CN104710346A - 一种合成顺式-1-苄基-3-甲氨基-4-甲基-哌啶的方法 - Google Patents

一种合成顺式-1-苄基-3-甲氨基-4-甲基-哌啶的方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种合成顺式-1-苄基-3-甲氨基-4-甲基-哌啶的方法，特别是采用1-苄基-3-甲氨基-4-甲基-吡啶溴化盐作为中间体合成顺式-1-苄基-3-甲氨基-4-甲基-哌啶的方法，同时还涉及新化合物1-苄基-3-甲氨基-4-甲基-吡啶溴化盐。该反应的顺反选择性为28:1，经成盐酸盐后分离使反式异构体杂质含量小于1％。该方法以带甲氨基的吡啶盐直接一步还原，避免了目前通常采用的先还原吡啶环制备成哌啶酮中间体再和甲胺还原胺化来引入氨基的方式，从而减少了合成步骤，提高了合成效率。

Description

一种合成顺式-1-苄基-3-甲氨基-4-甲基-哌啶的方法
技术领域
本发明涉及化学合成领域，具体地涉及一种合成顺式-1-苄基-3-甲氨基-4-甲基-哌啶的方法，特别是采用1-苄基-3-甲氨基-4-甲基-吡啶溴化盐作为中间体合成顺式-1-苄基-3-甲氨基-4-甲基-哌啶的方法，同时还涉及新化合物1-苄基-3-甲氨基-4-甲基-吡啶溴化盐。
技术背景
顺式-1-苄基-3-甲氨基-4-甲基-哌啶是一种重要的医药化工原料，它是上市药托法替尼的重要中间体(参见CN1729192A)。所述化合物的具体结构如下：
该产品是油状，一般以二盐酸盐的形式分离。目前文献报道的方案可分为两类，一类是从对应的哌啶酮中间体出发还原胺化合成顺式产物，另一类是从吡啶中间体出发金属催化氢化的方法合成顺式产物。
第一类方案通过反应式综合如下：
这类方案以对应的哌啶酮中间体5还原胺化合成6。哌啶酮中间体5的合成报道有几种方法，较优方法有两种，分别是Org.Process Res.Dev.2003,7,115-120报道的以吡啶化合物1出发合成，另一种是专利CN101759630A报道的以羟基吡啶化合物7出发合成。这类方案涉及到合成中间体氧化态的调整：从醇氧化到酮然后再还原胺化成目标产物，涉及到的物料和步骤较多，合成效率不高。同时Org.Process Res.Dev.2003,7,115-120报道的还原胺化步骤先要生成亚胺中间体再把该中间体溶液加入另外制备好的醋酸硼氢化钠溶液中还原，使反应操作步骤繁琐。反应涉及到的顺反选择性为6:1，产品需要经过丙酮打浆一次，乙酸乙酯打浆三次以降低反式异构体杂质的含量，使后处理的操作也较繁琐。这样分离出的产品仍含有2.7％的反式异构体杂质，其分离收率为57％。
第二类方案的反应式如下：
该类方案是Org.Process Res.Dev.2005,9,51-56报道的以铑金属催化氢化底物11获得顺式产物。该方法可以使反应的顺反选择性提高到11:1。但由于用到铑金属而使合成成本较高。
发明内容
为克服现有技术所存在的上述两种方案的缺点，本发明提供一种合成顺式-1-苄基-3-甲氨基-4-甲基-哌啶的新方法。
本发明的目的之一在于提供一种合成顺式-1-苄基-3-甲氨基-4-甲基-哌啶的方法，其特征在于，所述反应式如下：
具体步骤如下：
步骤一、以氨基吡啶10为原料，在叔丁醇钾的作用下与碳酸二甲酯在非质子溶剂中反应生成化合物14；其中氨基吡啶10与叔丁醇钾的摩尔比为1：1～3；氨基吡啶10与碳酸二甲酯的摩尔比为1:1～2；溶剂用量为氨基吡啶10的5～20倍重量；反应温度为0℃～30℃；
步骤二、化合物14在非质子溶剂中用氢化铝锂还原生成化合物15；其中化合物14与氢化铝锂的摩尔比为1:2～4；溶剂用量为化合物14的5～15倍重量；反应温度为10℃～70℃；
步骤三、化合物15在非质子溶剂中与溴化苄反应生成1-苄基-3-甲氨基-4-甲基-吡啶溴化盐16；其中化合物15与溴化苄的摩尔比为1:1～3；溶剂用量为化合物15的5～15倍重量；
步骤四、将1-苄基-3-甲氨基-4-甲基-吡啶溴化盐16在醇类溶剂中用硼氢化钠还原后与盐酸乙醇溶液成盐生产最终产物6；其中化合物16与硼氢化钠的摩尔比为1:2～4；溶剂用量为化合物16的5～15倍重量；反应温度为30℃～78℃；成盐用的盐酸乙醇溶液的浓度为4～8M；溶液用量为化合物16的1～4倍重量。
优选地，在步骤一中，氨基吡啶10与叔丁醇钾的摩尔比为1：2；氨基吡啶10与碳酸二甲酯的摩尔比为1:1.5；溶剂用量为氨基吡啶10的8-14倍重量；反应温度为10-25℃，更优选为18℃；
优选地，在步骤二中，化合物14与氢化铝锂的摩尔比为1:3，溶剂用量为化合物14的10-12倍重量；反应温度为20-55℃，更优选为30-40℃；
优选地，在步骤三中，化合物15与溴化苄的摩尔比为1:2；溶剂用量为化合物15的8-12倍重量，更优选为10倍重量；
优选地，在步骤四中，化合物16与硼氢化钠的摩尔比为1:3；溶剂用量为化合物16的8-12倍重量；反应温度为45-60℃。
该还原反应的顺反选择性为28:1，经成盐酸盐后分离使反式异构体杂质含量小于1％。
本发明的目的之二在于提供一种如下所式的新化合物：
关于本发明的反应原理：该方法的关键步骤是还原中间体化合物16。化合物16的结构特点是吡啶环通过氮原子烷基化成铵盐活化，同时已经带有产物需要的甲氨基。这样活化的吡啶环双键能够先被硼氢化钠部分还原，其产物经电子转移生成亚胺中间体，该中间体在反应中继续被硼氢化钠还原生成目标产物。过程反应式描述如下：
关于本发明的技术效果：该方法以带甲氨基的吡啶盐16直接一步还原，避免了报道的先还原吡啶环制备成哌啶酮中间体再和甲胺还原胺化来引入氨基，从而减少了合成步骤，提高了合成效率。同时这种方法的顺反选择性较还原胺化方法高，该方法的顺反选择性为28:1，而还原胺化的选择性为6:1。该方法相对铑金属催化氢化方法有更高的顺反选择性和更低价的优势。
附图说明：
图1：化合物16的H-NMR
图2：化合物6的H-NMR
具体实施方式
制备实施例1：化合物6和合其成中间体的制备
向250mL反应瓶加入叔丁醇钾(20.7g，0.18mol)，加入2-甲基四氢呋喃(100mL)，搅拌。冰浴<25℃内温下,滴入碳酸二甲酯(10g,0.11mol)，加入4-氨基3-甲基吡啶10(10g,0.093mol)，温度升至25℃反应4h，HPLC监测原料≤1％。将反应液缓缓加入到水(50mL)中，<20℃，搅拌10分钟，分液，水相用2-甲基四氢呋喃萃取一次(20mL)，合并有机相。有机相用20％食盐水(10mL)洗涤一次，分液，取有机相。有机相浓缩至20mL，加入正庚烷(80mL)，搅拌1.5小时。过滤，滤饼在45℃常压干燥12小时，LOD<0.5％。得产品14(14.2g，收率92％)。
向250mL反应瓶中加入四氢呋喃(100mL)，冰浴降至0℃，加入氢化铝锂(9.8g，0.26mol)，搅拌。冰浴下分批加入固体吡啶-4-甲基-3-氨基甲酸甲酯14(14.3g，0.086mol)保持内温<20℃。室温搅拌1小时，后升温至内温70℃回流。5小时后HPLC检测原料<1％,产品>90％。反应结束后降温，冰浴下<40℃缓慢滴加水(87mL)，保持内温<35℃。常温下，加入硫酸钠(12g)，过滤，滤饼用四氢呋喃充分洗涤(50mL)洗涤两次。合并有机相旋至大约2倍体积，得15的四氢呋喃溶液直接用于下一步。
向250mL反应瓶中加入3-甲胺基4-甲基吡啶15的四氢呋喃溶液，加入丙酮(80mL)，搅拌溶解。测水份，如果>5000ppm，则共沸除水。将溴化苄(15g,0.088mol)室温下滴入反应瓶中,大量白色固体析出，继续搅拌1小时,加热至60℃回流2小时，HPLC监控至液体中含原料＜1％,冷却至室温，过滤，滤饼用丙酮洗涤(20mL)三次。收集滤饼，常压45℃烘干16小时得近白色的固体16(20g，两步收率80％)。H-NMR(DMSO-6D,400MHz)：8.28(d,J＝6.8Hz,2H)，7.64(d,J＝7.6Hz,1H)，7.53～7.38(m,5H)，6.64(m,1H)，5.68(s,2H)，2.81(d,J＝6.4Hz,3H)，2.27(s,3H)。
1L三口反应瓶中加入乙醇(300mL)，加入化合物16(39.7g，0.135mol)，搅拌，加热至内温35℃左右溶解，分批缓慢加入NaBH4(10.4g,0.275mol)，加料过程中会有气体放出，体系温度逐渐升高，加料完毕，加热至内温65℃保温反应2h，取样中控，原料<2％，即可停止反应，若原料剩余较多，继续反应1h，取样中控，仍不合格则补加0.2eq NaBH4，直至中控合格，浓缩乙醇至小体积。浓缩剩余物中加醋酸异丙酯(200mL)，自来水(200mL)，搅拌2h，静置分层，分去水层。有机相中再次加入水(200mL)，搅拌1h，静置分层，分去水层。有机相中加入10％食盐水(50mL)洗涤1h，静置分层，分去水层。500mL三口反应瓶加乙醇(80mL)，加冰浴。乙酰氯(41.7g,0.531mol)滴入乙醇中，滴完之后升至室温搅拌1h，后再次加冰浴。将上述有机相滴入配置的乙醇-HCl溶液中，冰浴下搅拌析晶2h。过滤，滤饼少许乙醇淋洗，45℃鼓风烘箱烘16h，得目标产品6(25.4g，反式异构体杂质含量小于1％，收率65％)。
制备实施例2：化合物16的制备
向反应瓶中加入3-甲胺基4-甲基吡啶15(30.4g,0.249mol)，加入丙酮(300mL)，搅拌溶解。测水份，如果>5000ppm，则共沸除水。将溴化苄(44.7g,0.261mol)室温下滴入反应瓶中,大量白色固体析出，继续搅拌1小时,加热至60℃回流2小时，HPLC监控至液体中含原料＜1％,冷却至室温，过滤，滤饼用丙酮洗涤(30mL)三次。收集滤饼，常压45℃烘干16小时得近白色的固体16(69.0g，收率94％)。
制备实施例3：化合物6的制备
向三口反应瓶中加入乙醇(70mL)，加入化合物16(10g，0.034mol)，搅拌，加热至内温35℃左右溶解，分批缓慢加入NaBH4(3.9g,0.11mol)，加料过程中会有气体放出，体系温度逐渐升高，加料完毕，加热至内温65℃保温反应2h，取样中控，原料<2％，浓缩乙醇至小体积。浓缩剩余物中加醋酸异丙酯(50mL)，自来水(50mL)，搅拌2h，静置分层，分去水层。有机相中再次加入水(50mL)，搅拌1h，静置分层，分去水层。有机相中加入10％食盐水(10mL)洗涤1h，静置分层，分去水层。三口反应瓶加乙醇(20mL)，加冰浴。乙酰氯(10.0g,0.13mol)滴入乙醇中，滴完之后升至室温搅拌1h，后再次加冰浴。将上述有机相滴入配置的乙醇-HCl溶液中，冰浴下搅拌析晶2h。过滤，滤饼少许乙醇淋洗，45℃鼓风烘箱烘16h，得目标产品6(6.3g，反式异构体杂质含量小于1％，收率64％)。
本发明的一种合成顺式-1-苄基-3-甲胺基-4-甲基-哌啶的方法已经通过具体的实例进行了描述，本领域技术人员可借鉴本发明内容，适当改变原料、工艺条件等环节来实现相应的其它目的，其相关改变都没有脱离本发明的内容，所有类似的替换和改动对于本领域技术人员来说是显而易见的，都被视为包括在本发明的范围之内。

Claims (6)

1.一种合成顺式-1-苄基-3-甲氨基-4-甲基-哌啶的方法，其特征在于，所述反应式如下：
具体步骤如下：
步骤一、以氨基吡啶10为原料，在叔丁醇钾的作用下与碳酸二甲酯在非质子溶剂中反应生成化合物14；其中氨基吡啶10与叔丁醇钾的摩尔比为1：1～3；氨基吡啶10与碳酸二甲酯的摩尔比为1:1～2；溶剂用量为氨基吡啶10的5～20倍重量；反应温度为0℃～30℃；
步骤二、化合物14在非质子溶剂中用氢化铝锂还原生成化合物15；其中化合物14与氢化铝锂的摩尔比为1:2～4；溶剂用量为化合物14的5～15倍重量；反应温度为10℃～70℃；
步骤三、化合物15在非质子溶剂中与溴化苄反应生成1-苄基-3-甲氨基-4-甲基-吡啶溴化盐16；其中化合物15与溴化苄的摩尔比为1:1～3；溶剂用量为化合物15的5～15倍重量；
步骤四、将1-苄基-3-甲氨基-4-甲基-吡啶溴化盐16在醇类溶剂中用硼氢化钠还原后与盐酸乙醇溶液成盐生产最终产物6；其中化合物16与硼氢化钠的摩尔比为1:2～4；溶剂用量为化合物16的5～15倍重量；反应温度为30℃～78℃；成盐用的盐酸乙醇溶液的浓度为4～8M；溶液用量为化合物16的1～4倍重量。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤一中，氨基吡啶10与叔丁醇钾的摩尔比为1：2；氨基吡啶10与碳酸二甲酯的摩尔比为1:1.5；溶剂用量为氨基吡啶10的8-14倍重量；反应温度为10-25℃。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤二中，化合物14与氢化铝锂的摩尔比为1:3，溶剂用量为化合物14的10-12倍重量；反应温度为20-55℃。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤三中，化合物15与溴化苄的摩尔比为1:2；溶剂用量为化合物15的8-12倍重量。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤四中，化合物16与硼氢化钠的摩尔比为1:3；溶剂用量为化合物16的8-12倍重量；反应温度为45-60℃。
6.一种如下所式的新化合物：
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