓缩后的液体不需进一步精制，即可直接用于下一步反应。
(4)在有机溶剂中，式(III)化合物、脂肪酸、脱水剂与有机碱反应，反应完全后生成式(IV)化合物粗品，粗品经过重结晶，即可得到纯度很高的关键中间体化合物式(IV)，反应式为：
其中R为C11、C13、C15、C17的烷基。
将式(III)化合物、脂肪酸、脱水剂、有机碱加入有机溶剂四氢呋喃、氯仿、二氯甲烷或者二氯乙烷溶液中，脂肪酸为12、14、16、18碳链长度的饱和脂肪酸，脱水剂可以选用N，N-二异丙基碳二亚胺、N，N-二环己基碳二亚胺或者1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，反应中加入的有机碱可以选用1，8-二氮杂双环(5.4.0)十一-7-烯(DBU)、三乙胺、吡啶或者二甲胺基吡啶，反应温度为-10～40度，以0～30度为最佳。反应时间为1～8小时，一般反应1.5～5小时就可以完成。式(III)化合物、脂肪酸、脱水剂、有机碱的摩尔比为1.0∶2.0～3.0∶2.0～5.0∶0.05～0.5，以1.0∶2.1～2.7∶2.0～3.5∶0.08～0.3为最好。式(III)化合物与有机溶剂的质量体积比为1∶30～100最好，反应完全后，过滤，减压浓缩，得到式(IV)化合物粗品，将粗品溶于乙醚或者乙醇溶液中，进行重结晶，即可得到纯度很高的式(IV)化合物。本方法反应条件温和，后处理简便。
(5)式(IV)化合物在钯碳的催化作用下，在有机溶液中进行氢解脱苄反应，将钯碳过滤后，溶液浓缩生成式(V)化合物。反应式为：
其中R如上所定义。
将式(IV)化合物溶于甲醇、乙醇、异丙醇、氯仿或者四氢呋喃溶液中，加入钯碳，以5％或10％为最好，式(IV)化合物、钯碳及溶剂的质量体积比为1∶0.1～0.8∶15～50，其中优选1∶0.3～0.7∶20～40。反应温度控制在30～60度，压力控制在0.7～2.5Mpa，反应时间为8～15小时，反应完全后，将钯碳过滤，溶液减压浓缩，就得到中间体式(V)化合物，本方法所用溶剂不需提前进行干燥处理，并且收率可达到100％，非常适合工业化生产。
(6)中间体式(V)化合物经过两步反应，先与三氯氧磷反应，再与乙醇胺反应，生成式(I)化合物。反应式为：
其中R如上所定义。
在有机溶剂二氯甲烷、氯仿、三氯乙烯、四氢呋喃中，或者上述溶剂的混合溶剂中，在三乙胺存在的条件下，式(V)化合物与三氯氧磷发生反应。式(V)化合物与三氯氧磷、三乙胺之间的摩尔比最好在1∶1.1～2.5∶1.5～3.5，与有机溶剂之间质量体积比在1∶6～12，反应温度控制在-10～50度，以-5～35度较好，一般在2～6小时之间即可反应完全。反应完全后过滤，滤液减压浓缩。在上述有机溶剂中，在三乙胺存在的条件下，浓缩后的产品与乙醇胺反应，式(V)化合物与乙醇胺、三乙胺的摩尔比为1∶1.1～3∶2～8，与有机溶剂的质量体积比在1∶3～10为好，控制温度在0～20度之间，反应10～50分钟，一般在15～40分钟即可反应完毕，然后过滤，减压浓缩就可得到式(I)化合物粗品，粗品用环己烷、石油醚或者正己烷进行精制，即可生成式(I)化合物。另外减压浓缩得到的固体经过水解也可得到化合物I粗品，粗品经过重结晶，即可生成化合物I。本方法步骤简单，简化了工艺，降低了生产成本。
本发明提供的式(I)化合物的制备方法具有以下突出优点：
1、本发明工艺不仅可以用于实验室内合成，更重要的是可以作为工业化生产的技术进行大规模生产。
2、制备中间体式(III)化合物过程中，使用极性有机溶剂及无机碱体系，使反应条件更加温和，后处理更为简单，生成的中间体式(IV)化合物不需进一步提纯，就可直接用于下一步反应。
3、本工艺避免使用药品生产中严格限制的四氯化碳溶剂，从而在根本上排除了四氯化碳溶剂残留问题，使得直接用于脂质体剂型中的本产品质量更为安全可靠。
4、在制备中间体式(V)化合物时，本工艺所使用的有机溶剂不需提前干燥处理，并且反应后的产物纯度很高，收率达到100％，为工业化生产奠定了基础。
5、在由中间体式(V)化合物制备式(I)化合物时，本工艺合成方法简便，步骤较少，只有两步，极大的简化了工艺，降低了生产成本。
具体实施方式
通过下述实施例将有助于理解本发明，但不应构成对本发明的内容的限制。
实施例1：制备异亚丙基-D-甘露醇
55g(0.40mol)氯化锌溶于200ml丙酮溶液中，加热回流30分钟，加入50g(0.27mol)D-甘露醇继续反应2小时，然后用80ml氯仿，80ml饱和氯化钠萃取分相，在有机相中加入5％的氨水溶液160ml，有机相用无水硫酸镁干燥，旋蒸浓缩得47g白色固体产品为异亚丙基-D-甘露醇。
实施例2：制备异亚丙基-D-甘露醇
100g(0.73mol)氯化锌溶于500ml丙酮溶液中，加热回流30分钟，加入50g(0.27mol)D-甘露醇继续反应2小时，然后加200ml氯仿，200ml饱和氯化钠萃取分相，在有机相中加入5％的氨水溶液400ml，有机相用无水硫酸镁干燥，旋蒸浓缩得49g白色固体产品异亚丙基-D-甘露醇。
实施例3：制备异亚丙基甘油醇
53.9g(0.25mol)高碘酸钠溶于430ml水里，加入36g(0.14mol)异亚丙基-D-甘露醇的异丙醇180ml溶液，温度控制在35℃，反应50分钟，再加入860ml异丙醇，将不溶物滤过，滤液中加硼氢化钠15.8g(0.42mol)，继续反应30分钟，温度控制在40℃，然后萃取，干燥，减压浓缩得黄绿色液体，再经减压蒸馏得到异亚丙基甘油醇32g。Bp.10mm77-79℃，【α】20 D+15.2。
实施例4：制备异亚丙基甘油醇
44.9g(0.21mol)高碘酸钠溶于225ml水里，加入36g(0.14mol)异亚丙基-D-甘露醇的甲醇150ml溶液，温度控制在40℃，反应20分钟，再加入113ml甲醇，将不溶物滤过，滤液中加硼氢化钠11.7g(0.31mol)，继续反应10分钟，温度控制在60℃，然后萃取，干燥，减压浓缩得黄绿色液体，再经减压蒸馏得到异亚丙基甘油醇30.1g。Bp·10mm77-79℃，【α】20 D+15.21。
实施例5：制备异亚丙基甘油醇
89.9g(0.42mol)高碘酸钠溶于2700ml水里，加入36g(0.14mol)异亚丙基-D-甘露醇的乙醇160ml溶液，温度控制在0℃，反应120分钟，再加入8100ml乙醇，将不溶物滤过，滤液中加硼氢化钠42.3g(1.12mol)，继续反应50分钟，温度控制在0℃，然后萃取，干燥，减压浓缩得黄绿色液体，再经减压蒸馏得到异亚丙基甘油醇28.9g。Bp.10mm77-79℃，【α】20 D+15.22。
实施例6：制备3-苄基甘油醇
反应瓶中加入8g(0.06mol)异亚丙基甘油醇和80ml乙腈，以及7.2g(0.18mol)氢氧化钠和8.9g(0.07mol)氯化苄，温度在60℃，反应2小时后，乙醚萃取，有机相减压蒸除，得到的液体加甲醇80ml，0.5N盐酸40ml加热回流，反应120分钟，反应停止后用石油醚萃取，有机相干燥，将溶液减压蒸除，得到3-苄基甘油醇8.2g。
实施例7：制备3-苄基甘油醇
反应瓶中加入8g(0.06mol)异亚丙基甘油醇和320ml甲基乙基亚砜，以及31.8g(0.3mol)碳酸钠和22.8g(0.18mol)氯化苄，温度在0℃，反应6小时后，二氯甲烷萃取，有机相减压蒸除，得到的液体加异丙醇320ml，3N的硫酸64ml加热回流，反应30分钟，反应停止后用乙酸乙酯萃取，有机相干燥，将溶液减压蒸除，得到3-苄基甘油醇8.5g。
实施例8：制备3-苄基甘油醇
反应瓶中加入8g(0.06mol)异亚丙基甘油醇和200ml二甲基亚砜，以及6.7(0.12mol)g氢氧化钾和19.0g(0.15mol)氯化苄，温度在40℃，反应4.5小时后，甲基叔丁基醚萃取，有机相减压蒸除，得到的液体加四氢呋喃160ml，1.5N的盐酸48ml加热回流，反应90分钟，反应停止后用二氯甲烷萃取，有机相干燥，将溶液减压蒸除，得到3-苄基甘油醇8.9g。
实施例9：制备3-苄基甘油醇
反应瓶中加入8g(0.06mol)异亚丙基甘油醇和240ml乙腈，以及5.0(0.09mol)g氢氧化钾和15.2g(0.12mol)溴化苄，温度在35℃，反应4小时后，异丙醚萃取，有机相减压蒸除，得到的液体加甲醇200ml，1.5N的硫酸64ml加热回流，反应75分钟，反应停止后用正己烷萃取，有机相干燥，将溶液减压蒸除，得到3-苄基甘油醇8.8g。
实施例10：制备3-苄基甘油醇
反应瓶中加入8g(0.06mol)异亚丙基甘油醇和200ml甲基乙基亚砜，以及33.1(0.24mol)g碳酸钾和15.9g(0.13mol)氯化苄，温度在25℃反应3.5小时后，氯仿萃取，有机相减压蒸除，得到的液体加四氢呋喃180ml，1.5N的盐酸50ml加热回流，反应90分钟，反应停止后用石油醚萃取，有机相干燥，将溶液减压蒸除，得到3-苄基甘油醇8.9g。
实施例11：制备3-苄基甘油醇
反应瓶中加入8g(0.06mol)异亚丙基甘油醇和200ml乙腈，以及10.1(0.12mol)g碳酸氢钠和19.0g(0.15mol)氯化苄，温度在10℃反应5.5小时后，乙醚萃取，有机相减压蒸除，得到的液体加异丙醇200ml，0.5N的硫酸200ml加热回流，反应100分钟，反应停止后用二氯甲烷萃取，有机相干燥，将溶液减压蒸除，得到3-苄基甘油醇8.3g。
实施例12：制备3-苄基甘油醇
反应瓶中加入8g(0.06mol)异亚丙基甘油醇和160ml二甲基亚砜，以及6.2(0.11mol)g氢氧化钾和13.9g(0.11mol)溴化苄，温度在5℃反应6小时后，乙酸乙酯萃取，有机相减压蒸除，得到的液体加四氢呋喃800ml，2N的盐酸40ml加热回流，反应55分钟，反应停止后用正己烷萃取，有机相干燥，将溶液减压蒸除，得到3-苄基甘油醇8.5g。
实施例13：制备3-苄基二硬脂酰甘油酯
4g(0.02mol)的3-苄基甘油醇溶于120ml四氢呋喃中，加入11.9g(0.042mol)的硬脂酸，5.05g(0.04mol)的N，N-二异丙基碳二亚胺，以及4-二甲胺基吡啶0.20g(0.0016mol)，30度下搅拌1.5小时，反应停止后，把沉淀过滤，滤液减压浓缩得固体，用乙醇精制粗品，得3-苄基二硬脂酰甘油酯10.5g。mp：48～49℃，【α】20 D+5.78(c7.5，CHCl3)，HPLC：95.6％。
实施例14：制备3-苄基二棕榈酰甘油酯
4g(0.02mol)的3-苄基甘油醇溶于400ml氯仿中，加入13.8g(0.054mol)的棕榈酸，14.42g(0.07mol)的二环己基碳二亚胺，吡啶0.47g(0.006mol)，0度下搅拌5小时，反应停止后，把沉淀过滤，滤液减压浓缩得固体，用乙醚精制粗品，得3-苄基二棕榈酰甘油酯11.2g。mp：42～43℃，【α】20 D+6.21(c8.5，CHCl3)，HPLC：94.1％。
实施例15：制备3-苄基二豆寇酰甘油酯
4g(0.02mol)的3-苄基甘油醇溶于240ml二氯乙烷中，加入10.03g(0.044mol)的豆寇酸，8.66g(0.05mol)的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，三乙胺0.30g(0.003mol)，15度下搅拌3小时，反应停止后，把沉淀过滤，滤液减压浓缩得固体，用乙醇精制粗品，得3-苄基二豆寇酰甘油酯9.2g。mp：34～36℃，【α】20 D+5.6(c7.1，CHCl3)，HPLC：94.5％。
实施例16：制备二硬脂酰甘油酯
4g(0.0056mol)3-苄基二硬脂酰甘油酯，加入80ml甲醇，10％钯碳1.2g，进行氢解脱苄反应，温度控制在30℃左右，压力为0.7Mpa，反应时间为15小时，反应停止后，过滤钯碳，滤液浓缩得3.49g二硬脂酰甘油酯，收率100％。mp：74～76℃，【α】20 D-2.9(c 6.2，CHCl3)，HPLC：97.9％。
实施例17：制备二棕榈酰甘油酯
4g(0.006mol)3-苄基二棕榈酰甘油酯，加入160ml氯仿，5％钯碳2.8g，进行氢解脱苄反应，温度控制在60℃左右，压力为2.5Mpa，反应时间为8小时，反应停止后，过滤钯碳，滤液浓缩得3.45g二棕榈酰甘油酯，收率100％。mp：66～68℃，【α】20 D-2.7(c7.6，CHCl3)，HPLC：97.5％。
实施例18：制备二豆寇酰甘油酯
4g(0.0066mol)3-苄基二豆寇酰甘油酯，加入100ml四氢呋喃，10％钯碳1.6g，进行氢解脱苄反应，温度控制在40℃左右，压力为1.0Mpa，反应时间为12小时，反应停止后，过滤钯碳，滤液浓缩得3.4g二豆寇酰甘油酯，收率100％。mp：58～60℃，【α】20 D-3.0(c6.9，CHCl3)，HPLC：96.8％。
实施例19：制备二硬脂酰磷脂酰乙醇胺
将2g(0.003mol)二硬脂酰甘油酯、0.51g(0.0033mol)三氯氧磷、0.45g(0.0045mol)三乙胺溶于12ml二氯甲烷的溶液，温度-5度，然后反应6小时，反应停止后，过滤，滤液浓缩，得到浓缩液，再与0.20g(0.0033mol)乙醇胺、0.61g(0.006mol)三乙胺在3ml氯仿溶液中反应，温度0度，反应40分钟，过滤，滤液浓缩，得到粗品。粗品用石油醚进行精制，得到二硬脂酰磷脂酰乙醇胺1.9g。1H-NMR(CDCl3，δppm)：0.88(6H，t)，1.22-1.26(56H，m)，1.60(4H，d)，2.20-2.31(4H，m)，3.21-3.23(2H，m)，4.0(2H，d)，4.08-4.16(3H，m)，4.35-4.36(1H，m)，5.22(1H，s)，8.22(3H，s)。
实施例20：制备二棕榈酰磷脂酰乙醇胺
将2g(0.0035mol)二棕榈酰甘油酯、1.34g(0.0087mol)三氯氧磷、1.21g(0.012mol)三乙胺溶于24ml氯仿溶液中，温度控制在35度，然后反应2小时，反应停止后过滤，滤液浓缩，得到浓缩液，再与0.55g(0.009mol)乙醇胺、2.42g(0.024mol)三乙胺在20ml四氢呋喃溶液中反应，温度20度，反应15分钟，过滤，滤液浓缩，得到粗品。粗品用正己烷进行精制，得到二棕榈酰磷脂酰乙醇胺2.1g。1H-NMR(CDCl3，δppm)：0.88(6H，t)，1.23-1.27(48H，m)，1.64(4H，d)，2.27-2.32(4H，m)，3.22-3.26(2H，m)，4.1(2H，d)，4.12-4.19(3H，m)，4.36-4.38(1H，m)，5.23(1H，s)，8.33(3H，s)。
实施例21：制备二豆寇酰磷脂酰乙醇胺
将2g(0.004mol)二豆寇酰甘油酯、1.23g(0.008mol)三氯氧磷、1.01g(0.01mol)三乙胺溶14ml三氯乙烯溶液，温度20度，然后反应4小时，反应停止后，过滤，滤液浓缩，得到浓缩液，再与0.49g(0.008mol)乙醇胺、2.02g(0.02mol)三乙胺在12ml氯仿溶液中反应，温度15度，反应30分钟，过滤，滤液浓缩，得到粗品。粗品用环己烷进行精制，得到二豆寇酰磷脂酰乙醇胺1.96g。1H-NMR(CDCl3，δppm)：0.89(6H，t)，1.24-1.27(40H，m)，1.60(4H，d)，2.20-2.32(4H，m)，3.21-3.23(2H，m)，4.0(2H，d)，4.10-4.16(3H，m)，4.36-4.38(1H，m)，5.23(1H，s)，8.33(3H，s)。
实施例22：制备二棕榈酰磷脂酰乙醇胺
将2g(0.0035mol)二棕榈酰甘油酯、0.97g(0.0063mol)三氯氧磷、0.71g(0.007mol)三乙胺溶于10ml三氯乙烯溶液、4ml二氯甲烷中，温度控制在0度，然后反应5.5h，反应停止后，过滤，滤液浓缩，得到浓缩液，再与0.43g(0.007mol)乙醇胺和1.01g(0.01mol)三乙胺在14ml二氯甲烷溶液中反应，温度5度，反应35分钟，过滤，滤液浓缩，得到粗品。粗品用正己烷进行精制，得到二棕榈酰磷脂酰乙醇胺2.08g。HPLC：98.1％。
实施例23：制备二棕榈酰磷脂酰乙醇胺
将2g(0.003mol)二硬脂酰甘油酯、1.06g(0.0069mol)三氯氧磷、0.91g(0.009mol)三乙胺溶于20ml四氢呋喃溶液中，温度控制在10度，然后反应4.5小时，反应停止后，过滤，滤液浓缩，得到浓缩液，再与0.49g(0.008mol)乙醇胺和1.52g(0.015mol)三乙胺在16ml四氢呋喃溶液中反应，温度10度，反应25分钟，过滤，滤液浓缩，得到粗品。粗品用正己烷进行精制，得到二棕榈酰磷脂酰乙醇胺1.97g。HPLC：98.0％。
实施例24：制备二棕榈酰磷脂酰乙醇胺
将2g(0.0035mol)二棕榈酰甘油酯、0.77g(0.005mol)三氯氧磷、0.91g(0.009mol)三乙胺溶于12ml三氯乙烯、4ml四氢呋喃溶液中，温度控制在15度，然后反应3小时，反应停止后，过滤，滤液浓缩，得到浓缩液，再与0.31g(0.005mol)乙醇胺和1.01g(0.01mol)三乙胺在8ml氯仿溶液中反应，温度20度，反应20分钟，过滤，滤液浓缩，得到粗品。粗品用石油醚进行精制，得到二棕榈酰磷脂酰乙醇胺2.06g。HPLC：98.2％。
实施例25：制备二棕榈酰磷脂酰乙醇胺
将2g(0.003mol)二硬脂酰甘油酯、0.92g(0.006mol)三氯氧磷、0.71g(0.007mol)三乙胺溶于18ml四氢呋喃、4ml氯仿溶液中，温度控制在30度，然后反应2.5小时，反应停止后，过滤，滤液浓缩，得到浓缩液，再与0.37g(0.006mol)乙醇胺和1.21g(0.012mol)三乙胺在10ml四氢呋喃溶液中反应，温度15度，反应20分钟，过滤，滤液浓缩，得到粗品。粗品用正己烷进行精制，得到二棕榈酰磷脂酰乙醇胺2.01g。HPLC：98.1％。
Claims (12)
1. 一种式(I)的化合物二脂肪酰磷脂酰乙醇胺的制备方法，
其中R代表C11、C13、C15、C17的烷基，
其特征在于：
(1)、在丙酮溶剂中，在氯化锌存在的条件下，D-甘露醇与丙酮加热反应，生成异亚丙基甘露醇；
(2)、异亚丙基甘露醇在低级醇中，与高碘酸钠反应，再与硼氢化钠在低级醇中反应，得到式(II)化合物
(3)、在极性有机溶剂乙腈、二甲基亚砜、二乙基亚砜或者甲基乙基亚砜中，在无机碱存在下，式(II)化合物与卤化苄反应，生产苄基产物，然后苄基产物在甲醇、异丙醇或者四氢呋喃溶液中，与盐酸或硫酸溶液反应，得到式(III)化合物
(4)、在有机溶剂四氢呋喃、氯仿、二氯甲烷或者二氯乙烷溶液中，式(III)化合物与脂肪酸、脱水剂、有机碱反应，得到式(IV)化合物
其中R代表C11、C13、C15、C17的烷基；
(5)、在甲醇、乙醇、异丙醇、氯仿或者四氢呋喃溶液中，式(IV)化合物在钯碳的催化作用下，得到式(V)的化合物
其中R如以上所定义；
(6)、在有机溶剂二氯甲烷、氯仿、三氯乙烯或四氢呋喃，或者以上溶剂的混合溶剂中，在三乙胺存在的条件下，式(V)的化合物与三氯氧磷反应，反应产物再与乙醇胺反应，得到式(I)的化合物。
2. 根据权利要求1所述的二脂肪酰磷脂酰乙醇胺的制备方法，其特征在于式(II)化合物的制备过程中，异亚丙基甘露醇与高碘酸钠、硼氢化钠的摩尔比为1∶1.2～5∶2.1～12。
3. 根据权利要求1所述的二脂肪酰磷脂酰乙醇胺的制备方法，其特征在于式(III)化合物的制备过程中，无机碱用氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾或碳酸氢钾。
4. 根据权利要求1所述的二脂肪酰磷脂酰乙醇胺的制备方法，其特征在于式(III)化合物的制备过程中，卤化苄用氯化苄或溴化苄。
5. 根据权利要求1、3或4所述的二脂肪酰磷脂酰乙醇胺的制备方法，其特征在于式(III)化合物的制备过程中，式(II)化合物、卤化苄、无机碱、有机溶剂的摩尔体积比为1.0∶1.1～5.0∶0.5～8.0∶6.0～50。
6. 根据权利要求1所述的二脂肪酰磷脂酰乙醇胺的制备方法，其特征在于式(IV)化合物的制备过程中，脂肪酸为12、14、16、18碳链长度的饱和脂肪酸。
7. 根据权利要求1所述的二脂肪酰磷脂酰乙醇胺的制备方法，其特征在于式(IV)化合物的制备过程中，脱水剂用N，N-二异丙基碳二亚胺、N，N-二环己基碳二亚胺或1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐。
8. 根据权利要求1所述的二脂肪酰磷脂酰乙醇胺的制备方法，其特征在于式(IV)化合物的制备过程中，有机碱用1，8-二氮杂双环(5.4.0)十一-7-烯、三乙胺、吡啶或者二甲胺基吡啶。
9. 根据权利要求1、6、7或8所述的二脂肪酰磷脂酰乙醇胺的制备方法，其特征在于式(IV)化合物的制备过程中，式(III)化合物、脂肪酸、脱水剂、有机碱的摩尔比为1.0∶2.0～3.0∶2.0～5.0∶0.05～0.5。
10. 根据权利要求1所述的二脂肪酰磷脂酰乙醇胺的制备方法，其特征在于式(V)化合物的制备过程中，式(IV)化合物、钯碳和溶剂的质量体积比为1∶0.1～0.8∶15～50。
11. 根据权利要求1所述的二脂肪酰磷脂酰乙醇胺的制备方法，其特征在于式(I)化合物的制备过程中，式(V)化合物、三氯氧磷、三乙胺之间的摩尔比为1∶1.1～2.5∶1.5～3.5。
12. 根据权利要求1所述的二脂肪酰磷脂酰乙醇胺的制备方法，其特征在于式(I)化合物的制备过程中，式(V)化合物、乙醇胺、三乙胺的摩尔比为1∶1.1～3∶2～8。
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