CN111057100A - 含两种不同侧链的磷脂酰甘油单钠盐的制备方法 - Google Patents
含两种不同侧链的磷脂酰甘油单钠盐的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明属于化合物制备技术领域，特别涉及含两种不同侧链的磷脂酰甘油单钠盐的制备方法，该制备方法以D‑甘露醇为起始原料在丙酮中加热后生成1,1,5,6‑异亚丙基‑D‑甘露醇，经高碘酸钠氧化和硼氢化钠还原后得到异亚丙基甘油醇，然后与含R1基元的脂肪酸进行缩合反应后在酸的存在下脱缩醛保护基，用硅烷保护剂选择性保护伯羟基，使得仲羟基与另一类含R2基元的脂肪酸反应后再脱硅烷保护，脱保护后的产物与三氯氧磷、异亚丙基甘油醇反应后，用酸脱去缩醛保护基，最后用钠盐处理得到终产品；本发明可实现含两种不同侧链的磷脂酰单钠盐的合成，产品的生产过程简单环保，易于操作。
Description
技术领域
本发明属于化合物制备技术领域，特别涉及含两种不同侧链的磷脂酰甘油单钠盐的制备方法。
背景技术
磷脂是生物膜的重要组成成分，磷脂是一种双亲性分子，疏水端是由两条脂肪酸侧链构成，亲水端是由含磷酸酯的结构组成。其固有的既具亲水性又具亲脂性的双亲性质使得磷脂能自发在水介质中形成闭合双分子层。利用该性质发展起来脂质体这种新型药物制剂技术。脂质体作为药物载体具有靶向性、缓释长效性等特点，在药物的定向输送研究中受到广泛重视。在天然磷脂的应用中，由于其寿命短、易被氧化、稳定性差等缺点，应用受到限制。人工合成两亲性材料制备的脂质体，稳定性有较大提高，使脂质体研究和应用领域得到拓展。另外，合成磷脂也可用于脂肪乳、微乳等先进载药技术。
磷脂具有一定特有的生理功能和表面活性，是天然营养素，在医疗保健、食品、化妆品等行业有一定的应用，因此，磷脂类的产品已逐渐备受关注。虽然磷脂酰甘油是一种在自然界中分布较广的磷脂质，但其通常在生物体内含量较少，需要通过人工合成的方法制备。
中国专利CN105273001A公开了一种合成磷脂酰甘油单钠盐的方法：
该方法为一种含相同脂肪酸侧链的磷脂酰甘油单钠盐的合成方法，工艺简便，但限制了人工合成磷脂酰甘油的种类，只限于同种脂肪链的磷脂酰甘油的制备。
发明内容
本发明解决现有技术中存在的上述技术问题，提供一种含两种不同侧链的磷脂酰甘油单钠盐的制备方法。
为解决上述问题，本发明的技术方案如下：
一种含两种不同侧链的磷脂酰甘油单钠盐，结构式如式(Ⅰ)所示：
其中R1和R2代表C12～22的饱和或不饱和烷基链(涉及具体实施例时，R1和R2为不同种烷基链)，
所述含两种不同侧链的磷脂酰甘油单钠盐的制备方法，步骤如下：
(1)、丙酮溶液中，D-甘露醇通过氯化锌脱水生成缩酮保护的羟基。再在水中经过高碘酸钠氧化和硼氢化钠还原后得到式(Ⅱ)化合物。反应式如下：
在丙酮中加入氯化锌，搅拌0.5h，加入D-甘露醇，继续搅拌反应18h，D-甘露醇、氯化锌、丙酮的质量比为1:2～4:10～20，反应完毕后，加入二氯甲烷和饱和氯化钠水溶液，水洗后取有机相，再用氨水洗涤两次，取有机相干燥后浓缩，得到1,1,5,6-异亚丙基-D-甘露醇。将碳酸氢钠溶于水中，加入1,2,5,6-异亚丙基-D-甘露醇，搅拌溶解，冰浴下滴加高碘酸钠，滴加完毕后，反应1～3h，反应温度控制在0～40℃，加入氯化钠，搅拌均匀后过滤除去不溶物，在冰浴下向滤液中加入硼氢化钠，加入完毕后反应1～3h，反应温度控制在0～40℃，反应液用二氯甲烷萃取三次，合并有机相并用干燥剂干燥除水，过滤除去干燥剂，浓缩有机相得无色液体。减压蒸馏纯化后得式(Ⅱ)化合物。
(2)、在缩合反应常用溶剂中以及碱和缩合试剂的存在下，式(Ⅱ)化合物与含R1基元的脂肪酸发生缩合反应，然后在甲醇、异丙醇、二氧六环或四氢呋喃的一种或几种中，与酸发生脱保护反应，得到式(Ⅲ)化合物。反应式如下：
在有机溶剂二氯甲烷、氯仿、二乙基甲酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、二氧六环、四氢呋喃的一种或几种中加入式(Ⅱ)化合物、脂肪酸、缩合试剂和碱，脂肪酸为C12～22的饱和或不饱和烷基链，缩合试剂选自2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯、苯并三氮唑-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐或N,N’-二环己基碳二亚胺中的一种或几种，碱选自碳酸钠、碳酸钾、醋酸钾、三乙胺、1,8-二氮杂双环(5.4.0)十一-7-烯(DBU)、4-二甲氨基吡啶或N,N-二异丙基乙胺中的一种或几种，反应温度为0～40℃，以20～30℃为最佳，反应时间为2～16h，式(Ⅱ)化合物、脂肪酸、缩合试剂和碱的摩尔比为1:1.05～2:1.05～2:0.05～0.3。反应后过滤除去不溶物，减压浓缩，在甲醇、异丙醇、二氧六环或四氢呋喃的一种或几种中，与酸溶液反应，酸为盐酸、硫酸、冰醋酸或磷酸中的一种或几种，反应液中酸的摩尔浓度为0.1～0.5M，反应时间为0.5～4h，反应完毕后减压浓缩反应液，加入适当有机溶剂溶解，用水洗涤至水溶液的pH为中性，取有机相加入干燥剂除水，过滤后除去干燥剂后将滤液减压浓缩，加入石油醚重结晶，式(Ⅱ)化合物和石油醚的质量/体积比为1:10～20，即可得到纯度很高的式(Ⅲ)化合物。
(3)、在溶有有机碱的溶液中，式(Ⅲ)化合物与硅烷保护试剂叔丁基二甲基氯硅烷反应得到式(Ⅳ)化合物。反应式如下：
在式(Ⅲ)化合物、有机碱和有机溶剂的混合液中，将叔丁基二甲基氯硅烷溶于有机溶剂中滴加到混合液中，有机溶剂为四氢呋喃、氯仿或二氯甲烷，碱为三乙胺、咪唑或吡啶中的一种或几种，反应温度为15～40℃，反应时间为0.5～16h，反应完毕后过滤除去不溶物，减压浓缩滤液，柱层析纯化后得到式(Ⅳ)化合物。
(4)、在缩合反应常用溶剂中，在碱和缩合试剂的存在下，式(Ⅳ)化合物与含R2基元的脂肪酸反应，经缩合反应得到式(Ⅴ)化合物。反应式如下：
在有机溶剂二氯甲烷、氯仿、二乙基甲酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、二氧六环、四氢呋喃的一种或几种中加入式(Ⅳ)化合物、脂肪酸、缩合试剂和碱，脂肪酸为C12～22的饱和或不饱和烷基链(R1和R2为不同种烷基链)，缩合试剂选自2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯、苯并三氮唑-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐或N,N’-二环己基碳二亚胺中的一种或几种，碱选自碳酸钠、碳酸钾、醋酸钾、三乙胺、1,8-二氮杂双环(5.4.0)十一-7-烯(DBU)、4-二甲氨基吡啶或N,N-二异丙基乙胺中的一种或几种，反应温度为0～40℃，以20～30℃为最佳，反应时间为2～16h，式(Ⅳ)化合物、脂肪酸、缩合试剂和碱的摩尔比为1:1.05～2:1.05～2:0.05～0.3。反应后过滤除去不溶物，减压浓缩，柱层析纯化后得式(Ⅴ)化合物。
(5)、式(Ⅴ)化合物在酸或氟化物的存在下脱去硅烷保护基，生成式(Ⅵ)化合物。反应式如下：
将式(Ⅴ)化合物溶于在二氯甲烷、氯仿、甲醇、四氢呋喃、二氧六环的一种或几种溶剂中，加入酸或氟化物的脱保护试剂搅拌反应，脱保护试剂可以选用四正丁基氟化铵，其中，式(Ⅴ)化合物、脱保护试剂与醋酸(反应过程中添加醋酸避免脱保护试剂对产品中酯键的破坏)的添加摩尔比为：1:1～4:5～10，反应温度为0～30℃，反应时间为4～16h；也可以选自三氟乙酸、盐酸、硫酸、氢氟酸、醋酸中的一种或几种，其中式(Ⅴ)化合物与酸的摩尔比为1:1～5，反应温度为-10～10℃，反应时间为1～4h；反应完毕后调节pH并浓缩后，加入适当的有机溶剂，水洗后取有机相，干燥剂干燥后过滤，减压浓缩滤液，柱层析纯化后得到式(Ⅵ)化合物。
(6)、式(Ⅵ)化合物先与三氯氧磷反应，再与异亚丙基甘油醇反应，生成式(Ⅶ)化合物。反应式如下：
在有机溶剂二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃中，或上述溶剂的混合溶液中，在三乙胺存在的条件下，将式(Ⅵ)化合物、三乙胺溶于有机溶剂中向溶有三氯氧磷的溶液中滴加，式(Ⅵ)化合物与三氯氧磷、三乙胺之间的摩尔比为1:1.1～2.5:1.5～3，与有机溶剂之间的质量/体积比为1:6～20，滴加完毕后反应1～4h，反应温度为0～40℃，以20～30℃较好，然后将溶有异亚丙基甘油醇和三乙胺的溶液向反应液中滴加，式(Ⅵ)化合物与异亚丙基甘油醇、三乙胺之间的摩尔比为1:2～8:1.5～3，与有机溶剂之间的质量/体积比为1:6～20，滴加完毕后反应2～16h，反应温度为0～40℃，以20～30℃较好，反应完毕后过滤除去不溶物，浓缩后得式(Ⅶ)化合物粗品。
(7)、将式(Ⅶ)化合物用酸脱保护并纯化后再用钠盐处理既可得到式(Ⅰ)的化合物，反应式如下：
将式(Ⅶ)化合物粗品溶于甲醇和30％醋酸水溶液的混合溶剂中进行水解反应，反应时间为8～16h，反应温度为0～40℃，以20～30℃较好，反应完毕后用石油醚萃取，减压浓缩，柱层析纯化，将纯化后的磷脂酰甘油加入四氢呋喃和水的混合溶剂中(四氢呋喃和水的体积比为1：0.9～1.1)，磷脂酰甘油与混合溶剂之间的质量/体积比为1:10～20，加入碳酸钠，磷脂酰甘油与碳酸钠之间的质量比为1:1～2，搅拌反应0.5～2h，减压浓缩反应液，加入水和合适的有机溶剂，萃取后取有机相，干燥剂除水后过滤，将滤液减压浓缩，用乙醇重结晶并干燥后可得式(Ⅰ)化合物。式(Ⅰ)化合物粗品与重结晶溶剂之间的质量/体积比为1:10～20。本方法无复杂工艺步骤，且生产成本较低。
相对于现有技术，本发明的优点如下，
1、本发明工艺不仅可以用于实验室合成，更重要的是可以作为工业化生产的技术进行大规模生产。
2、制备式(Ⅲ)化合物的工艺中，选择石油醚对粗品进行重结晶纯化，显著提高了中间体式(Ⅲ)化合物的纯度。
3、制备式(Ⅳ)化合物的过程中，使用反应选择性较好的叔丁基二甲基氯硅烷作为羟基的保护试剂，相比使用其它的硅烷偶联剂，产品的产率和纯度较高。
4、在制备中间体式(Ⅲ)化合物和式(Ⅴ)化合物时，本工艺所用的有机溶剂不需要提前进行干燥处理，且反应后纯度较高，为工业化生产奠定了基础。
5、制备式(Ⅵ)化合物的过程中，通过控制酸或氟化物的比例及反应温度来抑制副产物的生成，使产物更易纯化。
6、制备式(Ⅰ)的化合物的过程中，通过使用乙醇重结晶的方法来对终产品进行纯化处理，简化了工艺，降低了生产成本。
具体实施方式
实施例1：制备1,1,5,6-异亚丙基-D-甘露醇
反应瓶中加入氯化锌40g，丙酮200g，30℃搅拌30min后，加入D-甘露醇20g，继续搅拌反应10h。反应完毕后加入饱和氯化钠溶液100mL，用100mL*2的二氯甲烷萃取，静置分层，合并有机相。向有机相中加入200mL 5％氨水溶液，洗涤，分液后，下层再用5％氨水溶液洗涤，取下层有机相，用无水硫酸钠干燥后过滤除去干燥剂，浓缩有机相得到白色固体，真空干燥后得到17.6g 1,1,5,6-异亚丙基-D-甘露醇。
实施例2：制备1,1,5,6-异亚丙基-D-甘露醇
反应瓶中加入氯化锌80g，丙酮400g，30℃搅拌30min后，加入D-甘露醇20g，继续搅拌反应2h。反应完毕后加入饱和氯化钠溶液300mL，用200mL*2的二氯甲烷萃取，静置分层，合并有机相。向有机相中加入300mL 5％氨水溶液，洗涤，分液后，下层再用5％氨水溶液洗涤，取下层有机相，用无水硫酸钠干燥后过滤除去干燥剂，浓缩有机相得到白色固体，真空干燥后得到18.1g 1,1,5,6-异亚丙基-D-甘露醇。
实施例3：制备异亚丙基甘油醇
在反应瓶中加入碳酸氢钠7g，1,2,5,6-异亚丙基-D甘露醇(中间体2)17g，250mL水，搅拌溶解。冰浴下向反应瓶中加入高碘酸钠22g，1h内加入完毕，室温反应2h。加入氯化钠10g，搅拌溶解，将不溶物过滤除去，滤液在冰浴下加入硼氢化钠10.5g，1h内加入完毕(加入过程中应注意反应液的温度变化，防止反应液沸腾)，室温反应2h。反应液用100mL*3的二氯甲烷萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂，减压浓缩有机相，得无色液体。减压蒸馏，收集70～80℃馏分，得到6.6g异亚丙基甘油醇。
实施例4：制备异亚丙基甘油醇
在反应瓶中加入碳酸氢钠7g，1,2,5,6-异亚丙基-D甘露醇(中间体2)17g，250mL水，搅拌溶解。冰浴下向反应瓶中加入高碘酸钠13.8g，1h内加入完毕，室温反应2h。加入氯化钠10g，搅拌溶解，将不溶物过滤除去，滤液在冰浴下加入硼氢化钠4.9g，1h内加入完毕(加入过程中应注意反应液的温度变化，防止反应液沸腾)，室温反应2h。反应液用100mL*3的二氯甲烷萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂，减压浓缩有机相，得无色液体。减压蒸馏，收集70～80℃馏分，得到5.4g异亚丙基甘油醇。
实施例5：制备异亚丙基甘油醇
在反应瓶中加入碳酸氢钠7g，1,2,5,6-异亚丙基-D甘露醇(中间体2)17g，500mL水，搅拌溶解。冰浴下向反应瓶中加入高碘酸钠69g，1h内加入完毕，室温反应2h。加入氯化钠49g，搅拌溶解，将不溶物过滤除去，滤液在冰浴下加入硼氢化钠4.9g，1h内加入完毕(加入过程中应注意反应液的温度变化，防止反应液沸腾)，室温反应2h。反应液用100mL*3的二氯甲烷萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂，减压浓缩有机相，得无色液体。减压蒸馏，收集70～80℃馏分，得到7.2g异亚丙基甘油醇。
实施例6：式(Ⅲ)化合物[R＝CH3(CH2)15]的制备
反应瓶中加入异亚丙基甘油醇30g，棕榈酸66.9g，DMAP 3.2g和200mL二氯甲烷，搅拌溶解后，加入DCC 53.8g，搅拌反应8h。反应完毕后过滤除去不溶物，减压浓缩滤液，加入二氧六环200mL和浓盐酸6.6mL，室温下搅拌反应1h，反应完毕后，加入饱和碳酸氢钠溶液中和盐酸，加入200mL纯化水，用100mL*3的二氯甲烷萃取，合并有机相并加入无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压浓缩得淡黄色固体，加入石油醚300mL，加热至80℃溶清，室温下搅拌析晶，过滤后真空干燥得到22.3g棕榈酰甘油酯。
实施例7：式(Ⅲ)化合物[R＝CH3(CH2)17]的制备
反应瓶中加入异亚丙基甘油醇50g，硬脂酸123.6g，DMAP 5.3g和400mL二氯甲烷，搅拌溶解后，加入DCC 89.6g，搅拌反应8h。反应完毕后过滤除去不溶物，减压浓缩滤液，加入二氧六环300mL和浓盐酸10mL，室温下搅拌反应1h，反应完毕后，加入饱和碳酸氢钠溶液中和盐酸，加入300mL纯化水，用200mL*3的二氯甲烷萃取，合并有机相并加入无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压浓缩得淡黄色固体，加入石油醚500mL，加热至80℃溶清，室温下搅拌析晶，过滤后真空干燥得到42.5g硬脂酰甘油酯。
实施例8：式(Ⅲ)化合物[R＝CH3(CH2)15]的制备
反应瓶中加入异亚丙基甘油醇30g，棕榈酸61.1g，1,8-二氮杂双环(5.4.0)十一-7-烯1.7g和200mL氯仿，搅拌溶解后，加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯90.7g，搅拌反应16h。反应完毕后过滤除去不溶物，减压浓缩滤液，加入二氧六环200mL和浓盐酸6.6mL，室温下搅拌反应1h，反应完毕后，加入饱和碳酸氢钠溶液中和盐酸，加入200mL纯化水，用100mL*3的二氯甲烷萃取，合并有机相并加入无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压浓缩得淡黄色固体，加入石油醚300mL，加热至80℃溶清，室温下搅拌析晶，过滤后真空干燥得到20.7g棕榈酰甘油酯。
实施例9：式(Ⅲ)化合物[R＝CH3(CH2)15]的制备
反应瓶中加入异亚丙基甘油醇30g，棕榈酸116.2g，N,N-二异丙基乙胺8.8g和400mL氯仿，搅拌溶解后，加入苯并三氮唑-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐195g，搅拌反应16h。反应完毕后过滤除去不溶物，减压浓缩滤液，加入二氧六环200mL和浓盐酸8mL，室温下搅拌反应1h，反应完毕后，加入饱和碳酸氢钠溶液中和盐酸，加入200mL纯化水，用100mL*3的二氯甲烷萃取，合并有机相并加入无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压浓缩得淡黄色固体，加入石油醚300mL，加热至80℃溶清，室温下搅拌析晶，过滤后真空干燥得到24.5g棕榈酰甘油酯。
实施例10：式(Ⅳ)化合物[R1＝CH3(CH2)15]的制备
将15g式(Ⅲ)化合物[R1＝CH3(CH2)15]和3.1g咪唑溶于200mL二氯甲烷中，室温下缓慢滴加溶有6.8g叔丁基二甲基氯硅烷的二氯甲烷溶液，滴加完毕后搅拌反应4h，过滤除去不溶物，将滤液减压浓缩，柱层析纯化后得16.5g式(Ⅳ)化合物[R1＝CH3(CH2)15]。
实施例11：式(Ⅳ)化合物[R1＝CH3(CH2)17]的制备
将20g式(Ⅲ)化合物[R1＝CH3(CH2)17]和3.8g咪唑溶于200mL二氯甲烷中，室温下缓慢滴加溶有8.3g叔丁基二甲基氯硅烷的二氯甲烷溶液，滴加完毕后搅拌反应6h，过滤除去不溶物，将滤液减压浓缩，柱层析纯化后得21.1g式(Ⅳ)化合物[R1＝CH3(CH2)17]。
实施例12：式(Ⅳ)化合物[R1＝CH3(CH2)17]的制备
将20g式(Ⅲ)化合物[R1＝CH3(CH2)17]和16.9g三乙胺溶于200mL二氯甲烷中，室温下缓慢滴加溶有25g叔丁基二甲基氯硅烷的二氯甲烷溶液，滴加完毕后搅拌反应2h，过滤除去不溶物，将滤液减压浓缩，柱层析纯化后得8.3g式(Ⅳ)化合物[R1＝CH3(CH2)17]。
实施例13：式(Ⅴ)化合物[R1＝CH3(CH2)15,R2＝CH3(CH2)7CH＝CH(CH2)6]的制备
反应瓶中加入式(Ⅳ)化合物[R1＝CH3(CH2)15]9.4g，油酸6.27g，DMAP 0.13g和100mL二氯甲烷，搅拌溶解后，加入DCC 4.6g，冰浴下搅拌反应8h。反应完毕后过滤除去不溶物，减压浓缩滤液，柱层析纯化后得10.2g式(Ⅴ)化合物[R1＝CH3(CH2)15,R2＝CH3(CH2)7CH＝CH(CH2)6]。
实施例14：式(Ⅴ)化合物[R1＝CH3(CH2)15,R2＝CH3(CH2)7CH＝CH(CH2)6]的制备
反应瓶中加入式(Ⅳ)化合物[R1＝CH3(CH2)15]9.4g，油酸6.27g，1,8-二氮杂双环(5.4.0)十一-7-烯0.16g和100mL二氯甲烷，搅拌溶解后，加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯8.45g，室温下搅拌反应16h。反应完毕后过滤除去不溶物，减压浓缩滤液，柱层析纯化后得10.5g式(Ⅴ)化合物[R1＝CH3(CH2)15,R2＝CH3(CH2)7CH＝CH(CH2)6]。
实施例15：式(Ⅴ)化合物[R1＝CH3(CH2)17,R2＝CH3(CH2)7CH＝CH(CH2)6]的制备
反应瓶中加入式(Ⅳ)化合物[R1＝CH3(CH2)17]12g，油酸14.3g，DMAP 0.93g和100mL二氯甲烷，搅拌溶解后，加入苯并三氮唑-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐19.3g，室温下搅拌反应8h。反应完毕后过滤除去不溶物，减压浓缩滤液，柱层析纯化后得13.1g式(Ⅴ)化合物[R1＝CH3(CH2)17,R2＝CH3(CH2)7CH＝CH(CH2)6]。
实施例16：式(Ⅴ)化合物[R1＝CH3(CH2)15,R2＝CH3(CH2)7CH＝CH(CH2)6]的制备
反应瓶中加入式(Ⅳ)化合物[R1＝CH3(CH2)15]9.4g，油酸8.9g，1,8-二氮杂双环(5.4.0)十一-7-烯0.5g和100mL二氯甲烷，搅拌溶解后，加入DCC 6.5g，室温下搅拌反应8h。反应完毕后过滤除去不溶物，减压浓缩滤液，柱层析纯化后得10.8g式(Ⅴ)化合物[R1＝CH3(CH2)15,R2＝CH3(CH2)7CH＝CH(CH2)6]。
实施例17：式(Ⅵ)化合物[R1＝CH3(CH2)15,R2＝CH3(CH2)7CH＝CH(CH2)6]的制备
将20g式(Ⅴ)化合物[R1＝CH3(CH2)15,R2＝CH3(CH2)7CH＝CH(CH2)6]、29.4g四正丁基氟化铵和16.9g冰醋酸溶于400mL四氢呋喃中，30℃下搅拌反应16h，反应完毕后减压浓缩反应液，柱层析纯化后得13.4g式(Ⅵ)化合物[R1＝CH3(CH2)15,R2＝CH3(CH2)7CH＝CH(CH2)6]。
实施例18：式(Ⅵ)化合物[R1＝CH3(CH2)17,R2＝CH3(CH2)7CH＝CH(CH2)6]的制备
将20g式(Ⅴ)化合物[R1＝CH3(CH2)17,R2＝CH3(CH2)7CH＝CH(CH2)6]、7.4g四正丁基氟化铵和8.5g冰醋酸溶于400mL四氢呋喃中，0℃下搅拌反应4h，反应完毕后减压浓缩反应液，柱层析纯化后得12.1g式(Ⅵ)化合物[R1＝CH3(CH2)17,R2＝CH3(CH2)7CH＝CH(CH2)6]。
实施例19：式(Ⅵ)化合物[R1＝CH3(CH2)15,R2＝CH3(CH2)7CH＝CH(CH2)6]的制备
将20g式(Ⅴ)化合物[R1＝CH3(CH2)15,R2＝CH3(CH2)7CH＝CH(CH2)6]和28mL的5M盐酸溶于300mL甲醇中，冰浴下搅拌反应4h，反应完毕后加入石油醚萃取，用水洗涤两次后，取有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，浓缩滤液并柱层析纯化后得11.5g式(Ⅵ)化合物[R1＝CH3(CH2)15,R2＝CH3(CH2)7CH＝CH(CH2)6]。
实施例20：式(Ⅵ)化合物[R1＝CH3(CH2)15,R2＝CH3(CH2)7CH＝CH(CH2)6]的制备
将20g式(Ⅴ)化合物[R1＝CH3(CH2)15,R2＝CH3(CH2)7CH＝CH(CH2)6]和5.6mL的5M盐酸溶于300mL甲醇中，冰浴下搅拌反应1h，反应完毕后加入石油醚萃取，用水洗涤两次后，取有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，浓缩滤液并柱层析纯化后得10.3g式(Ⅵ)化合物[R1＝CH3(CH2)15,R2＝CH3(CH2)7CH＝CH(CH2)6]。
实施例21：式(Ⅶ)化合物[R1＝CH3(CH2)15,R2＝CH3(CH2)7CH＝CH(CH2)6]的制备
将0.613mL三氯氧磷和2mL四氢呋喃混合，冰浴下搅拌并滴加1.56g式(Ⅵ)化合物[R1＝CH3(CH2)15,R2＝CH3(CH2)7CH＝CH(CH2)6]、1.1mL三乙胺和20mL四氢呋喃的混合液，滴加完毕后，室温反应4h，再次在冰浴下搅拌并滴加2.8g异亚丙基甘油醇、1.1mL三乙胺和20mL四氢呋喃的混合液，滴加完毕后，室温反应16h，过滤除去不溶物，减压浓缩得式(Ⅶ)化合物[R1＝CH3(CH2)15,R2＝CH3(CH2)7CH＝CH(CH2)6]粗品。
实施例22：式(Ⅶ)化合物[R1＝CH3(CH2)15,R2＝CH3(CH2)7CH＝CH(CH2)6]的制备
将0.613mL三氯氧磷和2mL四氢呋喃混合，冰浴下搅拌并滴加3.53g式(Ⅵ)化合物[R1＝CH3(CH2)15,R2＝CH3(CH2)7CH＝CH(CH2)6]、1.23mL三乙胺和20mL四氢呋喃的混合液，滴加完毕后，室温反应3h，再次在冰浴下搅拌并滴加1.57g异亚丙基甘油醇、1.23mL三乙胺和20mL四氢呋喃的混合液，滴加完毕后，室温反应6h，过滤除去不溶物，减压浓缩得式(Ⅶ)化合物[R1＝CH3(CH2)15,R2＝CH3(CH2)7CH＝CH(CH2)6]粗品。
实施例23：式(Ⅶ)化合物[R1＝CH3(CH2)17,R2＝CH3(CH2)7CH＝CH(CH2)6]的制备
将1.226mL三氯氧磷和4mL四氢呋喃混合，冰浴下搅拌并滴加6.76g式(Ⅵ)化合物[R1＝CH3(CH2)17,R2＝CH3(CH2)7CH＝CH(CH2)6]、4.2mL三乙胺和40mL四氢呋喃的混合液，滴加完毕后，室温反应3h，再次在冰浴下搅拌并滴加4.02g异亚丙基甘油醇、4.2mL三乙胺和40mL四氢呋喃的混合液，滴加完毕后，室温反应4h，过滤除去不溶物，减压浓缩得式(Ⅶ)化合物[R1＝CH3(CH2)17,R2＝CH3(CH2)7CH＝CH(CH2)6]粗品。
实施例24：式(Ⅰ)的化合物[R1＝CH3(CH2)15,R2＝CH3(CH2)7CH＝CH(CH2)6]的制备
反应瓶中加入10g式(Ⅶ)化合物[R1＝CH3(CH2)15,R2＝CH3(CH2)7CH＝CH(CH2)6]粗品、100mL四氢呋喃和30mL 30％的醋酸，室温下反应10h，反应结束后浓缩反应液，加入石油醚，用水洗涤，取有机相浓缩，柱层析纯化后，加入100mL四氢呋喃、10g碳酸钠和100mL水，搅拌1h，浓缩反应液，加入二氯甲烷，用水洗涤，取二氯甲烷相，加入无水硫酸钠干燥后过滤，减压浓缩滤液，于100mL乙醇中重结晶得到4.2g式(Ⅰ)的化合物[R1＝CH3(CH2)15,R2＝CH3(CH2)7CH＝CH(CH2)6]。
实施例25：式(Ⅰ)的化合物[R1＝CH3(CH2)15,R2＝CH3(CH2)7CH＝CH(CH2)6]的制备
反应瓶中加入10g式(Ⅶ)化合物[R1＝CH3(CH2)15,R2＝CH3(CH2)7CH＝CH(CH2)6]粗品、100mL四氢呋喃和30mL 30％的醋酸，40℃下反应8h，反应结束后浓缩反应液，加入石油醚，用水洗涤，取有机相浓缩，柱层析纯化后，加入100mL四氢呋喃、10g碳酸钠和100mL水，搅拌1h，浓缩反应液，加入二氯甲烷，用水洗涤，取二氯甲烷相，加入无水硫酸钠干燥后过滤，减压浓缩滤液，于100mL乙醇中重结晶得到3.9g式(Ⅰ)的化合物[R1＝CH3(CH2)15,R2＝CH3(CH2)7CH＝CH(CH2)6]。
对比例1：式(Ⅳ)化合物[R1＝CH3(CH2)15]的制备
将20g式(Ⅲ)化合物[R1＝CH3(CH2)15]和3.8g咪唑溶于200mL二氯甲烷中，室温下缓慢滴加溶有6.5g三甲基氯硅烷的二氯甲烷溶液，滴加完毕后搅拌反应16h，过滤除去不溶物，将滤液减压浓缩，柱层析纯化得5.3g式(Ⅳ)化合物[R1＝CH3(CH2)17]。
对比于实施例11，将硅烷偶联剂叔丁基二甲基氯硅烷用三甲基氯硅烷代替，式(Ⅳ)化合物产率大大降低。
对比例2：式(Ⅵ)化合物[R1＝CH3(CH2)15,R2＝CH3(CH2)7CH＝CH(CH2)6]的制备
将20g式(Ⅴ)化合物[R1＝CH3(CH2)15,R2＝CH3(CH2)7CH＝CH(CH2)6]、4.3g四正丁基氟化铵和0.83g冰醋酸溶于400mL四氢呋喃中，冰浴下搅拌反应4h，反应完毕后减压浓缩反应液，柱层析纯化后得5.7g式(Ⅵ)化合物[R1＝CH3(CH2)15,R2＝CH3(CH2)7CH＝CH(CH2)6]。
对比于实施例17、18，改变四正丁基氟化铵及醋酸的添加量，式(Ⅵ)化合物的产率大大降低；实验证明，脱保护试剂选用四丁基氟化铵脱保护时，式(Ⅴ)化合物、脱保护试剂与醋酸添加摩尔比为：1:1～4:5～10，产率较高
对比例3：式(Ⅵ)化合物[R1＝CH3(CH2)15,R2＝CH3(CH2)7CH＝CH(CH2)6]的制备
将20g式(Ⅴ)化合物[R1＝CH3(CH2)15,R2＝CH3(CH2)7CH＝CH(CH2)6]和9mL的5M盐酸溶于300mL甲醇中，30℃下搅拌反应4h，反应完毕后加入石油醚萃取，用水洗涤两次后，取有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，浓缩滤液并柱层析纯化后得3.2g式(Ⅵ)化合物[R1＝CH3(CH2)15,R2＝CH3(CH2)7CH＝CH(CH2)6]。在温度较高的情况下，使用无机酸脱保护的过程中有大量副产物生成，且极性与产物相近，分离纯化较困难。
对比于实施例19、20，将反应温度从冰水浴改为30℃，式(Ⅵ)化合物的产率大大降低。实验证明，脱保护试剂选自三氟乙酸、盐酸、硫酸、氢氟酸、醋酸中的一种或几种时，反应温度为-10～10℃使产率较高，且产品纯度较好。
需要说明的是上述实施例仅仅是本发明的较佳实施例，并没有用来限定本发明的保护范围，在上述基础上做出的等同替换或者替代均属于本发明的保护范围。
Claims (10)
1.含两种不同侧链的磷脂酰甘油单钠盐的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤1，在丙酮溶剂中以及氯化锌的存在下，D-甘露醇与丙酮加热反应，生成1,1,5,6-异亚丙基-D-甘露醇；
步骤2，1,1,5,6-异亚丙基-D-甘露醇在水中先与高碘酸钠反应，再在水中与硼氢化钠反应，得到式(Ⅱ)化合物：
步骤3，在有机溶剂中，在碱和缩合试剂的存在下，式(Ⅱ)化合物与含R1基元的脂肪酸反应，生成缩合产物，然后在有机溶剂中，与酸液发生脱保护反应，得到式(Ⅲ)化合物：
步骤4，在有机溶剂中，在有机碱的存在下，式(Ⅲ)化合物与硅烷保护试剂叔丁基二甲基氯硅烷反应，得到式(Ⅳ)化合物：
步骤5，在有机溶剂中，在有机碱和缩合试剂的存在下，式(Ⅳ)化合物与含R2基元的脂肪酸反应，生成缩合产物，得到式(Ⅴ)化合物：
步骤6，在有机溶剂中，式(Ⅴ)化合物与脱保护试剂反应脱去硅烷保护基，得到式(Ⅵ)化合物：
步骤7，在有机溶剂中，在碱存在的条件下，式(Ⅵ)化合物先与三氯氧磷反应，再与异亚丙基甘油醇反应，得到式(Ⅶ)化合物：
步骤8，将式(Ⅶ)化合物在甲醇和30％醋酸水溶液的混合溶剂中进行水解反应，纯化后再用钠盐处理得到式(Ⅰ)的化合物；
其中，R1和R2代表C12～22的饱和或不饱和烷基链。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1中，D-甘露醇、氯化锌、丙酮的质量比为1:2～4:10～20。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤2中，1,1,5,6-异亚丙基-D-甘露醇与高碘酸钠、硼氢化钠的摩尔比为1:1～5:2～20。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤3中，所述碱选自碳酸钠、碳酸钾、醋酸钾、三乙胺、1,8-二氮杂双环(5.4.0)十一-7-烯(DBU)、4-二甲氨基吡啶或N,N-二异丙基乙胺中的一种或几种，所述缩合试剂选自2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯、苯并三氮唑-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐或N,N’-二环己基碳二亚胺中的一种或几种，式(Ⅱ)与碱、缩合试剂、脂肪酸的摩尔比为1:0.05～0.3:1.05～2:1.05～2，所述酸为盐酸、硫酸、冰醋酸或磷酸中的一种或几种。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤4中，所述有机碱选自三乙胺、咪唑或吡啶中的一种或几种，反应温度为15～40℃，反应时间为0.5～16h。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤5中，所述有机碱选自碳酸钠、碳酸钾、醋酸钾、三乙胺、1,8-二氮杂双环(5.4.0)十一-7-烯(DBU)、4-二甲氨基吡啶或N,N-二异丙基乙胺中的一种或几种，所述缩合试剂选自2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯、苯并三氮唑-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐或N,N’-二环己基碳二亚胺中的一种或几种，式(Ⅳ)化合物与碱、缩合试剂、脂肪酸的摩尔比为1:0.05～0.3:1.05～2:1.05～2。
7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤6中；
所述脱保护试剂选自三氟乙酸、盐酸、硫酸、氢氟酸、醋酸中的一种或几种，式(Ⅴ)化合物与酸的摩尔比为1:1～5，反应温度为-10～10℃，反应时间为1～4h；
或者所述脱保护试剂选用四正丁基氟化铵，式(Ⅴ)化合物、脱保护试剂与醋酸添加摩尔比为：1:1～4:5～10，反应温度为0～30℃，反应时间为4～16h。
8.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤7中，式(Ⅵ)化合物、三氯氧磷、三乙胺和异亚丙基甘油醇之间的摩尔比为1:1.1～2.5:3～6:2～8。
9.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤8中，水解反应的反应时间为8～16h，反应温度为0～40℃。
10.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤8中，用钠盐处理的具体步骤为：将纯化后的产物加入四氢呋喃和水的混合溶剂中，加入碳酸钠，搅拌反应0.5～2h，减压浓缩反应液，加入水和有机溶剂，萃取后取有机相，干燥剂除水后过滤，将滤液减压浓缩，用乙醇重结晶。
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