CN108689915A - 一种用于制备托法替尼的中间体的合成方法 - Google Patents
一种用于制备托法替尼的中间体的合成方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN108689915A CN108689915A CN201810822703.0A CN201810822703A CN108689915A CN 108689915 A CN108689915 A CN 108689915A CN 201810822703 A CN201810822703 A CN 201810822703A CN 108689915 A CN108689915 A CN 108689915A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- reaction
- solution
- mole
- dissolved
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 title claims abstract description 20
- KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N imatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 20
- 229960002411 imatinib Drugs 0.000 title claims abstract description 20
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 title description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 34
- 239000002994 raw material Substances 0.000 claims abstract description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims abstract description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims abstract description 6
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 claims abstract description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 99
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 97
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 78
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 74
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 58
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 claims description 39
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 37
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 33
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 28
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 claims description 27
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 24
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 23
- 239000012043 crude product Substances 0.000 claims description 23
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 claims description 21
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 claims description 18
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 18
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 18
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 claims description 16
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 claims description 14
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 12
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 12
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 10
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000000284 extract Substances 0.000 claims description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims description 9
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 9
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 claims description 8
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 8
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 5
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 claims description 5
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 claims description 4
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 claims description 3
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 claims description 3
- LFETXMWECUPHJA-UHFFFAOYSA-N methanamine;hydrate Chemical compound O.NC LFETXMWECUPHJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- HJDXNIYRGXNPCP-UHFFFAOYSA-N n,4-dimethylpyridin-3-amine Chemical class CNC1=CN=CC=C1C HJDXNIYRGXNPCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 2
- MEOKQEOOBLZWOJ-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-N,4-dimethyl-2H-pyridin-3-amine Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1CC(=C(C=C1)C)NC MEOKQEOOBLZWOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 claims 1
- DZGCGKFAPXFTNM-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCO DZGCGKFAPXFTNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N ethyl acetoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC(C)=O XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 abstract description 4
- -1 benzyl halogen Chemical class 0.000 abstract description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 2
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical class CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 abstract 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 abstract 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 abstract 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 9
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 9
- LSZMVESSGLHDJE-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-4-methylpyridine Chemical class CC1=CC=NC(Br)=C1 LSZMVESSGLHDJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- MZVSTDHRRYQFGI-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-methylpyridine Chemical class CC1=CC=NC(Cl)=C1 MZVSTDHRRYQFGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 3
- 239000012295 chemical reaction liquid Substances 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 3
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 3
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical compound C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910010084 LiAlH4 Inorganic materials 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000004012 Tofacitinib Substances 0.000 description 2
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 2
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- KKCBUQHMOMHUOY-UHFFFAOYSA-N sodium oxide Chemical compound [O-2].[Na+].[Na+] KKCBUQHMOMHUOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910001948 sodium oxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 description 2
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 2
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 2
- ZTVIKZXZYLEVOL-DGKWVBSXSA-N 2-hydroxy-2-phenylacetic acid [(1R,5S)-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl] ester Chemical group C([C@H]1CC[C@@H](C2)N1C)C2OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 ZTVIKZXZYLEVOL-DGKWVBSXSA-N 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- FUENLGAAIRLTDQ-UHFFFAOYSA-N CCC(C)C(CC)=N Chemical compound CCC(C)C(CC)=N FUENLGAAIRLTDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAWKYLWUXQVVIR-UHFFFAOYSA-N Cl.Cl.CC1CCNCC1 Chemical class Cl.Cl.CC1CCNCC1 XAWKYLWUXQVVIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 231100001261 hazardous Toxicity 0.000 description 1
- 238000006197 hydroboration reaction Methods 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 150000003956 methylamines Chemical class 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- UJLAWZDWDVHWOW-YPMHNXCESA-N tofacitinib Chemical compound C[C@@H]1CCN(C(=O)CC#N)C[C@@H]1N(C)C1=NC=NC2=C1C=CN2 UJLAWZDWDVHWOW-YPMHNXCESA-N 0.000 description 1
- 229960001350 tofacitinib Drugs 0.000 description 1
- SYIKUFDOYJFGBQ-YLAFAASESA-N tofacitinib citrate Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C[C@@H]1CCN(C(=O)CC#N)C[C@@H]1N(C)C1=NC=NC2=C1C=CN2 SYIKUFDOYJFGBQ-YLAFAASESA-N 0.000 description 1
- 229940039916 xeljanz Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/56—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
本发明提供了一种新的合成托法替尼主环顺式4‑甲基‑3‑甲氨基‑1‑苄基哌啶双盐酸盐的方法。该方法以3‑卤代‑4甲基吡啶为原料,经过催化Ullman偶联、与苄卤成盐、硼氢化试剂还原、成盐等步骤得到目标化合物。该方法所用条件简单、试剂易得、操作安全。
Description
技术领域
本发明涉及一个有机化合物的合成方法,确切地讲设计一种叫做托法替尼
的抗类风湿性关节炎的药物的中间体地合成方法,该化合物及托法替尼的结构如式1所示的化合物1和化合物2。
背景技术
托法替尼是Pfizer公司2012年8月24日上市的抗类风湿性关节炎的新药。类风湿性关节炎是一种自身免疫性疾病,由于人体免疫系统错误地攻击健康组织,导致关节及周围组织发生炎症。据美国疾病预防控制中心数据,在美国约有150万人受到类风湿性关节炎困扰。FDA药物评价和研究中心肺、变态反应和风湿病产品部主任Badrul Chowdhury博士说:“托法替尼为对甲氨蝶呤治疗反应不佳的类风湿性关节炎患者提供了一种新的治疗选择”。2012年11月6日,美国FDA批准Xeljanz(tofacitinib,托法替尼)治疗对氨甲喋呤(methotrexate)无足够应答或不能耐受的成人中度至重度活动性类风湿关节炎。2013年,中国类风湿性关节炎药物市场规模达90亿元,较上年增长20%。未来,随着国内患病人数的增加、医疗保险覆盖面的增大以及公众收入水平的提高,中国类风湿性关节炎药物市场规模年均增长率将达到22%,预计到2018年中国类风湿性关节炎药物市场规模将达170亿元左右,市场潜力巨大。国际药品分析师展望该药物年销售峰额有望达到30亿美金,按原料药成本的占比,光原料药市场一年可达1.5亿美金。
托法替尼的关键中间体化合物1已经报道的合成方法有如下几种:
J.Med.Chem.2008,51,8012–8018报道了化合物1如式Ⅰ所示的合成路线:改路线涉及到昂贵的Rh-C试剂和NaBH(OAc)3,因此成本高。
下列式Ⅱ所示的合成路线是US6627754报道的,该路线中也用到很危险的试剂LiAlH4,难以放大生产。
发明内容
本专利的发明者提供了一种可以克服上述现有技术之不足的技术方案,该方案不使用诸如Rh-C和NaNH(OAc)3这样的昂贵试剂,而且也不使用像LiAlH4这样的危险试剂,而且该工艺路线适合规模化生产。
本发明的用于制备托法替尼的中间体化合物1或化合物2如式1所示。
本发明制备如式I所示的用于制备托法替尼的中间体化合物1的方法,其特征是经历如式2所示的反应式,即:用3-卤代-4-甲基吡啶为起始原料,在铜粉
或者卤化亚铜催化下与甲胺水溶液反应得到3-甲氨基-4-甲基吡啶,然后再与卤化苄反应得到1-苄基-3-甲氨基-4-甲基吡啶卤化盐,然后经过硼氢化钠或者硼氢化锂或者硼氢化钾还原得到目标化合物顺式1-苄基-3-甲氨基-4-甲基哌啶,上述反应式中X和X1可以为氯原子或者溴原子,二者可以相同也可以不同。
优选地,合成如式1所示的用于制备托法替尼的中间体化合物1的方法是:取化合物3(3-溴-4-甲基吡啶或者3-氯-4-甲基吡啶)1摩尔溶解于含有1-8倍摩尔量甲胺的水溶液中,向其中加入0.01-0.3倍摩尔量的铜粉或者卤化亚铜,然后加热至90-160度之间反应,原料消失后,停止加热,冷却至室温,用二氯甲烷或者乙酸乙酯或者甲苯或者甲基叔丁基醚萃取反应液,然后浓缩有机相得到式II示化合物4;
将得到的化合物4溶解于2-10倍体积的二氯甲烷或者乙醇或者甲苯或者甲基叔丁基醚中,然后向其中滴加0.9-2倍摩尔量的氯化苄或者溴化苄,搅拌至反应完全,得到式II示化合物5的溶液或者悬浊液;
将反应直接得到的化合物5溶液或者悬浊液缓慢滴加到5-70度之间的含2-8倍摩尔量硼氢化钠的乙醇溶液或者乙醇水溶液中,乙醇与水的体积比在5:0至1:3之间,滴加完毕后,继续搅拌反应至原料消失,然后用氢氧化钠水溶液淬灭反应,用甲苯或者二氯甲烷或者乙酸乙酯或者甲基叔丁基醚萃取反应液,得到的有机相合并后,浓缩蒸干得到目标化合物1的粗品。
优选地,合成如式I所示的用于制备托法替尼的中间体化合物1或化合物2的方法是:
取化合物3(3-溴-4-甲基吡啶或者3-氯-4-甲基吡啶)1摩尔溶解于含有1-8倍摩尔量的甲胺的水溶液中,然后向其中加入0.01-1倍摩尔量的铜粉或者卤化亚铜,然后加热90-160度之间反应,反应完成后,停止加热,冷却至室温,直接将反应液过滤去除固体,然后减压浓缩蒸干水得到如式II示产品4;
将得到的化合物4溶解于2-10倍体积的二氯甲烷或者乙醇或者甲苯或者甲基叔丁基醚或者丙酮或者乙酸乙酯中,然后向其中递加0.9-2倍摩尔量的氯化苄或者溴化苄,搅拌至反应完全,然后浓缩至固体析出,冷却过滤得到式II示化合物5;
将上述得到的固体化合物5再溶解于乙醇或者二氯甲烷或者甲苯中,所得溶液缓慢滴加到5-70度之间的含2-8倍摩尔量硼氢化钠的乙醇溶液或者乙醇水溶液中,其中乙醇水溶液中乙醇与水的体积比在5:0至1:3之间,滴加完毕后,继续搅拌反应至原料消失,然后用氢氧化钠水溶液淬灭反应,用甲苯或者二氯甲烷或者乙酸乙酯或者甲基叔丁基醚萃取反应液,得到的有机相合并后,浓缩蒸干得到目标化合物1的粗品。
然后将上一步骤得到的粗品溶解于乙醇中,向其中加入含有超过2mol氯化氢的氯化氢乙醇溶液或者浓盐酸,搅拌成盐,然后过滤收集固体得到目标化合物2,即顺式1-苄基-3-甲胺基-4-甲基哌啶双盐酸盐。
更进一步,本发明合成如式1所示的用于制备托法替尼的中间体化合物1的方法,其特征在于得到的双盐酸盐后用碳酸氢钠或者氢氧化钠或者氢氧化钾或者碳酸钠或者碳酸钾中和,得到游离态的化合物1,即顺式1-苄基-3-甲氨基-4-甲基哌啶。
用本发明方法制备得到的如式1所示的用于制备托法替尼的中间体化合物2的制备方法如式3示,即将经前述任一方法制备得到的化合物1的粗品溶解于乙醇或者甲苯或者二氯甲烷中,向其中加入含有超过2.5摩尔氯化氢的氯化氢乙
醇溶液或者浓盐酸,搅拌成盐,然后过滤得到目标化合物2。
通过此方法得到的化合物2纯度高,可达到99%以上,EE值也可达到99%以上,本发明路线总收率为40-45%。而现有方法合成得到的化合物2需要经过5-6次甚至更多次纯化纯度和EE值才能达到99%以上,总体收率约为20-23%。
附图说明
附图1为GC谱图,附图2为HPLC谱图。
具体实施方式
本发明的第一种具体实施方案如下:
取化合物3(3-溴-4-甲基吡啶或者3-氯-4-甲基吡啶)1摩尔溶解于含有1-8倍摩尔量甲胺的水溶液中,然后向其中加入催化量的铜粉或者卤化亚铜(0.01-0.3倍摩尔量),然后加热反应(90-160度之间),原料消失后,停止加热,冷却至室温,用二氯甲烷或者乙酸乙酯或者甲苯或者甲基叔丁基醚萃取反应液,然后浓缩有机相得到产品4,反应收率在60-95%之间。
将得到的化合物4溶解于2-10倍体积的二氯甲烷或者乙醇或者甲苯或者甲基叔丁基醚中,然后向其中滴加0.9-2倍摩尔量的氯化苄或者溴化苄,搅拌至反应完全,得到化合物5的溶液或者悬浊液。该悬浊液或者溶液可以直接用于下一步反应;
将反应直接得到的化合物5溶液缓慢滴加到5-70度之间的含2-8倍摩尔量硼氢化钠的乙醇溶液或者乙醇水溶液(乙醇与水的体积比在5:0至1:3之间)中,滴加完毕后,继续搅拌反应至原料消失,然后用氢氧化钠水溶液淬灭反应,用甲苯或者二氯甲烷或者乙酸乙酯或者甲基叔丁基醚萃取反应液,得到的有机相合并后,浓缩蒸干得到目标化合物1的粗品,收率在30-80%之间,产品HPLC纯度在50-80%之间。然后将该粗品溶解于乙醇或者甲苯或者二氯甲烷中,向其中加入含有超过2.5摩尔氯化氢的氯化氢乙醇溶液或者浓盐酸,搅拌成盐,然后过滤收集固体得到目标化合物2即顺式1-苄基-3-甲胺基-4-甲基哌啶双盐酸盐。总收率在30-70%之间,产品纯度在80-95%之间。产品可以进一步结晶纯化得到纯度在99%的产品2。
得到的双盐酸盐可以通过碳酸氢钠或者氢氧化钠或者氢氧化钾或者碳酸钠或者碳酸钾中和得到游离态的化合物1即顺式1-苄基-3-甲氨基-4-甲基哌啶。
本发明的第二种具体实施方案是:
取化合物3(3-溴-4-甲基吡啶或者3-氯-4-甲基吡啶)1摩尔溶解于含有1-8倍摩尔量的甲胺的水溶液中,然后向其中加入催化量的铜粉或者卤化亚铜(0.01-1倍摩尔量),然后加热反应(90-160度之间),反应完成后,停止加热,冷却至室温,直接将反应液过滤去除固体,然后减压浓缩蒸干水得到产品4,反应收率在80-95%之间。
将得到的化合物4溶解于2-10倍体积的二氯甲烷或者乙醇或者甲苯或者甲基叔丁基醚或者丙酮或者乙酸乙酯中,然后向其中递加0.9-2倍摩尔量的氯化苄或者溴化苄,搅拌至反应完全,然后浓缩至固体析出,冷却过滤得到化合物5;
然后上述得到的固体化合物5再溶解于乙醇或者二氯甲烷或者甲苯中,所得溶液缓慢滴加到5-70度之间的含2-8倍摩尔量硼氢化钠的乙醇溶液或者乙醇水溶液(乙醇与水的体积比在5:0至1:3之间)中,滴加完毕后,继续搅拌反应至原料消失,然后用氢氧化钠水溶液淬灭反应,用甲苯或者二氯甲烷或者乙酸乙酯或者甲基叔丁基醚萃取反应液,得到的有机相合并后,浓缩蒸干得到目标化合物1的粗品,收率在30-80%之间,产品HPLC纯度在50-80%之间。然后将该粗品溶解于乙醇中,向其中加入含有超过2mol氯化氢的氯化氢乙醇溶液或者浓盐酸,搅拌成盐,然后过滤收集固体得到目标化合物2即顺式1-苄基-3-甲胺基-4-甲基哌啶双盐酸盐。总收率在30-70%之间,产品纯度在80-98%之间。产品可以进一步结晶纯化得到纯度在99%的产品2。
得到的双盐酸盐可以通过碳酸氢钠或者氢氧化钠或者氢氧化钾或者碳酸钠或者碳酸钾中和得到游离态的化合物1即顺式1-苄基-3-甲氨基-4-甲基哌啶。
认下是本发明的具体实施例。
实施例一:X为氯原子,X1为溴原子。
取化合物3-溴-4-甲基吡啶10摩尔溶解于含有40摩尔甲胺的甲胺水溶液中,然后向其中加入铜粉0.01摩尔,然后加热至150-160度反应,原料消失后,停止加热,冷却至室温,用二氯甲烷萃取反应液,然后浓缩有机相得到产品4(9.5摩尔),反应收率在95%。
将得到的化合物4溶解于10倍体积的甲基叔丁基醚中,然后向其中递加19摩尔的氯化苄,搅拌至反应完全,得到化合物5的悬浊液。将该悬浊液缓慢滴加到60-70度之间的含38摩尔硼氢化钠的10倍体积乙醇的溶液中,滴加完毕后,继续搅拌反应至原料消失,然后用氢氧化钠水溶液淬灭反应,用甲苯萃取反应液,得到的有机相合并后,浓缩蒸干得到目标化合物1的粗品,收率在80%,产品HPLC纯度在70%。然后将该粗品溶解于10倍体积的乙醇中,向其中加入含有40摩尔氯化氢的氯化氢乙醇溶液,搅拌成盐,然后过滤收集固体得到目标化合物2即顺式1-苄基-3-甲胺基-4-甲基哌啶双盐酸盐。总收率在65%之间,产品纯度在92%。
得到的双盐酸盐溶于水中,加入1.2倍摩尔量的碳酸氢钠中和后,用二氯甲烷萃取,然后浓缩有机相得到游离态的化合物1即顺式1-苄基-3-甲氨基-4-甲基哌啶。
实施例二:X为溴原子,X1为氯原子。
取化合物3-氯-4-甲基吡啶30摩尔溶解于含有1.2倍摩尔量的甲胺的水溶液中,然后向其中加入氯化亚铜0.2mol,然后加热至140-150度反应,原料消失后,停止加热,冷却至室温,用二氯甲烷萃取反应液,然后浓缩有机相得到产品4,反应收率在65%。
将得到的化合物4溶解于5倍体积的二氯甲烷中,然后向其中滴加21摩尔的溴化苄,搅拌至反应完全,得到化合物5的悬浊液。将悬浊液缓慢滴加到60-70度之间的含2倍摩尔量硼氢化钠的10倍体积的乙醇溶液中,滴加完毕后,继续搅拌反应至原料消失,然后用氢氧化钠水溶液淬灭反应,用甲苯萃取反应液,得到的有机相合并后,浓缩蒸干得到目标化合物1的粗品,收率在40%,产品HPLC纯度在60%。然后将该粗品溶解于10倍体积的甲苯中,向其中加入含有超过3mol氯化氢的氯化氢乙醇溶液,搅拌成盐,然后过滤收集固体得到目标化合物2即顺式1-苄基-3-甲胺基-4-甲基哌啶双盐酸盐。总收率在35%之间,产品纯度在88%。
得到的双盐酸盐溶于水中,加入0.7倍摩尔量的碳酸钠中和后,用二氯甲烷萃取,然后浓缩有机相得到游离态的化合物1即顺式1-苄基-3-甲氨基-4-甲基哌啶。
实施例三:X为氯原子,X1为溴原子。
取化合物3-溴-4-甲基吡啶20摩尔溶解于含有2.0倍摩尔量的甲胺的水溶液中,然后向其中加入铜粉0.1摩尔,然后加热反应(90-100度之间),反应完成后,停止加热,冷却至室温,直接将反应液过滤去除固体,然后减压浓缩蒸干水得到产品4,反应收率70%。
将得到的化合物4溶解于2体积丙酮中,然后向其中滴加17摩尔的氯化苄,搅拌至反应完全,固体析出,冷却过滤得到化合物5;然后上述得到的固体化合物5再溶解于乙醇中,所得溶液缓慢滴加到10-20度之间的含40摩尔量硼氢化钠的乙醇水溶液(乙醇与水的体积比1:1)中,滴加完毕后,继续搅拌反应至原料消失,然后用氢氧化钠水溶液淬灭反应,用乙酸乙酯萃取反应液,得到的有机相合并后,浓缩蒸干得到目标化合物1的粗品,收率在55%,产品HPLC纯度在60%。然后将该粗品溶解于乙醇中,向其中加入含有3mol36%的浓盐酸,搅拌成盐,然后过滤收集固体得到目标化合物2即顺式1-苄基-3-甲胺基-4-甲基哌啶双盐酸盐。总收率在45%,产品纯度在90%。产品可以进一步乙醇结晶纯化得到纯度在96%的产品2。
实施例四:X为溴原子,X1为氯原子。
取化合物3-氯-4-甲基吡啶20摩尔溶解于含有3.5倍摩尔量的甲胺的水溶液中,然后向其中加入铜粉0.05摩尔,然后加热反应(120-130度之间),反应完成后,停止加热,冷却至室温,直接将反应液过滤去除固体,然后减压浓缩蒸干水得到产品4,反应收率88%。
将得到的化合物4溶解于2体积乙醇中,然后向其中滴加22摩尔溴化苄,搅拌至反应完全有固体析出,冷却过滤得到化合物5;
然后上述得到的固体化合物5再溶解于二氯甲烷中,所得溶液缓慢滴加到10-20度之间的含85摩尔硼氢化钠的乙醇水溶液(乙醇与水的体积比1:3)中,滴加完毕后,继续搅拌反应至原料消失,然后用氢氧化钠水溶液淬灭反应,用乙酸乙酯萃取反应液,得到的有机相合并后,浓缩蒸干得到目标化合物1的粗品,收率70%,产品HPLC纯度在80%。然后将该粗品溶解于二氯甲烷中,向其中加入含有3mol氯化氢的氯化氢乙醇溶液,搅拌成盐,然后过滤收集固体得到目标化合物2即顺式1-苄基-3-甲胺基-4-甲基哌啶双盐酸盐。总收率在55%,产品纯度在85%。产品可以进一步乙醇结晶纯化得到纯度在99%的产品2。
实施例五:X为溴原子,X1为溴原子。
取化合物3-溴-4-甲基吡啶20摩尔溶解于含有3.0倍摩尔量的甲胺的水溶液中,然后向其中加入铜粉0.1摩尔,然后加热反应(120-130度之间),反应完成后,停止加热,冷却至室温,直接将反应液过滤去除固体,然后减压浓缩蒸干水得到产品4,反应收率85%。
将得到的化合物4溶解于2体积乙醇中,然后向其中滴加20摩尔溴化苄,搅拌至反应完全有固体析出,冷却过滤得到化合物5;
然后上述得到的固体化合物5再溶解于二氯甲烷中,所得溶液缓慢滴加到30-40度之间的含80摩尔硼氢化钠的乙醇水溶液(乙醇与水的体积比1:3)中,滴加完毕后,继续搅拌反应至原料消失,然后用氢氧化钠水溶液淬灭反应,用乙酸乙酯萃取反应液,得到的有机相合并后,浓缩蒸干得到目标化合物1的粗品,收率75%,产品HPLC纯度在86%。然后将该粗品溶解于二氯甲烷中,向其中加入含有3mol氯化氢的氯化氢乙醇溶液,搅拌成盐,然后过滤收集固体得到目标化合物2即顺式1-苄基-3-甲胺基-4-甲基哌啶双盐酸盐。总收率在55%,产品纯度在93%。
实施例六:X为溴原子,X1为溴原子。
取化合物3-溴-4-甲基吡啶30摩尔溶解于含有1.5倍摩尔量的甲胺的水溶液中,然后向其中加入氯化亚铜0.2mol,然后加热至140-150度反应,原料消失后,停止加热,冷却至室温,用二氯甲烷萃取反应液,然后浓缩有机相得到产品4,反应收率在65%。
将得到的化合物4溶解于5倍体积的二氯甲烷中,然后向其中滴加21摩尔的溴化苄,搅拌至反应完全,得到化合物5的悬浊液。将悬浊液缓慢滴加到60-70度之间的含2倍摩尔量硼氢化钠的10倍体积的乙醇溶液中,滴加完毕后,继续搅拌反应至原料消失,然后用氢氧化钠水溶液淬灭反应,用甲苯萃取反应液,得到的有机相合并后,浓缩蒸干得到目标化合物1的粗品,收率在50%,产品HPLC纯度在60%。然后将该粗品溶解于10倍体积的甲苯中,向其中加入含有超过3mol氯化氢的氯化氢乙醇溶液,搅拌成盐,然后过滤收集固体得到目标化合物2即顺式1-苄基-3-甲胺基-4-甲基哌啶双盐酸盐。总收率在45%之间,产品纯度在91%。
得到的双盐酸盐溶于水中,加入0.7倍摩尔量的碳酸钠中和后,用二氯甲烷萃取,然后浓缩有机相得到游离态的化合物1即顺式1-苄基-3-甲氨基-4-甲基哌啶。
Claims (5)
1.一种合成如式I所示的用于制备托法替尼的中间体化合物1,
其特征是经历如下式2所示的反应式,
即:用3-卤代-4-甲基吡啶为起始原料,在铜粉或者卤化亚铜催化下与甲胺水溶液反应得到3-甲氨基-4-甲基吡啶,然后再与卤化苄反应得到1-苄基-3-甲氨基-4-甲基吡啶卤化盐,然后经过硼氢化钠还原得到目标化合物顺式1-苄基-3-甲氨基-4-甲基哌啶,上述反应式中X和X1可以为氯原子或者溴原子,二者可以相同也可以不同。
2.根据权利要求1所述的合成如式1所示的用于制备托法替尼的中间体化合物1的方法,其特征是:
取化合物3溶解于含有1-8倍摩尔量甲胺的水溶液中,向其中加入0.01-0.3倍摩尔量的铜粉或者卤化亚铜,然后加热至90-160度之间反应,原料消失后,停止加热,冷却至室温,用二氯甲烷或者乙酸乙酯或者甲苯或者甲基叔丁基醚萃取反应液,然后浓缩有机相得到式II示化合物4;
将得到的化合物4溶解于2-10倍体积的二氯甲烷或者乙醇或者甲苯或者甲基叔丁基醚中,然后向其中滴加0.9-2倍摩尔量的氯化苄或者溴化苄,搅拌至反应完全,得到式II示化合物5的溶液或者悬浊液;
将反应直接得到的化合物5溶液或者悬浊液缓慢滴加到5-70度之间的含2-8倍摩尔量硼氢化钠的乙醇溶液或者乙醇水溶液中,乙醇与水的体积比在5:0至1:3之间,滴加完毕后,继续搅拌反应至原料消失,然后用氢氧化钠水溶液淬灭反应,用甲苯或者二氯甲烷或者乙酸乙酯或者甲基叔丁基醚萃取反应液,得到的有机相合并后,浓缩蒸干得到目标化合物1的粗品。
3.根据权利要求1所述的合成如式I所示的用于制备托法替尼的中间体化合物1或化合物2的方法,其特征是:
取化合物3溶解于含有1-8倍摩尔量的甲胺的水溶液中,然后向其中加入0.01-1倍摩尔量的铜粉或者卤化亚铜,然后加热90-160度之间反应,反应完成后,停止加热,冷却至室温,直接将反应液过滤去除固体,然后减压浓缩蒸干水得到如式II示产品4;
将得到的化合物4溶解于2-10倍体积的二氯甲烷或者乙醇或者甲苯或者甲基叔丁基醚或者丙酮或者乙酸乙酯中,然后向其中递加0.9-2倍摩尔量的氯化苄或者溴化苄,搅拌至反应完全,然后浓缩至固体析出,冷却过滤得到式II示化合物5;将上述得到的固体化合物5再溶解于乙醇或者二氯甲烷或者甲苯中,所得溶液缓慢滴加到5-70度之间的含2-8倍摩尔量硼氢化钠的乙醇溶液或者乙醇水溶液中,其中乙醇水溶液中乙醇与水的体积比在5:0至1:3之间,滴加完毕后,继续搅拌反应至原料消失,然后用氢氧化钠水溶液淬灭反应,用甲苯或者二氯甲烷或者乙酸乙酯或者甲基叔丁基醚萃取反应液,得到的有机相合并后,浓缩蒸干得到目标化合物1的粗品。
然后将上一步骤得到的粗品溶解于乙醇中,向其中加入含有超过2mol氯化氢的氯化氢乙醇溶液或者浓盐酸,搅拌成盐,然后过滤收集固体得到目标化合物2,即顺式1-苄基-3-甲胺基-4-甲基哌啶双盐酸盐。
4.根据权利要求2或3所述的合成如式I所示的用于制备托法替尼的中间体化合物1的方法,其特征在于得到的双盐酸盐后用碳酸氢钠或者氢氧化钠或者氢氧化钾或者碳酸钠或者碳酸钾中和,得到游离态的化合物1,即顺式1-苄基-3-甲氨基-4-甲基哌啶。
5.式I所示的用于制备托法替尼的中间体化合物2的制备方法,其特征在于将权利要求1至4所述的任一方法制备得到的化合物1的粗品溶解于乙醇或者甲苯或者二氯甲烷中,向其中加入含有超过2.5摩尔氯化氢的氯化氢乙醇溶液或者浓盐酸,搅拌成盐,然后过滤得到目标化合物2。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201810822703.0A CN108689915A (zh) | 2018-07-25 | 2018-07-25 | 一种用于制备托法替尼的中间体的合成方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201810822703.0A CN108689915A (zh) | 2018-07-25 | 2018-07-25 | 一种用于制备托法替尼的中间体的合成方法 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN108689915A true CN108689915A (zh) | 2018-10-23 |
Family
ID=63850344
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201810822703.0A Pending CN108689915A (zh) | 2018-07-25 | 2018-07-25 | 一种用于制备托法替尼的中间体的合成方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN108689915A (zh) |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN111285848A (zh) * | 2020-04-10 | 2020-06-16 | 苏州敬业医药化工有限公司 | 一种5-溴-2-(2-甲基-2h-四唑-5-基)吡啶的纯化方法 |
CN112250615A (zh) * | 2020-09-14 | 2021-01-22 | 甘肃皓天医药科技有限责任公司 | 一种托法替尼中间体顺式-1-苄基-n,4-二甲基哌啶-3-胺二盐酸盐的制备方法 |
WO2022135300A1 (zh) | 2020-12-22 | 2022-06-30 | 浙江奥翔药业股份有限公司 | 1-苄基-4-甲基-5-烷氧基-1,2,3,6-四氢吡啶衍生物的合成及应用 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2014097150A1 (en) * | 2012-12-17 | 2014-06-26 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of tofacitinib and intermediates thereof |
CN104710346A (zh) * | 2015-02-15 | 2015-06-17 | 江苏苏利精细化工股份有限公司 | 一种合成顺式-1-苄基-3-甲氨基-4-甲基-哌啶的方法 |
HUP1400518A2 (hu) * | 2014-11-03 | 2016-05-30 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Eljárás tofacitinib elõállítására |
-
2018
- 2018-07-25 CN CN201810822703.0A patent/CN108689915A/zh active Pending
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2014097150A1 (en) * | 2012-12-17 | 2014-06-26 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of tofacitinib and intermediates thereof |
HUP1400518A2 (hu) * | 2014-11-03 | 2016-05-30 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Eljárás tofacitinib elõállítására |
CN104710346A (zh) * | 2015-02-15 | 2015-06-17 | 江苏苏利精细化工股份有限公司 | 一种合成顺式-1-苄基-3-甲氨基-4-甲基-哌啶的方法 |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN111285848A (zh) * | 2020-04-10 | 2020-06-16 | 苏州敬业医药化工有限公司 | 一种5-溴-2-(2-甲基-2h-四唑-5-基)吡啶的纯化方法 |
CN112250615A (zh) * | 2020-09-14 | 2021-01-22 | 甘肃皓天医药科技有限责任公司 | 一种托法替尼中间体顺式-1-苄基-n,4-二甲基哌啶-3-胺二盐酸盐的制备方法 |
WO2022135300A1 (zh) | 2020-12-22 | 2022-06-30 | 浙江奥翔药业股份有限公司 | 1-苄基-4-甲基-5-烷氧基-1,2,3,6-四氢吡啶衍生物的合成及应用 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN108689915A (zh) | 一种用于制备托法替尼的中间体的合成方法 | |
RU2415849C2 (ru) | Способ получения иматиниба в виде свободного основания или в виде кислотно-аддитивной соли | |
CN111448189A (zh) | 一种联芳基衍生物、其制备方法和在药学上的应用 | |
CN102417491B (zh) | 以10-去乙酰基-巴卡丁iii为原料制备卡巴他赛的方法 | |
CN101786971B (zh) | 一种盐酸多西环素制备工艺 | |
CN101812026B (zh) | 一种硼替佐米的合成方法 | |
CN106045969B (zh) | 一种卡比替尼的合成方法 | |
CN107266323A (zh) | 一种侧链及其合成方法,及采用该侧链合成硫酸羟基氯喹的方法 | |
CN103275063A (zh) | 一种氢溴酸常山酮的制备方法 | |
WO2009118516A1 (en) | Process for the preparation of donepezil hydrochloride | |
CN108264482A (zh) | 一种卡博替尼的制备方法 | |
US20120178929A1 (en) | Method for preparing halofuginone derivative | |
CN105646446A (zh) | 一种纯化阿格列汀的方法 | |
CN101538253B (zh) | 一种制备瑞格列奈中间体的方法 | |
CN104672210A (zh) | 阿格列汀和苯甲酸阿格列汀的制备方法 | |
CN101434598A (zh) | 西洛他唑的制备方法 | |
CN103058926B (zh) | 一种7-氯-4-(哌嗪基-1-基)喹啉的制备方法 | |
CN106866424A (zh) | N‑甲基异丙胺的间歇式制备方法 | |
CN105085475B (zh) | 一种合成阿格列汀中间体的方法 | |
CN108383831B (zh) | 一种贝托斯汀重要中间体的制备方法 | |
CN110240563A (zh) | 一种卡博替尼的制备方法 | |
CN111925328A (zh) | 一种氢溴酸依他佐辛原料药杂质b及其制备方法 | |
TWI331147B (zh) | ||
CN101412678B (zh) | 一种合成盐酸美金刚的方法 | |
CN111377928A (zh) | 一种制备Acalabrutinib的方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20181023 |
|
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |