CN101812026B

CN101812026B - 一种硼替佐米的合成方法

Info

Publication number: CN101812026B
Application number: CN 201010145281
Authority: CN
Inventors: 孙江涛; 孔立
Original assignee: Changzhou Yabang Pharmaceutical & Chemical Co Ltd; Changzhou Yabang Pharmaceutical Co Ltd; Yabang Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Changzhou Yabang Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2010-04-12
Filing date: 2010-04-12
Publication date: 2013-08-28
Anticipated expiration: 2030-04-12
Also published as: CN101812026A

Abstract

本发明属于药物合成领域，公开了一种硼替佐米的合成方法。该合成方法是以3-甲基丁醛和R-(+)-1-苯乙胺为起始原料，通过缩合、选择性硼酸酯加成、氢化脱保护、与L-苯丙氨酸手性缩合、与2-羧基-哌嗪缩合、最后硼酸化得[(1R)-3-甲基-1-[[(2S)-1-氧-3-苯基-2-[(吡嗪甲酰)氨基]丙基]氨基]丁基]-硼酸。该合成方法原料易得、整个反应路线产率较高、反应条件温和、操作简单、生产成本较低，非常适合工业化生产。

Description

一种硼替佐米的合成方法

技术领域

本发明属于药物合成领域，涉及一种硼替佐米的合成方法。具体涉及[(1R)-3-甲基-1-[[(2S)-1-氧-3-苯基-2-[(吡嗪甲酰)氨基]丙基]氨基]丁基]-硼酸(硼替佐米，Bortezomib)的合成方法。

背景技术

Bortezomib(商品名：万珂)是近十几年来第一个被批准用于治疗多发性骨髓瘤的新药，也是第一个以蛋白质降解酶复合物为标靶治疗的癌症用药，关于其作用原理的研究在2004年获得诺贝尔化学奖。万珂Bortezomib最早是在多发性骨髓瘤复发及对其他疗法无效的患者中所进行的早期临床试验中发现的，由于II期临床研究可显著改善患者病情，经美国食品药品管理局(FDA)快速审核通过，并于2003年5月正式上市。2004年4月26日，欧洲也批准将该药用于曾接受至少两种疗法但无效的多发性骨髓瘤患者。2005年公布的一项名为APEX的临床试验结果促使美国与欧盟批准bortezomib升级为二线用药。该研究显示，bortezomib作为多发性骨髓瘤的二线药物，可显著改善患者的存活期，与接受地塞米松dexamethasone)治疗的患者相比，患者的死亡率减少了55％。目前，bortezomib被视为治疗复发性与顽固型多发性骨髓瘤的突破性疗法，可减缓、逆转或停止曾接受两种以上疗法但失败的患者病情继续恶化。

本届PrixGalien奖的评审小组称赞，bortezomib是一项“高度创新、也是多发性骨髓瘤治疗上令人振奋的独特药物”。

Bortezomib(硼替佐米，万珂)结构式：

Bortezomib的制备方法主要如下：

WO 2005097809专利路线：

目前专利路线以2-甲基丙烷硼酸为原料，(1S，2S，3R，5S)-(+)-2，3-蒎烷二醇为手性配体缩合形成硼酸酯，然后在无水二氯化锌催化下，进行氯亚甲基的插入反应，接着进行胺基的亲核取代，脱三甲基硅基，接着和氨基酸偶联，最后和哌嗪酸偶联，通过六步合成硼替佐米，由于(1S，2S，3R，5S)-(+)-2，3-蒎烷二醇价格较贵，国内没有大规模生产；且第二步无水二氯化锌催化的氯甲基插入反应需在零下78度进行，条件苛刻，反应摩尔产率低(仅50％多)；第三步的二三甲基硅基胺价格昂贵，且反应也需在零下78度下进行。所以此路线原料价格昂贵，收率较低，合成条件苛刻，不利于工业化操作。因此该路线成本较高，不适宜工业化生产。

发明内容：

本发明的目的在于针对以上不足之处提供了一种硼替佐米的合成方法，该方法以较便宜的原料3-甲基丁醛和R-(+)-1-苯乙胺为起始原料，通过缩合、选择性硼酸酯加成、氢化脱保护、与L-苯丙氨酸手性缩合、与2-羧基-哌嗪缩合、最后硼酸化得[(1R)-3-甲基-1-[[(2S)-1-氧-3-苯基-2-[(吡嗪甲酰)氨基]丙基]氨基]丁基]-硼酸(硼替佐米，Bortezomib)。该合成方法所用原料简单易得，并且收率也大大提高，降低了生产成本(生产成本约为WO2005097809专利路线的三分之一)，有利于工业化。

本发明的目的是通过如下技术方案实现的：以较便宜的原料3-甲基丁醛和R(+)-1-苯乙胺为起始原料，避免了专利中采用的手性配体(1S，2S，3R，5S)-(+)-2，3-蒎烷二醇为起始原料。

本发明是采用以下路线合成[(1R)-3-甲基-1-[[(2S)-1-氧-3-苯基-2-[(吡嗪甲酰)氨基]丙基]氨基]丁基]-硼酸(硼替佐米，Bortezomib)：

a、3-甲基丁醛和R-(+)-1-苯乙胺为起始原料，通过不对称缩合得到(R)-N-(3-甲基亚丁基)-1-苯乙胺；

b、(R)-N-(3-甲基亚丁基)-1-苯乙胺经双联频那醇硼酸酯(又称联硼酸频那醇酯、频那醇二硼，分子结构：

分子式：C₁₂H₂₄B₂O₄，分子量：253.94)加成得到(R)-3-甲基-N-((R)-1-苯乙基)-1-胺基-丁基-频那醇硼酸酯；

c、(R)-3-甲基-N-((R)-1-苯乙基)-1-胺基-丁基-频那醇硼酸酯经催化加氢还原得到频那醇-1-胺基-3-甲基丁烷-1-硼酸酯；

d、频那醇-1-胺基-3-甲基丁烷-1-硼酸酯与L-苯丙氨酸手性缩合得到频那醇-L-苯丙氨酸-硼酸酯；

e、频那醇-L-苯丙氨酸-硼酸酯与2-羧基-哌嗪缩合得到频那醇N-(2-哌嗪羰基)-L-苯丙氨酸-硼酸酯；

f、最后将频那醇-N-(2-哌嗪羰基)-L-苯丙氨酸-硼酸酯硼酸化得[(1R)-3-甲基-1-[[(2S)-1-氧-3-苯基-2-[(吡嗪甲酰)氨基]丙基]氨基]丁基]-硼酸。

在(R)-N-(3-甲基亚丁基)-1-苯乙胺的合成中，所使用的原料为3-甲基丁醛和R-(+)-1-苯乙胺，其中3-甲基丁醛和R-(+)-1-苯乙胺的摩尔比为5∶1～1∶1，反应温度20～110℃。该步反应催化剂为有机金属钛催化剂或无机铯催化剂，优选钛酸四丁酯、钛酸四乙酯、钛酸四异丙酯或碳酸铯；反应溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氢呋喃、甲醇、乙醇、异丙醇、环己烷、正己烷、苯或甲苯。

(R)-N-(3-甲基亚丁基)-1-苯乙胺经过双联频那醇硼酸酯加成得到(R)-3-甲基-N-((R)-1-苯乙基)-1-胺基-丁基-频那醇硼酸酯，所使用的催化剂为有机金属铜催化剂或者无机铜催化剂，优选醋酸铜、丙酸铜等、氯化亚铜或溴化亚铜；反应溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氢呋喃、甲醇、乙醇、异丙醇、环己烷、正己烷、苯或甲苯。其中(R)-N-(3-甲基亚丁基)-1-苯乙胺)与双联频哪醇硼酸酯的摩尔比为1∶1～1∶3；反应温度20～110℃。

(R)-3-甲基-N-((R)-1-苯乙基)-1-胺基-丁基-频那醇硼酸酯的氢化还原中，催化剂为钯炭(Pd/C：将金属钯负载到活性炭里形成的负载型加氢催化剂)或氢氧化钯；加氢原料为氢气；反应溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯或四氢呋喃；反应温度：20～100℃；反应压力：0.1～1MPa。

在频那醇-1-胺基-3-甲基丁烷-1-硼酸酯和L-苯丙氨酸缩合得到频那醇-L-苯丙氨酸-硼酸酯合成中，频那醇-1-胺基-3-甲基丁烷-1-硼酸酯和L-苯丙氨酸的摩尔比为1∶1～1∶5，反应温度20～110℃。缩合剂为HATU(2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯)、HBTU(苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯)、EDCI(1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐)、HOBt(1-羟基-苯并-三氮唑)、HOAt(1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑)或TBTU(O-苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸酯)。反应溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氢呋喃、甲醇、乙醇、异丙醇、环己烷、正己烷、苯或甲苯。

在合成频那醇N-(2-哌嗪羰基)-L-苯丙氨酸-硼酸酯过程中，频那醇-L-苯丙氨酸-硼酸酯与2-羧基-哌嗪的摩尔比为1∶1～1∶10，反应温度20～110℃。缩合剂为HATU(2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯)、HBTU(苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯)、EDCI(1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐)、HOBt(1-羟基-苯并-三氮唑)、HOAt(1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑)或TBTU(O-苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸酯)。反应溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氢呋喃、甲醇、乙醇、异丙醇、环己烷、正己烷、苯或甲苯。

频那醇-N-(2-哌嗪羰基)-L-苯丙氨酸-硼酸酯硼酸化得到硼替佐米。频那醇-N-(2-哌嗪羰基)-L-苯丙氨酸-硼酸酯硼酸化用到的原料为2-甲基丙烷硼酸，频那醇N-(2-哌嗪羰基)-L-苯丙氨酸-硼酸酯与2-甲基丙烷硼酸摩尔比为1∶1～1∶5，反应温度20～110℃；反应溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氢呋喃、甲醇、乙醇、异丙醇、环己烷、正己烷、苯或甲苯。

本发明涉及的[(1R)-3-甲基-1-[[(2S)-1-氧-3-苯基-2-[(吡嗪甲酰)氨基]丙基]氨基]丁基]-硼酸(硼替佐米，Bortezomib)的合成路线如下：

本发明的有益效果：

一、本起始原料3-甲基丁醛和R-(+)-1-苯乙胺国内市场易得，通过缩合、选择性硼酸酯加成、氢化脱保护、与L-苯丙氨酸手性缩合、与2-羧基-哌嗪缩合、最后硼酸化，这六步反应过程用的原料双联频哪醇硼酸酯，钯炭，L-苯丙氨酸都简单易得，国内都有大量生产。

二、每步反应收率较高，都超过80％，从而提高了总收率；此外，反应条件温和，工业化易于控制。

总之本发明的优点在于，原料易得，整个路线收率较高，反应条件温和，操作简单，生产成本较低，非常适合工业化生产。

具体实施方式：

在下面的实施例中对本发明进行了进一步说明，但并不限制本发明。

实施例一(R)-N-(3-甲基亚丁基)-1-苯乙胺(化合物2)的制备：

1.1将3-甲基丁醛(43克，0.5mol)和R-(+)-1-苯乙胺(20克，0.165mol)，钛酸四丁酯(0.6克，0.00176mol)投入250毫升三口烧瓶，加二氯甲烷(200ml)升温溶清，回流反应8小时，反应完后，加入50mL的饱和食盐水水洗，然后用二氯甲烷提取3次，每次100mL。分离出的有机层用无水硫酸钠干燥，柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶4)得到产品为无色油状液体29.6克，收率95％。

1.2将3-甲基丁醛(43克，0.5mol)和R-(+)-1-苯乙胺(24克，0.198mol)，碳酸铯(0.64克，0.00198mol)投入250毫升三口烧瓶，加四氢呋喃(200ml)升温溶清，回流反应8小时，反应完后，加入150mL的饱和食盐水，然后用乙酸乙酯提取3次，每次100mL。分离出的有机层用无水硫酸钠干燥，柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶4)得到产品为无色油状液体35.55克，收率95％。

1.3将3-甲基丁醛(30克，0.349mol)和R-(+)-1-苯乙胺(36克，0.298mol)，钛酸四异丙酯(0.85克，0.00298mol)投入250毫升三口烧瓶，加乙醇(200ml)升温溶清，回流反应10小时，反应完后，加入100mL的饱和食盐水，然后用乙酸乙酯提取3次，每次100mL。分离出的有机层用无水硫酸钠干燥，柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶4)得到产品为无色油状液体52.38克，收率93％。

实施例二(R)-3-甲基-N-((R)-1-苯乙基)-1-胺基-丁基-频那醇硼酸酯(化合物3)的制备：

2.1将(R)-N-(3-甲基亚丁基)-1-苯乙胺(化合物2，37.8克，0.2mol)，氯化亚铜(1克，0.01mol)和双联频那醇硼酸酯(152克，0.6mol)投入1000毫升三口烧瓶，加苯(850ml)升温溶清，反应混合物在回流状态下反应4小时，然后旋干溶剂，粗产物60.04克，产率95％，直接用到下一步反应中。

2.2将(R)N-(3-甲基亚丁基)-1-苯乙胺(化合物2，37.8克，0.2mol)，醋酸铜(1.99克，0.01mol)和双联频那醇硼酸酯(102克，0.4mol)投入1000毫升三口烧瓶，加二氯乙烷(850ml)升温溶清，反应混合物在回流状态下反应6.5小时，然后旋干溶剂，粗产物59.41克，产率94％，直接用到下一步反应中。

2.3将(R)N-(3-甲基亚丁基)-1-苯乙胺(化合物2，37.8克，0.2mol)，溴化亚铜(1.43克，0.01mol)和双联频那醇硼酸酯(76克，0.3mol)投入1000毫升三口烧瓶，加苯(850ml)升温溶清，反应混合物在回流状态下反应8小时，然后旋干溶剂，粗产物56.88克，产率90％，直接用到下一步反应中。

实施例三频那醇-1-胺基-3-甲基丁烷-1-硼酸酯(化合物4)的制备：

3.1将(R)-3-甲基-N-((R)-1-苯乙基)-1-胺基-丁基-频那醇硼酸酯(化合物3，31.6克，0.1mol)和Pd/C(钯炭催化剂：将金属钯负载到活性炭里形成的负载型加氢催化剂)(0.20克)，投入250毫升四口烧瓶，加甲醇(200ml)，通氢气，反应混合物在温度：80℃，气压：0.2MPa的条件下反应过夜，然后将反应温度降至室温，滤掉钯炭，并旋干溶剂。快速柱层析得到产物为无色油状液体，然后溶于50mL乙酸乙酯中，通入HCl气体，白色固体析出，干燥后得到产物盐酸盐20.95克，产率84％。

3.2将(R)-3-甲基-N-((R)-1-苯乙基)-1-胺基-丁基-频那醇硼酸酯(化合物3，31.6克，0.1mol)和氢氧化钯(0.20克)，投入250毫升四口烧瓶，加四氢呋喃(200ml)，通氢气，反应混合物在70℃下，常压反应过夜，然后将反应温度降至室温，滤掉氢氧化钯，并旋干溶剂。快速柱层析得到产物为无色油状液体，然后溶于50mL乙酸乙酯中，通入HCl气体，白色固体析出，干燥后得到产物盐酸盐20.7克，产率83％。

熔点185-188℃.¹H NMR(300MHz，CDCl₃)∶δ0.92(m，6H)，1.26(s，12H)，1.58(m，1H)，1.76(m，1H)，1.87(m，1H)，2.89(br s，1H)，8.20(br s，2H).¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)∶δ22.4，22.8，24.5，25.4，36.2(br)，38.9，85.3.

实施例四频那醇-L-苯丙氨酸-硼酸酯(化合物5)的制备：

4.1将频那醇-1-胺基-3-甲基丁烷-1-硼酸酯(化合物4，42.6克，0.2mol)，L-苯丙氨酸(165克，1mol)和HATU(76.2克，0.2mol)投入1000毫升三口烧瓶，加二氯甲烷(800ml)升温溶清，回流反应20小时，然后浓缩得到粘稠状液体频那醇-L-苯丙氨酸-硼酸酯69.12克，粗品产率96％。此粗产物直接用到下一步缩合反应中。

4.2将频那醇-1-胺基-3-甲基丁烷-1-硼酸酯(化合物4，42.6克，0.2mol)，L-苯丙氨酸(132克，0.8mol)和EDCI(38.3克，0.2mol)投入1000毫升三口烧瓶，加氯仿(800ml)升温溶清，回流反应20小时，然后浓缩得到粘稠状液体频那醇-L-苯丙氨酸-硼酸酯67克，粗品产率93％。此粗产物直接用到下一步缩合反应中。

4.3将频那醇-1-胺基-3-甲基丁烷-1-硼酸酯(化合物4，42.6克，0.2mol)，L-苯丙氨酸(66克，0.4mol)和HOBt(27克，0.2mol)投入1000毫升三口烧瓶，加正己烷(820ml)升温溶清，回流反应24小时，然后浓缩得到粘稠状液体频那醇-L-苯丙氨酸-硼酸酯64.8克，粗品产率90％。此粗产物直接用到下一步缩合反应中。

实施例五频那醇-N-(2-哌嗪羰基)-L-苯丙氨酸-硼酸酯(化合物6)的制备：

5.1将频那醇-L-苯丙氨酸-硼酸酯(化合物5，36克，0.1mol)，2-羧基-哌嗪(124克，1mol)和TBTU(32.1克，0.1mol)投入1000毫升三口烧瓶，加二氯甲烷(840ml)升温溶清，回流反应12小时，然后浓缩。加入水和乙酸乙酯，分离有机层，干燥，旋干溶剂得到粘稠状物质，哌嗪缩合得到频那醇-N-(2-哌嗪羰基)-L-苯丙氨酸-硼酸酯41.94克，粗品产率90％，然后将此粗产品直接用到下步反应中。

5.2将频那醇-L-苯丙氨酸-硼酸酯(化合物5，36克，0.1mol)，2-羧基-哌嗪(62克，0.5mol)和EDCI(19.1克，0.1mol)投入1000毫升三口烧瓶，加氯仿(750ml)升温溶清，回流反应12小时，然后浓缩。加入水和乙酸乙酯，分离有机层，干燥，旋干溶剂得到粘稠状物质，哌嗪缩合得到频那醇-N-(2-哌嗪羰基)-L-苯丙氨酸-硼酸酯40.54克，粗品产率87％，然后将此粗产品直接用到下步反应中。

5.3将频那醇-L-苯丙氨酸-硼酸酯(化合物5，36克，0.1mol)，2-羧基-哌嗪(12.4克，0.1mol)和HOBt(135克，0.1mol)投入1000毫升三口烧瓶，加正己烷(580ml)升温溶清，回流反应16小时，然后浓缩。加入水和乙酸乙酯，分离有机层，干燥，旋干溶剂得到粘稠状物质，哌嗪缩合得到频那醇N-(2-哌嗪羰基)-L-苯丙氨酸-硼酸酯37.75克，粗品产率81％，然后将此粗产品直接用到下步反应中。

施例六[(1R)-3-甲基-1-[[(2S)-1-氧-3-苯基-2-[(吡嗪甲酰)氨基]丙基]氨基]丁基]-硼酸(硼替佐米)的制备：

6.1将频那醇-N-(2-哌嗪羰基)-L-苯丙氨酸-硼酸酯(化合物6，46.6，0.1mol)，2-甲基丙烷硼酸(40.8克，0.4mol)和盐酸(150毫升，1mol/l)投入1000毫升三口烧瓶，加甲醇(600ml)升温，回流反应6小时，然后冷却到室温，分层。水层用戊烷提取3次。有机层经干燥，旋干后，用2mol/1的NaOH溶液洗涤，然后用二氯甲烷提取。经干燥旋干后，粗产品经硅胶柱分离得目标化合物纯品为白色固体31.49克，产率82％。

6.2将频那醇-N-(2-哌嗪羰基)-L-苯丙氨酸-硼酸酯(化合物6，46.6，0.1mol)，2-甲基丙烷硼酸(10.2克，0.1mol)和盐酸(150毫升，1mol/1)投入1000毫升三口烧瓶，加甲苯(500ml)升温，回流反应8小时，然后冷却到室温，分层。水层用戊烷提取3次。有机层经干燥，旋干后，用2mol/l的NaOH溶液洗涤，然后用二氯甲烷提取。经干燥旋干后，粗产品经硅胶柱分离得目标化合物纯品为白色固体30.72克，产率80％。

MS：【M-H】⁺＝383.2；

¹H NMR(400MHz，4∶1CD3CN∶D2O)∶δ0.77(m，6H)，1.22(m，1H)，1.32-1.42(m，2H)，2.93(m，1H)，3.09(m，1H)，3.22(m，1H)，4.83(m，1H)，7.23(m，5H)，8.65(s，1H)，8.78(s，1H)，9.12(s，1H).13C NMR(100MHz，4∶1CD3CN∶D2O)∶δ22.1，23.5，26.1，38.5，40.5，40.4(br)，54.8，127.8，129.7，130.5，137.8，144.6，144.9，145.3，148.8，164.6，172.6.Anal.Calcd forC19H25BN4O4∶C，59.39；H，6.56；N，14.58.Found∶C，59.45；H，6.26；N，14.32.

Claims

1.一种硼替佐米的合成方法，其特征在于通过如下步骤合成：

b、(R)-N-(3-甲基亚丁基)-1-苯乙胺经双联频那醇硼酸酯加成得到(R)-3-甲基-N-((R)-1-苯乙基)-1-胺基-丁基-频那醇硼酸酯；

c、(R)-3-甲基-N-((R)-1-苯乙基)-1-胺基-丁基-频那醇硼酸酯经催化加氢还原得到频那醇 -1-胺基-3-甲基丁烷-1-硼酸酯；

d、频那醇 -1-胺基-3-甲基丁烷-1-硼酸酯与L-苯丙氨酸手性缩合得到频那醇-L-苯丙氨酸-硼酸酯；

e、频那醇- L-苯丙氨酸-硼酸酯与2-羧基-哌嗪缩合得到频那醇-N-(2-哌嗪羰基)-L-苯丙氨酸-硼酸酯；

f、最后将频那醇-N-(2-哌嗪羰基)-L-苯丙氨酸-硼酸酯硼酸化得[(1R)-3-甲基-1-[[(2S)-1-氧-3-苯基-2-[(吡嗪甲酰)氨基]丙基]氨基]丁基]-硼酸；

步骤b中所使用的催化剂为醋酸铜、丙酸铜、氯化亚铜或溴化亚铜。

2.根据权利要求1所述的硼替佐米的合成方法，其特征在于步骤a中3-甲基丁醛和R-(+)-1-苯乙胺的摩尔比为5：1～1：1；步骤b中(R)-N-(3-甲基亚丁基)-1-苯乙胺）与双联频那醇硼酸酯的摩尔比为1：1～1：3；步骤d中频那醇 -1-胺基-3-甲基丁烷-1-硼酸酯和L-苯丙氨酸的摩尔比为1：1～1：5；步骤e中频那醇- L-苯丙氨酸-硼酸酯与2-羧基-哌嗪的摩尔比为1：1～1：10。

3.根据权利要求1所述的硼替佐米的合成方法，其特征在于步骤f中将频那醇-N-(2-哌嗪羰基)-L-苯丙氨酸-硼酸酯硼酸化所用的原料为2-甲基丙烷硼酸，频那醇-N-(2-哌嗪羰基)-L-苯丙氨酸-硼酸酯与2-甲基丙烷硼酸的摩尔比为1：1~1：5。

4.根据权利要求1所述的硼替佐米的合成方法，其特征在于步骤a中所使用的催化剂为有机金属钛催化剂或无机铯催化剂。

5.根据权利要求4所述的硼替佐米的合成方法，其特征在于步骤a中所使用的催化剂为钛酸四丁酯、钛酸四乙酯、钛酸四异丙酯或碳酸铯。

6.根据权利要求1所述的硼替佐米的合成方法，其特征在于步骤c中所使用的催化剂为钯炭或氢氧化钯；加氢原料为氢气；所使用的反应溶剂为甲醇，乙醇、异丙醇、乙酸乙酯或四氢呋喃。

7.根据权利要求1所述的硼替佐米的合成方法，其特征在于步骤c的反应温度：20～100℃；反应压力：0.1～1MPa。

8.根据权利要求1所述的硼替佐米的合成方法，其特征在于步骤a、b、d、e、f中所使用的反应溶剂分别独立的为：二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氢呋喃、甲醇、乙醇、异丙醇、环己烷、正己烷、苯或甲苯。

9.根据权利要求1所述的硼替佐米的合成方法，其特征在于步骤a、b、d、e、f中的反应温度分别独立的为20～110℃。

10.根据权利要求1所述的硼替佐米的合成方法，其特征在于步骤d、e中所使用的缩合剂分别独立的为2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、1-羟基-苯并-三氮唑、1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑或O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸酯。