CN102432476A

CN102432476A - 一种规模化制备琥珀酸美托洛尔的方法

Info

Publication number: CN102432476A
Application number: CN2010102964198A
Authority: CN
Inventors: 杨俊�; 吴锋; 张静; 谷陟欣; 陈腊梅; 余小娟; 郝芳; 朱敏; 陈敏
Original assignee: HUNAN KANGPU MEDICAL RESEARCH INSTITUTE
Current assignee: HUNAN KANGPU MEDICAL RESEARCH INSTITUTE
Priority date: 2010-09-29
Filing date: 2010-09-29
Publication date: 2012-05-02

Abstract

本发明涉及一种琥珀酸美托洛尔的制备方法，其步骤包括：对甲氧基乙基苯酚与氢化钠或乙醇钠在四氢呋喃中反应，得到对甲氧基苯酚钠；对甲氧基乙基苯酚钠与环氧氯丙烷在甲苯或四氢呋喃中反应，得到1-(2，3-环氧丙氧基)-4-(2-甲氧基乙基)-苯，然后与异丙胺在异丙醇或甲苯中反应，得到美托洛尔碱；在无水乙醇或氯仿中，美托洛尔碱与琥珀酸反应得到琥珀酸美托洛尔。

Description

一种规模化制备琥珀酸美托洛尔的方法

一、技术领域

本发明属精细化工产品生产领域，特别涉及一种琥珀酸美托洛尔的制备工艺。

二、背景技术

美托洛尔(metoprolol)是一种氨基丙醇类药物，选择性D-受体阻滞剂，系近年来世界高血压治疗的首选药。它与有兴奋作用的肾上腺素，以及去甲肾上腺素进行竞争，并在受体的位置保护心脏、抑制心脏收缩力、避免过度兴奋和阻止神经冲动。它本身还能保证心壁平滑肌的收缩。据2001年8月出版的《美国心脏病学会杂志》报道，大剂量和小剂量的美托洛尔控释/缓释剂型(CR/XL)均能改善慢性心力衰竭患者的临床预后。而且其对由缺氧引起的心绞痛也有很好的疗效。美托洛尔又名甲氧乙心安、倍他乐克、美多心安。其英文名为metoprolol。化学名为：1-4[2-甲氧基乙基]苯氧基]-3[1-甲氧基乙基)氨基]-2丙醇，化学式为C₁₅H₂₅NO₃。临床上主要是利用其盐酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐。

US2005107635和CN97199796.9公开了式Ⅱ化合物及其制备方法。在氢氧化钠或氢氧化钾的条件下式Ⅲ化合物与环氧氯丙烷反应得到，并且通过减压蒸馏的方法提纯产物。实验研究表明采用专利公开的方法合成式Ⅱ化合物较苯发明的方法的收率低。本发明公开化合物的方法，后处理方法简单易行，纯度较高，继而合成的式Ⅰ化合物收率高，HPLC纯度高。

CN200810115092.2和文献《运用PEG相转移催化剂合成β受体阻滞剂 Metoprolol酒石酸盐》[南昌大学学报工科版，2006(3)，28(1)：8-11.]，在制备式Ⅱ化合物的时采用相转移催化剂，加快了反应速度，提高了式Ⅱ化合物的收率。

式Ⅱ化合物纯度不高将最终导致降低式Ⅰ化合物的收率，生产成本大幅度上升，因此有必要开发一种易于操作、经济高效地制备式Ⅰ化合物的方法。

三、发明内容

本发明旨在克服现有琥珀酸美托洛尔合成工艺的不足之处，提供一种高收率、操作简便的获得高纯度琥珀酸美托洛尔的制备方法，适合规模化生产，可以满足医药领域的要求。

本发明具体制备步骤如下：

(1)对甲氧基乙基苯酚和氢化钠或乙醇钠在四氢呋喃或甲苯中反应，得到对甲氧基乙基苯酚钠；

(2)对甲氧基乙基苯酚钠与环氧氯丙烷在四氢呋喃或甲苯中反应，得到1-(2，3-环氧丙氧基)-4-(2-甲氧基乙基)-苯；

(3)1-(2，3-环氧丙氧基)-4-(2-甲氧基乙基)-苯和异丙胺在异丙醇或甲苯中反应，得到美托洛尔碱；

(4)在无水乙醇、氯仿或甲苯存在下，美托洛尔碱与琥珀酸反应得到琥珀酸美托洛尔。

本发明与以往琥珀酸美托洛尔合成工艺比，创新点如下：

(1)所采用的合成工艺收率高(＞89％)；

(2)所得到的琥珀酸美托洛尔纯度高(＞99.8％)；

(3)避免使用催化剂，简化了操作，并进一步加快了反应速度；

(4)整个制备过程中，不用分离中间体，操作简便。

四、附图说明

图1为本发明美托洛尔的结构式；

图2为本发明1-(2，3-环氧丙氧基)-4-(2-甲氧基乙基)-苯的结构式；

图3为本发明对甲氧基乙基苯酚的结构式；

图4为本发明的工艺流程图；

图5为现有技术中制备琥珀酸美托洛尔的反应原理图

五、具体实施方式

以下的实施例在于详细说明本发明，而非限制本发明。

实施例1

于500mL三口瓶内加入对甲氧基乙基苯酚45.6g，四氢呋喃200mL，氢化钠7.2g，50℃搅拌反应30min。滴加环氧氯丙烷50g，滴完50℃搅拌反应1h。TLC检测反应，反应完毕后减压蒸馏，残留物用200mL甲苯萃取，200mL水洗两次。

冰水浴(0～15℃)下，向500mL三口烧瓶中1-(2，3-环氧丙氧基)-4-(2-甲氧基乙基)-苯的甲苯溶液中滴加异丙胺90g，搅拌10min后升温至回流，搅拌反应2h。TLC检测反应，反应完毕后，减压蒸馏，残留物中加入无水乙醇300mL和琥珀酸20g，50℃搅拌反应2h，冷却至室温，抽滤，滤渣用300mL无水乙醇清洗，85℃下真空干燥至恒重，得白色固体87.8g，总收率为89.7％。熔点为137℃～138℃，产品的光谱与文献报道的一致，HPLC检测纯度为 99.83％。

实施例2

于500mL三口瓶内加入对甲氧基乙基苯酚45.6g，甲苯200mL，氢化钠7.2g，45℃搅拌反应30min。滴加环氧氯丙烷50g，滴完45℃搅拌反应1.5h。TLC检测反应，反应完毕后冷却至室温，200mL水洗两次。

冰水浴(0～15℃)下，向500mL三口烧瓶中1-(2，3-环氧丙氧基)-4-(2-甲氧基乙基)-苯的甲苯溶液中滴加异丙胺90g，搅拌10min后升温至50℃，回流，搅拌反应2h。TLC检测反应，反应完毕后减压蒸馏，残留物中加入无水乙醇300mL和琥珀酸20g，60℃搅拌反应2h，冷却至室温，抽滤，滤渣用300mL无水乙醇清洗，85℃下真空干燥至恒重，得白色固体88.4g，总收率为90.3％。熔点为136℃～138℃，产品的光谱与文献报道的一致，HPLC检测纯度为99.86％。

实施例3

于500mL三口瓶内加入对甲氧基乙基苯酚45.6g，四氢呋喃200mL，乙醇钠21g，30℃反应30min。滴加环氧氯丙烷50g，滴完50℃搅拌反应2h。TLC检测反应，反应完毕后减压蒸馏，残留物加入200mL甲苯萃取，200mL水洗两次，有机相减压蒸馏后得1-(2，3-环氧丙氧基)-4-(2-甲氧基乙基)-苯60.5g，收率97.0％。

向500mL三口烧瓶中加入1-(2，3-环氧丙氧基)-4-(2-甲氧基乙基)-苯60.5g和100mL异丙醇，冰水浴(0～15℃)下加入异丙胺90g，搅拌10min后升温至50℃，回流，搅拌反应2h。TLC检测反应，反应完毕后停止加热，减压蒸馏，残留物中加入氯仿300mL和琥珀酸20g，50℃搅拌反应2h，冷却至室温，抽滤，滤渣用300mL氯仿清洗，85℃下真空干燥至恒重，得白色固体89.2g，总收率为91.1％。熔点为137℃～138℃，产品的光谱与文献报道的一致，HPLC检测纯度为99.92％。

Claims

1.一种琥珀酸美托洛尔(Metoprolol succinate，式Ⅰ化合物)的制备方法，其特征在于包括以下步骤：

2.根据权利要求1的方法，其特征在于制备对甲氧基乙基苯酚钠的溶剂为四氢呋喃或甲苯。

3.根据权利要求1的方法，其特征在于制备对甲氧基乙基苯酚钠采用氢化钠、乙醇钠与对甲基乙基苯酚反应。

4.根据权利要求1的方法，其特征在于制备式Ⅱ[1-(2，3-环氧丙氧基)-4-(2-甲氧基乙基)-苯]化合物的反应溶剂为四氢呋喃、甲苯，优选四氢呋喃，温度为20-50℃，反应时间1-5小时。

5.根据权利要求1的方法，其特征在于对甲氧基乙基苯酚和氢化钠或乙醇钠的摩尔比为1∶1-1∶1.5。

6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于最终产物为琥珀酸美托洛尔。

7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于将所得的美托洛尔转换成琥珀酸美托洛尔的溶剂是无水乙醇、氯仿、甲苯中的一种或其混合物，优选无水乙醇或甲苯。