CN106543015A - 一种美多心安的制备方法 - Google Patents

一种美多心安的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN106543015A
CN106543015A CN201610974004.9A CN201610974004A CN106543015A CN 106543015 A CN106543015 A CN 106543015A CN 201610974004 A CN201610974004 A CN 201610974004A CN 106543015 A CN106543015 A CN 106543015A
Authority
CN
China
Prior art keywords
tower reactor
epoxychloropropane
toluene
preparation
reaction
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201610974004.9A
Other languages
English (en)
Inventor
王朝阳
毛海舫
谭龙泉
唐小年
姚跃良
申屠有德
徐建
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shanghai Institute of Technology
Original Assignee
Shanghai Institute of Technology
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shanghai Institute of Technology filed Critical Shanghai Institute of Technology
Priority to CN201610974004.9A priority Critical patent/CN106543015A/zh
Publication of CN106543015A publication Critical patent/CN106543015A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C213/04—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reaction of ammonia or amines with olefin oxides or halohydrins
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D301/00—Preparation of oxiranes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D301/00—Preparation of oxiranes
    • C07D301/32—Separation; Purification
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
    • C07D303/18—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by etherified hydroxyl radicals
    • C07D303/20—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings
    • C07D303/24—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings with polyhydroxy compounds

Abstract

本发明公开了一种美多心安的制备方法。该方法首先将对羟基苯乙基甲醚与氢氧化钠溶液配制成弱碱性溶液，然后加热弱碱性溶液，并与加热的环氧氯丙烷混合，进入萃取塔式反应器中反应；同时甲苯通入萃取塔式反应器进行萃取，反应液进入接受槽中后泵入精馏塔，精馏塔上部蒸出的甲苯及少量的环氧氯丙烷从底部进入萃取塔式反应器中继续反应，精馏塔底得到中间体(Ⅱ)，然后将中间体(Ⅱ)与异丙胺发生氨解反应，得美多心安。本发明操作简易、环保，通过调节pH值精确控制碱的用量，进而减少环氧氯丙烷与中间体的开环副反应。同时通过塔式的连续化反应，大幅度缩短时间，减少环氧氯丙烷用量，从而相应减少了开环副反应，提高了产品的质量和收率。

Description

一种美多心安的制备方法
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，具体来说，涉及一种美多心安的制备方法。
背景技术
美多心安(Metoprolol，别名美多洛尔、美托洛尔、倍他乐克、甲氧乙心安等)是一种临床用于治疗各型高血压(可与利尿药和血管扩张剂合用)及心绞痛的常用药。它的化学名是1-异丙氨基-3-[对-(2-甲氧乙基)苯氧基]-2-丙醇，
1-[4-(2-methoxyethyl)phenoxy]-3-propan-2-ylamino-propan-2-ol。
美多心安是第二代β-受体阻滞剂，是选择性的β受体阻滞剂，能增加β受体的密度，长期治疗易于增加心脏的去甲肾上腺素水平，并具有额外的抗氧化和抗增殖作用。β受体阻滞剂(美托洛尔)可减轻儿茶酚胺对心脏的毒性作用，避免心肌内的钙超负荷，减少氧自由基的产生，解除微血管的痉挛而防止缺血性病症的纤维化。减慢心率，间接或直接抑制肾上腺素血管紧张素-醛固酮系统活性，改善心脏舒张功能。恢复多种受体的敏感性，使β受体上调，增加心脏β受体密度。
目前合成美多心安及中间体的文献报道较多，如专利：US2005107635、US5082969、WO9822426、WO2007141593、CN200810115092.2、CN102503843、CN102381995。主要合成路线为：
美国专利US5082969合成Ⅱ，在碱性的条件下，对甲氧基乙基苯酚与环氧氯丙烷反应，在低温下反应15-20小时得到，反应时间过长，且生产较多的开环副产物；WO9822426与US2005107635在水中反应，提高了反应温度，通过蒸馏提纯了Ⅱ，反应时间为3-5小时，且生产反应操作不便。
世界专利WO 2007141593中对甲氧基乙基苯酚与碱成盐后，再低温反应，时间较长。中国专利CN102381995进行改进，先高温成盐后，再与环氧氯丙烷低温反应缩短反应时间至4小时，但反应时间还显稍长。
中国专利CN200810115092.2使用了相转移催化剂，增加了成本，也增大环境污染风险。
发明内容
针对现有技术中的上述技术问题，本发明提供了一种美多心安的制备方法。本发明的这种制备美多心安的方法能有效解决现有技术中制备美多心安的方法时间长、副产品多，工艺复杂的技术问题。
本发明的技术方案具体介绍如下。
本发明提供一种美多心安的制备方法，具体步骤如下：
1)首先将对羟基苯乙基甲醚与氢氧化钠溶液混合，得到pH在7-9之间的弱碱性溶液；然后将弱碱性溶液加热至温度70～90℃，环氧氯丙烷加热到70～90℃；按照弱碱性溶液流量为24～39kg/小时、环氧氯丙烷流量为7～14kg/小时，将它们同时分别泵入静态混合器后，再进入萃取塔式反应器；同时甲苯从萃取塔式反应器的底部进入反应器中进行反应，得到含有式(Ⅱ)所示的化合物的溶液；
2)萃取塔式反应器上部流出的甲苯反应液由接受罐进入精馏塔，回收出的未反应的环氧氯丙烷及甲苯再从萃取塔式反应器底部重新进入萃取塔式反应器进行反应萃取，底部得到式(Ⅱ)所示的化合物；
3)将式(Ⅱ)所示的化合物与异丙胺在水中进行氨解反应，得美多心安。
上述步骤1)中，对羟基苯乙基甲醚与环氧氯丙烷的摩尔比为1：1～1:1.2。
上述步骤1)中，甲苯的流量为30～50升/小时。
上述步骤1)中，甲苯被加热到50-60℃，从萃取塔式反应器底部进入到反应器中。
上述步骤1)中，萃取塔式反应器中进行反应的反应温度为50～80℃。
上述步骤1)中，萃取塔式反应器中的反应时间为0.5h-1h。
上述步骤2)中，精馏塔精馏时，体系压力在-0.04MPa～-0.08Mpa之间。
本发明和已有技术相比，其技术进步是显著的。本发明的有益效果在于：
(1)本发明操作简易、环保，反应产物收率高；
(2)通过调节pH值精确控制碱的用量，达到减少环氧氯丙烷与中间体(II)的开环副反应；
(3)采用甲苯连续萃取的方法减少产物与碱接触的机会，减少产物的开环，减少副反应的发生；
(4)采用一定的高温，大幅度缩短时间，减少了开环副反应。
附图说明
图1是本发明的工艺流程示意图。
具体实施方式
为了使本领域技术人员更好地理解本发明，以下通过实施例对本发明做进一步说明，但这些实施例并不限制本发明的范围。
图1是本发明的工艺流程示意图。
实施例1
对羟基苯乙基甲醚与30wt％的氢氧化钠溶液配制成pH值为8的弱碱性溶液，加热至85～90℃备用；在环氧氯丙烷的釜中，加入环氧氯丙烷，加热至85～90℃备用；对羟基苯乙基甲醚的弱碱性溶液流量为30公斤/小时，环氧氯丙烷流量为10公斤/小时，两者按摩尔配比1：1.1(按对羟基乙基苯甲醚计算)，同时分别泵入混合器，然后进入萃取塔式反应器；甲苯加热至60℃从底部以40升/小时进入到反应器中，控制反应器内的反应液的温度为75-80℃，反应停留时间为0.5h，甲苯反应液从顶部流入接受罐后进入到精馏塔中，稍带负压(-0.04～-0.08Mpa)进行降压蒸馏，回收出的未反应的环氧氯丙烷及溶剂甲苯，重新从底部进入到萃取塔反应器，底部得到(Ⅱ)所示的结构式的化合物20.4公斤/小时，收率95.2％。
将化合物(Ⅱ)、水与70％的异丙胺水溶液加入到氨化反应釜中反应(物料Ⅱ与异丙胺按摩尔理论比为1:1.5)，升温至80℃，反应3～4小时，冷却至40～50℃，用甲苯萃取反应液，浓缩部分甲苯后，冷却结晶得到纯品美多心安23.3公斤/小时，收率93.1％。
熔点40.0～40.5℃；M/z:267[M]+；1H-NMR(CDCl3)δ:1.08[d,6H,CH(CH3)2]、2.27(brs,2H,OH,NH)、2.68～2.91(m,5H,CHCH2NH,CH2Ph,NHCH)、3.35(s,3H,OCH3)、3.56(t,2H，CH2OCH3)、3.95～3.99(m,2H,OCH2CH)、3.97～4.02(m,1H,CHOH)、6.83(d,2H,J＝8.8Hz,Ar-H)、7.16(d,2H,Ar-H)。
实施例2
对羟基苯乙基甲醚与30％的氢氧化钠溶液配制成pH值为7的弱碱性溶液，加热至80～85℃备用；在环氧氯丙烷的釜中，加入环氧氯丙烷，加热至80～85℃备用；对羟基苯乙基甲醚的弱碱性溶液流量为39公斤/小时，环氧氯丙烷流量为14公斤/小时，两者按摩尔配比1：1.2(按对羟基乙基苯甲醚计算)，同时分别泵入混合器，然后进入萃取塔式反应器；甲苯加热至50℃以30升/小时从底部进入到反应器中，控制反应器内的反应液的温度为70-75℃，反应停留时间为0.5h，甲苯反应液从顶部流入接受罐后进入到精馏塔中，稍带负压(-0.04～-0.08Mpa)进行降压蒸馏，回收出的未反应的环氧氯丙烷及溶剂甲苯，重新从底部进入到萃取塔反应器，底部得到(Ⅱ)所示的结构式的化合物15.7公斤/小时，收率85.6％。
将化合物(Ⅱ)、水与70％的异丙胺水溶液加入到氨化反应釜中反应(物料Ⅱ与异丙胺按摩尔理论比为1:1.5)，升温至80℃，反应3～4小时，冷却至40～50℃，用甲苯萃取反应液，浓缩部分甲苯后，冷却结晶得到纯品美多心安15.1公斤/小时，收率86.2％。
实施例3
对羟基苯乙基甲醚与30％的氢氧化钠溶液配制成pH值为9的弱碱性溶液，加热至70～75℃备用；在环氧氯丙烷的釜中，加入环氧氯丙烷，加热至70～75℃备用；对羟基苯乙基甲醚的弱碱性溶液流量为24公斤/小时，环氧氯丙烷流量为7公斤/小时，两者按摩尔配比1：1(按对羟基乙基苯甲醚计算)，同时分别泵入混合器，然后进入萃取塔式反应器；甲苯加热至40℃以50升/小时从底部进入到反应器中，控制反应器内的反应液的温度为50-55℃，反应停留时间为1h，甲苯反应液从顶部流入接受罐后进入到精馏塔中，稍带负压(-0.04～-0.08Mpa)进行降压蒸馏，回收出的未反应的环氧氯丙烷及溶剂甲苯，重新从底部进入到萃取塔反应器，底部得到(Ⅱ)所示的结构式的化合物26.2公斤/小时，收率92.1％。
将化合物(Ⅱ)、水与70％的异丙胺水溶液加入到氨化反应釜中反应(物料Ⅱ与异丙胺按摩尔理论比为1:1.5)，升温至80℃，反应3～4小时，冷却至40～50℃，用甲苯萃取反应液，浓缩部分甲苯后，冷却结晶得到纯品美多心安27.4公斤/小时，收率88.6％。

Claims (7)

1.一种美多心安的制备方法，其特征在于，具体步骤如下：
1)首先将对羟基苯乙基甲醚与氢氧化钠溶液混合，得到pH在7-9之间的弱碱性溶液；然后将弱碱性溶液加热至温度70～90℃，环氧氯丙烷加热到70～90℃；按照弱碱性溶液流量为24～39kg/小时、环氧氯丙烷流量为7～14kg/小时，将它们同时分别泵入静态混合器后，再进入萃取塔式反应器；同时甲苯从萃取塔式反应器的底部进入反应器中进行反应，得到含有式(Ⅱ)所示的化合物的溶液；
2)萃取塔式反应器上部流出的甲苯反应液由接受罐中进入精馏塔，回收出的未反应的环氧氯丙烷及溶剂甲苯再从萃取塔式反应器底部重新进入萃取塔式反应器进行反应萃取，底部得到式(Ⅱ)所示的化合物；
3)将式(Ⅱ)所示的化合物与异丙胺在水中进行氨解反应，得美多心安。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤1)中，对羟基苯乙基甲醚与环氧氯丙烷的摩尔比为1：1～1:1.2。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1)中，甲苯的流量为30～50升/小时。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1)中，甲苯被加热到50-60℃，从萃取塔式反应器底部进入到反应器中。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤1)中，萃取塔式反应器中进行反应的反应温度为50～80℃。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤1)中，萃取塔式反应器中的反应时间为0.5h-1h。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤2)中，精馏塔精馏时，体系压力在-0.04MPa～-0.08Mpa之间。
CN201610974004.9A 2016-11-07 2016-11-07 一种美多心安的制备方法 Pending CN106543015A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610974004.9A CN106543015A (zh) 2016-11-07 2016-11-07 一种美多心安的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610974004.9A CN106543015A (zh) 2016-11-07 2016-11-07 一种美多心安的制备方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN106543015A true CN106543015A (zh) 2017-03-29

Family

ID=58394005

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201610974004.9A Pending CN106543015A (zh) 2016-11-07 2016-11-07 一种美多心安的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN106543015A (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112645827A (zh) * 2020-12-25 2021-04-13 浙江普洛家园药业有限公司 一种连续合成美多心安及其盐的方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1237958A (zh) * 1996-11-20 1999-12-08 阿斯特拉公司 制造美多洛尔的新方法
CN102432476A (zh) * 2010-09-29 2012-05-02 湖南康普医药研究院 一种规模化制备琥珀酸美托洛尔的方法
CN102503843A (zh) * 2011-10-28 2012-06-20 山东阿如拉药物研究开发有限公司 一种美托洛尔盐的制备方法

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1237958A (zh) * 1996-11-20 1999-12-08 阿斯特拉公司 制造美多洛尔的新方法
CN102432476A (zh) * 2010-09-29 2012-05-02 湖南康普医药研究院 一种规模化制备琥珀酸美托洛尔的方法
CN102503843A (zh) * 2011-10-28 2012-06-20 山东阿如拉药物研究开发有限公司 一种美托洛尔盐的制备方法

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112645827A (zh) * 2020-12-25 2021-04-13 浙江普洛家园药业有限公司 一种连续合成美多心安及其盐的方法

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN105858627B (zh) 苯系物硝化废酸的回收方法
CN110563660B (zh) 一种减少1,2,4-三氮唑烷基化反应过程中1,3,4-三氮唑取代物的方法
CN106543015A (zh) 一种美多心安的制备方法
CN103896858B (zh) 胞嘧啶的制备工艺
CN104383949B (zh) 一种环戊酮合成用催化剂及其制备方法以及在环戊酮合成中的应用
CN104710402B (zh) 一种二环己基冠醚的合成方法
CN105820057B (zh) 一种制备美多心安的方法
CN111808054A (zh) 一种离子液体的制备方法及其在环己酮合成中的应用
CN108623468B (zh) 采用微通道反应装置制备苄胺的方法
CN108164423B (zh) 一种盐酸萘替芬的制备方法
CN116496175A (zh) 一种环己酮氰醇的制备方法
CN114369033B (zh) 一种n,n-二甲氨基丙烯酸乙酯的绿色制备方法
CN107365251B (zh) 一种环己基甲酸的制备方法
CN112608359B (zh) 制备17α-羟基雄甾-4,9-二烯-3,20-二酮的方法
CN103896859B (zh) 合成胞嘧啶的工艺
CN104710346A (zh) 一种合成顺式-1-苄基-3-甲氨基-4-甲基-哌啶的方法
CN103880758B (zh) 胞嘧啶的合成方法
CN110746281B (zh) 一种3-溴-4-羟基苯甲醛的制备方法
CN113896613A (zh) 一种合成氯甲烷的方法及装置
CN109836312B (zh) 一种异丁香酚甲醚的合成方法
CN110305032A (zh) N-叔丁基-4-氨基苯甲酰胺的制备方法
US6818769B2 (en) Process for the preparation of diamine single-sided condensation products
CN102344359B (zh) 一种制备3-丁烯酸的方法
CN106892807A (zh) 一种异佛尔酮的制备方法
CN106632067A (zh) 一种动物肝吸虫病药物三氯苯哒唑的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20170329

RJ01 Rejection of invention patent application after publication