CN116003271A - 一种季铵类脂质的合成方法 - Google Patents

一种季铵类脂质的合成方法 Download PDF

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CN116003271A CN202211593320.3A CN202211593320A CN116003271A CN 116003271 A CN116003271 A CN 116003271A CN 202211593320 A CN202211593320 A CN 202211593320A CN 116003271 A CN116003271 A CN 116003271A
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Abstract

本发明属于有机合成领域，公开了一种季铵类脂质的合成方法。该合成方法包括以下步骤：将伯醇、叔胺、碱、氯甲基磺酰氟混合，反应，制得季铵类脂质。本发明的合成方法，是以伯醇、叔胺为原料，在碱存在的条件下，通过氯甲基磺酰氟介导伯醇和叔胺的脱羟基偶联合成季铵类脂质。该合成方法避免使用对环境不友好的有机卤化物，符合绿色化学要求，所用氯甲基磺酰氟催化剂可使用二氯甲烷轻松合成，且所使用原料廉价易得无污染，反应条件温和，转化率高，分离纯化步骤简单，产物纯度高，产率高，产率不低于75％。

Description

一种季铵类脂质的合成方法
技术领域
本发明属于有机合成领域，特别涉及一种季铵类脂质的合成方法。
背景技术
脂质体是磷脂依靠疏水缔合作用在水中自发形成的一种分子有序组合体，为多层囊泡结构。脂质体具有生物相容性好、低毒性、低免疫反应等优点。脂质体作为被成功应用于临床的新型载药系统之一，具备良好的应用前景和众多的优势。与传统剂型相比，其优势包括可增加难溶性药物的溶解度、延长体内半衰期、具备靶向于肿瘤部位的能力、改善药物的药动学性质、提高药物的疗效以及减轻不良反应等。目前，脂质体在医药领域、化妆品领域等具有广泛应用。
阳离子脂质可与带负电荷的核酸(DNA)结合，并将其从细胞外送入细胞核内，使DNA在细胞核内表达，从而调控细胞的生长。这在生命科学相关的研究中具有至关重要的作用，同时也作为“基因治疗”的一种方式，具有广阔的应用前景。但是阳离子脂质在临床应用仍然存在困难。阳离子脂质基因复合物由于表面一直带有正电荷，在血液循环过程中，易于与血浆中的血清蛋白产生非特异性吸附，形成大尺寸的聚集体，该聚集体易被网状内皮系统清除，导致其血液循环时间短，稳定性差，运转效率低。所以高效低毒的阳离子脂质亟待被开发，应用于医药、临床等领域。
阳离子脂质的头部大都包含胺类基团，从简单的氨基到被甲基或羟乙基团取代的季铵盐。目前合成季铵类脂质的主要方法还是通过门舒特金反应(Menschutkinreaction)，由叔胺化合物与有机卤化物反应生成季铵盐。但是有机卤化物多数有毒、亲脂肪、难生物代谢，因此一旦进入生物体内就容易积累，并通过血液在全身各个脏器分布，造成长久且复杂的损害，影响细胞的正常分裂，干扰生物酶的活性，引起多重疾病或生理功能紊乱。并且这类物质具有环境持久性，可在生态系统中不断地迁移、转化、积累和富集，会严重地危害到生态环境。
现有技术中利用硫酰氟气体催化伯醇脱羟基与胺的偶联反应，实现了铵盐的合成，反应操作简单，底物范围广。但是该技术方案由于气液非均相反应存在反应难以控制，反应时间较长，反应不彻底等缺点，所以不适合工业生产。
另外，现有技术中季铵类脂质的合成方法的反应温度偏高，不利于长链脂质的合成，且产物产率一般偏低。
因此，亟需提供一种新的季铵类脂质的合成方法，该合成方法不仅可在低温下进行，而且经济高效，产物产率高。
发明内容
本发明旨在至少解决上述现有技术中存在的技术问题之一。为此，本发明提出一种季铵类脂质的合成方法。本发明所述合成方法避免使用对环境不友好的有机卤化物，通过氯甲基磺酰氟介导伯醇和叔胺化合物的脱羟基偶联合成季铵类脂质。本发明所述合成方法反应条件温和、操作简单、安全环保、原料廉价易得，后处理简便且绿色，产物纯度高、产率高。
本发明的发明构思为：本发明制得的产物是一类季铵类脂质，是以伯醇、叔胺为原料，在碱存在的条件下，通过氯甲基磺酰氟介导伯醇和叔胺的脱羟基偶联合成季铵类脂质。该合成方法反应条件温和、操作简单、安全环保、经济高效、易于纯化，产率高(产率不低于75％)，可以应用于一系列季铵类脂质的合成，满足实验室大量制备和工业生产放大的条件。
本发明提供一种季铵类脂质的合成方法。
具体的，一种季铵类脂质的合成方法，包括以下步骤：
将伯醇、叔胺、碱、氯甲基磺酰氟混合，反应，制得所述季铵类脂质。
即上述合成方法以伯醇、叔胺为原料，在碱催化剂存在的条件下，通过氯甲基磺酰氟介导伯醇和叔胺的脱羟基偶联合成季铵类脂质。
优选的，所述伯醇的结构式为R1-OH，叔胺的结构式为
Figure BDA0003995789780000021
其中R1、R2、R3、R4分别独立地选自取代或未取代的C1-C25烷基、C2-C25烯基、C2-C25炔基、C1-C25环烷基、H，且R1不为H。
优选的，所述取代的C1-C25烷基、C2-C25烯基、C2-C25炔基、C1-C25环烷基的取代基为C1-C10烃基、C1-C10环烷基、氧甲基、氟、取代或未取代的磷酸酯。
优选的，所述C1-C25烷基、C2-C25烯基、C2-C25炔基、C1-C25环烷基中包含或不包含其他官能团，其他官能团包括酯基、羰基、羟基、羧基、磷酸酯中的至少一种。
优选的，R1、R2、R3、R4各自或相互组合连接形成4-10元杂环，其中，杂环包含1-6个杂原子，所述杂原子选自氮、硫或氧。杂环作为R1、R2、R3或R4存在于伯醇或叔胺中。
优选的，所述季铵类脂质的结构式为
Figure BDA0003995789780000031
其中R1、R2、R3、R4与伯醇中的R1，叔胺中的R2、R3、R4与保持一致，A-为卤素负离子或酸根负离子。
优选的，所述季铵类脂质选自
Figure BDA0003995789780000032
Figure BDA0003995789780000033
Figure BDA0003995789780000034
中的至少一种。
优选的，所述碱选自N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、醋酸钾、叔丁醇锂、叔丁醇钠、叔丁醇钾、甲醇钠、乙醇钠、磷酸钾、磷酸二氢钾、碳酸铯中的至少一种，优选碱为碳酸钠。
上述合成方法的合成路径如下所示：
Figure BDA0003995789780000041
优选的，所述反应的温度为10-80℃；进一步优选的，所述反应的温度为20-80℃；更优选的，所述反应的温度为20-25℃。
优选的，所述反应的时间为4-24小时，优选6-24小时，更优选6-12小时。根据反应的原料种类不同，反应时间有所不同。
优选的，所述伯醇、叔胺、氯甲基磺酰氟、碱的摩尔比为1:(0.1-6):(0.1-12):(0.1-11)；进一步优选的，所述伯醇、叔胺、氯甲基磺酰氟、碱的摩尔比为1:(0.2-5):(0.2-10):(0.1-10)；更优选的，所述伯醇、叔胺、氯甲基磺酰氟、碱的摩尔比为1.5:1:1.5:2。
优选的，所述反应是在溶剂条件下进行，即将各原料加入到溶剂中进行反应。
优选的，所述溶剂选自二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、1,4-二氧六环、苯、甲苯、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃、氯苯、二氯甲烷、氯仿、乙二醇、水中的至少一种，优选溶剂为氯苯。
优选的，所述反应结束后，还包括加入酸酸化的过程。酸化反应产物的pH至酸性，优选酸化反应产物的pH至5-6。
优选的，所述反应结束后，过滤，取滤液，酸化，萃取，浓缩，重结晶，得到纯度高的产物(季铵类脂质)。
优选的，所述萃取所用的溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、乙酸乙酯、乙醚、甲苯、正己烷、苯中的至少一种，优选乙酸乙酯。
优选的，所述重结晶所用的溶剂为水、N,N-二甲基甲酰胺、氯苯、二甲苯、甲苯、乙腈、乙醇、四氢呋喃、氯仿、乙酸乙酯、冰醋酸、四氯化碳、苯、环己烷、丁酮、丙酮、石油醚、乙醚、六甲基磷酰胺、N-甲基吡咯烷酮、1,4-二氧六环、乙二醇单甲醚中的至少一种，优选甲苯。
相对于现有技术，本发明的有益效果如下：
(1)本发明提供了一种季铵类脂质的合成方法，是以伯醇、叔胺为原料，在碱存在的条件下，通过氯甲基磺酰氟介导伯醇和叔胺的脱羟基偶联合成季铵类脂质。该合成方法避免使用对环境不友好的有机卤化物，符合绿色化学要求，所用氯甲基磺酰氟催化剂可使用二氯甲烷轻松合成，且所使用原料廉价易得无污染，反应条件温和，转化率高，分离纯化步骤简单，产物纯度高，产率高(产率不低于75％)。
(2)本发明制得的季铵类脂质属于阳离子脂质体，本发明的合成方法可用于制备一系列阳离子脂质体，极大地扩展了阳离子脂质体的底物范围，有望发现更高效、稳定、安全的阳离子脂质体，为阳离子脂质体的深入研究提供了新的思路和方法。
具体实施方式
为了让本领域技术人员更加清楚明白本发明所述技术方案，现列举以下实施例进行说明。需要指出的是，以下实施例对本发明要求的保护范围不构成限制作用。
以下实施例中所用的原料、试剂或装置如无特殊说明，均可从常规商业途径得到，或者可以通过现有已知方法得到。
实施例1
结构式为
Figure BDA0003995789780000051
的季铵类脂质的制备，涉及的反应方程式(方程式中只记录目标产物)如下所示：
Figure BDA0003995789780000052
上述季铵类脂质的合成方法，包括以下步骤：
向500mL烧瓶中加入碳酸钠(20mmol)、上述的叔胺(10mmol)、氯甲基磺酰氟(15mmol)、甲醇(15mmol)和氯苯(150mL)，室温25℃(上述方程式中“rt”表示室温25℃)下搅拌反应12h后，然后加入盐酸酸化至pH为5，然后用乙酸乙酯萃取三次，合并萃取所得的有机相后用无水Na2SO4干燥，浓缩得到粗品，将粗品溶于甲苯中重结晶，收集固体产物并在真空中干燥至恒重，得到5.45g的目标产物(按质量分数计，纯度为98％)，目标产物的收率为76％。
本实施例制得的产物季铵类脂质的核磁共振氢谱表征结果为：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm)5.6(m,1H)；5.28(m,4H)；4.5(t,2H)；4.05(dd,1H)；3.7(dd,1H,)；3.47(s,9H)；2.26(m,4H)；1.9(m,8H)；1.5(m,4H)；1.4-1.2(m,36H)；0.82(dt,6H)。
实施例2
结构式为
Figure BDA0003995789780000061
的季铵类脂质的制备，涉及的反应方程式(方程式中只记录目标产物)如下所示：
Figure BDA0003995789780000062
上述季铵类脂质的合成方法，包括以下步骤：
向1000mL烧瓶中加入三乙胺(即Et3N，200mmol)、上述叔胺衍生物(100mmol)、氯甲基磺酰氟(150mmol)、甲醇(150mmol)和氯苯(300mL)，室温(上述方程式中“rt”表示室温25℃)下搅拌反应12h后，加入盐酸酸化至pH为5.5，然后用乙酸乙酯萃取三次，合并萃取所得的有机相后用无水Na2SO4干燥，浓缩得到粗品，将粗品溶于甲苯中重结晶，收集固体产物并在真空中干燥至恒重，得到56.5g的目标产物(按质量分数计，纯度为98％)，目标产物的收率为82％。
本实施例制得的产物季铵类脂质的核磁共振氢谱表征结果为：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm)6.57(dd,1H)；6.29(dd,1H)；5.73(dd,1H)；5.59(m,1H)；4.47(dd,1H)；4.29(d,1H)；4.04(m,4H)；3.88(m 2H)；3.41(s,3H)；3.38(s,3H)；3.27(s,3H)；2.28(m,4H)；1.54(m,4H)；1.22(m,40H)；0.84(t,6H)。
实施例3
结构式为
Figure BDA0003995789780000071
的季铵类脂质的制备，涉及的反应方程式(方程式中只记录目标产物)如下所示：
Figure BDA0003995789780000072
上述季铵类脂质的合成方法，包括以下步骤：
向500mL烧瓶中加入碳酸钠(20mmol)、上述叔胺(10mmol)、氯甲基磺酰氟(15mmol)、甲醇(15mmol)和氯苯(150mL)，40℃下搅拌反应12h后，加入盐酸酸化至pH为6，用乙酸乙酯萃取三次，合并所得有机相后用无水Na2SO4干燥，浓缩得到粗品，将粗品溶于甲苯中重结晶，收集固体产物并在真空中干燥至恒重，得到6.0g的目标产物(按质量分数计，纯度为99％)，目标产物的收率为89％。
本实施例制得的产物季铵类脂质的核磁共振氢谱表征结果为：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm)5.34(m,4H)；4.06-3.52(m,7H)；3.50-3.33(m,10H)；2.08-1.90(m,8H)；1.75(m,2H)；1.52(m,8H)；1.45-1.16(m,50H)；0.85(t,6H)。
实施例4
结构式为
Figure BDA0003995789780000081
的季铵类脂质的制备，涉及的反应方程式(方程式中只记录目标产物)如下所示：
Figure BDA0003995789780000082
上述季铵类脂质的合成方法，包括以下步骤：
向500mL烧瓶中加入碳酸钠(20mmol)、上述叔胺(10mmol)、氯甲基磺酰氟(15mmol)、4-羟甲基苯甲酸(15mmol)和氯苯(150mL)，室温(上述方程式中“rt”表示室温25℃)下搅拌反应36h后，用二氯甲烷萃取三次，合并所得有机相后用无水Na2SO4干燥，浓缩得到粗品，将粗品溶于甲苯中重结晶，收集固体产物并在真空中干燥至恒重，得到6.25g的目标产物(按质量分数计，纯度为99％)，目标产物的收率为80％。
本实施例制得的产物季铵类脂质的核磁共振氢谱表征结果为：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm)8.10(m,2H)；δ7.70(m,2H)；δ5.60(m,1H)；δ5.30(m,4H)；δ4.80(m,2H)；δ4.30(m,2H)；δ3.90(m,2H)；δ3.3(s,3H)；δ3.20(s,3H)；δ2.30(m,4H)；δ2.04(m,8H)；δ1.62(m,4H)；δ1.20-1.50(m,40H)；δ0.90(t,6H)。
实施例5
结构式为
Figure BDA0003995789780000083
的季铵类脂质的制备，涉及的反应方程式(方程式中只记录目标产物)如下所示：
Figure BDA0003995789780000091
上述季铵类脂质的合成方法，包括以下步骤：
向1000mL烧瓶中加入碳酸钠(200mmol)、上述叔胺(100mmol)、氯甲基磺酰氟(150mmol)、醇(150mmol)和氯苯(300mL)，室温(上述方程式中“rt”表示室温25℃)下搅拌反应12h后，将反应液用溴酸酸化至pH为6，用乙酸乙酯萃取三次，合并所得有机相后用无水Na2SO4干燥，浓缩得到粗品，将粗品溶于甲苯中重结晶，收集固体产物并在真空中干燥至恒重，得到65.1g的目标产物(按质量分数计，纯度为99％)，目标产物的收率为80％。
本实施例制得的产物季铵类脂质的核磁共振氢谱表征结果为：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm)9.76(t,1H)；5.35(m,4H)；4.06-3.52(m,7H)；3.50-3.32(m,10H)；2.44(dt,2H)；2.07-1.90(m,8H)；1.75(m,2H)；1.54(m,6H)；1.43-1.17(m,50H)；0.87(t,6H)。
对比例1
结构式为
Figure BDA0003995789780000092
的季铵类脂质的制备，涉及的反应方程式(方程式中只记录目标产物)如下所示：
Figure BDA0003995789780000101
上述季铵类脂质的合成方法，包括以下步骤：
向500mL烧瓶中加入碳酸钠(20mmol)、上述的叔胺(10mmol)、溴甲基磺酰氟(5mmol)，甲醇(15mmol)和氯苯(150mL)，室温25℃(上述方程式中“rt”表示室温25℃)下搅拌反应12h后，然后加入盐酸酸化至pH为5，然后用乙酸乙酯萃取三次，合并萃取所得的有机相后用无水Na2SO4干燥，浓缩得到粗品，将粗品溶于甲苯中重结晶，收集固体产物并在真空中干燥至恒重，得到1.68g的目标产物(按质量分数计，纯度为98％)，目标产物的收率为23％。
本对比例制得的产物季铵类脂质的核磁共振氢谱表征结果为：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm)5.6(m,1H)；5.28(m,4H)；4.5(t,2H)；4.05(dd,1H)；3.7(dd,1H,)；3.47(s,9H)；2.26(m,4H)；1.9(m,8H)；1.5(m,4H)；1.4-1.2(m,36H)；0.82(dt,6H)。
对比例2
结构式为
Figure BDA0003995789780000102
的季铵类脂质的制备，涉及的反应方程式(方程式中只记录目标产物)如下所示：
Figure BDA0003995789780000111
上述季铵类脂质的合成方法，包括以下步骤：
向500mL烧瓶中加入碳酸钠(20mmol)、上述的叔胺(10mmol)、甲醇(15mmol)和氯苯(150mL)，通入硫酰氟气体(15mmol)，室温25℃(上述方程式中“rt”表示室温25℃)下搅拌反应12h后，然后加入盐酸酸化至pH为5，然后用乙酸乙酯萃取三次，合并萃取所得的有机相后用无水Na2SO4干燥，浓缩得到粗品，将粗品溶于甲苯中重结晶，收集固体产物并在真空中干燥至恒重，得到1.1g的目标产物(按质量分数计，纯度为98％)，目标产物的收率为16％。
本对比例制得的产物季铵类脂质的核磁共振氢谱表征结果为：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm)5.6(m,1H)；5.28(m,4H)；4.5(t,2H)；4.05(dd,1H)；3.7(dd,1H,)；3.47(s,9H)；2.26(m,4H)；1.9(m,8H)；1.5(m,4H)；1.4-1.2(m,36H)；0.82(dt,6H)。
从上述实施例结果可以看出，在本发明的合成条件下制得的季铵类脂质的产率显著高于对比例条件下的季铵类脂质产率。

Claims (10)

1.一种季铵类脂质的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
将伯醇、叔胺、碱、氯甲基磺酰氟混合，反应，制得所述季铵类脂质。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述伯醇的结构式为R1-OH，叔胺的结构式为
Figure FDA0003995789770000011
其中R1、R2、R3、R4分别独立地选自取代或未取代的C1-C25烷基、C2-C25烯基、C2-C25炔基、C1-C25环烷基、H，且R1不为H。
3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述取代的C1-C25烷基、C2-C25烯基、C2-C25炔基、C1-C25环烷基的取代基为C1-C10烃基、C1-C10环烷基、氧甲基、氟、取代或未取代的磷酸酯。
4.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述季铵类脂质的结构式为
Figure FDA0003995789770000012
其中R1、R2、R3、R4与伯醇中的R1，叔胺中的R2、R3、R4与保持一致，A-为卤素负离子或酸根负离子。
5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述碱选自N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、醋酸钾、叔丁醇锂、叔丁醇钠、叔丁醇钾、甲醇钠、乙醇钠、磷酸钾、磷酸二氢钾、碳酸铯中的至少一种。
6.根据权利要求1-5任一项所述的合成方法，其特征在于，所述反应的温度为10-80℃。
7.根据权利要求6所述的合成方法，其特征在于，所述伯醇、叔胺、氯甲基磺酰氟、碱的摩尔比为1:(0.1-6):(0.1-12):(0.1-11)。
8.根据权利要求6所述的合成方法，其特征在于，所述反应是在溶剂条件下进行，所述溶剂选自二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、1,4-二氧六环、苯、甲苯、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃、氯苯、二氯甲烷、氯仿、乙二醇、水中的至少一种。
9.根据权利要求8所述的合成方法，其特征在于，所述反应结束后，过滤，取滤液，酸化，萃取，浓缩，重结晶，得到所述季铵类脂质。
10.根据权利要求9所述的合成方法，其特征在于，所述萃取所用的溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、乙酸乙酯、乙醚、甲苯、正己烷、苯中的至少一种；所述重结晶所用的溶剂为水、N,N-二甲基甲酰胺、氯苯、二甲苯、甲苯、乙腈、乙醇、四氢呋喃、氯仿、乙酸乙酯、冰醋酸、四氯化碳、苯、环己烷、丁酮、丙酮、石油醚、乙醚、六甲基磷酰胺、N-甲基吡咯烷酮、1,4-二氧六环、乙二醇单甲醚中的至少一种。
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