CN102964259A - 一种美托洛尔有关物质e的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种合成美托洛尔有关物质E：1-异丙胺基-3-[2-(2-甲氧基乙基)苯氧基]-2-丙醇(Ⅰ)的新方法。包括如下步骤：2-羟基苯乙酸(Ⅲ)先与氯甲酸酯反应生成混合酸酐后再还原得到2-羟基苯乙醇(Ⅳ)，化合物(Ⅳ)与卤化苄反应得到2-苄氧基苯乙醇(Ⅴ)，化合物(Ⅴ)与甲基化试剂反应形成1-苄氧基-2-(2-甲氧乙基)苯(Ⅵ)，化合物(Ⅵ)经钯碳氢化后得到2-(2-甲氧基乙基)苯酚(Ⅶ)，化合物(Ⅶ)在相转移催化剂存在下，与环氧氯丙烷反应得到2-((2-(2-甲氧乙基)苯氧)甲基)环氧乙烷(Ⅷ)，化合物(Ⅷ)发生异丙胺化反应后得到化合物(Ⅰ)。该路线成本低廉，操作简单，环境友好并能以高收率得到产物。
Description
技术领域
本发明涉及一种美托洛尔有关物质E：1-异丙胺基-3-[2-(2-甲氧基乙基)苯氧基]-2-丙醇(Ⅰ)的合成新方法。其具体结构如下：
背景技术
以高血压、脑卒中和冠心病为代表的心脑血管疾病，严重危害人类健康，尤其是心脏病的发病散布于各个年龄段，发病和死亡率在世界多数国家都居所有疾病之首，被称为“人类健康的头号刽子手”。
美托洛尔（Metoprolol）(Ⅱ)是一种胺基丙醇类药物，选择性β-受体阻滞剂，系近年来世界高血压治疗的首选药。它与有兴奋作用的肾上腺素，以及去甲肾上腺素进行竞争，并在受体的位置保护心脏、抑制心脏收缩力、避免过度兴奋和阻止神经冲动。它本身还能保证心壁平滑肌的收缩。美托洛尔又名甲氧乙心安、倍他乐克、美多心安，其化学名称是1-异丙胺基-3-[4-(2-甲氧基乙基)苯氧基]-2-丙醇，分子式是C15H25NO3，商品名为Toprol-XL。临床上主要是利用美托洛尔盐酸盐、酒石酸盐和琥珀酸盐。
欧洲药典中提到的美托洛尔的有关物质有12个：有关物质A、B、C、D、E、F、G、H、J、M、N和O。它们的结构式分别为：
河北师范大学学报，2012,36,269报道了，以2-(2-甲氧乙基)苯酚为起始原料，与环氧氯丙烷反应得到化合物2-((2-(2-甲氧乙基)苯氧)甲基)环氧乙烷，随后再发生异丙胺化反应后，得到美托洛尔有关物质E。然而，该路线采用的邻甲氧乙基苯酚原料不易得，价格非常昂贵，且2-(2-甲氧乙基)苯酚与环氧氯丙烷反应收率仅有40%。这也是目前为止，仅有的一篇合成报道。
专利EP1214282报道了邻甲氧乙基苯酚的合成，其采用2-羟基苯乙醇为起始原料，依次与溴乙腈、碘甲烷反应得到2-(2-(2-甲氧乙基)苯氧基)乙腈。随后再在氧化铂作用下催化氢化得到2-(2-甲氧乙基)苯酚。可是该路线的存在不少缺陷，一方面其所采用的2-羟基苯乙醇原料不易得；另一方面，当采用溴乙腈进行酚羟基保护时，需要在之后经历一次脱保护过程。然而脱保护需要采用价格昂贵的催化剂氧化铂进行氢化还原。故该路线总收率低，成本高。
发明内容
本发明提供了一种低成本、操作简易的合成美托洛尔有关物质E：1-异丙胺基-3-[2-(2-甲氧乙基)苯氧基]-2-丙醇(Ⅰ)的方法。
包括如下步骤：
(a)、2-羟基苯乙酸(Ⅲ)先与氯甲酸酯反应生成混合酸酐后再还原得到2-羟基苯乙醇(Ⅳ)；
(b)、化合物(Ⅳ)与卤化苄反应得到2-苄氧基苯乙醇(Ⅴ)；
(c)、化合物(Ⅴ)与甲基化试剂反应形成1-苄氧基-2-(2-甲氧乙基)苯(Ⅵ)；
(d)、化合物(Ⅵ)经钯碳氢化后得到2-(2-甲氧基乙基)苯酚(Ⅶ)；
(e)、化合物(Ⅶ)在相转移催化剂存在下，与环氧氯丙烷反应得到2-((2-(2-甲氧乙基)苯氧)甲基)环氧乙烷(Ⅷ)；
(f)、化合物(Ⅷ)发生异丙胺化反应后得到1-异丙胺基-3-[2-(2-甲氧乙基)苯氧基]-2-丙醇(Ⅰ)。反应式如下所示：
本发明所述从2-羟基苯乙酸(Ⅲ)制备2-羟基苯乙醇(Ⅳ)的反应需要使用氯甲酸酯，所用的氯甲酸酯选自氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸异丙酯、氯甲酸异丁酯、氯甲酸苯酯、氯甲酸苄酯，其中所选用的氯甲酸酯优选为氯甲酸甲酯。
本发明所述从2-羟基苯乙酸(Ⅲ)制备2-羟基苯乙醇(Ⅳ)的反应需要还原剂，所用的还原剂选自硼氢化钠、硼氢化钾，其中所选用的还原剂优选为硼氢化钠。
本发明所述从2-羟基苯乙酸(Ⅲ)制备2-羟基苯乙醇(Ⅳ)的反应是在碱性条件下进行的，所用的碱选自碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠、氢化钠、三乙胺、二异丙基乙基胺，其中所用的碱优选为三乙胺。
本发明所述从2-羟基苯乙酸(Ⅲ)制备2-羟基苯乙醇(Ⅳ)的反应是在合适的溶剂中进行的，所用的溶剂为以下的一种或两种的混合：二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃、甲苯、乙腈、2-甲基四氢呋喃、水，其中所用的溶剂优选为混合溶剂四氢呋喃和水。
上述从2-羟基苯乙酸(Ⅲ)制备2-羟基苯乙醇(Ⅳ)的反应的操作过程大致如下：
在反应瓶中加入化合物(Ⅲ)、碱、氯甲酸酯、溶剂，随后反应1-10h，混合酸酐制备完毕。往反应液中分批加入还原剂的水溶液，再搅拌1-5h。加入水和有机溶剂进行萃取，分出有机层，浓缩后得油状物(Ⅳ)，直接投入下一步反应。
本发明所述从2-羟基苯乙醇(Ⅳ)制备2-苄氧基苯乙醇(Ⅴ)的反应所使用的卤化苄选自溴化苄、氯化苄，其中优选为溴化苄。
本发明所述从2-羟基苯乙醇(Ⅳ)制备2-苄氧基苯乙醇(Ⅴ)的反应是在碱性条件下进行的，所用的碱选自碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠、氢化钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、三乙胺、二异丙基乙基胺，其中所用的碱优选为碳酸钾。
本发明所述从2-羟基苯乙醇(Ⅳ)制备2-苄氧基苯乙醇(Ⅴ)的反应是在合适的溶剂下进行的，所用的溶剂为二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃、甲苯、乙腈、2-甲基四氢呋喃、丙酮，其中所用的溶剂优选为丙酮。
本发明所述从2-羟基苯乙醇(Ⅳ)制备2-苄氧基苯乙醇(Ⅴ)的反应温度为0~100℃。
上述从2-羟基苯乙醇(Ⅳ)制备2-苄氧基苯乙醇(Ⅴ)的反应的操作过程大致如下：
在反应瓶中加入化合物(Ⅳ)、溶剂、碱、卤化苄，随后于合适温度下反应1~24小时。往体系中加入水，加入有机溶剂，进行萃取，分出有机层。水层再用有机溶剂萃取一次，合并有机相并进行干燥，减压除有机溶剂，得化合物(Ⅴ)，直接进行下一步反应。
本发明所述从2-苄氧基苯乙醇(Ⅴ)制备1-苄氧基-2-(2-甲氧乙基)苯(Ⅵ)的反应需要使用甲基化试剂，所用的甲基化试剂选自碘甲烷、硫酸二甲酯、碳酸二甲酯，其中优选的甲基化试剂为碘甲烷。
本发明所述从2-苄氧基苯乙醇(Ⅴ)制备1-苄氧基-2-(2-甲氧乙基)苯(Ⅵ)的反应是在碱性条件下进行的，所用的碱选自碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠、氢化钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、三乙胺、二异丙基乙基胺，其中所用的碱优选为氢化钠。
本发明所述从2-苄氧基苯乙醇(Ⅴ)制备1-苄氧基-2-(2-甲氧乙基)苯(Ⅵ)是在合适的溶剂中进行的，所用的溶剂为二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃、甲苯、乙腈、2-甲基四氢呋喃、丙酮，其中所用的溶剂优选为N,N-二甲基甲酰胺。
上述从2-苄氧基苯乙醇(Ⅴ)制备1-苄氧基-2-(2-甲氧乙基)苯(Ⅵ)的反应的操作过程大致如下：
反应瓶中加入化合物(Ⅴ)、溶剂、碱、甲基化试剂，随后反应1~24小时。往体系中加入水和有机溶剂，分出有机层。有机层再用水洗一次，有机层干燥，浓缩除溶剂得化合物(Ⅵ)粗品，直接投入下一步反应。
本发明所述从1-苄氧基-2-(2-甲氧乙基)苯(Ⅵ)制备2-(2-甲氧基乙基)苯酚(Ⅶ)的反应是在合适的溶剂中进行的，所用的溶剂为乙醇、甲醇、四氢呋喃、乙酸乙酯，其中所用的溶剂优选为甲醇。
本发明所述从1-苄氧基-2-(2-甲氧乙基)苯(Ⅵ)制备2-(2-甲氧基乙基)苯酚(Ⅶ)的反应温度为0~100℃。
本发明所述从1-苄氧基-2-(2-甲氧乙基)苯(Ⅵ)制备2-(2-甲氧基乙基)苯酚(Ⅶ)的反应经过碱溶液将产品洗至水相，水相调pH至中性后，再用有机溶剂进行萃取，经过这些简单的操作可以将产品提纯。
上述从1-苄氧基-2-(2-甲氧乙基)苯(Ⅵ)制备2-(2-甲氧基乙基)苯酚(Ⅶ)的反应的操作过程大致如下：
反应瓶中加入化合物(Ⅵ)、钯碳、溶剂，随后于适当的温度下反应1~24小时。反应完后过滤去除钯碳。滤液浓缩，加入有机溶剂和10%氢氧化钠水溶液萃取，分出水层。水层用2N盐酸调pH值至中性，加入有机溶剂萃取，分出有机层。有机层干燥后浓缩得化合物(Ⅶ)。
本发明所述从2-(2-甲氧基乙基)苯酚(Ⅶ)制备2-((2-(2-甲氧乙基)苯氧)甲基)环氧乙烷(Ⅷ)的反应是在碱性条件下进行的，所用的碱选自氢氧化钾、碳酸钾、氢氧化钠、碳酸钠，其中所用的碱优选为氢氧化钠。
本发明所述从2-(2-甲氧基乙基)苯酚(Ⅶ)制备2-((2-(2-甲氧乙基)苯氧)甲基)环氧乙烷(Ⅷ)的反应是在相转移催化剂的存在下进行的，所选用的相转移催化剂选自四正丁基氯化铵、四正丁基溴化铵、四正丁基氟化铵、四正丁基碘化铵、四正丁基硫酸氢铵、四正丁基氢氧化铵，其中所选用的相转移催化剂优选为四正丁基溴化铵，添加相转移催化剂使反应大大加快，明显减少杂质的产生。
本发明所述从2-(2-甲氧基乙基)苯酚(Ⅶ)制备2-((2-(2-甲氧乙基)苯氧)甲基)环氧乙烷(Ⅷ)的反应是在合适的溶剂中进行的，所用的溶剂为以下的一种或两种的混合：二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-甲基乙酰胺、水、1,4-二氧六环、乙醇、甲醇、异丙醇、乙腈，其中所用的溶剂优选为水。
本发明所述从2-(2-甲氧基乙基)苯酚(Ⅶ)制备2-((2-(2-甲氧乙基)苯氧)甲基)环氧乙烷(Ⅷ)的反应温度为0~100℃。
上述从2-(2-甲氧基乙基)苯酚(Ⅶ)制备2-((2-(2-甲氧乙基)苯氧)甲基)环氧乙烷(Ⅷ)的反应的操作过程大致如下：
在反应瓶中加入化合物(Ⅶ)、碱的水溶液、相转移催化剂以及环氧氯丙烷，随后反应1~10小时。往体系中加入有机溶剂，进行萃取，有机相干燥后，减压除有机溶剂，得化合物(Ⅷ)粗品，直接进行下一步反应。
本发明所述从2-((2-(2-甲氧乙基)苯氧)甲基)环氧乙烷(Ⅷ)制备1-异丙胺基-3-[2-(2-甲氧乙基)苯氧基]-2-丙醇(Ⅰ)的反应是在合适的溶剂中进行的，所用的溶剂为水、异丙醇、四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲苯，其中所用的溶剂优选为异丙醇。
本发明所述从2-((2-(2-甲氧乙基)苯氧)甲基)环氧乙烷(Ⅷ)制备1-异丙胺基-3-[2-(2-甲氧乙基)苯氧基]-2-丙醇(Ⅰ)的反应温度为0~100℃。
上述从2-((2-(2-甲氧乙基)苯氧)甲基)环氧乙烷(Ⅷ)制备1-异丙胺基-3-[2-(2-甲氧乙基)苯氧基]-2-丙醇(Ⅰ)的反应的操作过程大致如下：
反应瓶中加入化合物(Ⅷ)、溶剂、异丙胺，随后于适当的温度下反应1~24小时。反应完后浓缩反应液，加入有机溶剂和稀盐酸萃取，分出水层。将水层调至碱性，加入有机溶剂萃取，分出有机层。有机层干燥后浓缩得化合物(Ⅰ)。
本发明的方法的优点在于通过简单的操作，使用廉价且环境友好的试剂，以高收率和高纯度地制备了1-异丙胺基-3-[2-(2-甲氧乙基)苯氧基]-2-丙醇(Ⅰ)。特别是，整条路线的中间体都无需进行特别的提纯操作，只需经过简单的过滤和萃取等操作，即可直接进行下一步反应，大大简化了操作。相比于其它路线，该路线不仅成本低廉，操作简单，环境友好且大大提高了产物收率和纯度。
具体实施方式
下面以具体实施例来进一步说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围不限于此：实施例一：2-羟基苯乙醇(Ⅳ)的合成
在反应瓶中加入30.4g化合物(Ⅲ)、300mL四氢呋喃和24.2g三乙胺，控制温度0~10℃，往反应体系中滴加20.8g氯甲酸甲酯，滴加完后室温反应1h。过滤，将滤液冷却至0~10℃，往滤液中加入11.4g硼氢化钠的100mL水溶液。滴加完后升至室温反应3h，反应完毕。加入300mL乙酸乙酯和300mL饱和食盐水萃取，分出有机层。有机层干燥，浓缩后得到油状物30.5g，直接进行下一步反应。
实施例二：2-苄氧基苯乙醇(Ⅴ)的合成
在反应瓶中加入实施例一中制备的化合物(Ⅳ)、56.7g溴化苄、91.5g碳酸钾和300mL丙酮，升温至回流反应20h，反应完毕。过滤，滤饼用丙酮洗涤。滤液浓缩后，加入300mL乙酸乙酯和300mL水萃取，分出有机层。有机层干燥，减压除去溶剂得48.9g油状物，直接投入下一步反应。
实施例三：1-苄氧基-2-(2-甲氧乙基)苯(Ⅵ)的合成
在反应瓶中加入12.3g60%氢化钠和300mLN,N-二甲基甲酰胺，降至0~10℃，滴加实施例二中制备的化合物(Ⅴ)的50mLN,N-二甲基甲酰胺溶液。滴完，升至室温反应2h。往体系中滴加45.6g碘甲烷，随后于室温下反应20h，反应完毕。往体系中滴加300mL饱和食盐水，加入300mL乙酸乙酯萃取，分出有机层。水层再用乙酸乙酯萃取一次，合并有机层。有机相干燥，浓缩溶剂得51.7g油状物，直接投入下一步反应。
实施例四：2-(2-甲氧基乙基)苯酚(Ⅶ)的合成
在反应瓶中加入实施例三中制备的化合物(Ⅵ)、5g钯碳、300mL甲醇，室温下反应5h，反应完全。过滤，滤液浓缩。往残留物中加入300mL二氯甲烷，加入300mL10%氢氧化钠水溶液萃取，分出水层。水层用2N盐酸调节pH至中性，加入300mL二氯甲烷萃取，分出有机层。有机层干燥，浓缩得油状物为化合物(Ⅶ)21.9g，四步反应收率为72%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.91(t,J=5.2Hz,2H),3.44(s,3H),3.71(t,J＝5.2Hz,2H),6.74(td,J=7.4,1.6Hz,1H),6.93(d,J＝7.6,1.6Hz,1H),7.06(d,J＝7.2,1.6Hz,1H),7.17(td,J＝7.8,1.6Hz,1H),8.14(s,1H)。
实施例五：2-((2-(2-甲氧乙基)苯氧)甲基)环氧乙烷(Ⅷ)的合成
在反应瓶中加入20.0g化合物(Ⅶ)、200mL3%的氢氧化钠水溶液、2.0g四正丁基溴化铵以及18.0g环氧氯丙烷，升温至70℃，搅拌5h，反应完毕。加入200mL乙酸乙酯萃取，分出有机层。有机层干燥后，减压除去乙酸乙酯得到黄色液体26.7g，直接进行下一步反应。
实施例六：1-异丙胺基-3-[2-(2-甲氧乙基)苯氧基]-2-丙醇(Ⅰ)的合成
在反应瓶中加入实施例五中制备的化合物(Ⅷ)、70mL异丙胺和200mL异丙醇，升温至回流，反应2h，反应完全。冷却至室温，减压浓缩反应液。往残余物中加入200mL乙酸乙酯和200mL2N盐酸萃取，分出水层。水层用10%氢氧化钠水溶液调节pH至9~10，加入200mL乙酸乙酯萃取，分出有机层。有机相干燥，浓缩除有机溶剂，残留物用无水乙醇重结晶，抽滤得白色固体24.9g，两步收率71%，HPLC检测纯度99.2%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.10(d,J=6.4Hz,6H),2.68(br,2H),2.71-2.96(m,5H),3.33(s,3H),3.58(td,J=7.8,1.6Hz,2H),3.95-4.15(m,3H),6.84(d,J=8.0Hz,1H),6.88(t,J=7.2Hz,1H),7.15-7.20(m,2H)。
Claims (7)
1.一种合成1-异丙胺基-3-[2-(2-甲氧乙基)苯氧基]-2-丙醇(Ⅰ)的方法，
包含如下步骤：
(a)、2-羟基苯乙酸(Ⅲ)先与氯甲酸酯反应生成混合酸酐后再还原为2-羟基苯乙醇(Ⅳ)，
(b)、化合物(Ⅳ)与卤化苄反应得到2-苄氧基苯乙醇(Ⅴ)，
(c)、化合物(Ⅴ)与甲基化试剂反应形成1-苄氧基-2-(2-甲氧乙基)苯(Ⅵ)，
(d)、化合物(Ⅵ)经钯碳氢化后得到2-(2-甲氧基乙基)苯酚(Ⅶ)，
(e)、化合物(Ⅶ)在相转移催化剂存在下，与环氧氯丙烷反应得到2-((2-(2-甲氧乙基)苯氧)甲基)环氧乙烷(Ⅷ)，
(f)、化合物(Ⅷ)发生异丙胺化反应后得到1-异丙胺基-3-[2-(2-甲氧乙基)苯氧基]-2-丙醇(Ⅰ)，
2.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于制备化合物(Ⅳ)的反应需要使用氯甲酸酯，所用的氯甲酸酯选自氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸异丙酯、氯甲酸异丁酯、氯甲酸苯酯、氯甲酸苄酯，其中所选用的氯甲酸酯优选为氯甲酸甲酯。
3.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于制备化合物(Ⅳ)的反应需要还原剂，所用的还原剂选自硼氢化钠、硼氢化钾，其中所选用的还原剂优选为硼氢化钠。
4.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于制备化合物(Ⅷ)的反应是在相转移催化剂的存在下进行的，所选用的相转移催化剂选自四正丁基氯化铵、四正丁基溴化铵、四正丁基氟化铵、四正丁基碘化铵、四正丁基硫酸氢铵、四正丁基氢氧化铵，其中所选用的相转移催化剂优选为四正丁基溴化铵。
5.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于制备化合物(Ⅷ)的反应是在碱性条件下进行的，所用的碱选自氢氧化钾、碳酸钾、氢氧化钠、碳酸钠，其中所用的碱优选为氢氧化钠。
6.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于制备化合物(Ⅷ)的反应是在合适的溶剂中进行的，所用的溶剂为以下的一种或两种的混合：二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、水、1,4-二氧六环、乙醇、甲醇、异丙醇、乙腈，其中所用的溶剂优选为水。
7.化合物1-苄氧基-2-(2-甲氧乙基)苯(Ⅵ)。
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