CN1305475C - 硼酸酯和硼酸化合物,其合成和应用 - Google Patents

硼酸酯和硼酸化合物,其合成和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种降低动物中蛋白质降解速率的方法，包括使所述动物的细胞与特定的硼酸酯和硼酸化合物接触。还公开了新的硼酸酯和硼酸化合物，其制备和用途。

Description

硼酸酯和硼酸化合物，其合成和应用
与相关申请的交叉参考
本申请是1995年5月16日提交的美国申请No.08/442,581的部分继续申请，而后者是1994年10月28日提交的美国申请No.08/330,525的部分继续申请，该申请现已放弃，但其内容引入本文供参考。
背景技术
1.发明的技术领域
本发明涉及硼酸酯和硼酸化合物，它们的合成和应用。
2.相关技术的描述
现有技术已描述了一般和特定的N-末端肽基硼酸酯和硼酸化合物的合成(Shenvi等的1985年2月12日授权的美国专利4,499,082；Shenvi等的1985年8月27日授权的美国专利4,537,773；1991年9月19日公开的Siman等的WO 91/13904；Kettner等，生物化学杂志259(24)：15106-15114(1984))。这些化合物可作为某些蛋白酶的抑制剂(Shenvi等的1985年2月12日授权的美国专利4,499,082；Shenvi等的1985年8月27日授权的美国专利4,537,773；1991年9月19日公开的Siman等的WO91/13904；Kettner等，生物化学杂志259(24)：15106-15114(1984))。一系列的N-末端的三肽硼酸酯和硼酸化合物显示出可抑制癌细胞的生长(Kinder等的1992年4月21授权的美国专利5,106,948)。一大类的N-末端的三肽硼酸酯和硼酸化合物及其类似物显示出对肾素的抑制(Kleeman等1992年12月8日授权的美国专利5,169,841)。
在细胞中，有一条可溶性蛋白酶解途径需要ATP和涉及细胞蛋白与小的多肽遍在蛋白(Ub)的共价结合(Hershko等，生物化学综述(A.Rev.Biochem.)61：761-807(1992)；Rechsteiner等，细胞生物综述(A.Rev.Cell.Biol.)3：1-30(1987))。然后，结合的蛋白被含有称为蛋白酶体的20S降解性颗粒的26S蛋白酶解络合物水解(Goldberg，欧洲生物化学杂志203：9-23(1992)；Goldberg等，自然357：375-379(1992))。已知此多组分系统可催化高异常蛋白和短暂调节蛋白的选择性降解。
20S蛋白酶体由约15个不同的20-30kDa亚单位组成。它含有三种不同的可特异性地在疏水性，碱性和酸性氨基酸的羧基侧断裂的肽酶活性(Goldberg等，自然357：375-379(1992)；Goldberg，欧洲生物化学杂志203：9-23(1992)；Orlowski，生物化学29：10289(1990)；Rivett等，生物化学及生物物理杂志(Archs.Biochem.Biophys.)218：1(1989)；Rivett等，生物化学杂志264：12，215-12，219(1989)；Tanaka等，新生理学(NewBiol.)4：1-11(1992))。这些肽酶的活性是分别指类胰凝乳蛋白酶活性，类胰蛋白酶活性，和肽基谷氨酰基水解活性。
已经报道了各种蛋白酶体的肽酶活性抑制剂(Dick等，生物化学30：2725-2734(1991)；Goldberg等，自然357：375-379(1992)；Goldberg，欧洲生物化学杂志203：9-23(1992)；Orlowski，生物化学29：10289(1990)；Rivett等，Archs.Biochem.Biophys.218：1(1989)；Rivett等，生物化学杂志264：12，215-12，219(1989)；Tanaka等，New Biol.4：1-11(1992)；Murakami等，Proc.Natl.Acad.Sci.美国83：7588-7592(1986)；Li等，生物化学30：9709-9715(1991)；Goldberg，欧洲生物化学杂志203：9-23(1992)；Aoyagi等，蛋白酶和生物控制，Cold Spring Harbor LaboratoryPress(1975)，pp.429-454)。
Stein等在1994年3月15提交的美国专利申请序列号08/212,909中描述了使用肽醛(peptide aldehydes)来1)通过使肌肉细胞与肽醛蛋白酶体抑制剂接触降低动物体内肌肉量损失率，2)通过使动物细胞与肽醛蛋白酶体抑制剂接触降低动物细胞内蛋白质断裂的速率，3)通过使用肽醛蛋白酶体抑制剂对动物给药降低动物中p53蛋白的降解速率。
Palombella等在1995年3月17日申请的PCT申请序列号PCT/US95/03315中，描述了使用肽醛通过使动物细胞与蛋白酶体功能或遍在蛋白结合的肽醛抑制剂接触降低NF-κB在动物中的细胞含量和活性。
转录因子NF-κB和蛋白络合物rel家族的其它成员在免疫和炎症应答中涉及的明显不同的基因的调整中起主要作用(Grilli等，细胞学国际综述(International Review of Cytology)143：1-62(1993))。NF-κB在细胞质中以与抑制剂蛋白IκB络合的非活性形式存在。为了使NF-κB激活并发挥其功能，它必须进入细胞核。然而它直到络合物中的IκB部分被除去才能这样做，这一过程就是本领域的技术人员所指的NF-κB的活化或加工。在一些疾病中，NF-κB功能的正常表现对患者的健康是有害的。例如，NF-κB是人类免疫缺陷病毒(HIV)表达的要素。因此，防止患这类疾病的患者中NF-κB的活化对治疗是有益的。
Goldberg和Rock，在1994年1月27日申请的WO 94/17816中，描述了使用蛋白酶体抑制剂抑制MHC-I抗原呈递。在内化的细胞或病毒抗原加工成与抗原呈递细胞上的MHC-I分子结合的抗原性肽的过程中涉及遍在蛋白化/蛋白酶解途径。因此，此途径的抑制剂可有效治疗因对抗原呈递的不希望的应答导致的疾病，包括自身免疫疾病和移植排斥。
细胞周期蛋白是在真核生物的细胞周期控制中涉及的蛋白。假设细胞周期蛋白通过调节蛋白激酶的活性起作用，且其在细胞周期的特定阶段的程序降解是从一个阶段转到下一个阶段所必须的。使用修饰的遍在蛋白的试验(Glotzer等，自然349：132-138(1991)；Hershko等，生物化学杂志266：376(1991))证明在细胞周期蛋白的降解中涉及遍在蛋白化/蛋白酶解途径。因此，抑制此途径的化合物可使细胞周期停止，并可有效地用于治疗癌症，牛皮癣，再狭窄，和其它细胞增生疾病。
本发明的概述
本发明提供了以前未知的肽基硼酸酯和硼酸化合物。本发明还提供了使用氨基酸或肽基硼酸酯和硼酸化合物一般作为蛋白酶体功能抑制剂的方法。
第一方面，本发明提供了式(1a)或(2a)的新的硼酸和硼酸酯化合物，如下所述。
另外，本发明还涉及氨基酸和肽基硼酸和硼酸酯化合物一般是有效的和高选择性蛋白酶体抑制剂，且可用于抑制蛋白酶体功能这一发现。抑制蛋白酶体功能有许多治疗和预防应用。
第二方面，本发明提供了一种降低细胞中肌肉蛋白降解速率的方法，包括使所述细胞与如下定义的通式(1b)或(2b)的蛋白酶体抑制剂接触。本发明的这方面在抑制(降低或防止)伴随各种生理和病理状态且在很大程度上引起神经损伤，绝食，发烧，酸中毒，和某些内分泌病后的肌肉损失(萎缩)的肌肉蛋白的加速断裂中具有实用性。
第三方面，本发明提供了一种降低细胞中NF-κB活性的方洗包括使所述细胞与如下定义的通式(1b)或(2b)的蛋白酶体抑制剂接触。本发明中应用的抑制剂可防止此活化。因此，阻断NF-κB活性在不同领域的药物中，例如，炎症，脓毒症，AIDS等等，被认为具有重要的实用性。
第四方面，本发明提供了一种降低细胞中p53蛋白降解速率的方法，包括使用如下定义的通式(1b)或(2b)的蛋白酶体抑制剂对该细胞给药。
第五方面，本发明提供了一种抑制细胞中细胞周期蛋白降解的方法，包括使所述细胞与如下定义的通式(1b)或(2b)的蛋白酶体抑制剂接触。抑制细胞周期蛋白的降解被认为在治疗细胞增生疾病如癌症，再狭窄和牛皮癣中有重要的实际应用价值。
第六方面，本发明提供了一种抑制癌细胞生长的方法，包括使所述细胞与如下定义的通式(1a)或(2a)的蛋白酶体抑制剂接触。
第七方面，本发明提供了一种抑制细胞中抗原呈递的方法，包括使用如下定义的通式(1b)或(2b)的蛋白酶体抑制剂对该细胞给药。
第八方面，本发明提供了一种抑制动物中可诱导的NF-κB依赖性细胞粘着的方法，包括使用如下定义的通式(1b)或(2b)的蛋白酶体抑制剂对所述动物给药。
第九方面，本发明提供了一种抑制动物中HIV复制的方法，包括使用如下定义的通式(1b)或(2b)的蛋白酶体抑制剂对所述动物给药。
第十方面，本发明提供了一种抑制溶细胞免疫应答的方法。通式(1b)或(2b)的蛋白酶体抑制剂可用于抑制动物中内化的细胞或病毒抗原加工成与MHC-I分子结合的抗原性肽，因此，它可用于治疗自身免疫疾病和防止外来组织的排斥，如移植的器官或移植物。
第十一方面，本发明提供了药物组合物，包含抑制哺乳动物中蛋白酶体功能有效量的通式(1a)，(1b)，(2a)或(2b)化合物，和药学上可接受的载体或稀释剂。
附图简要说明
图1，三天累积的尿中3-甲基组氨酸。
图2，NF-κB结合活性。
图3，用MG-273的抑制。
优选实施方案的描述
本发明第一方面涉及具有下面通式(1a)或(2a)的新的硼酸和硼酸酯化合物子集。新的通式(1a)化合物包括如下：
Figure C9519659000401
或其药学上可接受的盐；
其中
P是氢或本文进一步定义的氨基保护基；
B1，在各种情况下，独立地是N或CH；
X1，在各种情况下，独立地是-C(O)-NH-，-CH2-NH-，-CH(OH)-CH2-，-CH(OH)-CH(OH)-，-CH(OH)-CH2-NH-，-CH＝CH-，-C(O)-CH2-，-SO2-NH-，-SO2-CH2-或-CH(OH)-CH2-C(O)-NH-中的一个，条件是当B1是N时，连接到所述B1上的X1是-C(O)-NH-；
X2是-C(O)-NH-，-CH(OH)-CH2-，-CH(OH)-CH(OH)-，-C(O)-CH2-，-SO2-NH-，-SO2-CH2-或-CH(OH)-CH2-C(O)-NH-中的一个；
R是氢或烷基，或R与相邻的R1一起，或当A为0时，与相邻的R2一起形成含氮的单-，双-或三环，饱和或部分饱和的具有4-14个环原子的环体系，它可任意被一个或两个酮基，羟基，烷基，芳基，芳烷基，烷氧基或芳氧基取代；
R1，在各种情况下，独立地是氢，烷基，环烷基，芳基，5-10员饱和，部分不饱和或芳香的杂环或-CH2-R5中的一个，其中所述芳基，芳烷基，烷芳基或杂环的环部分可任意被取代；
R2是氢，烷基，环烷基，芳基，5-10员饱和，部分不饱和或芳香的杂环或-CH2-R5中的一个，其中所述芳基，芳烷基，烷芳基或杂环的环部分可任意被取代；
R3是氢，烷基，环烷基，芳基，5-10员饱和，部分不饱和或芳香的杂环或-CH2-R5中的一个，其中所述芳基，芳烷基，烷芳基或杂环的环部分可任意被取代；
R5，在各种情况下，是芳基，芳烷基，烷芳基，环烷基，5-10员饱和，部分不饱和或芳香的杂环或-W-R6中的一个，其中W是硫属且R6是烷基，其中所述芳基，芳烷基，烷芳基或杂环的环部分可任意被取代；
Z1和Z2独立地是烷基，羟基，烷氧基，或芳氧基中的一个，或Z1和Z2一起形成由二羟基化合物衍生的基团，所述二羟基化合物在链或环中具有由至少两个相连原子分隔的至少两个羟基，所述链或环含有碳原子，和任意性可有可无的一个或多个杂原子，杂原子可以是N，S或O；且
A是0，1，或2。
其它的新的硼酸和硼酸酯衍生物包括具有一个氨基酸侧链的化合物。这些化合物具有如下结构：
Figure C9519659000411
和其药学上可接受的盐；
其中
Y是R8-C(O)-，R8-SO2-，R8-NH-C(O)-或R8-O-C(O)-中的一个，其中R8是烷基，芳基，烷芳基，芳烷基中的一个，它们可任意被取代，或当Y是R8-C(O)-或R8-SO2-时，R8也可以是任意取代的5-10员饱和，部分不饱和或芳香的杂环；
X3是共价键或-C(O)-CH2-；
R3是氢，烷基，环烷基，芳基，5-10员饱和，部分不饱和或芳香的杂环或-CH2-R5中的一个，其中所述芳基，芳烷基，烷芳基或杂环的环部分可任意被取代；
R5，在各种情况下，是芳基，芳烷基，烷芳基，环烷基，5-10员饱和，部分不饱和或芳香的杂环或-W-R6中的一个，其中W是硫属且R6是烷基，其中所述芳基，芳烷基，烷芳基或杂环的环部分可任意被取代；和
Z1和Z2独立地是烷基，羟基，烷氧基，或芳氧基，或Z1和Z2一起形成由二羟基化合物衍生的基团，所述二羟基化合物在链或环中具有由至少两个相连原子分隔的至少两个羟基，所述链或环含有碳原子，和任意性可有可无的一个或多个杂原子，杂原子可以是N，S或O；
条件是当Y是R8-C(O)-时，R8不是苯基，苄基或C1-C3烷基。
另外，上述通式(2a)中的基团Y可以是：
Figure C9519659000421
P是R7-C(O)-，R7-SO2-，R7-NH-C(O)-或R7-O-C(O)-中的一个；
R7是烷基，芳基，烷芳基，芳烷基中的一个，它们可任意被取代，或当Y是R7-C(O)-或R7-SO2-时，R7也可以是任意取代的5-10员饱和，部分不饱和或芳香的杂环；且
R1如上述通式(1a)中的定义。
含有在哺乳动物中抑制蛋白酶体功能有效量的通式(1a)或(2a)化合物和药学上可接受的载体或稀释剂的药物组合物也包括在本发明范围内。
本发明的第二方面在于氨基酸和肽的硼酸和硼酸酯衍生物，一般地，以及其电子等排体，抑制蛋白酶体功能这一发现。因此，本发明也涉及使用具有通式(1b)或(2b)的蛋白酶体抑制剂降低依赖于蛋白酶体的细胞内蛋白断裂速率，如降低肌肉蛋白降解速率，降低p53蛋白降解速率，和抑制细胞周期蛋白降解，和用于抑制细胞中NF-κB活性。
最后，本发明涉及使用通式(1b)或(2b)的蛋白酶体抑制剂治疗动物中由蛋白酶体功能直接或间接调节或加重的特定情况。这些情况包括炎性情况，如组织排斥，器官排斥，关节炎，感染，皮肤病，炎性肠疾病，气喘，骨质疏松，骨关节炎和自身免疫疾病如狼疮和多发性硬化；细胞增生疾病，如癌症，牛皮癣和再狭窄；和伴随各种生理和病理状态且在很大程度上引起神经损伤，绝食，发烧，酸中毒，和某些内分泌病后的肌肉损失(萎缩)的肌肉蛋白的加速断裂。
通式(1b)的蛋白酶体抑制剂包括：
或其药学上可接受的盐；
其中
P10是氢或氨基保护基；
B11独立地是N或CH；
X11，在各种情况下独立地是-C(O)-NH-，-CH2-NH-，-CH(OH)-CH2-，-CH(OH)-CH(OH)-，-CH(OH)-CH2-NH-，-CH＝CH-，-C(O)-CH2-，-SO2-NH-，-SO2-CH2-或-CH(OH)-CH2-C(O)-NH-中的一个，条件是当B11是N时，X11是-C(O)-NH；
X12是-C(O)-NH-，-CH(OH)-CH2-，-CH(OH)-CH(OH)-，-C(O)-CH2-，-SO2-NH-，-SO2-CH2-或-CH(OH)-CH2-C(O)-NH-中的一个；
R10是氢或烷基，或R10与相邻的R11一起，或A10为0时，与相邻的R12一起形成含氮的单-，双-或三环，饱和或部分饱和的具有4-14个环原子的环体系，它可任意被一个或两个酮基，羟基，烷基，芳基，芳烷基，烷氧基或芳氧基取代；
R11，在各种情况下，独立地是氢，烷基，环烷基，芳基，5-10员饱和，部分不饱和或芳香的杂环或-CH2-R15中的一个，其中所述芳基，芳烷基，烷芳基或杂环的环部分可任意被取代；
R12和R13各自独立地是氢，烷基，环烷基，芳基，5-10员饱和，部分不饱和或芳香的杂环或-CH2-R15中的一个，其中所述芳基，芳烷基，烷芳基或杂环的环部分可任意被取代；
其中R15是芳基，芳烷基，烷芳基，环烷基，5-10员饱和，部分不饱和或芳香的杂环或-硫属-烷基中的一个，其中所述芳基，芳烷基，烷芳基或杂环的环部分可任意被取代；
Z11和Z12独立地是烷基，羟基，烷氧基，或芳氧基，或Z11和Z12一起形成由二羟基化合物衍生的基团，所述二羟基化合物在链或环中具有由至少两个相连原子分隔的至少两个羟基，所述链或环含有碳原子，和任意性可有可无的一个或多个杂原子，杂原子可以是N，S或O；且
A10是0，1，或2。
通式(2b)的蛋白酶体抑制剂包括：
或其药学上可接受的盐；
其中
Y10是R8-C(O)-，R8-SO2-，R8-NH-C(O)-或R8-O-C(O)-中的一个，其中R8是烷基，芳基，烷芳基，芳烷基中的一个，它们可任意被取代，或当Y是R8-C(O)-或R8-SO2-时，R8也可以是任意取代的5-10员饱和，部分不饱和或芳香的杂环；
X13是共价键或-C(O)-CH2-；
R13是氢，烷基，环烷基，芳基，5-10员饱和，部分不饱和或芳香的杂环或-CH2-R15中的一个，其中所述芳基，芳烷基，烷芳基或杂环的环部分可任意被取代；
R15，在各种情况下，是芳基，芳烷基，烷芳基，环烷基，5-10员饱和，部分不饱和或芳香的杂环或-W-R16中的一个，其中W是硫属且R16是烷基，其中所述芳基，芳烷基，烷芳基或杂环的环部分可任意被取代；和
Z11和Z12独立地是烷基，羟基，烷氧基，或芳氧基，或一起形成由二羟基化合物衍生的基团，所述二羟基化合物在链或环中具有由至少两个相连原子分隔的至少两个羟基，所述链或环含有碳原子，和任意性可有可无的一个或多个杂原子，杂原子可以是N，S或O。
另外，上述通式(2b)中的基团Y可以是：
P是R7-C(O)-，R7-SO2-，R7-NH-C(O)-或R7-O-C(O)-中的一个；
R7是烷基，芳基，烷芳基，芳烷基中的一个，它们可任意被取代，或当Y是R7-C(O)-或R7-SO2-时，R7也可以是任意取代的5-10员饱和，部分不饱和或芳香的杂环；且
R1如上述通式(1a)中的定义。
前述使用方法的优选方案使用定义如上的通式(1a)和通式(2a)化合物。
含有有效量的通式(2a)或(2b)的蛋白酶体抑制剂和任何常规药学上可接受的载体或稀释剂的药物组合物也包括在本发明范围内。
本申请中所述“氨基保护基”是指有机合成，特别是肽合成中常用的末端氨基保护基。任何已知的保护基都可使用，包括酰基保护基，如乙酰基，和苯甲酰基；芳香尿烷保护基，如苄氧羰基；和脂肪族尿烷保护基，如叔丁氧羰基。参见例如肽(The Peptides)，Gross和Mienhoffer编辑，Academic Press，纽约(1981)，Vol.3，pp.3-88；和Green，T.W.&Wuts，P.G.M.，有机合成中的保护基，第2版，John Wiley和Sons，Inc.，纽约(1991)。优选的保护基包括芳基-，芳烷基-，杂芳基-和杂芳烷基-羰基和磺酰基。
这里所用的术语“杂环”是指稳定的5至7员单环或7至10员双环杂环，它们可以是饱和的或不饱和的，可含有碳原子和1-4个独立地选自N，O和S的杂原子，其中氮和硫杂原子可任意被氧化，氮可任意被季铵化，而且包括上述定义的任一杂环与苯环稠合的双环基团。杂环可在任何形成稳定分子的杂原子或碳原子上连于侧基。只要能形成稳定的化合物，可将这里所述的杂环的碳原子或氮原子取代。这类杂环的非限制性的例子包括，吡啶基，嘧啶基，呋喃基，噻吩基，吡咯基，吡唑基，咪唑基，四唑基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，吲哚基，二氢吲哚基，喹啉基，异喹啉基，苯并咪唑基，哌啶基，吡咯烷基，2-吡咯烷酮基，吡咯啉基，四氢呋喃基，四氢喹啉基，四氢异喹啉基，十氢喹啉基或八氢异喹啉基，吖辛因基，三嗪基，6H-1，2，5-噻二嗪基，2H，6H-1，5，2-二噻嗪基，噻吩(基)，噻蒽基，呋喃基，吡喃基，异苯并呋喃基，苯并吡喃基，呫吨基，氧硫杂蒽基，2H-吡咯基，吡咯，咪唑基，吡唑基，异噻唑基，异唑基，吡啶基(pyridinyl)，吡嗪基，嘧啶基，哒嗪基，中氮茚基，异氮茚基，3H-吲哚基，吲哚基，1H-吲唑基，嘌呤基(purinyl)，4H-喹嗪基，异喹啉基，喹啉基，2，3-二氮杂萘基，1，5-二氮杂萘基，喹喔啉基，喹唑啉基，1，2-二氮杂萘基，蝶啶基，4aH-咔唑基，咔唑基，β-咔啉基，菲啶基，吖啶基，菲咯啉基，吩嗪基，吩噻嗪基，呋咱基，吩嗪基，异苯并二氢吡喃基，苯并二氢吡喃基，吡咯烷基，咪唑烷基，咪唑啉基，吡唑烷基，吡唑啉基，哌嗪基，二氢吲哚基，异二氢氮茚基，奎宁环基，吗啉基或唑烷基。还包括含有例如上述杂环的稠合环和螺环化合物。
这里所用的术语“取代的”是指一个或多个所定义基团上的氢被所指定的基团取代，条件是没有原子超过正常化合价，且取代得到稳定的化合物。当取代基是酮基时(即＝O)，则基团同一原子上的两个氢原子被取代。
这里所述的“稳定化合物”或“稳定结构”是指化合物具有足够的稳定性以承受从反应混合物中分离到有用程度的纯度并制成有效的治疗剂。
这里所用的术语“杂芳基”是指具有5-14个环原子的基团，环系共用6，10或14个π电子，并含有碳原子和1，2或3个氧，氮或硫杂原子(杂芳基的例子包括；噻吩基，苯并[b]噻吩基，萘并[2，3-b]噻吩基，噻蒽基，呋喃基，吡喃基，异苯并呋喃基，苯并唑基，苯并吡喃基，呫吨基，氧硫杂蒽基，2H-吡咯基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，哒嗪基，中氮茚基，异氮茚基，3H-吲哚基，吲哚基，吲唑基，嘌呤基，4H-喹嗪基，异喹啉基，喹啉基，2，3-二氮杂萘基，1，5-二氮杂萘基，喹唑啉基，1，2-二氮杂萘基，蝶啶基，4aH-咔唑基，咔唑基，β-咔啉基，菲啶基，吖啶基，萘嵌间二氮杂苯基，菲咯啉基，吩嗪基，异噻唑基，吩噻嗪基，异唑基，呋咱基和吩嗪基)。
R1定义中所使用的术语“取代的杂芳基”或“任意取代的杂芳基”是指定义如上的杂芳基，具有一个或几个选自卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，羧基，氨基，C1-6烷基氨基和/或二(C1-6)烷氨基的取代基。
这里所述的术语“芳基”，不论是单独使用还是作为另一基团的一部分，是指环部分具有6-12个碳原子，优选环部分具有6-10个碳原子的单环或双环芳香基团，如苯基，萘基或四氢萘基。
这里所用的术语“取代的芳基”包括定义如上的芳基，在苯基或萘基上具有一个或二个选自C1-6烷基，C3-8环烷基，C1-6烷基(C3-8)环烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，氰基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6)烷基氨基，苄基氨基，二苄基氨基，硝基，羧基，(C1-6)烷氧羰基，三氟甲基，卤素，C1-6烷氧基，C6-10芳基(C1-6)烷氧基，羟基，C1-6烷硫基，C1-6烷基亚磺酰基，C1-6烷基磺酰基，C6-10芳基，C6-10芳硫基，C6-10芳基亚磺酰基和/或C6-10芳基磺酰基的取代基。
这里所用的术语“烷基”包括直链和支链的最多具有12个碳原子的基团，优选1-8个碳原子，如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，叔丁基，异丁基，戊基，己基，异己基，庚基，4，4-二甲基戊基，辛基，2，2，4-三甲基戊基，壬基，癸基，十一烷基，十二烷基。
这里所用的术语“取代的烷基”包括上述定义的烷基，具有一个，两个或三个卤素取代基，或一个C1-6烷基(C6-10)芳基，卤素(C6-10)芳基，C3-8环烷基，C1-6烷基(C3-8)环烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，羟基和/或羧基。
这里所用的术语“环烷基”包括含有3-12个碳原子的饱和环状烃基，优选3-8个碳原子，包括环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，环辛基，环癸基和环十二烷基，它们中的任何一个都可被如卤素，C1-6烷基，烷氧基和/或羟基取代基取代。
这里所用的术语“芳烷基”或“芳基烷基”不论是单独使用还是作为其它基团的一部分，是指如上定义的C1-6烷基，具有芳基取代基，如苄基。
这里所用的术语“卤素”或“卤代”不论是单独使用还是作为其它基团的一部分，是指氯，溴，氟或碘，其中优选氯。
用于药品使用，药学上可接受的酸和碱加成盐中优选那些阴离子不产生明显的毒性或对有机阳离子的药理活性不具有明显影响的盐。可通过使本发明的硼酸溶液(Z1和Z2都是OH)与药学上可接受的非毒性碱溶液混合制备碱盐。这些碱如氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸氢钠，碳酸钠，或氨基化合物，如胆碱氢氧化物，Tris，bis-Tris，N-甲基葡糖胺或精氨酸。优选水溶性盐。因此，合适的盐包括碱金属盐(钠，钾等)，碱土金属盐(镁，钙等)，铵盐和药学上可接受的胺(四甲基铵，三乙胺，甲胺，二甲基胺，环戊胺，苄胺，苯乙胺，哌啶，单乙醇胺，二乙醇胺，三(羟甲基)胺，赖氨酸，精氨酸和N-甲基-D-葡糖胺)的盐。
酸加成盐既可通过通式(1a)或(2a)的有机碱与有机或无机酸反应，优选在溶液中接触制备，也可使用在本领域的技术人员可得到的文献中描述的任何常规方法制备。所用有机酸的例子是羧酸如马来酸，乙酸，酒石酸，丙酸，富马酸，羟乙磺酸，琥珀酸，环己烷氨基磺酸，新戊酸等，有用的无机酸是氢卤酸如HCl，HBr，HI；硫属；磷酸等。优选的用于形成酸加成盐的酸包括HCl和乙酸。
也优选本发明硼酸化合物的硼酸酯。这些酯可通过硼酸化合物的酸基团与羟基化合物反应制备。优选的羟基化合物是二羟基化合物，特别是颇哪醇，全氟颇哪醇，蒎烷二醇，乙二醇，二甘醇，1，2-环己烷二醇，1，3-丙二醇，2，3-丁二醇，甘油或二乙醇胺。
通式(1a)的蛋白酶体抑制剂的P部分优选是R7-C(O)-，R7-SO2-，R7-NH-C(O)-或R7-O-C(O)-中的一个，且R7是烷基，环烷基，芳基，芳烷基，杂芳基或杂芳烷基中的一个，它们中的环部分可任意被取代，或当Y是R7-C(O)-或R7-SO2-时，R7也可以是饱和或部分不饱和的杂环。
更优选P是R7-C(O)-或R7-SO2-中的一个，且R7是芳基，芳烷基，杂芳基或杂芳烷基中的一个，它们可任意被取代，或是饱和或部分不饱和的杂环。
当R7是烷基时，优选具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，更优选1-4个碳原子。可用的基团包括甲基，乙基，丙基，丁基，异丙基，异丁基和叔丁基，其中最优选甲基。另外，当R7是烷芳基，芳烷基或杂芳烷基时，它们的烷基部分也优选具有1-4个碳原子，最优选1个碳原子。
当R7是芳基时，优选具有5-10个碳原子的芳基，更优选6-10个碳原子。当R7是杂芳基时，前述芳基中的一个或几个碳原子被1-3个O，N或S取代。如果需要，芳基和杂芳基部分可被环取代。可使用的环取代基包括一个或两个羟基，硝基，三氟甲基，卤素，烷基，烷氧基，氰基，C6-10芳基，苄基，羧基烷氧基，氨基，和胍基。优选的取代基包括卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，苯基和苄基。另外，当R7是烷芳基，芳烷基或杂芳烷基时，上述描述也同样适用。
R7的可用的芳基和芳烷基包括苯基，4-甲苯基，苄基，苯乙基，萘基，和萘甲基。
优选的杂芳基是喹啉基，喹喔啉基，吡啶基，吡嗪基，呋喃基或吡咯基。可用的R7的杂芳基包括8-喹啉基，2-喹喔啉基，2-吡嗪基，3-呋喃基，2-吡啶基，3-吡啶基和4-吡啶基。
优选的饱和或部分饱和的杂环部分是5-，6-，9-和10-员杂环，具有1，2或3个选自O，S或N的环杂原子。可使用的是N-吗啉基。
优选的环烷基包括C3-10环烷基。可用的例子包括环戊基，环己基，环庚基，环辛基和环壬基。
特别优选的P是2-吡嗪羰基，8-喹啉磺酰基和N-吗啉酰基(morpholinoyl)。
如上所述，通式(1a)和(1b)中A可以是0，1或2。因此，当A是0时，括号中的残基不存在，且抑制剂是一个二肽。同样地，当A是1时，括号中的氨基酸或电子等排残基存在，且抑制剂是一个三肽。当A是2时，抑制剂是一个四肽。最优选A是0。
优选通式(1a)和(1b)中R1，R2和R3各自独立地是氢，C1-8烷基，C3-10环烷基，C6-10芳基，5-，6-，9-或10-员杂芳基，或-CH2R5中的一个，更优选C1-8烷基或-CH2R5，其中R1，R2，R3和R5任意被取代。更优选R1，R2和R3各自独立地是C1-4烷基，例如，甲基，乙基，丙基，丁基，异丙基，异丁基，仲丁基和叔丁基，或-CH2R5中的一个，其中R5是环烷基，芳基或杂环中的一个。R5优选是C6-10芳基，C6-10芳基(C1-6)烷基，C1-6烷基(C6-10)芳基，C3-10环烷基，C1-8烷氧基，C1-8烷硫基或5-，6-，9-或10-员杂芳基。
R1，R2，R3和R5中所述芳基，芳烷基，烷芳基或5-，6-，9-或10-员杂芳基的环部分可任意被一个或两个独立地选自下列的取代基取代：C1-6烷基，C3-8环烷基，C1-6烷基(C3-8)环烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，氰基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6)烷基氨基，苄基氨基，二苄基氨基，硝基，羧基，(C1-6)烷氧羰基，三氟甲基，卤素，C1-6烷氧基，C6-10芳基，C6-10芳基(C1-6)烷基，C6-10芳基(C1-6)烷氧基，羟基，C1-6烷硫基，C1-6烷基亚磺酰基，C1-6烷基磺酰基，C6-10芳硫基，C6-10芳基亚磺酰基，C6-10芳基磺酰基，C6-10芳基，C1-6烷基(C6-10)芳基，和卤代(C6-10)芳基。
更优选R1和R2中至少一个是异丁基或-CH2R5，最优选R2是-CH2R5。优选R5是C6-10芳基，5-，6-，9-或10-员含有1-3个独立地选自O，N和S的杂原子的杂芳基。
最优选R2是异丁基，6-喹啉基甲基，3-吲哚基甲基，4-吡啶基甲基，3-吡啶基甲基，2-吡啶基甲基，苄基，1-萘基甲基，2-萘基甲基，4-氟苄基，4-苄氧苄基，4-(2′-吡啶基甲氧)苄基或苄基萘基甲基。
优选R3是C1-12烷基，更优选C1-6烷基，最优选C4烷基，如异丁基。
当R1，R2或R3是取代的烷基时，优选是被至少一个环烷基，优选C5-6环烷基取代的C1-4烷基。
当R1，R2，R3或R5是取代的芳基或取代的杂环时，优选被至少一个C1-4烷基取代。
当R1，R2，R3或R5是环烷基时，优选它是C5-6环烷基，例如，环戊基或环己基，且它可任意地被至少一个C6-10芳基或至少一个烷基，优选C1-4烷基取代。
当R5是-W-R6时，W是硫属，优选氧或琉，更优选琉，且R6是烷基，优选C1-4烷基，例如，甲基，乙基，丙基，丁基或它们的异构体。
优选的R包括氢或C1-8烷基，更优选C1-4烷基。可用的R包括甲基，乙基，异丙基，异丁基和正丁基。另外，R可与相邻的R1，或A为0时，与相邻的R2一起形成含氮的单-，双-或三环，饱和或部分饱和的具有4-14个环原子的环体系，它可任意被一个或两个酮基，羟基，芳基，烷氧基或芳氧基取代。优选的环体系可从下面选出：
上述各结构中的N原子连接到通式(1a)中的P上，且开价的碳连接到X1或X2上。
优选Z1和Z2各自独立地是C1-4烷基，羟基，C1-6烷氧基，和C6-10芳氧基中的一个，或Z1和Z2优选一起形成由二羟基化合物衍生得到的基团，二羟基化合物选自颇哪醇，全氟颇哪醇，蒎烷二醇，乙二醇，二甘醇，1，2-环己烷二醇，1，3-丙二醇，2，3-丁二醇，甘油或二乙醇胺，或其它本领域熟练技术人员了解的等价物。可用的基团包括甲基，乙基，丙基和正丁基。最优选Z1和Z2是羟基。
本发明的一个优选实施方案是上述通式(1a)的亚属化合物，其中P是R7-C(O)-，R7-SO2-，且R7是喹啉基，喹喔啉基，吡啶基，吡嗪基，呋喃基或吡咯基中的一个，且当P是R7-C(O)-时，R7也可以是N-吗啉基。
该方案的通式(1a)化合物中优选的一组化合物是其中P是喹啉羰基，吡啶羰基，喹啉磺酰基，喹喔啉羰基，喹喔啉磺酰基，吡嗪羰基，吡嗪磺酰基，呋喃羰基，呋喃磺酰基或N-吗啉基羰基中的一个；A是0；X2是-C(O)-NH-；R是氢或C1-8烷基；R2和R3各自独立地是氢，C1-8烷基，C3-10环烷基，C6-10芳基，C6-10芳基(C1-6)烷基，吡啶基甲基，或喹啉基甲基；且Z1和Z2都是羟基，C1-6烷氧基或C6-10芳氧基，或Z1和Z2一起形成由二羟基化合物衍生得到的基团，二羟基化合物选自颇哪醇，全氟颇哪醇，蒎烷二醇，乙二醇，二甘醇，1，2-环己烷二醇，1，3-丙二醇，2，3-丁二醇，甘油或二乙醇胺。
更优选的化合物是其中P是8-喹啉羰基，8-喹啉磺酰基，2-喹喔啉羰基，2-喹喔啉磺酰基，2-吡嗪羰基，2-吡嗪磺酰基，3-吡啶羰基，3-吡啶磺酰基，3-呋喃羰基，3-呋喃磺酰基或N-吗啉羰基，R是氢；R3是异丁基；R2是异丁基，1-萘基甲基，2-萘基甲基，3-吡啶基甲基，2-吡定基甲基，6-喹啉基甲基，3-吲哚基甲基，苄基，4-氟苄基，4-羟基苄基，4-(2′-吡啶基甲氧)苄基，4-(苄氧)苄基，苄基萘基甲基或苯乙基；且Z1和Z2都是羟基，或Z1和Z2一起形成由二羟基化合物衍生得到的基团，二羟基化合物选自颇哪醇，全氟颇哪醇，蒎烷二醇，乙二醇，二甘醇，1，2-环己烷二醇，1，3-丙二醇，2，3-丁二醇，甘油或二乙醇胺。
本发明的另一优选实施方案涉及通式(1a)中A为0的化合物。这些化合物作为蛋白酶体功能抑制剂具有意想不到的高效力和选择性。
通式(1a)化合物中的第三个优选亚属化合物是其中R1，R2或R3之一为对应于酪氨酸或O-取代的酪氨酸衍生物的氨基酸侧链，它通过使酪氨酸侧链的羟基与具有反应活性基团的化合物反应形成。此亚属的化合物包括通式(1a)化合物，其中R1，R2或R3中至少一个具有下式结构：
Figure C9519659000511
其中R9是氢，烷基，环烷基，芳基，芳烷基，杂芳基或杂芳烷基中的一个，其中烷基可任意被C1-6烷基，卤素，单卤代(C1-6)烷基，和三氟甲基中的一个取代；且其中所述环烷基，芳基，芳烷基，杂芳基和杂芳烷基可任意被一个或两个C1-6烷基，C3-8环烷基，C1-6烷基(C3-8)环烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，氰基，氨基，C1-6烷基基，二(C1-6)烷基氨基，苄基氨基，二苄基氨基，硝基，羧基，(C1-6)烷氧羰基，三氟甲基，卤素，C1-6烷氧基，C6-10芳基，C6-10芳基(C1-6)烷基，C6-10芳基(C1-6)烷氧基，羟基，C1-6烷硫基，C1-6烷基亚磺酰基，C1-6烷基磺酰基，C6-10芳硫基，C6-10芳基亚磺酰基，C6-10芳基磺酰基，C6-10芳基，C1-6烷基(C6-10)芳基，和卤代(C6-10)芳基取代；和A1和A2独立地是氢，C1-6烷基，卤素，单卤代(C1-6)烷基，或三氟甲基中的一个。
基团-O-R9可在邻位也可在对位，优选在对位。基团A1和A2可在苯环剩余的任何位置。
优选R9是C1-8烷基，C3-10环烷基，C6-10芳基，C6-10芳基(C1-6)烷基，5-10员杂芳基或5-10员杂芳基(C1-6)烷基中的一个。
可用的R9的例子包括苄基，苯乙基，吡啶基，吡啶基甲基，呋喃基甲基，吡咯基甲基，吡咯烷基甲基，唑基甲基和咪唑基甲基。
R1，R2，R3和R5中所述芳基，芳烷基，烷芳基或5-，6-，9-或10-员杂芳基的环部分可任意被一个或两个独立地是选自下列的取代基取代：C1-6烷基，C3-8环烷基，C1-6烷基(C3-8)环烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，氰基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6)烷基氨基，苄基氨基，二苄基氨基，硝基，羧基，(C1-6)烷氧羰基，三氟甲基，卤素，C1-6烷氧基，C6-10芳基，C6-10芳基(C1-6)烷基，C6-10芳基(C1-6)烷氧基，羟基，C1-6烷硫基，C1-6烷基亚磺酰基，C1-6烷基磺酰基，C6-10芳硫基，C6-10芳基亚磺酰基，C6-10芳基磺酰基，C6-10芳基，C1-6烷基(C6-10)芳基，和卤代(C6-10)芳基。
此方案中优选的一类化合物是如下通式(1a)的化合物，其中：A为0；P是R7-C(O)-，R7-SO2-，R7-NH-C(O)-或R7-O-C(O)-中的一个；且R7是喹啉基，喹喔啉基，吡啶基，吡嗪基，呋喃基或吡咯基中的一个，或当P是R7-C(O)-时，R7也可以是N-吗啉基，X2是-C(O)-NH-；R3是C1-6烷基，R2是：
其中A1和A2独立地是氢，C1-6烷基，卤素，单卤代(C1-6)烷基，或三氟甲基中的一个；R9是氢，C1-8烷基，苯基，苄基，苯乙基或吡啶基甲基中的一个；和
Z1和Z2都是羟基，C1-6烷氧基或C6-10芳氧基，或Z1和Z2一起形成由二羟基化合物衍生得到的基团，二羟基化合物选自颇哪醇，全氟颇哪醇，蒎烷二醇，乙二醇，二甘醇，1，2-环己烷二醇，1，3-丙二醇，2，3-丁二醇，甘油或二乙醇胺。
更优选的通式(1a)化合物是其中：A是0；P是8-喹啉羰基，8-喹啉磺酰基，2-喹喔啉羰基，2-喹喔啉磺酰基，2-吡嗪羰基，2-吡嗪磺酰基，3-吡啶羰基，3-吡啶磺酰基，3-呋喃羰基，3-呋喃磺酰基或N-吗啉羰基；X2是-C(O)-NH-；R3是异丁基；R2是：
其中A1和A2独立地是氢，甲基，乙基，氯，氟，或三氟甲基中的一个；且R9是氢，甲基，乙基，丁基，苯基，苄基，苯乙基或吡啶基甲基中的一个；和
Z1和Z2都是羟基，或Z1和Z2一起形成由二羟基化合物衍生得到的基团，二羟基化合物选自颇哪醇，全氟颇哪醇，蒎烷二醇，乙二醇，二甘醇，1，2-环己烷二醇，1，3-丙二醇，2，3-丁二醇，甘油或二乙醇胺。
通式(1a)化合物中优选的第四个亚属化合物是其中一个氨基酸侧链，优选由R2定义的侧链，是选自萘基甲基，吡啶基甲基和喹啉基甲基的非天然氨基酸，其中最优选喹啉基甲基。因此，此亚属包括如下通式(1a)化合物，其中R1，R2或R3中至少一个是萘基甲基，吡啶基甲基或喹啉基甲基；条件是，此化合物不是异戊酰基-苯丙氨酸-正缬氨酸-[(萘基甲基)，(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二硼烷(dioxaborolane)-2-基)]甲基酰胺或(3-叔丁基磺酰基)丙酰基-正缬氨酸-(1-萘基，二羟基硼烷基)甲基酰胺。
通式(1a)化合物中优选的第五亚属化合物是其中R与R1，或A为0时与R2一起形成含氮的杂环的化合物。此亚属包括如下通式(1a)化合物，其中：
R与相邻的R1，或A为0时，与相邻的R2一起形成含氮的单-，双-或三环，饱和或部分饱和的具有4-14个环原子的环体系，它可任意被一个或两个选自酮基，羟基，芳基，烷氧基或芳氧基的取代基取代；
当A是2时，R1不与N-R相邻，它是氢，烷基，环烷基，芳基，杂环或-CH2-R5中的一个；且当A是1或2时，R2是氢，烷基，环烷基，芳基，杂环或-CH2-R5中的一个，其中R5定义如上。
本发明此方案中优选的一类化合物是其中：A是0；P是氢；X2是-C(O)-NH-；且R与相邻的R2一起形成上述结构所示的含氮环体系之一；R3是C1-6烷基；且Z1和Z2都是羟基，C1-6烷氧基或C6-10芳氧基，或Z1和Z2一起形成由二羟基化合物衍生得到的基团，二羟基化合物选自颇哪醇，全氟颇哪醇，蒎烷二醇，乙二醇，二甘醇，1，2-环己烷二醇，1，3-丙二醇，2，3-丁二醇，甘油或二乙醇胺。也特别优选这些化合物的盐酸盐。
更优选的化合物是那些其中R与相邻的R2一起形成上述结构之一的含氮环体系；R3是异丁基；且Z1和Z2都是羟基，或Z1和Z2一起形成由二羟基化合物衍生得到的基团，二羟基化合物选自颇哪醇，全氟颇哪醇，蒎烷二醇，乙二醇，二甘醇，1，2-环己烷二醇，1，3-丙二醇，2，3-丁二醇，甘油或二乙醇胺。
非限制性的合适的蛋白酶体抑制剂的例子包括下列化合物和其药学上可接受的盐和其硼酸酯：
N-(4-吗啉)羰基-β-(1-萘基)-L-丙氨酸-L-亮氨酸硼酸，
N-(8-喹啉)磺酰基-β-(1-萘基)-L-丙氨酸-L-亮氨酸硼酸，
N-(2-吡嗪)羰基-L-苯丙氨酸-L-亮氨酸硼酸，
L-脯氨酸-L-亮氨酸硼酸，
N-(2-喹啉)羰基-L-高苯丙氨酸-L-亮氨酸硼酸，
N-(3-吡啶)羰基-L-苯丙氨酸-L-亮氨酸硼酸，
N-(3-苯基丙酰基)-L-苯丙氨酸-L-亮氨酸硼酸，
N-(4-吗啉)羰基-L-苯丙氨酸-L-亮氨酸硼酸，
N-(4-吗啉)羰基-(O-苄基)-L-酪氨酸-L-亮氨酸硼酸，
N-(4-吗啉)羰基-L-酪氨酸-L-亮氨酸硼酸，和
N-(4-吗啉)羰基-[O-(2-吡啶基甲基)]-L-酪氨酸-L-亮氨酸硼酸。
优选的通式(2a)的化合物包括如下化合物，其中Y是R8-C(O)-，R8-SO2-，R8-NH-C(O)-或R8-O-C(O)-中的一个，且
R8是C6-10芳基，C6-10芳基(C1-6)烷基，或5-10员杂芳基中的一个，它们可任意被取代，或当P是R8-C(O)-时，R8也可以是N-吗啉基；条件是当Y是R8-C(O)-时，R8不是苯基，苄基或C1-3烷基。
当R8是烷基时，优选具有1-4个碳原子的烷基，例如，甲基，乙基，丙基，丁基，或其异构体。另外，当R8是烷芳基或芳烷基时，烷基部分优选具有1-4个碳原子。
当R8是芳基时，优选具有6-10个碳原子的芳基，例如苯基或萘基，如果需要，其可被环取代。另外，当R8是烷芳基，芳烷基，芳氧基，烷芳氧基，或芳烷氧基时，其芳基部分优选具有5-10个碳原子，最优选6-10个碳原子。优选R8部分是饱和的，部分不饱和的或芳香的杂环，更优选是同分异构的吡啶环或吗啉环。
最优选Y是下式中的一个：
Figure C9519659000551
其中R4是C6-10烷基。
本发明的另一优选方案是，通式(2a)的蛋白酶体抑制剂的Y部分是通式(3a)的电子等排氨基酸替代物：
Figure C9519659000552
其中R1如上式(1a)定义。可使用的和优选的R1与上述通式(1a)中定义的相同；且
P是R7-C(O)-，R7-SO2-，R7-NH-C(O)-或R7-O-C(O)-中的一个；且R7是烷基，芳基，烷芳基，芳烷基中的一个，它们可任意被取代，或当Y是R7-C(O)-或R7-SO2-时，R7也可以是任意被取代的5-10员饱和，部分不饱和或芳香的杂环。
可使用的和优选的R7，当R7是烷基，芳基，烷芳基，芳烷基中的一个时，它们可任意被取代，如上式(1a)所定义。当R7是任意被取代的5-10员饱和，部分不饱和或芳香的杂环时，优选的和可使用的R7与上述通式(1a)中定义的R7的杂芳基，不饱和的和部分饱和的杂环相同。在本发明的此方案中，Y最优选是：
在通式(2a)化合物的各个方案中，可使用和优选的R3与上述通式(1a)中定义的相同。
在通式(1a)和(1b)中，X1代表肽键或可在蛋白酶体抑制剂中用作肽键替代物的电子等排体，以增加生物利用率和降低水解代谢。如上所述，X1可以是-C(O)-NH-，-CH2-NH-，-CH(OH)-CH(OH)-，-CH(OH)-CH2-CH(OH)-CH2-NH-，-CH＝CH-，-C(O)-CH2-，-SO2-NH-，-SO2-CH2-或-CH(OH)-CH2-C(O)-NH-中的一个。优选地X1是-C(O)-NH-。
将这些X1部分引入蛋白酶体抑制剂得到下列结构的化合物，其中Rx和Ry的定义如同上述R1和R2，且P，Z1，Z2和R3的定义如同上式(1a)。
Figure C9519659000571
肽键
氧代亚甲基电子等排体
Figure C9519659000573
还原的肽键
Figure C9519659000574
羟基亚乙基电子等排体
二羟基亚乙基电子等排体
Figure C9519659000576
羟乙胺电子等排体
Figure C9519659000577
链烯电子等排体
Figure C9519659000581
磺酰胺电子等排体
Figure C9519659000582
砜亚甲基电子等排体
抑制素类似物
因此，例如，如果Z-Leu-Leu-Leu-B(OH)2可进行快速水解代谢得到Z-Leu-OH和H2N-Leu-Leu-B(OH)2，则可制备羟基亚乙基电子等排体以消除此反应：
Figure C9519659000584
本发明的另一组化合物是氮杂肽电子等排体。这是氨基酸的α-碳原子被氮原子置换得到的。例如：
其中Rx代表R1，Ry代表R2，P，Z1，Z2和R3如上述通式(1a)和(1b)中定义。
当P和R都是H时，通式(1)可以其与环状通式(4)的平衡态存在，这也包括在本发明范围内：
Figure C9519659000591
上述硼酸酯和硼酸化合物包括D和L肽基构型。但是，优选L构型。
本发明涉及一种降低细胞中肌肉蛋白降解速率的方法，包括使该细胞与上述蛋白酶体抑制剂接触。更具体地讲，本发明涉及一种降低动物中肌肉损失率的方法，包括使肌肉细胞与上述蛋白酶体抑制剂接触。
本发明还涉及一种降低细胞中NF-κB活性的方法，包括使所述细胞与上述蛋白酶体抑制剂接触。更具体地讲，本发明还涉及一种降低动物中NF-κB活性的方法，包括使动物细胞与上述蛋白酶体抑制剂接触。
本发明还涉及一种降低蛋白酶体依赖性细胞内蛋白断裂速率的方法，包括使细胞与上述蛋白酶体抑制剂接触。更具体地讲，本发明涉及一种降低动物中细胞内蛋白断裂速率的方法，包括使动物细胞与上述蛋白酶体抑制剂接触。
本发明还涉及一种降低细胞中p53蛋白降解速率的方法，包括使用上述蛋白酶体抑制剂对该细胞给药。更具体地讲，本发明还提供了一种降低动物中(优选，服用DNA损伤性药物或受辐射的动物)p53蛋白降解速率的方法，包括使用上述蛋白酶体抑制剂对所述动物给药。
本发明还涉及一种抑制细胞中细胞周期蛋白降解的方法，包括使所述细胞与上述蛋白酶体抑制剂接触。更具体地讲，本发明涉及一种抑制动物中细胞周期蛋白降解的方法，包括使所述动物细胞与上述蛋白酶体抑制剂接触。
本发明还提供了一种在患者中治疗癌症，牛皮癣，再狭窄，或其它细胞增生疾病的方法，包括使用上述蛋白酶体抑制剂对患者给药。
本发明还涉及一种抑制细胞中抗原呈递的方法，包括使用上述蛋白酶体抑制剂对该细胞给药。更具体地讲，本发明涉及一种抑制动物中抗原呈递的方法，包括使用上述蛋白酶体抑制剂对所述动物给药。
本发明还提供了一种抑制动物中可诱导的NF-κB依赖性细胞粘着的方法，包括使用上述蛋白酶体抑制剂对所述动物给药。
本发明还提供了一种抑制动物中HIV感染的方法，包括使用上述蛋白酶体抑制剂对所述动物给药。
此处所用的“动物”优选哺乳动物，两种说法都包括人。
优选的，上述蛋白酶体抑制剂的给药方法既可以通过使动物细胞与上述蛋白酶体抑制剂接触也可以使用上述蛋白酶体抑制剂对动物给药。
本发明的化合物可抑制蛋白酶体的功能。这种蛋白酶体抑制活性可导致抑制或阻断各种胞内功能。特别是，抑制蛋白酶体功能抑制了转录因子NF-κB的活化或加工。NF-κB在免疫和炎症应答中涉及的各种基因的调节中起重要作用。抑制蛋白酶体功能也可抑制遍在蛋白化/蛋白酶解途径。此途径可催化高异常蛋白和短寿命调节蛋白的选择性降解。在将内化的细胞或病毒抗原加工成与MHC-I分子结合的抗原性肽过程中也涉及遍在蛋白化蛋白酶解途径。因此，本发明的蛋白酶体抑制剂可用于在许多细胞类型中降低胞质ATP-遍在蛋白-依赖性蛋白酶解系统的活性。
抑制剂可在体外或体内使用。它们也可通过各种已知途径给药，包括口服，静脉内，肌肉内，皮下，鞘内，局部和输注(Platt等，美国专利No.4,510,130；Badalamente等，Proc.Natl.Acad.Sci.美国.86：5983-5987(1989)；Staubli等，脑研究(Brain Research)444：153-158(1988))且通常可与生理上可接受的载体(例如，生理盐水)结合给药。可根据经验决定所使用的抑制剂的有效剂量，，并要考虑到所使用的特定的抑制剂，个体的不同情况，和个体的大小和体重。所期望的最终使用剂量范围为约0.01-100mg/kg/天，对于有效治疗效果优选0.1-75mg/kg/天。
本发明涉及抑制(降低或防止)在萎缩肌肉中发生的加速或增强的蛋白酶解，并已知是因为需要非溶酶体ATP过程的活化，在此过程中遍在蛋白起重要作用。
抑制ATP-遍在蛋白-依赖性途径是治疗分解代谢时负氮平衡的新途径。这可通过使用本发明的抑制剂达到，并能降低在此状态下发生的肌肉损失。在各种类型的患者中过量的蛋白损失是普遍存在的，包括患脓毒症，烧伤，外伤，各种癌症，慢性或系统感染，神经原(neuromotor)退化疾病，如肌肉营养不良，酸中毒，或脊柱或神经受损的患者。还发生在接受皮质甾类化合物治疗的患者中，以及食物摄取降低和/或吸收降低的患者中。另外，蛋白断裂途径的抑制剂也可用于动物，例如，用于治疗经常导致牛或猪体重下降的“运输发烧”(shipping fever)。
在由于除神经支配或禁食引起的骨骼肌的萎缩中很明显的加速蛋白酶解由非溶酶体ATP-依赖性降解途径催化。已发现在各种分解代谢状态(例如，除神经支配，禁食，发烧，某些内分泌病或新陈代谢的酸中毒)中肌肉损失主要是因为加速的蛋白断裂，另外还由于以前被认为只对异常蛋白和某些短寿命酶的快速消除起作用的胞质ATP-遍在蛋白-依赖性蛋白酶解系统的活化导致增加的蛋白酶解。发现此途径在这些分解代谢状态中可加速蛋白酶解是基于在温育的肌肉中选择性阻断或测量不同的蛋白酶解途径的研究，以及此途径组分的mRNA的增加(例如，对于遍在蛋白和蛋白酶体亚单位)和在萎缩肌肉中遍在蛋白结合水平的增加这一发现。非溶酶体ATP-遍在蛋白-依赖性蛋白酶解过程在这些条件下在肌肉中增加，并引起在萎缩肌肉中发生的大多数加速的蛋白酶解。在萎缩肌肉中可观察到特定的遍在蛋白mRNA的增长，对蛋白酶体的mRNA的诱导，以及遍在蛋白化蛋白含量的增加，而这些在同样条件下的非肌肉组织中都观察不到。
本发明的抑制剂可用于降低(完全或部分)非溶酶体ATP-依赖性蛋白降解，该降解可导致在禁食，除神经支配，或废止(失活)，甾体治疗，发热感染和其它情况中的大多数增加的蛋白降解。
测定候选药物抑制ATP-遍在蛋白-依赖性降解过程的能力的一种方法是在培养细胞中测定蛋白酶解(Rock等，细胞78：761(1994))。例如，可在小鼠C2C12成肌细胞中测定长寿命胞内蛋白的降解。将细胞和35S-甲硫氨酸一起温育48小时用以标记长寿命蛋白，然后用含未标记的甲硫氨酸介质追踪2小时。追踪以后，将细胞在有或无试验化合物的条件下温育4小时。细胞中蛋白降解的量可通过定量测量从预先标记的蛋白释放到生长介质中的三氯乙酸可溶性放射性(胞内蛋白酶解指示)测定。
还可测量抑制剂在体内降低肌肉损失的能力。研究肌原纤维蛋白在体内降解的最好方法是测定修饰的氨基酸3-甲基组氨酸(3-MH)的尿排泄(参见Young和Munro，Federation Proc.37：229-2300(1978))。3-甲基组氨酸是不能二次用于蛋白质合成的翻译后修饰的氨基酸，且已知它只在肌动蛋白和肌球蛋白中出现。从各种来源分离得到的肌动蛋白中都有它，包括来自许多不同类型细胞的细胞质肌动蛋白。它还出现在快颤搐肌纤维(白色，II型)肌球蛋白重链中，但不存在于心肌肌球蛋白和慢颤搐肌纤维(红色，I型)肌球蛋白中。因为它还出现在骨骼肌以外组织的肌动蛋白中，因此，其它组织也对尿中3-MH有贡献。已测定在正常大鼠中骨骼肌对尿中3-MH的贡献占38-74％，而在皮质酮处理(100mg/kg/天，皮下)2-4天后的大鼠中，骨骼肌对尿中3-MH的贡献占79-86％(Millward和Bates，生物化学杂志214：607-615(1983)；Kayali等，美国生理学杂志(Am.J.Physiol.)252：E621-E626(1987))。
高剂量的糖皮质激素处理用于在大鼠中诱导肌肉损失状态。用皮质酮每天皮下注射(100mg/kg)处理大鼠引起尿中3-MH约2倍的增加。3-MH排泄的增加是瞬时的，处理后2-4天达到高峰，6-7天后回到基础水平(Odedra等，生物化学杂志214：617-627(1983)；Kayali等，美国生理学杂志252；E621-E626(1987))。糖皮质激素可活化骨骼肌中ATP-遍在蛋白-依赖性蛋白酶解途径(Wing和Goldberg，美国生理学杂志264：E668-E676(1993))，因此蛋白酶体抑制剂可被期望用于抑制糖皮质激素处理后发生的肌肉损失。
蛋白酶体抑制剂可单独给药或与其它抑制剂或其它导致肌肉损失的途径(例如，溶酶体或Ca++依赖性途径)的抑制剂结合给药。
        使用蛋白酶体抑制剂作为选择性保护正常细胞
        在对肿瘤放射和化疗处理时免受DNA损害的试剂
本发明的抑制剂可阻断肿瘤抑制因子p53蛋白的降解。此蛋白是由蛋白酶体引起的ATP遍在蛋白依赖性蛋白酶解降解(参见，Scheffner等，细胞75：495-505(1993))。
在失效小鼠中对p53的研究表明p53在降低肿瘤发生率中占重要角色(Donehower等，自然356；215-221(1992))。在表达野生型，未突变p53的正常细胞中，由于p53蛋白的快速降解，p53的基础水平非常低。但是，在对引起DNA损伤的放射和药物的应答中可刺激p53蛋白在正常细胞中的表达(Kastan等，癌症研究(Cancer Res.)51：6304-6311(1991))。这些诱导的野生型，未突变p53的高水平可导致正常细胞增生在细胞周期G1阶段的停滞(Kastan等，同上；Kuerbitz，PNAS 89：7491-7495(1992))。这种细胞增生的停滞允许被损伤的DNA修复。相反地，在表达突变形式的p53的肿瘤细胞中，DNA损伤性药物或放射不诱导细胞周期的停滞(Kastan等，同上；Kastan等，细胞71：587-597(1992))。因此，肿瘤细胞被放射和细胞毒性药物选择性地损害。
通过诱导p53对正常细胞选择性停滞应答表明，增强p53的应答可允许使用更高/更长肿瘤杀伤剂量的放射或抗肿瘤药物治疗肿瘤。以前曾报道过使用非毒性的试剂降低p53的方案作为放射疗法的辅助疗法(Lane，自然358：15-16(1992))，但没有降低它进行实践的方法的描述。
使用蛋白酶体抑制剂提供了一种增大p53在正常细胞中表达的方法，它是通过抑制蛋白酶体引起的降解。一个例子是在使用细胞毒性药物或放射治疗肿瘤的过程中使用足够剂量的蛋白酶体抑制剂全身给药，用于抑制蛋白酶体引起的p53降解。这将延长和增加p53在正常细胞中的表达水平，并增强正常细胞增生的停滞，降低其对高剂量的放射或细胞毒性药物的敏感性。使用蛋白酶体抑制剂给药可允许肿瘤暴露于更高剂量的放射中，增加对肿瘤细胞的杀伤力。因此，蛋白酶体抑制剂可用作使用杀肿瘤剂，如放射和细胞毒性药物治疗时的佐剂。
    局部应用蛋白酶体抑制剂用以增加p53在皮肤中的表达
在正常皮肤中p53的表达通过将皮肤暴露于UV辐射中诱导，这可抑制细胞分裂所需的DNA复制(Maltzman等，分子细胞生物学(Mol.Cell.Biol.)4：1689(1984)；Hall等，癌基因(Oncogene)8：203-207(1993))。这样通过在DNA复制之前有时间让DNA修复防止了正常皮肤受到染色体DNA损害。
p53应答途径的缺损，如在毛细血管共济失调(Ataxia Telangiectasia)中看到的，导致对电离辐射诱导的皮肤肿瘤易感性的增加(Kastan等，细胞71：587-597(1992))。已证明正常个体的暴露增加了多种皮肤癌的危险。这种危险可通过在皮肤霜中加入UV过滤化学物质降低。另一途径是通过局部使用可增加对UV光应答的p53在皮肤中表达的试剂，促进皮肤细胞中DNA对UV伤害的耐性。局部使用蛋白酶体抑制剂抑制p53的降解，提供了增加p53应答的方法。
本发明的一个优选方案是局部使用蛋白酶体抑制剂降低皮肤癌的公认危险，如使用UV光治疗牛皮癣导致的皮肤癌，通常是与补骨脂素或煤焦油结合使用。这些试剂中每个都可导致DNA损伤。
        使用蛋白酶体抑制剂降低NF-κB的活性
NF-κB以与抑制剂蛋白IκB络合的非活性形式存在于细胞质中。为了使NF-κB激活并发挥其功能，必须进入细胞核。然而它直到络合物中的IκB部分被除去才能这样做，这一过程就是本领域的技术人员所指的NF-κB的活化或加工。在一些疾病中，NF-κB发挥其正常功能对患者的健康是有害的。例如，如上所述，NF-κB是人类免疫缺陷病毒(HIV)表达的要素。因此，在这些病患者中抑制NF-κB活化的方法对治疗是有利的。本发明的抑制剂在实际应用中可防止该活化。因此，阻断NF-κB活性在不同领域的药物中都有重要的应用，例如，炎症，通过抑制炎性细胞因子和细胞粘着分子的表达(参见，Grilli等，细胞学国际综述143：1-62(1993))，脓毒症，AIDS等。
更具体的讲，NF-κB的活性可高度被调节(Grilli等，细胞学国际综述143：1-62(1993)；Beg等，基因和发育(Genes and Development)7：2064-2070(1993))。NF-κB含有两个亚单位，p50和另一个rel基因家族的成员，例如p65(已知，还称作Rel A)。在大多数细胞中，p50和p65在细胞质中以非活性的前体形式存在，与IκB结合。另外，NF-κB的亚单位p50是105kD前体蛋白NF-κB1(p105)蛋白酶解加工产生的，此加工也可被调节。p105的N-末端50kD部分的序列与p65和其它rel基因家族的成员(rel同源域)相似。相反，p105的C-末端的50kD与IκB-α(还称作MAD3)惊人地相似。显然，未加工的p105可与p65和rel家族的其他成员联合形成p65/p105异二聚体。p105的加工导致产生p50，它可形成转录活性的p50/p65异二聚体。加工中p105中的C-末端的IκB-α-同源序列迅速降解。
还有另一种rel相关蛋白，NF-κB2(p100)，与p105相似，也可加工为结合DNA的亚单位，p52(Neri等，细胞67：1075(1991)；Schmid等，自然352：733(1991)；Bours等，分子和细胞生物学12：685(1992)；Mercurio等，DNA细胞生物学11：523(1992))。p100的许多结构和调节特征与p105相似。另外，p100蛋白也可与p65和其它rel家族成员形成异二聚体。
简而言之，含有p50和一个rel家族蛋白，如p65的异二聚体的转录活性至少可通过两个机制调节。首先，异二聚体可与IκB-α联合形成非活性的三元胞质复合物。然后，rel家族成员与p105和p100联合形成非活性复合物。可通过解离和破坏IκB-α活化三元复合物，而通过分别加工p105和p100活化p65/p105和p65/p100异二聚体。
相当大数量的胞外信号可诱导IκB-α解离，如脂多糖，佛波酯，TNF-α，和各种细胞因子。然后IκB-α快速降解。最近的研究表明p105和p100的加工也可被至少一些这样的胞外信号诱导。
研究证明p105或截短形式的p105(p60Tth)在体外可被加工成p50(Fan等，自然354：395-398(1991))。此体外加工反应所需的某些条件和特征(例如ATP/Mg++依赖性)表明它涉及遍在蛋白介导的蛋白降解途径(Goldberg，欧洲生物化学杂志203；9-23(1992)，Hershko等，生物化学年度综述(Annu.Rev.Biochem.)61：761-807(1992))。
p105加工为p50需要蛋白酶体。删除蛋白酶体活性的哺乳动物细胞胞质提取物中p105/p60Tth未被加工。但是，向此删除提取物中加入纯化的26S蛋白酶体可恢复加工活性。另外，特定的蛋白酶体抑制剂可阻断哺乳动物细胞提取物和体内p50的形成。而且，在体内酿酒酵母中哺乳动物p105被加工为p50，且蛋白酶体的类胰凝乳蛋白酶活性的突变缺陷显示出p105加工的明显下降。p60Tth在体外遍在蛋白化，且这种遍在蛋白化对于p105加工是一个前提。
如上所述，在p50形成过程中p105的C-末端一半(p105C′)迅速降解，且p105C′序列与IκB极其相似。IκB-α在对NF-κB诱导剂的应答中迅速降解，且此降解被证明对活化是必须的(Mellits等，核酸研究21(22)：5059-5066(1993)；Henkel等，自然365：182-185(1993)；Beg等，分子和细胞生物学13(6)：3301-3310(1993))。IκB-α降解和NF-κB活化也可被蛋白酶体功能或遍在蛋白结合抑制剂阻断(Palombella等，细胞78：773-785(1994))。
因此，在NF-κB活性调节中蛋白酶体起主要作用。首先，蛋白酶体在p105以及可能还有p100的加工中是必须的。抑制性C-末端降解也需要蛋白酶体。第二，IκB-α对胞外诱导物的应答的降解也似乎需要蛋白酶体。
本发明涉及一种降低动物中NF-κB活性的方法，包括使动物细胞与蛋白酶体功能抑制剂接触。
可使用DNA结合分析检测化合物抑制NF-κB活化的能力(Palombella等，细胞78：773(1994))。从未处理或TNF-α处理的被试验化合物预处理1小时的细胞中制备全细胞提取物。通过使用从人IFN-β基因启动子得到的PRDII探针进行电泳迁移率变动分析测量NF-κB的DNA结合活性。
作为NF-κB活化的间接测量，可通过细胞表面荧光免疫结合分析测定在原发人脐静脉内皮细胞(HUVEC)上E-选择蛋白，I-CAM-1和V-CAM-1的细胞表面表达。因为E-选择蛋白，I-CAM-1和V-CAM-1在NF-κB的调控下，NF-κB活化的抑制导致这些粘着分子在细胞表面的水平下降。
还可测定化合物抑制小鼠中延迟型超敏性应答的能力。接触超敏性是体内T细胞介导的免疫应答的表现(Friedmann，现行免疫学观点(Curr.Opinion Immunology)，1：690-693(1989))。尽管所涉及的应答中调节细胞间相互作用和血管改变的准确分子机制还不太清楚，但很清楚此过程依赖于溶解性介体，粘着分子和细胞因子网的相互作用(Piguet等，实验药学杂志(J.Exp.Med.)173；673-679(1991)；Nickoloff等J.Invest.Dermatol.94：151S-157S(1990))。NF-κB介导如细胞因子的产生和细胞表面粘着分子的诱导和应用，是免疫应答中的中心和协同调节剂。
通式(1b)或(2b)的化合物可用于治疗由移植排斥，关节炎，类风湿性关节炎，感染，皮肤病，炎性肠疾病，气喘，骨质疏松，骨关节病和自身免疫疾病导致的慢性或急性炎症。另外，也可治疗与牛皮癣和再狭窄有关的炎症。
术语“炎症的治疗”或“治疗炎症”是指包括使用本发明化合物对用于包括预防，改善，预防或治疗炎症应答目的的主体给药。这种治疗不需完全改善炎症应答。而且，这种治疗可与本领域的技术人员已知的传统的用于降低炎症状况的治疗方法结合使用。
本发明的蛋白酶体抑制剂可在检查出炎症之前作为“预防性”治疗，用以防止炎症在高炎症危险的患者，例如，移植患者中发生。
在另一方案中，使用有效水平的本发明蛋白酶体抑制剂给药用于提供对炎症继发的有害炎性效应的有利治疗方法。本发明组合物的“有效水平”是指给接受治疗的患者提供一定减轻的水平。“异常”宿主炎症情况是指受治者在某一部位的炎症超过正常健康医学状态的标准，或超过了所要求的水平。“继发的”组织损伤或毒性效应是指由于出现炎性应答，包括在身体的其它部位出现的“一级”炎性应答，发生在其它健康组织，器官和细胞中的组织损伤或毒性效应。
本发明蛋白酶体抑制剂和组合物的给药量和方案可由治疗炎症相关疾病如关节炎，组织损伤和组织排斥的临床普通技术人员容易地决定。一般地，本发明组合物的剂量根据下列因素变化：所用药物组合物的类型；年龄；健康；要治疗的病情，现治疗的类型，如果有的话，治疗频率和所希望的效果性质；组织损伤的程度；性别；症状持续时间；和反症状，如果有的话，和其它需要个别医师调整的可变情况。所需剂量可通过一种或几种方式给药以达到所期望的效果。可以单位剂量形式提供含本发明的蛋白酶体抑制剂的药物组合物。
因此，蛋白酶体抑制剂可用于治疗如组织排斥，关节炎，局部感染，皮肤病，炎性肠疾病，自身免疫疾病等病症。本发明的蛋白酶体抑制剂可用于预防任何类型的组织或器官移植时的排斥或炎症，例如，心脏，肺，肾，肝，皮肤移植，和组织移植。
本发明的化合物可用于抑制癌细胞的生长。因此，本发明的化合物可用于治疗需要该治疗的患者的癌症，牛皮癣，再狭窄或其它细胞增生性疾病。
术语“癌症的治疗”或“治疗癌症”为了描述本发明化合物的活性，其中所述活性可预防或减轻或改善与通称为“癌症”的病理有关的本领域已知的具体现象。术语“癌症”是指与恶性肿瘤的开始，发展以及转移有关的病理症状谱。用于本发明目的的术语“肿瘤”是指新生长的组织，其中细胞的繁殖是无法控制的并不断进行。与本发明特别相关的肿瘤是恶性肿瘤，其中最初的肿瘤具有侵入性或转移性或它显示出与最初的肿瘤相比有更大程度的间变。
因此，“癌症的治疗”或“治疗癌症”是指预防，减轻或改善与这些疾病有关的最初现象(开始，发展，转移)或继发症状的活性。可治疗的癌症被粗分为癌，淋巴瘤和肉瘤几类。本发明的组合物可治疗的癌的非限制性的例子有：腺癌，腺泡细胞腺癌，肾上腺皮质癌，小泡细胞癌，间变癌，基底细胞(basaloid)癌，基细胞癌，细支气管癌，支气管癌，renaladinol癌，胚胎癌，anometroid癌，fibrolamolar肝细胞癌，卵泡癌，巨细胞癌，肝细胞癌，表皮内癌，上皮内癌，leptomanigio癌，髓癌，黑色素沉着癌，menigual癌，mesometonephric癌，燕麦细胞癌，squamal细胞癌，汗腺癌，过渡细胞癌和管细胞癌。本发明的组合物可治疗的肉瘤的非限制性的例子有：成釉细胞肉瘤，血管石肉瘤，葡萄簇状肉瘤，子宫内膜基质肉瘤，ewing肉瘤，束状肉瘤，巨细胞肉瘤，粒状肉瘤，immunoblastic肉瘤，juxaccordial成骨肉瘤，coppices肉瘤，白细胞肉瘤(白血病)，淋巴肉瘤，髓状肉瘤，骨髓细胞状肉瘤(granulocitic sarcoma)，austiogenci肉瘤，骨膜肉瘤，网状细胞肉瘤(组织细胞淋巴瘤)圆细胞肉瘤，纺锤细胞肉瘤，滑液肉瘤和毛细血管扩张音源性肉瘤。本发明的组合物可治疗的淋巴瘤的非限制性的例子有：何杰金氏病，和淋巴细胞淋巴瘤，如Burkitt′s淋巴瘤，NPDL，NML，NH和弥散淋巴瘤。
本发明的通式(1b)和(2b)化合物在治疗转移中也显示出特别有效。
本发明蛋白酶体抑制剂和组合物的给药量和方案可由治疗癌症相关疾病如最初现象(开始，发展，转移)或继发症状的临床普通技术人员容易地决定。一般地，本发明组合物的剂量根据下列因素变化：所用药物组合物的类型；年龄；健康；要治疗的病情，现治疗的类型，如果有的话，治疗频率和所希望的效果性质；组织损伤的程度；性别；症状持续时间；和反症状，如果有的话，其它需要个别医师调整的可变情况。所需剂量可通过一种或几种方式给药以达到所期望的效果。可以单位剂量形式提供含本发明的蛋白酶体抑制剂的药物组合物。
下面通过下述实施例举例说明本发明，实施例并不以任何方式限制本发明。
                        实施例
通式(1a)，(1b)，(2a)或(2b)中的大多数化合物都按照反应流程1中描述的一般方法合成。R2和R3如上述通式(1b)和(2b)中定义。PG代表氨基保护基。每个化合物的一般程序列于表I，这些程序的具体描述见实施例。实施例中的描述并不与一般反应流程完全相同。(1S，2S，3R，5S)-蒎烷二醇亮氨酸硼酸酯三氟乙酸盐的制备在现有技术中有描述(Kettner，C.A.；Shenvi，A.B.生物化学杂志，259：15106(1984))。N-保护的(Boc-，Cbz-，或Fmoc-)氨基酸是商业可获得的，或可从相应的游离氨基酸使用常规保护技术制备，除非在实施例中另有描述。1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(EDC)，苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)六氟磷酸盐(BOP试剂)，或O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU)用作偶合试剂(Sheehan，J.C.等，美国化学会志87；2492(1965)；Castro，B.等，合成11：751(1976)；四面体通讯30：1927(1989))。所有化合物都用质子核磁共振谱(NMR)鉴定。产物的纯度用薄层色谱和高效液相色谱(HPLC)检验。
反应流程I
                        表I
            硼酸酯和硼酸化合物的合成
  化合物   偶合试剂   硼酸脱保护a   N-末端保护
  MG-261   EDC   --   --
  MG-262   EDC   A   --
  MG-264   BOP   --   --
  MG-267   EDC   --   --
  MG-268   EDC   A   NaH，MeI
  MG-270   EDC   A   --
  MG-272   EDC   A   --
  MG-273   EDC   A，B   RC(O)Cl
  MG-274   BOP   A   --
  MG-278   EDC   A   RC(O)Cl
  MG-282   EDC   A   --
  MG-283   BOP   A   Ac2O
  MG-284   --   B   RC(O)Cl
  MG-285   BOP   A   RC(O)Cl
  MG-286   EDC   A，B   RC(O)Cl
  MG-287   EDC   B   Ac2O
  MG-288   EDC   A   RC(O)Cl
  MG-289   EDC   B   RS(O)2Cl
  MG-290   EDC   B   Ac2O
  MG-291   EDC   B   RS(O)2Cl
  MG-292   BOP   B   RC(O)Cl
  MG-293   TBTU   B   RC(O)Cl
  MG-294   EDC   B   --
  MG-295   BOP   B   RS(O)2Cl
  MG-296   EDC   B   RS(O)2Cl
  MG-297   EDC   B   RS(O)2Cl
  MG-298   EDC   B   RC(O)Cl
  MG-299   EDC   B   RC(O)Cl
  化合物   偶合试剂   硼酸脱保护a   N-末端保护
  MG-300   EDC   B   RC(O)Cl
  MG-301   BOP   B   Ac2O
  MG-302   EDC   B   --
  MG-303   EDC   B   HCl，乙醚
  MG-304   TBTU   B   --
  MG-305   EDC   B   RC(O)Cl
  MG-306   TBTU   B   RC(O)Cl
  MG-307   TBTU   B   RC(O)Cl
  MG-308   TBTU   B   RC(O)Cl
  MG-309   TBTU   B   RC(O)Cl
  MG-310   BOP   B   Ac2O
  MG-311   BOP   B   HCl，二烷
  MG-312   EDC   B   RC(O)Cl
  MG-313   --   B   RCO2H，TBTU
  MG-314   TBTU   B   RC(O)Cl
  MG-315   BOP   B   RC(O)Cl
  MG-316   BOP   B
  MG-319   TBTU   B
  MG-321   TBTU   B   RC(O)Cl
  MG-322   TBTU   B   RC(O)Cl
  MG-323   --   B   Ac2O
  MG-325   TBTU   B   RCO2H，TBTU
  MG-328   TBTU   B   RC(O)Cl
  MG-329   TBTU   B   RC(O)Cl
  MG-332   TBTU   B   NaH，MeI
  MG-333   TBTU   B   NaH，MeI
  MG-334   TBTU   B   NaH，MeI
  MG-336   TBTU   B   RC(O)Cl
  MG-337   TBTU   B   HCl，二烷
  MG-338   EDC   B   RC(O)Cl
  化合物   偶合试剂   硼酸脱保护a   N-末端保护
  MG-339   TBTU   B   HCl，二烷
  MG-340   TBTU   B   HCl，二烷
  MG-341   TBTU   B   RCO2H，TBTU
  MG-342   --   B   RNH2，TBTU
  MG-343   TBTU   B   RCO2H，TBTU
  MG-344   BOP   B   Ac2O
  MG-345   EDC   B   RC(O)Cl
  MG-346   EDC   B   RC(O)Cl
  MG-347   EDC   B   RS(O)2Cl
  MG-348   TBTU   B   HCl，二烷
  MG-349   TBTU   B   HCl，二烷
  MG-350   TBTU   B   PhCH2NCO
  MG-351   EDC   B   --
  MG-352   TBTU   B   RCO2H，TBTU
  MG-353   TBTU   B   RC(O)Cl
  MG-354   BOP   B   RS(O)2Cl
  MG-356   TBTU   B   --
  MG-357   TBTU   B   HCl，二烷
  MG-358   TBTU   B   RC(O)Cl
  MG-359   TBTU   B   HCl，二烷
  MG-361   TBTU   B   RCO2H，TBTU
  MG-362   --   B   PhCH2NCO
  MG-363   TBTU   B   HCl，二烷
  MG-364   --   B   RCO2H，TBTU
  MG-366   TBTU   B   HCl，二烷
  MG-367   --   B   RC(O)Cl
  MG-368   EDC   B   TBTU
  MG-369   TBTU   B   HCl，二烷
  MG-380   TBTU   B   RS(O)2Cl
  MG-382   TBTU   B   RCO2H，TBTU
  化合物   偶合试剂   硼酸脱保护a   N-末端保护
  MG-383   TBTU   B   RCO2H，TBTU
  MG-385   TBTU   B   HCl，二烷
  MG-386   TBTU   B   HCl，二烷
  MG-387   TBTU   B   RC(O)Cl
aA＝NaIO4，NH4OAc，丙酮-水；B＝i-BuB(OH)2，1N HCl，甲醇-己烷。
方法的详细描述参见实施例。
实施例1：N-(4-吗啉)羰基-β-(1-萘基)-L-丙氨酸-L-亮氨酸硼酸[MG-273]
A.(1S，2S，3R，5S)-蒎烷二醇N-Boc-β-(1-萘基)-L-丙氨酸-L-亮氨酸硼酸酯
在0℃向(1S，2S，3R，5S)-蒎烷二醇亮氨酸硼酸酯三氟乙酸盐(664mg，1.76mmol)和N-Boc-β-(1-萘基)-L-丙氨酸(555mg，1.76mmol)在DMF(10ml)中的溶液中加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(EDC)(404mg，2.11mmol)，1-羟基苯并三唑单水合物(HOBT)(285mg，2.11mmol)，和N-甲基吗啉(NMM)(0.3mL，2.64mmol)。使混合物升温至室温并搅拌过夜。用水(100mL)使反应停止，混合物用CH2Cl2(4×25mL)萃取。合并有机层用5％HCl水溶液和饱和NaHCO3水溶液洗涤，无水MgSO4干燥，过滤，浓缩得到黄色油状物。加入水，所得胶状沉淀用乙醚(3×25mL)萃取。干燥有机层(无水MgSO4)，过滤，浓缩得到白色泡沫状标题化合物(202mg)。
B.(1S，2S，3R，5S)-蒎烷二醇β-(1-萘基)-L-丙氨酸-L-亮氨酸硼酸酯三氟乙酸盐
在0℃向实施例1A的产物(930mg，1.38mmol)在CH2Cl2(10mL)中的溶液中加入三氟乙酸(5mL)和苯硫基甲烷(1mL)。使反应混合物升温至室温。4小时后，将反应混合物浓缩至干并在真空干燥。剩余物不需纯化可直接用于下一步反应。
C.(1S，2S，3R，5S)-蒎烷二醇N-(4-吗啉)羰基-β-(1-萘基)-L-丙氨酸-L-亮氨酸硼酸酯
向实施例1B的产物(0.25g，0.36mmol)在CH2Cl2(6mL)中的溶液中加入4-吗啉碳酰氯(50mL，0.42mmol)和三乙胺(150mL，1.08mmol)。24小时后，再加入吗啉碳酰氯(50mL)和三乙胺(150mL)。反应整整2天后，将反应混合物用EtOAc稀释，用1N HCl和饱和NaHCO3水溶液洗涤，MgSO4干燥，过滤并浓缩。用闪式色谱纯化(用1∶2EtOAc/己烷和4∶4∶1己烷/EtOAc/MeOH洗脱)，得到标题化合物(124mg)。
D.N-(4-吗啉)羰基-β-(1-萘基)-L-丙氨酸-L-亮氨酸硼酸
在搅拌下向实施例1C的产物(124mg，0.21mmol)在丙酮(10mL)中的溶液中先加入NH4OAc水溶液(0.1N，5mL，1.0mmol)，再加入NaIO4(120mg，0.21mmol)。将反应混合物在室温搅拌72小时，然后蒸除丙酮。水层用1N HCl酸化至pH3并用EtOAc(3×20mL)萃取。合并有机层用无水MgSO4干燥，过滤，并浓缩。剩余物用闪式色谱纯化(用1∶1己烷/EtOAc和2∶2∶1己烷/EtOAc/MeOH，和1∶1∶几滴MeOH∶EtOAc∶HOAc洗脱)，得到标题化合物(29mg)。
实施例2：N-Cbz-L-亮氨酸-L-亮氨酸硼酸[MG-274]
A.(1S，2S，3R，5S)-蒎烷二醇N-Cbz-L-亮氨酸-L-亮氨酸硼酸酯
在室温向(1S，2S，3R，5S)-蒎烷二醇亮氨酸硼酸酯三氟乙酸盐(595mg，1.58mmol)，N-Cbz-L-亮氨酸(500mg，1.87mmol)在乙腈(30ml)中的混合物中一次加入苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)六氟磷酸盐(BOP试剂，827mg，1.87mmol)。将混合物在室温搅拌2小时。用盐水(50mL)使反应停止，混合物用EtOAc(3×50mL)萃取。合并有机层用5％HCl水溶液，饱和NaHCO3水溶液，饱和NaCl水溶液洗涤，然后干燥(无水MgSO4)，过滤，浓缩。剩余物用硅胶色谱纯化(20-30％丙酮/己烷洗脱)得到标题化合物(539mg)。
B.N-Cbz-L-亮氨酸-L-亮氨酸硼酸
按照实施例1D的类似方法，用偏高碘酸钠(1.2g，5.61mmol)和NH4OAc水溶液(0.1N，10ml，1.0mmol)使上述实施例2A化合物(539mg)脱保护，得到白色固体标题化合物(154mg)。
实施例3：β-(1-萘基)-L-丙氨酸-L-亮氨酸硼酸盐酸盐[MG-302]和β-(1-萘基)-L-丙氨酸-L-亮氨酸硼酸[MG-303]
A.(1S，2S，3R，5S)-蒎烷二醇β-(1-萘基)-L-丙氨酸-L-亮氨酸硼酸酯盐酸盐
向(1S，2S，3R，5S)-蒎烷二醇β-(1-萘基)-L-丙氨酸-L-亮氨酸硼酸酯三氟乙酸盐(如实施例1B制备，536mg，0.93mmol)在乙醚(2mL)中的溶液中加入10mL 1N HCl。将混合物声处理几分钟，慢慢蒸除乙醚。收集所得结晶，用水和乙醚洗涤，在真空中干燥，得到标题化合物(300mg)。
B.β-(1-萘基)-L-丙氨酸-L-亮氨酸硼酸盐酸盐；和β-(1-萘基)-L-丙氨酸-L-亮氨酸硼酸
向实施例3A的产物(290mg，0.58mmol)在己烷(4mL)，MeOH(4mL)，和1NHCl(1.3mL)的混合物中的溶液中加入i-BuB(OH)2(71mg，0.70mmol)。将反应混合物在室温搅拌72小时。MeOH-H2O层用己烷洗涤，蒸除MeOH。用NaOH碱化水溶液，并用乙醚-EtOAc(1∶1)洗涤。水层冷冻干燥得到640mg黄色固体。将固体溶于MeOH，加入在1，4-二烷中的4N HCl，过滤溶液除去白色固体。浓缩滤液，剩余物用反相HPLC纯化(CH3CN-H2O洗脱)得到45mgMG-302和10mg MG-303。
实施例4：N-(4-吗啉)羰基-(O-苄基)-L-酪氨酸-L-亮氨酸硼酸[MG-306]
A.N-Boc-O-苄基-L-酪氨酸
将O-苄基-L-酪氨酸(3.12g，11.5mmol)在1，4-二烷(14mL)和水(14mL)的混合物中的悬浮液依次用三乙胺(5.0mL，35.9mmol)和(Boc)2O(2.86g，13.1mmol)在1，4-二烷(12mL)中的溶液处理。19小时后，将反应混合物用水(140mL)稀释并用乙醚洗涤。水层用1N柠檬酸(35mL)酸化并用CH2Cl2(2×100mL)萃取。再向水层加入柠檬酸(15mL)，再用CH2Cl2(100mL)萃取。合并有机萃取液干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩得到粗产物(4.5g)，可直接用于下一步反应。
B.(1S，2S，3R，5S)-蒎烷二醇N-Boc-(O-苄基)-L-酪氨酸-L-亮氨酸硼酸酯
在搅拌和冷却(0℃)条件下，向(1S，2S，3R，5S)-蒎烷二醇β-(1-萘基)-L-丙氨酸-L-亮氨酸硼酸酯三氟乙酸盐(如实施例1B制备，3.03g，7.98mmol)，N-Boc-O-苄基-L-酪氨酸(2.97g，7.99mmol)和TBTU(3.35g，8.84mmol)在无水DMF(30ml)中的溶液中用注射泵以1.9mL/h的速率加入DIEA(4，2mL，24.1mmol)。加完后，经过30分钟使反应混合物升温至室温，然后将其滴加入30mL快速搅拌的水中。再向混合物中加入水并过滤混合物。将收集的固体溶于MeOH，浓缩至近干并再加入快速搅拌的水(300mL)中。吸滤收集所得白色固体，用水洗涤，冷冻，并冷冻干燥得到标题化合物(4.49g)。
C.(1S，2S，3R，5S)-蒎烷二醇(O-苄基)-L-酪氨酸-L-亮氨酸硼酸酯
将实施例4B的产物(4.47g，7.23mmol)溶于CH2Cl2(40mL)中并冷却至0℃。加入在二烷中的4N HCl(40mL，0.16mol)并将反应混合物在室温搅拌1.5小时。浓缩得到黄色固体，用己烷-乙醚(1∶1，100mL)研制。过滤得到淡黄色固体标题化合物(3.65g)。
D.(1S，2S，3R，5S)-蒎烷二醇N-(4-吗啉)羰基-(O-苄基)-L-酪氨酸-L-亮氨酸硼酸酯
按照实施例1C的类似方法，用4-吗啉碳酰氯(0.75mL，6.43mmol)处理实施例4C的产物(2.53g，4.56mmol)，得到淡黄色固体标题化合物(2.35g)。
E.N-(4-吗啉)羰基-(O-苄基)-L-酪氨酸-L-亮氨酸硼酸
按照实施例3B的方法将实施例4D的产物(0.39g，0.62mmol)脱保护，得到白色固体标题化合物(146mg)。
实施例5：N-甲基-N-Cbz-L-亮氨酸-L-亮氨酸硼酸[MG-268]
A.N-甲基-N-Cbz-L-亮氨酸
在0℃，向N-Cbz-L-亮氨酸(1.38g，5.2mmol)在THF(15mL)中的溶液中加入甲基碘(2.5mL，40.1mmol)。小心加入氢化钠(60％在油中的分散液，0.6g，15mmol)，并将所得混合物在室温搅拌24小时。将反应混合物用EtOAc(25mL)稀释并滴加入水(2mL)。将混合物浓缩至干，剩余物用乙醚(15mL)和水(50mL)分配。有机层用饱和NaHCO3水溶液(25mL)萃取，合并含水萃取液用3N HCl酸化至pH2。产物用EtOAc(3×25mL)萃取，MgSO4干燥，过滤，浓缩得到黄色固体标题化合物(1.41g)。
B.(1S，2S，3R，5S)-蒎烷二醇N-甲基-N-Cbz-L-亮氨酸-L-亮氨酸硼酸酯
按照实施例1A的类似方法，使实施例5A的产物(85.1mg，0.30mmol)与(1S，2S，3R，5S)-蒎烷二醇亮氨酸硼酸酯三氟乙酸盐(105mg，0.28mmol)在EDC(64mg，0.33mmol)，HOBT(45mg，0.33mmol)，和NMM(37mg，0.37mmol)存在下偶合，经过闪式色谱纯化(3∶2己烷/丙酮洗脱)，得到标题化合物(85mg)。
C.N-甲基-N-Cbz-L-亮氨酸-L-亮氨酸硼酸
按照实施例1D的类似方法，用NaIO4(104mg，0.485mmol)和NH4OAc水溶液(0.1N，5mL，0.5mmol)在10mL丙酮中的溶液处理实施例5B的产物(85mg，0.16mmol)使之脱保护，经过闪式色谱纯化(4∶4∶2己烷/丙酮/MeOH洗脱)，得到标题化合物(21mg)。
实施例6：N-(4-吗啉)羰基-β-(6-喹啉基)-D，L-丙氨酸-L-亮氨酸硼酸[MG-292]
A.β-(6-喹啉基)-D，L-丙氨酸
将N-乙酰基β-(6-喹啉基)-D，L-丙氨酸乙基酯(728mg，2.55mmol)在6NHCl(20mL)中加热回流。20小时后，将反应混合物浓缩至干，剩余物在真空干燥，得到标题化合物，可直接用于下一步反应。
B.N-Boc-β-(6-喹啉基)-D，L-丙氨酸
在0℃，搅拌条件下，向实施例6A粗产物在1，4-二烷(10mL)，水(10mL)，和2N NaOH(5mL)的混合物中加入焦碳酸(pyrocarbonate)二叔丁基酯(556mg，2.55mmol)。使反应混合物升温至室温。23小时后，将反应混合物酸化至pH4并用EtOAc(3×50mL)和n-BuOH(3×50mL)萃取。合并萃取物浓缩，得到标题化合物可直接用于下一步反应。
C.(1S，2S，3R，5S)-蒎烷二醇N-Boc-β-(6-喹啉基)-D，L-丙氨酸-L-亮氨酸硼酸酯
按照实施例2A的类似方法，使实施例6B的产物与(1S，2S，3R，5S)-蒎烷二醇亮氨酸硼酸酯三氟乙酸盐(943mg，2.5mmol)在BOP试剂(1.33g，3mmol)和三乙胺(0.37mL，2.62mmol)存在下偶合，得到标题化合物(343mg)。
D.(1S，2S，3R，5S)-蒎烷二醇β-(6-喹啉基)-D，L-丙氨酸-L-亮氨酸硼酸酯
在0℃按照实施例1B的类似方法，用三氟乙酸(7mL)和苯硫基甲烷(1mL)在CH2Cl2(15mL)中处理实施例6C的产物(343mg，0.61mmol)，得到标题化合物。
E.(1S，2S，3R，5S)-蒎烷二醇N-(4-吗啉)羰基-β-(6-喹啉基)-D，L-丙氨酸-L-亮氨酸硼酸酯
按照实施例1C的类似方法使实施例6D的产物与4-吗啉碳酰氯(0.14mL，1.22mmol)偶合，得到标题化合物(112mg)。
F.N-(4-吗啉)羰基-β-(6-喹啉基)-D，L-丙氨酸-L-亮氨酸硼酸酯
按照实施例3B的类似方法使实施例6E的产物(153mg，0.27mmol)脱保护。用硅胶色谱纯化(50∶50∶10的己烷/丙酮/甲醇洗脱)得到标题化合物(87mg)。产物进一步用反相HPLC纯化；得到5mg标题化合物。
实施例7：N-(4-吗啉)羰基-β-(1-萘基)-L-丙氨酸-L-亮氨酸甲基硼酸[MG-317]；和N-(4-吗啉)羰基-β-(1-萘基)-L-丙氨酸-L-亮氨酸二甲基硼烷[MG-318]
向MG-273(如实施例1制备，101.5mg，0.23mmol)在3mL2∶1的Et2O/CH2Cl2混合物中的悬浮液中加入1，3-丙二醇(20.0mL，0.28mmol)。所得透明溶液在室温搅拌30分钟，然后加入无水MgSO4。再搅拌30分钟，将混合物通过棉花塞然后通过0.2mmPTFE滤器过滤。浓缩溶液，加入甲苯(2mL)，再浓缩混合物得到白色固体。加入无水THF(3mL)，并将所得溶液冷却至0℃。加入MeLi(0.8mL，1.12mmol)。10分钟后，混合物升温至室温。20分钟后，将淡红色溶液冷却至0℃，加入几滴水停止反应，然后用10mL1N HCl稀释。无色溶液用CH2Cl2(2×10mL)萃取，合并萃取物浓缩得到白色固体。用闪式色谱纯化(先用2-4％MeOH/CHCl3，再用10％MeOH/CHCl3洗脱)，得到MG-317(17.7mg)和MG-318(72.1mg)。
实施例8：N-苄基-(3R)-3-二氧硼烷基-5-甲基己酰胺[MG-342]
A.叔丁基-(3R)-3-[(1S，2S，3R，5S)-(蒎烷二基二氧)硼烷基]-5-甲基己酸酯
向200mL的圆底烧瓶中加入无水THF(50mL)和乙酸叔丁基酯(0.48mL，3.56mmol)。在氮气氛围下将溶液冷却至-78℃，用注射器经8分钟向其中加入LDA(1.5M在环己烷中的溶液，2.2mL，3.3mmol)。所得溶液搅拌10分钟，用套管经8分钟加入(1S，2S，3R，5S)-蒎烷二醇1-溴-3-甲基丁基硼酸酯(有机金属(Organometallics)9：3171(1990))(1.04g，3.15mmol)在无水THF(15mL)中的溶液。使反应混合物升温至室温并搅拌过夜。浓缩淡粉色溶液，将剩余物溶于200mL乙醚。溶液用饱和NH4Cl水溶液和饱和NaCl水溶液洗涤。浓缩得到透明的橙色油状物，用闪式色谱纯化(2-3％EtOAc/己烷洗脱)得到标题化合物(584mg)。
B.(3R)-3-[(1S，2S，3R，5S)-(蒎烷二基二氧)硼烷基]-5-甲基己酸
向实施例8A的产物(323mg，0.89mmol)在CH2Cl2(8mL)中的溶液中加入三氟乙酸(2.0mL，26mmol)。所得混合物在室温搅拌2小时。将反应混合物浓缩并在高真空下干燥过夜，得到深棕色油状物(309.3mg)。
C.N-苄基-(3R)-3-[(1S，2S，3R，5S)-蒎烷二基二氧)硼烷基]-5-甲基己酰胺
向实施例8B的产物(300mg，0.9mmol)和TBTU(410mg，1.08mmol)在无水乙腈(5mL)中的溶液中依次加入苄基胺(0.12mL，1.10mmol)和二异丙基乙胺(0.50mL，2.9mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜，然后倒入水中，用EtOAc萃取。有机层用饱和NaHCO3水溶液和饱和NaCl水溶液洗涤。浓缩得到深棕色油状物，用闪式色谱纯化(20％EtOAc/己烷洗脱)，得到标题化合物(232mg)，为透明，无色油状物。
D.N-苄基-(3R)-3-二氧硼烷基-5-甲基己酰胺
按照实施例3B的类似方法使实施例8C的产物(223mg，0.56mmol)脱保护。用闪式色谱纯化(5％MeOH/CHCl3洗脱)，得到淡黄色油状物，将其溶于乙腈/MeOH。加入水，并将混合物冷冻干燥过夜，得到标题化合物(108mg)，为蓬松的白色固体。
实施例9：N-乙酰基-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉羰基-L-亮氨酸硼酸[MG-310]
A.N-Boc-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉羧酸
将1，2，3，4-四氢-3-异喹啉羧酸(855mg，4.83mmol)，(Boc)2O(1.37g，6.28mmol)，和1N NaOH(6mL)在t-BuOH(12mL)和水(12mL)的混合物中的溶液在室温搅拌过夜。反应混合物用水(30mL)稀释，并用乙醚-己烷(1∶1，2×25mL)洗涤。有机层用10％NaHCO3反萃取。合并水层，小心酸化至pH2-3，并用EtOAc(3×30mL)萃取。合并有机萃取液用水和饱和NaCl水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，并浓缩得到标题化合物(1.27g)，为白色固体。
B.(1S，2S，3R，5S)-蒎烷二醇N-Boc-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉羰基-L-亮氨酸硼酸酯
经2小时，向(1S，2S，3R，5S)-蒎烷二醇-L-亮氨酸硼酸酯三氟乙酸盐(1.14g，3.03mmol)，N-Boc-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉羧酸(762mg，2.75mmol)和BOP试剂(1.34g，3.03mmol)在DMF(20ml)中的混合物中加入DIEA(1.44mL，8.25mmol)。加完后，将所得溶液搅拌1小时。将所得混合物倒入水(300mL)中，用EtOAc(3×75mL)萃取。合并有机萃取液用稀盐酸水溶液，半饱和NaHCO3水溶液，水和饱和NaCl水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，并浓缩。剩余物用闪式色谱纯化(20％EtOAc-己烷洗脱)，得到标题化合物(1.04g)，为白色泡沫状固体。
C.(1S，2S，3R，5S)-蒎烷二醇1，2，3，4-四氢-3-异喹啉羰基-L-亮氨酸硼酸酯盐酸盐
将实施例9B的产物(755mg)溶于CH2Cl2(10mL)中并冷却至0℃。加入在二烷中的4N HCl(8mL，0.03mol)并将反应混合物在室温搅拌。浓缩并用乙醚-己烷研制，得到标题化合物(565mg)，为灰白色固体。
D.(1S，2S，3R，5S)-蒎烷二醇N-乙酰基-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉羰基-L-亮氨酸硼酸酯
实施例9C的产物(262mg，0.59mmol)在室温用Ac2O(0.085mL，0.89mmol)和DIEA(0.18mL，1.36mmol)在CH2Cl2(5mL)中处理。24小时后，反应混合物用CH2Cl2(20mL)稀释，用1NHCl，半饱和NaHCO3，和水洗涤，干燥(Na2SO4)，并浓缩。剩余物用闪式色谱纯化(EtOAc-己烷洗脱)，得到标题化合物(271mg)，为白色泡沫状固体。
E.N-乙酰基-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉羰基-L-亮氨酸硼酸
按照实施例3B的方法将实施例9D的产物(226mg，0.49mmol)脱保护，得到标题化合物(131mg)，为泡沫，油状固体。
实施例10：N-(4-吗啉)羰基-β-(2-喹啉基)-L-丙氨酸-L-亮氨酸硼酸[MG-315]
A.(2-喹啉基甲基)乙酰氨基丙二酸二乙酯
向2-(氯甲基)喹啉单盐酸盐(5.0g，23.4mmol)和乙酰氨基丙二酸二乙酯(10.1g，46.7mmol)在EtOH(60mL)中的溶液中加入甲醇钠(3.78g，70mmol)。将反应混合物加热回流6小时。将反应混合物冷却，过滤，并浓缩。剩余物溶于EtOAc(400mL)并用冷却的4N HCl(3×150mL)萃取。水层用10N NaOH中和并用EtOAc(3×200mL)萃取。合并有机萃取液，用水洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，浓缩得到标题化合物(8.3g)。
B.N-乙酰基-β-(2-喹啉基)-D，L-丙氨酸乙酯
向实施例10A产物(8g，22.3mmol)在EtOH(180mL)中的溶液中加入6.1NNaOH(6.5mL，40mmol)。2小时后，加入11.1N HCl(3.6mL，40mmol)，将反应混合物浓缩至干。剩余物悬浮于1，4-二烷(200mL)中并将混合物加热回流90分钟。浓缩反应混合物，剩余物用硅胶色谱纯化(30-50％丙酮-己烷洗脱)得到标题化合物(4.3g)。
C.N-乙酰基-β-(2-喹啉基)-L-丙氨酸
在室温NaHCO3水溶液(0.2M，120mL)中用枯草杆菌蛋白酶Carlsberg(Sigma，11.9单位/mg，30mg，357单位)处理实施例10B的产物(4.3g，15mmol)。2小时后，反应混合物用CHCl3(6×100mL)萃取。水层浓缩至干，得到标题化合物(3.5g)，包括盐。
D.N-Boc-β-(2-喹啉基)-L-丙氨酸
将实施例10C的产物(3.5g，约7.4mmol)在6N HCl(40mL)中的溶液加热回流16小时。蒸除溶剂，剩余物在真空干燥。
向剩余物中加入1，4-二烷(20mL)，水(20mL)，和2N NaOH(10mL，20mmol)。将溶液冷却至0℃并加入焦碳酸二叔丁基酯(1.6g，7.5mmol)。在0℃保持1小时后，使反应混合物升温至室温并连续搅拌17小时。反应混合物用CH2Cl2(100mL)和n-BuOH(4×100mL)萃取。水层酸化并再用n-BuOH萃取。合并有机萃取物并浓缩得到标题化合物(1.6g)。
E.(1S，2S，3R，5S)-蒎烷二醇N-Boc-β-(2-喹啉基)-L-丙氨酸-L-亮氨酸硼酸酯
按照实施例2A的类似方法，使实施例10D的产物(0.6g，1.9mmol)与(1S，2S，3R，5S)-蒎烷二醇亮氨酸硼酸酯三氟乙酸盐(716mg，1.9mmol)在BOP试剂(0.89g，1.9mmol)和三乙胺(0.27mL，1.9mmol)存在下偶合。用硅胶色谱纯化(10-30％丙酮-己烷洗脱)得到标题化合物(194mg)。
F.(1S，2S，3R，5S)-蒎烷二醇N-(4-吗啉)羰基-β-(2-喹啉基)-L-丙氨酸-L-亮氨酸硼酸酯
按照实施例1B的类似方法，将实施例10E的产物(194mg)用三氟乙酸(7mL)和苯硫基甲烷(1mL)处理。所得产物按照实施例2C的类似方法与4-吗啉甲酰氯(568mg，3.8mmol)缩合。用硅胶色谱纯化(20-50％丙酮-己烷洗脱)得到标题化合物(367mg)。
G.N-(4-吗啉)羰基-β-(2-喹啉基)-L-丙氨酸-L-亮氨酸硼酸
按照实施例3B的类似方法，使实施例10F的产物(367mg，0.64mmol)脱保护，得到标题化合物(222mg)。
实施例11：N-Boc-1，2，3，4-四氢-1-异喹啉羧酸[合成MG-310的前体]
A.1，2，3，4-四氢-1-异喹啉羧酸
在60p.s.i.用PtO2(270mg)氢化1-异喹啉羧酸(1.67g)在冰醋酸(25mL)中的溶液。当反应完成后，混合物用硅藻土过滤，用MeOH洗涤固体滤饼，滤液浓缩至干。所得白色固体用冷水研制并过滤得到标题化合物(775mg)。
B.N-Boc-1，2，3，4-四氢-1-异喹啉羧酸
按照实施例6B的类似方法用焦碳酸二叔丁基酯(1.13g，5.17mmol)处理实施例11B的产物(762mg，4.3mmol)，得到标题化合物(886mg)，为泡沫状白色固体。
实施例12：二乙醇胺N-(4-吗啉)羰基-β-(1-喹啉基)-L-丙氨酸-L-亮氨酸硼酸酯[MG-286]
向N-(4-吗啉)羰基-β-(1-萘基)-L-丙氨酸-L-亮氨酸硼酸(如实施例1制备，97.4mg，0.22mmol)在CH2Cl2(4mL)中的溶液中加入二乙醇胺(25.5mg，0.24mmol)在EtOAc(1mL)中的溶液。所得溶液在室温搅拌0.5小时。加入无水Na2SO4(1.5g)并继续搅拌0.5小时。将反应混合物过滤并浓缩，粗产物通过在热EtOAc(2mL)中搅拌纯化并用己烷(1mL)沉淀。收集固体，用己烷洗涤，并干燥得到标题化合物(106mg)。
实施例13：N-[3-(4-吗啉)羰基-2(R)-(1-萘基)甲基]丙酰基-L-亮氨酸硼酸[MG-324]
A.1-萘甲醛
向冷却(-78℃)的草酰氯(6.9mL，0.079mol)在干燥的CH2Cl2(200mL)中的溶液中滴加入干燥的DMSO(11.2mL，0.158mol)。将混合物搅拌10分钟，然后用15分钟加入1-萘甲醇(10.0g，0.063mol)在干燥的CH2Cl2(40mL)中的溶液。将混合物搅拌10分钟，慢慢加入Et3N(44mL，0.316mol)。使反应混合物升温至室温。3.5小时后，向淡黄色非均相混合物中加入10％柠檬酸水溶液(30mL)和水(100mL)。有机相用水(100mL)和饱和NaCl水溶液(100mL)洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，并浓缩。加入乙醚-己烷(1∶1)，将混合物过滤。浓缩得到淡橙色油状物(9.7g)。
B.3-(1-萘基)丙烯酸乙酯
在室温向实施例12A的产物(9.7g，62mmol)在CH2Cl2(150mL)中的溶液中加入(乙氧羰基亚甲基)三苯基正膦(25g，71mmol)。所得混合物搅拌1.5小时，将均一的黄色溶液浓缩至干。加入乙醚-己烷(1∶1)，将混合物过滤，浓缩滤液至干得到淡橙色油状物(15.3g)。
C.3-(1-萘基)丙酸乙酯
将实施例12B的产物(15.3g，68mmol)溶于EtOAc(100mL)和MeOH(10mL)的混合溶剂中在1大气压用10％Pd/C(0.5g)氢化。反应继续4天，其中用新催化剂替换几次旧催化剂。将反应混合物过滤并浓缩得到13g粗油状物。
D.3-(1-萘基)丙酸
向实施例12C的产物(13g)在THF(100mL)和水(25mL)的混合溶剂中的溶液中加入1N NaOH(75mL，75mmol)。将棕色反应混合物在室温搅拌过夜。除去THF，水层用乙醚(2×50mL)洗涤。水层用6N HCl酸化至pH 2并收集沉淀的固体，用水(100mL)洗涤，冷冻干燥得到9.3g淡黄色固体。
E.3-(1-萘基)丙酰氯
在0℃向实施例12D的产物(4.0g，20mmol)在CH2Cl2(25mL)中的悬浮液中加入草酰氯(1.9mL，22mmol)和DMF(0.1mL)。使反应混合物温度升至室温然后用空气加热枪加热。再加入草酰氯(0.5mL)并继续加热直到得到黑色均一混合物。将反应混合物浓缩，剩余物溶于CH2Cl2-己烷，所得溶液过滤。浓缩得到4.9g绿色液体。
F.4(S)-异丙基-3-[3-(1-萘基)-1-氧代丙基]-2-唑烷酮
在-78℃，向4(S)-(-)-4-异丙基-2-唑烷酮(2.32g，18mmol)在干燥的THF(50mL)中的溶液中滴加入n-BuLi(2.5M在己烷中，8mL，20mmol)。将非均相白色混合物在-78℃搅拌30分钟，然后用15-20分钟滴加入实施例12E的产物(4.9g，20mmol)在干燥的THF(25mL)中的溶液。1.5小时后，加入1N HCl(25mL)和饱和NaCl水溶液(25mL)停止反应。将混合物在室温搅拌30分钟，然后旋转蒸发除去THF。水层用EtOAc萃取，合并有机萃取物干燥(无水MgSO4)，过滤，并浓缩。剩余物通过硅胶垫过滤(20％EtOAc-己烷洗脱)得到2.8g淡粉色固体。
G.3-[3-苄氧羰基-2(R)-[(1-萘基)甲基-1-氧代丙基]-4(S)-异丙基-2-唑烷酮
在0℃向1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷(0.75mL，3.5mmol)在干燥的THF(10mL)中的溶液中加入正丁基锂(2.5M在己烷中，1.45mL，3.6mmol)。10分钟后，将混合物冷却至-78℃，并滴加入实施例12F的产物(1.0g，3.2mmol)在干燥的THF(8mL)中的溶液。30-40分钟后，加入溴代乙酸苄基酯(0.75mL，4.8mmol)。将混合物在-78℃搅拌1小时，然后在0℃搅拌5-10分钟。加入1N HCl(10mL)停止反应，并用乙醚萃取溶液。合并有机相用饱和NaHCO3水溶液和饱和NaCl水溶液洗涤，无水MgSO4干燥，过滤并浓缩。湿固体用己烷-乙醚(1∶1)研制，过滤，干燥得到标题化合物(0.6g)，为白色固体。
H.3-[2(R)-(1-萘基)甲基]-3-[4(S)-异丙基-2-唑烷酰基]丙酸
向实施例12G的产物(600mg，1.3mmol)中加入MeOH(15mL)，EtOH(15mL)，EtOAc(15mL)，和CH2Cl2(5mL)，再加入10％Pd/C(100mg)。将反应混合物在1大气压H2下氢化1小时。将反应混合物过滤，浓缩。剩余物用乙醚-己烷研制，除去溶剂，所得白色固体在真空干燥，得到标题化合物480mg。
I.4(S)-异丙基-3-[4-吗啉代-2(R)-(1-萘基)甲基-1，4-二氧代丁基]-2-唑烷酮
在0℃氮气氛围下，向实施例12H的产物(473mg，1.28mmol)在干燥THF(25mL)中的溶液中滴加入吗啉(130mL，1.47mmol)，焦碳酸二乙酯(240mL，1.47mmol)，三乙胺(220mL，1.6mmol)。2小时后，真空除去溶剂，剩余物用水洗涤，用乙醚-EtOAc(1∶1)萃取。合并有机萃取物干燥(无水MgSO4)，过滤，并浓缩。剩余物用EtOAc-己烷研制得到标题化合物(410mg)。
J.3-(4-吗啉)羰基-2(R)-(1-萘基)甲基丙酸
在0℃，向实施例12I的产物(400mg，0.913mmol)在THF(8mL)和水(2mL)的混合物中的溶液中加入LiOH(80mg，1.9mmol)。将反应混合物在0℃贮存过夜。浓缩反应混合物除去THF，加入1N NaOH(20mL)，混合物用CH2Cl2(15mL)洗涤。水层用1N HCl酸化至pH2并用CH2Cl2萃取。合并有机萃取物干燥(无水MgSO4)，过滤，浓缩。剩余物用乙醚-己烷研制，真空除去溶剂，得到粗产物(240mg)，为白色泡沫。
K.(1S，2S，3R，5S)-蒎烷二醇N-[3-(4-吗啉)羰基-2(R)-(1-萘基)甲基]丙酰基-L-亮氨酸硼酸酯
在0℃，向实施例12J的产物(230mg，0.7mmol)在DMF(8mL)中的溶液中加入(1S，2S，3R，5S)-蒎烷二醇亮氨酸硼酸酯三氟乙酸盐(293mg，0.77mmol)和TBTU(293mg，0.77mmol)。用1.5小时向所得混合物中慢慢加入二异丙基乙胺(365mL，2.1mmol)。加完后，将反应混合物搅拌30分钟。加入水(100mL)，并收集沉淀的固体，用水(50mL)洗涤，冷冻干燥得到标题化合物(300mg)。
L.N-[3-(4-吗啉)羰基-2(R)-(1-萘基)甲基]丙酰基-L-亮氨酸硼酸
按照实施例3B的类似方法，使实施例12K的产物(300mg，0.522mmol)脱保护，得到标题化合物(150mg)。
实施例14：反式-4-苯氧基-L-脯氨酸-L-亮氨酸硼酸[MG-349]
A.N-苄氧羰基-反式-4-羟基-L-脯氨酸
按照文献(美国化学会志189(1957))所述方法，用氯代甲酸苄基酯(8.5mL，0.06mol)处理反式-4-羟基-L-脯氨酸(5.12g，0.039mol)，得到标题化合物(6.0g)，为白色固体。
B.N-苄氧羰基-反式-4-羟基-L-脯氨酸甲基酯
在0℃，向实施例13A的产物(1.08g，3.75mmol)在乙腈(4mL)中的溶液中滴加入DBU(0.62mL，4.12mmol)。5分钟后，加入MeI(0.28mL，4.5mmol)。使反应混合物升温至室温并搅拌过夜。除去溶剂，剩余物溶于乙醚-EtOAc(1∶1，30mL)，所得溶液用1N HCl，用NaHCO3稀水溶液，水和饱和NaCl水溶液洗涤。干燥有机层(无水MgSO4)并浓缩，得到标题化合物(822mg)，为淡黄色油状物。
C.N-苄氧羰基-反式-4-苯氧基-L-脯氨酸甲基酯
在0℃，向实施例13B的产物(495mg，1.71mmol)，苯酚(193mg，2.05mmol)，和三苯基膦(537mg，2.05mmol)在THF(7mL)中的混合物中，用1小时加入偶氮二羧酸二乙酯(0.32mL，2.05mmol)。使反应混合物升温至室温并搅拌过夜。将反应混合物浓缩，剩余物溶于乙醚(8mL)中，并在0℃保存过夜。倾出溶液，固体用冷却的乙醚洗涤。将乙醚溶液浓缩，剩余物用闪式色谱纯化(10-30％EtOAc-己烷洗脱)，得到标题化合物(295mg)。
D.N-苄氧羰基-反式-4-苯氧基-L-脯氨酸
将实施例13C的产物(285mg，0.79mmol)溶于0.5N LiOH水溶液(20mL)和MeOH(10mL)的混合物中，所得溶液在室温搅拌过夜。真空除去MeOH，水层用乙醚(2×20mL)洗涤。冷却水层，用3NHCl酸化，用EtOAc(3×20mL)萃取。合并有机萃取物用水和饱和NaCl水溶液洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，浓缩得到标题化合物(251mg)，为淡黄色固体。
E.(1S，2S，3R，5S)-蒎烷二醇N-苄氧羰基-反式-4-苯氧基-L-脯氨酸-L-亮氨酸硼酸酯
按照实施例12K的类似方法，将实施例13D的产物(250mg，0.72mmol)与(1S，2S，3R，5S)-蒎烷二醇亮氨酸硼酸酯三氟乙酸盐(300mg，0.79mmol)在TBTU(302mg，0.79mmol)存在下偶合，得到标题化合物(355mg)，为白色固体。
F.(1S，2S，3R，5S)-蒎烷二醇反式-4-苯氧基-L-脯氨酸-L-亮氨酸硼酸酯
将实施例13E的产物(343mg)在EtOH(3mL)中，1大气压条件下用10％Pd/C(45mg)氢化20小时。将反应混合物通过硅藻土过滤，浓缩得到标题化合物(272mg)。
G.反式-4-苯氧基-L-脯氨酸-L-亮氨酸硼酸
按照实施例3B的类似方法，使实施例13F的产物(270mg，0.6mmol)脱保护，得到标题化合物(130mg)，为白色固体。
实施例15：[(3S，5R)-4-[(8-喹啉磺酰基)氨基]-3-羟基-5-(1-萘基)戊酰基]-L-亮氨酸硼酸
A.(4S，5S)-1-Boc-4-羟基-5-(1-萘基)-吡咯烷-2-酮
在0℃，向N-Boc-β-(1-萘基)-L-丙氨酸(1.4g，4.44mmol)，2，2-二甲基-1，3-二烷-4，6-二酮(704mg，4.88mmol)，和4-DMAP(1.25g，10.21mmol)在CH2Cl2(40mL)中的溶液中加入氯代甲酸异丙烯基酯(0.53mL，4.8mmol)。将反应混合物在0℃搅拌1小时，再在室温搅拌2小时。加入KHSO4水溶液停止反应。有机层用水洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤并浓缩。剩余物悬浮于EtOAc(30mL)中并加热回流2小时。真空除去溶剂。
将剩余物溶于CH2Cl2-HOAc(10∶1，30mL)中，在0℃加入硼氢化钠(310mg，8.21mmol)。将混合物在0℃搅拌1小时，再在室温搅拌15小时。加入水，有机层用饱和NaCl水溶液洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤并浓缩。用硅胶色谱纯化(20-30％丙酮-己烷洗脱)得到标题化合物(1.24g)。
B.(3S，5R)-4-(叔丁氧羰基)氨基-3-羟基-5-(1-萘基)戊酸
将实施例14B的产物(1.24g，3.64mmol)溶于丙酮(15mL)并加入NaOH水溶液(1M，4mL，4mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时。用10％HCl酸化混合物并用EtOAc(3×60mL)萃取。合并有机萃取物用水洗脱，干燥(无水MgSO4)，过滤并浓缩。剩余物用硅胶色谱纯化(30-50％丙酮-己烷和70∶30∶10己烷∶丙酮∶甲醇洗脱)得到标题化合物(0.61g)。
C.(1S，2S，3R，5S)-蒎烷二醇[(3S，5R)-4-(叔丁氧羰基)氨基-3-羟基-5-(1-萘基)戊酰基]-L-亮氨酸硼酸酯
按照实施例2的类似方法，使实施例14B的产物(395mg，1.1mmol)与(1S，2S，3R，5S)-蒎烷二醇亮氨酸硼酸酯三氟乙酸盐(415mg，1.1mol)在BOP试剂(487mg，1.1mmol)存在下偶合，得到标题化合物(261mg)。
D.(1S，2S，3R，5S)-蒎烷二醇[(3S，5R)-4-(8-喹啉磺酰基)氨基-3-羟基-5-(1-萘基)戊酰基]-L-亮氨酸硼酸酯
将实施例14C的产物(261mg，0.43mmol)溶于CH2Cl2(10mL)，并在0℃用三氟乙酸(5mL)和苯硫基甲烷(1mL)处理。2小时后，蒸除溶剂。
将剩余物溶于CH2Cl2(10mL)并冷却至0℃。加入8-喹啉磺酰氯(98mg，0.43mmol)和三乙胺(0.12mL，0.86mmol)。将反应混合物在0℃搅拌1小时，再在室温搅拌15小时。蒸除溶剂，加入水，产物用EtOAc(3×50mL)萃取。合并有机萃取物用饱和NaHCO3水溶液和饱和NaCl水溶液洗涤，干燥(无水MgSO4)，并浓缩。剩余物用硅胶色谱纯化(20-50％EtOAc-己烷洗脱)，得到标题化合物(152mg)。
E.[(3S，5R)-4-(8-喹啉磺酰基)氨基-3-羟基-5-(1-萘基)戊酰基]-L-亮氨酸硼酸
按照实施例3B的类似方法，将实施例14D的产物(152mg，0.22mmol)脱保护，得到标题化合物(12.7mg)。
实施例16：顺-3-苯基-D，L-脯氨酸-L-亮氨酸硼酸盐酸盐[MG-359]
A.1-乙酰基-4-苯基-2-吡咯烷醇-5，5-二羧酸二乙酯
在氮气氛围下，向乙酰亚氨基丙二酸二乙酯(12.2g，56.1mmol)在无水EtOH中的溶液中加入钠球(用己烷洗了3次，并在真空干燥过，0.13g，5.7mmol)。钠溶解后，溶液在冰浴中冷却，并滴加入肉桂醛(7.8mL，61.7mmol)。除去冰浴，将反应混合物在室温搅拌过夜。用乙酸(约3mL)将溶液调至pH4。蒸除溶剂，剩余物用硅胶色谱纯化(EtOAc洗脱)，得到黄色油状物，重结晶(苯-己烷)，得到标题化合物(14.1g)，为白色固体。
B.1-乙酰基-3-苯基吡咯烷-2，2-二羧酸二乙酯
向实施例15A的产物(7.0g，20.1mmol)和三乙基硅烷(4.9mL，30.8mmol)在CHCl3(40mL)中的溶液中用15分钟慢慢加入三氟乙酸(15.4mL)。3小时后，蒸除溶剂，将剩余物溶于EtOAc(150mL)，用水，5％NaHCO3水溶液，和饱和NaCl水溶液洗涤，干燥(无水MgSO4)，浓缩得到5.9g无色油状物。
C.N-乙酰基-3-苯基脯氨酸乙酯
将实施例15B的产物(5.9g)溶于0.5N NaOH(200mL)中，所得溶液在室温搅拌21小时。溶液用EtOAc(75mL)洗涤，并用3N HCl酸化至pH2。沉淀的固体用CHCl3萃取。浓缩有机层得到胶状剩余物，将其溶于甲苯(70mL)中并在75℃加热1小时。蒸除溶剂得到标题化合物(4.2g)，为淡黄色油状物。
D.N-乙酰基-反式-3-苯基-D，L-脯氨酸；和N-乙酰基-顺式-3-苯基-D，L-脯氨酸乙酯
将实施例15C的产物(4.2g，16mmol)溶于1M NaOEt在EtOH(100mL)中的溶液，其中含有2mL三氟乙酸乙酯作为水净化剂，所得溶液加热回流2小时。将反应混合物冷却至室温，加入水(65mL)，将溶液搅拌2.5小时。旋转蒸发除去大部分乙醇，且水溶液用CH2Cl2萃取。用3N HCl酸化水层，并用EtOAc萃取。有机萃取物用水和饱和NaCl水溶液洗涤，干燥(无水MgSO4)，并浓缩。有机胶状固体用乙醚研制得到黄色固体，重结晶(EtOAc-MeOH)，得到酸(1.91g)，为浅黄色结晶。浓缩CH2Cl2萃取物得到酯(396mg)，为橙色油状物。
E.顺式-3-苯基-D，L-脯氨酸盐酸盐
将实施例15D的酯(375mg)在6N HCl中加热回流17小时进行水解。冷却反应混合物，用EtOAc洗涤反应混合物，并将水层浓缩至干。重结晶(MeOH-乙醚)，得到标题化合物(201mg)。
F.N-Boc-顺式-3-苯基-D，L-脯氨酸
将实施例15E的产物(189mg，0.84mmol)溶于2N NaOH(3mL)和1，4-二烷(3mL)的混合物中。加入焦碳酸叔丁基酯(218mg，1.0mmol)，并将混合物在室温搅拌过夜。旋转蒸发除去二烷，加入水(30mL)，混合物用EtOAc洗涤。水相冷却至0℃，用3N HCl酸化，EtOAc萃取。有机层用水和饱和NaCl水溶液洗涤，干燥(无水MgSO4)，并浓缩得到标题化合物(199mg)。
G.(1S，2S，3R，5S)-蒎烷二醇N-Boc-顺式-3-苯基-D，L-脯氨酸-L-亮氨酸硼酸酯
按照实施例4B的类似方法，使实施例15F的产物(192mg，0.66mmol)与(1S，2S，3R，5S)-蒎烷二醇亮氨酸硼酸酯三氟乙酸盐(274mg，0.73mmol)在TBTU(277mg，0.73mmol)存在下偶合，得到标题化合物(286mg)。
H.顺式-3-苯基-D，L-脯氨酸-L-亮氨酸硼酸盐酸盐
将实施例15G的产物(262mg)溶于CH2Cl2(5mL)，并在0℃用4N HCl-二烷(4mL)处理。2小时后，将反应混合物浓缩至干，按照实施例3B的类似方法，剩余物用异丁基硼酸(66mg，0.64mmol)处理，得到标题化合物(71mg)，为白色固体。
实施例17：反式-3-苯基-D，L-脯氨酸-L-亮氨酸硼酸盐酸盐[MG-363]
A.N-Boc-反式-3-苯基-L-脯氨酸
按照实施例1A的类似方法，使N-乙酰基-反式-3-苯基-D，L-脯氨酸(如实施例15D制备；1.5g，6.44mmol)与(S)-a-甲基苄基胺(0.92mL，7.08mmol)在EDC(1.26g，7.08mmol)和HOBT(956mg，7.08mL)存在下偶合。非对映体产物用闪式色谱分开(1.5-2.5％HOAc-EtOAc洗脱)。将后洗脱级分浓缩，得到透明，无色油状物(913mg)。
将油状物(900mg，2.68mmol)溶于HOAc(7mL)和8N HCl的混合物中，并将混合物加热回流18小时。将混合物浓缩至干。剩余物溶于水(30mL)，用EtOAc洗涤，再浓缩至干。
将剩余物再溶于1∶1的水-1，4-二烷(15mL)中，按照实施例15F的类似方法用焦碳酸叔丁基酯(1.13g，5.20mmol)处理，得到标题化合物(574mg)，为白色固体。
B.反式-3-苯基-L-脯氨酸-L-亮氨酸硼酸盐酸盐
按照实施例15G-H的类似方法，将实施例16A的产物(332mg，1.14mmol)与(1S，2S，3R，5S)-蒎烷二醇亮氨酸硼酸酯三氟乙酸盐(452mg，1.20mmol)偶合，并脱保护得到标题化合物(101mg)，为白色固体。
实施例18：动力学试验
表II概述了具有通式(1)或(2)结构的化合物在抑制20S蛋白酶体的动力学试验中的测量结果。P，AA1，AA2，AA3，和Z1和Z2代表通式(1)或(2)中的结构。表II-V中的动力学分析方法是根据Rock等在细胞：78：761-771(1994)中的描述进行的。在这些表中，报道了Ki值，此值是酶和抑制剂相互作用形成酶：抑制剂复合物时建立的离解平衡常数。此反应使用从兔肌肉中得到的SDS-活化的20S蛋白酶体进行。底物使用Suc-LLVY-AMC。
                                    表II
                    硼酸酯和硼酸化合物对20S蛋白酶体的抑制
                             P-AA1-AA2-AA3-B(Z1)(Z2)
  化合物  Pa   AA1   AA2b   AA3c   Z1，Z2   20SKi(nM)
  MG-261  Cbz   L-Leu   L-Leu   L-Leu   蒎烷二醇   0.032
  MG-262  Cbz   L-Leu   L-Leu   L-Leu   (OH)2   0.035
  MG-264  Cbz   --   L-Leu   L-Leu   蒎烷二醇   119.00
  MG-267  Cbz   --   L-Nal   L-Leu   蒎烷二醇   0.100
  MG-268  Cbz(N-Me)   --   L-Leu   L-Leu   (OH)2   998.00
  MG-270  Cbz   --   L-Nal   L-Leu   (OH)2   0.083
  MG-272  Cbz   --   D-(2-Nal)   L-Leu   (OH)2   34.0
  MG-273  Morph   --   L-Nal   L-Leu   (OH)2   0.18
  MG-274  Cbz   --   L-Leu   L-Leu   (OH)2   3.0
  MG-278  Morph   L-Leu   L-Leu   L-Leu   (OH)2   0.14
  MG-282  Cbz   --   L-His   L-Leu   (OH)2   25.0
  MG-283  Ac   L-Leu   L-Leu   L-Leu   (OH)2   0.46
Figure C9519659000951
  化合物   Pa   AA1   AA2b   AA3c   Z1，Z2   20SKi(nM)
  MG-293   Morph   --   D-Nal   D-Leu   (OH)2   2,300
  MG-294   H   --   L-(3-Pal)   L-Leu   (OH)2   152
  MG-295   Ms   --   L-Trp   L-Leu   (OH)2   5.8
  MG-296   (8-Quin)-SO2   --   L-Nal   L-Leu   (OH)2   1.7
  MG-297   Ts   --   L-Nal   L-Leu   (OH)2   0.17
  MG-298   (2-Quin)-C(O)   --   L-Nal   L-Leu   (OH)2   0.075
  MG-299   (2-喹喔啉基)-C(O)   --   L-Nal   L-Leu   (OH)2   0.14
  MG-300   Morph   --   L-(3-Pal)   L-Leu   (OH)2   1.3
  MG-301   Ac   --   L-Trp   L-Leu   (OH)2   1.3
  MG-302   H   --   L-Nal   L-Leu   (OH)2   7.5
  MG-303   H·HCl   --   L-Nal   L-Leu   (OH)2   3.9
  MG-304   Ac   L-Leu   L-Nal   L-Leu   (OH)2   0.022
  MG-305   Morph   --   D-Nal   L-Leu   (OH)2   189
  MG-306   Morph   --   L-Tyr-(O-苄基)   L-Leu   (OH)2   0.23
  MG-307   Morph   --   L-Tyr   L-Leu   (OH)2   0.51
  MG-308   Morph   --   L-(2-Nal)   L-Leu   (OH)2   0.72
  MG-309   Morph   --   L-Phe   L-Leu   (OH)2   0.82
Figure C9519659000991
Figure C9519659001021
aCbz＝苄氧羰基；MS＝甲基磺酰基；Morph＝4-吗啉羰基；(8-Quin)-SO2＝8-喹啉磺酰基；(2-Quin)-C(O)＝2-喹啉羰基；Bz＝苯甲酰基；(2-Pyr)-C(O)＝2-吡啶羰基；(3-Pyr)-C(O)＝3-吡啶羰基；(2-Pyz)-C(O)＝2-吡嗪羰基。
bNal＝β-(1-萘基)丙氨酸；(2-Nal)＝β-(2-萘基)丙氨酸；(2-Pal)＝β-(2-吡啶基)丙氨酸；(3-Pal)＝β-(3-吡啶基)丙氨酸；homoPhe＝高苯丙氨酸；(4-F)-Phe＝(4-氟苯基)丙氨酸。
cB(Z1)(Z2)替代AA3的羧基。
在表III中，P，AA1，AA2，AA3，和X代表通式P-AA1-AA2-AA3-X中的取代基。
表III证明，二肽硼酸比相应的二肽醛具有更低的Ki值。
                             表III
                    二肽硼酸和二肽醛的比较
  化合物   P   AA1   AA2   AA3   X   20SKi(nM)
  MG-105   Z   --   L-Leu   L-Leu   CHO   15,000
  MG-274   Z   --   L-Leu   L-Leu   B(OH)2   3.0
在表IV中，P，AA1，AA2，AA3，和X代表通式P-AA1-AA2-AA3-X中的取代基。
表IV证明，硼酸酯/硼酸化合物与肽醛相比，对于20S蛋白酶体比其它蛋白酶，例如组织蛋白酶B显示出明显优越的选择性。
                          表IV
         硼酸酯和硼酸化合物对20S蛋白酶体的抑制
Figure C9519659001061
蛋白酶体的硼酸抑制剂的选择性在表V中进一步得到证明。
                                    表V
                硼酸酯和硼酸抑制剂对于20S蛋白酶体的选择性
化合物 20SKi(nM)   人白细胞弹性蛋白酶Ki(nM)   组织蛋白酶GKi(nM)   人胰凝乳蛋白酶Ki(nM)
  MG-262   0.03   15   55   7
  MG-267   0.1   150   33,000   2,300
  MG-296   1.7   36   9,200   75
  MG-309   0.82   7,000   4,800   465
  MG-341   0.6   2,300   628   322
实施例19：在C2C12细胞中对蛋白降解的抑制
使用35S-甲硫氨酸对C2C12细胞(小鼠成肌细胞系)标记48小时。然后洗涤细胞，并在相同的添加了2mM未标记的甲硫氨酸的培养基中预孵育2小时。除去培养基，用新鲜等分量的含50％血清和测试浓度的化合物的预孵育培养基代替。然后除去培养基并制成10％TCA，离心。计算TCA可溶性放射性。通过TCA放射性的降低百分数计算对蛋白酶解的抑制。从这些数据，得到每个化合物的EC50。
通式(1)或(2)化合物的数据列于表VI。
                                  表VI
            硼酸酯和硼酸化合物在C2C12细胞中对蛋白质降解的抑制
                                 P-AA1-AA2-AA3-B(Z1)(Z2)
  化合物   Pa   AA1   AA2b   AA3c   Z1，Z2   IC50(nM)
  MG-262   Cbz   L-Leu   L-Leu   L-Leu   (OH)2   280
  MG-270   Cbz   --   L-Nal   L-Leu   (OH)2   730
  MG-272   Cbz   --   D-(2-Nal)   L-Leu   (OH)2   6,000
  MG-273   Morph   --   L-Nal   L-Leu   (OH)2   140
  MG-274   Cbz   --   L-Leu   L-Leu   (OH)2   340
  MG-278   Morph   L-Leu   L-Leu   L-Leu   (OH)2   7,500
  MG-282   Cbz   --   L-His   L-Leu   (OH)2   64,000
  MG-283   Ac   L-Leu   L-Leu   L-Leu   (OH)2   3,000
  MG-285   Morph   --   L-Trp   L-Leu   (OH)2   2,400
  MG-286   Morph   --   L-Nal   L-Leu   二乙醇胺   95
  MG-287   Ac   --   L-Nal   L-Leu   (OH)2   106
  MG-289   Ms   --   L-(3-Pal)   L-Leu   (OH)2   10,830
  MG-290   Ac   --   L-(3-Pal)   L-Leu   (OH)2   10,240
Figure C9519659001091
Figure C9519659001101
aCbz＝苄氧羰基；Morph＝4-吗啉羰基；(8-Quin)-SO2＝8-喹啉磺酰基；(2-Quin)-C(O)＝2-喹啉羰基；Bz＝苯甲酰基；(2-Pyr)-C(O)＝2-吡啶羰基；(3-Pyr)-C(O)＝3-吡啶羰基；(2-Pyz)-C(O)＝2-吡嗪羰基。
bNal＝β-(1-萘基)丙氨酸；(2-Nal)＝β-(2-萘基)丙氨酸；(2-Pal)＝β-(2-吡啶基)丙氨酸；(3-Pal)＝β-(3-吡啶基)丙氨酸；homoPhe＝高苯丙氨酸。
cB(Z1)(Z2)替代AA3的羧基。
实施例20：MG-273对大鼠皮质酮诱发的恶病的抑制
将大鼠稳定在无3-甲基组氨酸饮食，然后放入代谢笼收集24小时尿样。尿样收集2天后，测定3-甲基组氨酸的基础排出量，将大鼠每天皮下注射皮质酮(100mg/kg)处理。从皮质酮处理的第2天起，一些大鼠还用MG-273处理，通过皮下渗透泵以约120μg/kg体重/天的剂量给药。对照的大鼠只接受赋形剂(25％DMSO/75％PEG(200))，以同样方式给药。图1显示出用MG-273处理降低了对皮质酮处理应答所诱发的3-甲基组氨酸的尿排出量。
实施例21：MG-273对NF-κB活化的抑制
此分析按照以前的描述进行(Palombella等，细胞，78：773-785(1994))。用THF-α处理一定的时间激发MG63骨肉瘤细胞。制备全细胞提取物并通过使用从人IFN-β基因启动子得到的PRDII探针进行电泳迁移率变动分析。图2显示出，用MG-273预处理1小时可抑制NF-κB结合活性。蛋白酶体的醛抑制剂，MG-132(Cbz-L-Leu-L-Leu-L-Leu-H)，也可抑制NF-κB结合活性，但MG-102(Ac-L-Leu-L-Leu-L-Met-H)对20S蛋白酶体是非活性的，不抑制NF-κB结合活性。
实施例22：MG-273对HUVE细胞上细胞粘着分子表达的抑制
在加入100U/mL TNF-α之前，将HUVEC在微量滴定板中暴露于标明浓度的抑制剂中1小时。在4℃进行细胞表面结合分析，使用饱和浓度的对细胞粘着分子特异性的单克隆抗体(Becton Dickenson)和结合荧光的F(ab′)2山羊抗鼠性IgG(Caltag Labs，San FTancisco，CA)。荧光免疫测定对E-选择蛋白和I-CAM进行4小时，对V-CAM进行16小时。图3显示出TNF-α激发的HUVEC上的细胞表面表达I-CAM，V-CAM和E-选择蛋白被0.5μM或更高浓度的MG-273明显地抑制。
实施例23：硼酸化合物对小鼠中DTH应答的阻断
对自然小鼠两后肢足垫施用20μL的0.5％(v/v)2，4-二硝基氟代苯在4∶1丙酮/橄榄油中的溶液使其敏化。此过程连续进行两天，定为第0和1天。
在第5天通过对左耳两侧施用10μL的0.2％(v/v)2，4-二硝基氟代苯在4∶1丙酮/橄榄油中的溶液得出接触敏感性应答的传出相。对侧的对照耳两侧仅用10μL的赋形剂处理。在此过程中小鼠通过腹膜内(i.p.)注射氯胺酮(80mg/kg，Henry Schein)和赛拉嗪(16mg/kg，Henry Schein)的混合物轻度麻醉。
在对耳施用攻击剂量的2，4-二硝基氟代苯之前30分钟，以在0.5％甲基纤维素(4000厘泊Fisher Scientific)中的悬浮液形式使用试验化合物对其口服给药。使用具有1.25mm球形头的24单位1英寸软性喂针(RobozSurgical)使最终剂量的体积为0.5mL。
攻击约18小时后，使用Mitutoyo Digital千分尺测量对照和试验耳的肿胀程度。确定每个试验组中试验耳(左)与对照耳(右)的厚度的绝对差。通过将该厚度差与计算出的赋形剂对照组的厚度差比较测定效能。试验结果列于表VII。
            表VII
    在小鼠中对DTH应答的抑制
  化合物   剂量(mg/kg)   ％抑制
  MG-296   50   60
  MG-309   3   40
  MG-341   3   90
所有前述公开和美国专利申请在这里作为参考全部引入。
前面的发明为了清楚和易理解的目的已作了详细描述，但本领域的技术人员在阅读了此公开后应理解所做的形式和细节上的变化均未脱离本发明的实际范围和权利要求范围。

Claims (55)

1.一种下式化合物或其药学上可接受的盐：
其中
P是R7-C(O)-，R7-NH-C(O)-，R7-O-C(O)-或R7-SO2-，且R7是杂芳基；或当P是R7-C(O)-时，则R7也可以是N-吗啉基；
B1，在各种情况下，是CH；
X1，在各种情况下，是-C(O)-NH-；
X2是-C(O)-NH-；
R是氢或C1-8烷基，或R与相邻的R1，或A是0时，与相邻的R2一起形成选自下组的含氮的环体系：
Figure C951965900002C2
在各种情况下的R1及R2和R3各自独立地是氢，C1-8烷基，C3-10环烷基，C6-10芳基，杂芳基，或-CH2-R5中的一个；
R5，在各种情况下，是C6-10芳基，C6-10芳基(C1-6)烷基，C1-6烷基(C6-10)芳基，C3-10环烷基，C1-8烷氧基，C1-8烷氧基，C1-8烷硫基或杂芳基中的一个；
其中R1，R2，R3，R5或R7中的所述杂芳基选自噻吩基，苯并[b]噻吩基，萘并[2，3-b]噻吩基，噻蒽基，呋喃基，吡喃基，异苯并呋喃基，苯并唑基，苯并吡喃基，呫吨基，氧硫杂蒽基，2H-吡咯基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，哒嗪基，中氮茚基，异氮茚基，3H-吲哚基，吲哚基，吲唑基，嘌呤基，4H-喹嗪基，异喹啉基，喹啉基，2，3-一氮杂萘基，1，5-二氮杂萘基，喹唑啉基，喹喔啉基，1，2-二氮杂萘基，蝶啶基，4aH-咔唑基，咔唑基，β-咔啉基，菲啶基，吖啶基，萘嵌间二氮杂苯基，菲咯啉基，吩嗪基，异噻唑基，吩噻嗪基，异唑基，呋咱基和吩嗪基；
其中R1，R2，R3，R5和R7中所述芳基，芳烷基，烷芳基或杂芳基中任一个的环部分是未取代的或被一个或两个独立地选自下列的取代基取代：C1-6烷基，C3-8环烷基，C1-6烷基(C3-8)环烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，氰基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6)烷基氨基，苄基氨基，二苄基氨基，硝基，羧基，(C1-6)烷氧羰基，三氟甲基，卤素，C1-6烷氧基，C6-10芳基，C6-10芳基(C1-6)烷基，C6-10芳基(C1-6)烷氧基，羟基，C1-6烷硫基，C1-6烷基亚磺酰基，C1-6烷基磺酰基，C6-10芳硫基，C6-10芳基亚磺酰基，C6-10芳基磺酰基，C6-10芳基，C1-6烷基(C6-10)芳基，和卤代(C6-10)芳基；
Z1和Z2独立地是C1-6烷基，羟基，C1-6烷氧基，或C6-10芳氧基中的一个，或Z1和Z2一起形成由二羟基化合物衍生的基团，所述二羟基化合物选自颇哪醇，全氟颇哪醇，蒎烷二醇，乙二醇，1，2-环己烷二醇，1，3-丙二醇，2，3-丁二醇，甘油和二乙醇胺；且
A是0，1，或2。
2.权利要求1的化合物，其中P是喹啉羰基，吡啶羰基，喹啉磺酰基，喹喔啉羰基，喹喔啉磺酰基，吡嗪羰基，吡嗪磺酰基，呋喃羰基，呋喃磺酰基或N-吗啉基羰基中的一个。
3.权利要求1的化合物，其中P是8-喹啉羰基，8-喹啉磺酰基，2-喹喔啉羰基，2-喹喔啉磺酰基，2-吡嗪羰基，2-吡嗪磺酰基，3-呋喃羰基，3-呋喃磺酰基或N-吗啉羰基中的一个。
4.权利要求1的化合物，其中A是0。
5.权利要求1的化合物，其中R是氢或C1-8烷基。
6.权利要求1的化合物，其中：
A是0；
X2是-C(O)-NH-；
R是氢或C1-8烷基；和
R3是C1-6烷基。
7.权利要求1的化合物，其中R3是C1-6烷基。
8.权利要求1的化合物，其中R3是C4烷基。
9.权利要求1的化合物，其中R3是异丁基。
10.权利要求1的化合物，其中R2是异丁基，1-萘基甲基，2-萘基甲基，3-吡啶基甲基，2-吡啶基甲基，6-喹啉基甲基，3-吲哚基甲基，苄基，4-氟苄基，4-羟基苄基，4-(2′-吡啶基甲氧)苄基，4-(苄氧)苄基，苄基萘基甲基或苯乙基中的一个。
11.权利要求1的化合物，其中Z1和Z2独立地是C1-6烷基，羟基，C1-6烷氧基，和C6-10芳氧基中的一个。
12.权利要求10的化合物，其中Z1和Z2都是羟基。
13.权利要求1的化合物，其中Z1和Z2一起形成由二羟基化合物衍生得到的基团，所述二羟基化合物选自颇哪醇，全氟颇哪醇，蒎烷二醇，乙二醇，1，2-环己烷二醇，1，3-丙二醇，2，3-丁二醇，甘油和二乙醇胺。
14.权利要求1的化合物，其中：
P是喹啉羰基，吡啶羰基，喹啉磺酰基，喹喔啉羰基，喹喔啉磺酰基，吡嗪羰基，吡嗪磺酰基，呋喃羰基，呋喃磺酰基或N-吗啉基羰基中的一个；
A是0；
X2是-C(O)-NH-；
R是氢或C1-8烷基；
R2和R3各自独立地是氢，C1-8烷基，C3-10环烷基，C6-10芳基，C6-10芳基(C1-6)烷基，吡啶基甲基，或喹啉基甲基中的一个；和
Z1和Z2独立地是羟基，C1-6烷氧基或C6-10芳氧基中的一个，或Z1和Z2一起形成由二羟基化合物衍生得到的基团，所述二羟基化合物选自颇哪醇，全氟颇哪醇，蒎烷二醇，乙二醇，1，2-环己烷二醇，1，3-丙二醇，2，3-丁二醇，甘油和二乙醇胺。
15.权利要求1的化合物，其中：
P是8-喹啉羰基，8-喹啉磺酰基，2-喹喔啉羰基，2-喹喔啉磺酰基，2-吡嗪羰基，2-吡嗪磺酰基，3-呋喃羰基，3-呋喃磺酰基或N-吗啉羰基中的一个；
A是0；
X2是-C(O)-NH-；
R是氢或C1-8烷基；
R3是异丁基；
R2是异丁基，1-萘基甲基，2-萘基甲基，3-吡啶基甲基，2-吡啶基甲基，6-喹啉基甲基，3-吲哚基甲基，苄基，4-氟苄基，4-羟基苄基，4-(2′-吡啶基甲氧)苄基，4-(苄氧)苄基，苄基萘基甲基或苯乙基中的一个；且
Z1和Z2独立地是羟基，C1-6烷氧基，或C6-10芳氧基中的一个，或Z1和Z2一起形成由二羟基化合物衍生得到的基团，所述二羟基化合物选自颇哪醇，全氟颇哪醇，蒎烷二醇，乙二醇，1，2-环己烷二醇，1，3-丙二醇，2，3-丁二醇，甘油和二乙醇胺。
16.权利要求1的化合物，其中所述化合物是下列之一：
N-(2-吡嗪)羰基-L-苯丙氨酸-L-亮氨酸硼酸，
N-(2-喹啉)磺酰基-L-高苯丙氨酸-L-亮氨酸硼酸，
N-(3-吡啶)羰基-L-苯丙氨酸-L-亮氨酸硼酸，
N-(4-吗啉)羰基-L-苯丙氨酸-L-亮氨酸硼酸，
N-(4-吗啉)羰基-β-(1-萘基)-L-丙氨酸-L-亮氨酸硼酸，
N-(8-喹啉)磺酰基-β-(1-萘基)-L-丙氨酸-L-亮氨酸硼酸，
N-(4-吗啉)羰基-(O-苄基)-L-酪氨酸-L-亮氨酸硼酸，
N-(4-吗啉)羰基-L-酪氨酸-L-亮氨酸硼酸，和
N-(4-吗啉)羰基-[O-(2-吡啶基甲基)]-L-酪氨酸-L-亮氨酸硼酸；
或其药学上可接受的盐或其硼酸酯。
17.化合物N-(1-吡嗪)羰基-L-苯丙氨酸-L-亮氨酸硼酸或其药学上可接受的盐或其硼酸酯。
18.一种下式化合物：
Figure C951965900006C1
或其药学上可接受的盐
其中
P是氢或氨基保护基；
B1，在各种情况下，是CH；
X1，在各种情况下，是-C(O)-NH-；
X2是-C(O)-NH-；
R是氢或C1-8烷基，或R与相邻的R1，或A为0时，与相邻的R2一起形成选自下组的含氮的环体系：
在各种情况下的R1及R2和R3各自独立地是氢，C1-8烷基，C3-10环烷基，C6-10芳基，杂芳基，或-CH2-R5中的一个；
R5，在各种情况下，是C6-10芳基，C6-10芳基(C1-6)烷基，C1-6烷基(C6-10)芳基，C3-10环烷基，C1-8烷氧基，C1-8烷氧基，C1-8烷硫基或杂芳基中的一个；
其中R1，R2，R3或R5中的所述杂芳基选自噻吩基，苯并[b]噻吩基，萘并[2，3-b]噻吩基，噻蒽基，呋喃基，吡喃基，异苯并呋喃基，苯并唑基，苯并吡喃基，呫吨基，氧硫杂蒽基，2H-吡咯基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，哒嗪基，中氮茚基，异氮茚基，3H-吲哚基，吲哚基，吲唑基，嘌呤基，4H-喹嗪基，异喹啉基，喹啉基，2，3-二氮杂萘基，1，5-二氮杂萘基，喹唑啉基，喹喔啉基，1，2-二氮杂萘基，蝶啶基，4aH-咔唑基，咔唑基，β-咔啉基，菲啶基，吖啶基，萘嵌间二氮杂苯基，菲咯啉基，吩嗪基，异噻唑基，吩噻嗪基，异唑基，呋咱基和吩嗪基；
其中R1，R2，R3或R5中所述芳基，芳烷基，烷芳基或杂芳基中任一个的环部分是未取代的或被一个或两个独立地选自下列的取代基取代：C1-6烷基，C3-8环烷基，C1-6烷基(C3-8)环烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，氰基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6)烷基氨基，苄基氨基，二苄基氨基，硝基，羧基，(C1-6)烷氧羰基，三氟甲基，卤素，C1-6烷氧基，C6-10芳基，C6-10芳基(C1-6)烷基，C6-10芳基(C1-6)烷氧基，羟基，C1-6烷硫基，C1-6烷基亚磺酰基，C1-6烷基磺酰基，C6-10芳硫基，C6-10芳基亚磺酰基，C6-10芳基磺酰基，C6-10芳基，C1-6烷基(C6-10)芳基，和卤代(C6-10)芳基；
条件是R1，R2或R3中的至少一个是萘基甲基，吡啶基甲基，或喹啉基甲基；
Z1和Z2独立地是C1-6烷基，羟基，C1-6烷氧基，或C6-10芳氧基中的一个，或Z1和Z2一起形成由二羟基化合物衍生的基团，所述二羟基化合物选自颇哪醇，全氟颇哪醇，蒎烷二醇，乙二醇，1，2-环己烷二醇，1，3-丙二醇、2，3-丁二醇，甘油和二乙醇胺；且
A是0，1，或2；
条件是此化合物不是异戊酰基-苯基丙氨酸-正缬氨酸-[(萘基甲基)，(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)]甲基酰胺；(3-叔丁基磺酰基)丙酰基-正缬氨酸-(1-萘基，二羟基硼烷基)甲基酰胺；或(3-叔丁基磺酰基)丙酰基-正缬氨酸-(1-萘基甲基)，(4，4，5，5)-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)]甲基酰胺。
19.权利要求18的化合物，其中P是R7-C(O)-，R7-SO2-，R7-NH-C(O)-或R7-O-C(O)-；
R7是C1-6烷基，C6-10芳基，C6-10芳基(C1-6)烷基，杂芳基或杂芳基(C1-6)烷基中的一个，或当P是R7-C(O)-时，则R7也可以是N-吗啉基；
R7中的所述杂芳基选自噻吩基，苯并[b]噻吩基，萘并[2，3-b]噻吩基，噻蒽基，呋喃基，吡喃基，异苯并呋喃基，苯并唑基，苯并吡喃基，呫吨基，氧硫杂蒽基，2H-吡咯基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，哒嗪基，中氮茚基，异氮茚基，3H-吲哚基，吲哚基，吲唑基，嘌呤基，4H-喹嗪基，异喹啉基，喹啉基，2，3-二氮杂萘基，1，5-二氮杂萘基，喹唑啉基，1，2-二氮杂萘基，蝶啶基，4aH-咔唑基，咔唑基，β-咔啉基，菲啶基，吖啶基，萘嵌间二氮杂苯基，菲咯啉基，吩嗪基，异噻唑基，吩噻嗪基，异唑基，呋咱基和吩嗪基；且
R7中任何芳基，芳烷基，杂芳基或杂芳基烷基的环部分是未取代的或被一个或两个独立地选自下列的取代基取代：C1-6烷基，C3-8环烷基，C1-6烷基(C3-8)环烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，氰基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6)烷基氨基，苄基氨基，二苄基氨基，硝基，羧基，(C1-6)烷氧羰基，三氟甲基，卤素，C1-6烷氧基，C6-10芳基，C6-10芳基(C1-6)烷基，C6-10芳基(C1-6)烷氧基，羟基，C1-6烷硫基，C1-6烷基亚磺酰基，C1-6烷基磺酰基，C6-10芳硫基，C6-10芳基亚磺酰基，C6-10芳基磺酰基，C6-10芳基，C1-6烷基(C6-10)芳基，和卤代(C6-10)芳基。
20.权利要求18的化合物，其中P是R7-C(O)-或R7-SO2-；
R7是C6-10芳基，C6-10芳基(C1-6)烷基，杂芳基或杂芳基(C1-6)烷基中的一个，或当P是R7-C(O)-时，则R7也可以是N-吗啉基；
R7中的所述杂芳基选自噻吩基，苯并[b]噻吩基，萘并[2，3-b]噻吩基，噻蒽基，呋喃基，吡喃基，异苯并呋喃基，苯并唑基，苯并吡喃基，呫吨基，氧硫杂蒽基，2H-吡咯基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，哒嗪基，中氮茚基，异氮茚基，3H-吲哚基，吲哚基，吲唑基，嘌呤基，4H-喹嗪基，异喹啉基，喹啉基，2，3-二氮杂萘基，1，5-二氮杂萘基，喹唑啉基，1，2-二氮杂萘基，蝶啶基，4aH-咔唑基，咔唑基，β-咔啉基，菲啶基，吖啶基，萘嵌间二氮杂苯基，菲咯啉基，吩嗪基，异噻唑基，吩噻嗪基，异唑基，呋咱基和吩嗪基；且
R7中任何芳基，芳烷基，杂芳基或杂芳基烷基的环部分是未取代的或被一个或两个独立地选自下列的取代基取代：C1-6烷基，C3-8环烷基，C1-6烷基(C3-8)环烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，氰基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6)烷基氨基，苄基氨基，二苄基氨基，硝基，羧基，(C1-6)烷氧羰基，三氟甲基，卤素，C1-6烷氧基，C6-10芳基，C6-10芳基(C1-6)烷基，C6-10芳基(C1-6)烷氧基，羟基，C1-6烷硫基，C1-6烷基亚磺酰基，C1-6烷基磺酰基，C6-10芳硫基，C6-10芳基亚磺酰基，C6-10芳基磺酰基，C6-10芳基，C1-6烷基(C6-10)芳基，和卤代(C6-10)芳基。
21.权利要求18的化合物，其中R1和R2独立地选自C1-6烷基和-CH2-R5。
22.权利要求18的化合物，其中A是0。
23.权利要求18的化合物，其中R2是喹啉基甲基。
24.权利要求18的化合物，其中所述化合物是下列化合物之一：
N-(4-吗啉)羰基-β-(1-萘基)-L-丙氨酸-L-亮氨酸硼酸，或
N-(8-喹啉)磺酰基-β-(1-萘基)-L-丙氨酸-L-亮氨酸硼酸；
或其药学上可接受的盐或其硼酸酯。
25.一种下式化合物或其药学上可接受的盐：
Figure C951965900010C1
其中
P是氢或氨基保护基；
B1，在各种情况下，是CH；
X1，在各种情况下，是-C(O)-NH-；
X2是-C(O)-NH-；
R与相邻的R1，或A为0时，与相邻的R2一起形成选自下组的含氮的环体系：
Figure C951965900010C2
A是2时，不与N-R相邻的那个R1是氢，C1-8烷基，C3-10环烷基，C6-10芳基，杂芳基或-CH2-R5中的一个；
A是1或2时，R2是氢，C1-8烷基，C3-10环烷基，C6-10芳基，杂芳基或-CH2-R5中的一个；
R3是氢，C1-8烷基，C3-10环烷基，C6-10芳基，杂芳基或-CH2-R5中的一个；
R5，在各种情况下，是C6-10芳基，C6-10芳基(C1-6)烷基，C1-6烷基(C6-10)芳基，C3-10环烷基，C1-8烷氧基，C1-8烷氧基，C1-8烷硫基或杂芳基中的一个；
其中R1，R2，R3或R5中的所述杂芳基选自噻吩基，苯并[b]噻吩基，萘并[2，3-b]噻吩基，噻蒽基，呋喃基，吡喃基，异苯并呋喃基，苯并唑基，苯并吡喃基，呫吨基，氧硫杂蒽基，2H-吡咯基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，哒嗪基，中氮茚基，异氮茚基，3H-吲哚基，吲哚基，吲唑基，嘌呤基，4H-喹嗪基，异喹啉基，喹啉基，2，3-二氮杂萘基，1，5-二氮杂萘基，喹唑啉基，喹喔啉基，1，2-二氮杂萘基，蝶啶基，4aH-咔唑基，咔唑基，β-咔啉基，菲啶基，吖啶基，萘嵌间二氮杂苯基，菲咯啉基，吩嗪基，异噻唑基，吩噻嗪基，异唑基，呋咱基和吩嗪基；
其中R1，R2，R3或R5中所述芳基，芳烷基，烷芳基或杂芳基中任一个的环部分是未取代的或被一个或两个独立地选自下列的取代基取代：C1-6烷基，C3-8环烷基，C1-6烷基(C3-8)环烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，氰基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6)烷基氨基，苄基氨基，二苄基氨基，硝基，羧基，(C1-6)烷氧羰基，三氟甲基，卤素，C1-6烷氧基，C6-10芳基，C6-10芳基(C1-6)烷基，C6-10芳基(C1-6)烷氧基，羟基，C1-6烷硫基，C1-6烷基亚磺酰基，C1-6烷基磺酰基，C6-10芳硫基，C6-10芳基亚磺酰基，C6-10芳基磺酰基，C6-10芳基，C1-6烷基(C6-10)芳基，和卤代(C6-10)芳基；
Z1和Z2独立地是C1-6烷基，羟基，C1-6烷氧基，或C6-10芳氧基中的一个，或Z1和Z2一起形成由二羟基化合物衍生的基团，所述二羟基化合物选自颇哪醇，全氟颇哪醇，蒎烷二醇，乙二醇，1，2-环己烷二醇，1，3-丙二醇，2，3-丁二醇，甘油和二乙醇胺；且
A是0，1，或2。
26.权利要求25的化合物，其中P是R7-C(O)-，R7-SO2-，R7-NH-C(O)-或R7-O-C(O)-；
R7是C1-6烷基，C6-10芳基，C6-10芳基(C1-6)烷基，杂芳基或杂芳基(C1-6)烷基中的一个，或当P是R7-C(O)-时，则R7也可以是N-吗啉基；
R7中的所述杂芳基选自噻吩基，苯并[b]噻吩基，萘并[2，3-b]噻吩基，噻蒽基，呋喃基，吡喃基，异苯并呋喃基，苯并唑基，苯并吡喃基，呫吨基，氧硫杂蒽基，2H-吡咯基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，哒嗪基，中氮茚基，异氮茚基，3H-吲哚基，吲哚基，吲唑基，嘌呤基，4H-喹嗪基，异喹啉基，喹啉基，2，3-二氮杂萘基，1，5-二氮杂萘基，喹唑啉基，1，2-二氮杂萘基，蝶啶基，4aH-咔唑基，咔唑基，β-咔啉基，菲啶基，吖啶基，萘嵌间二氮杂苯基，菲咯啉基，吩嗪基，异噻唑基，吩噻嗪基，异唑基，呋咱基和吩嗪基；且
R7中任何芳基，芳烷基，杂芳基或杂芳基烷基的环部分是未取代的或被一个或两个独立地选自下列的取代基取代：C1-6烷基，C3-8环烷基，C1-6烷基(C3-8)环烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，氰基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6)烷基氨基，苄基氨基，二苄基氨基，硝基，羧基，(C1-6)烷氧羰基，三氟甲基，卤素，C1-6烷氧基，C6-10芳基，C6-10芳基(C1-6)烷基，C6-10芳基(C1-6)烷氧基，羟基，C1-6烷硫基，C1-6烷基亚磺酰基，C1-6烷基磺酰基，C6-10芳硫基，C6-10芳基亚磺酰基，C6-10芳基磺酰基，C6-10芳基，C1-6烷基(C6-10)芳基，和卤代(C6-10)芳基。
27.权利要求26的化合物，其中P是R7-C(O)-或R7-SO2-。
28.权利要求25的化合物，其中R1和R2独立地选自C1-8烷基和-CH2-R5。
29.权利要求25的化合物，其中A是0。
30.权利要求25的化合物，其中P是氢。
31.权利要求25的化合物，其中：
A是0；
P是氢；
R3是C1-6烷基；且
Z1和Z2独立地是C1-6烷基，羟基，C1-6烷氧基，或C6-10芳氧基中的一个，或Z1和Z2一起形成由二羟基化合物衍生得到的基团，所述二羟基化合物选自颇哪醇，全氟颇哪醇，蒎烷二醇，乙二醇，1，2-环己烷二醇，1，3-丙二醇，2，3-丁二醇，甘油和二乙醇胺。
32.化合物L-脯氨酸-L-亮氨酸硼酸，或其药学上可接受的盐或其硼酸酯。
33.一种下式化合物或其药学上可接受的盐：
其中
P是氢或氨基保护基；
B1，在各种情况下，是CH；
X1，在各种情况下，是-C(O)-NH-；
X2是-C(O)-NH-；
R是氢或C1-8烷基，或R与相邻的R1，或A为0时，与相邻的R2一起形成选自下组的含氮的环体系：
Figure C951965900013C2
在各种情况下的R1及R2和R3各自独立地是氢，C1-8烷基，C3-10环烷基，C6-10芳基，杂芳基，或-CH2-R5中的一个；
R5，在各种情况下，是C6-10芳基，C6-10芳基(C1-6)烷基，C1-6烷基(C6-10)芳基，C3-10环烷基，C1-8烷氧基，C1-8烷氧基，C1-8烷硫基或杂芳基中的一个；
其中R1，R2，R3或R5中的所述杂芳基选自噻吩基，苯并[b]噻吩基，萘并[2，3-b]噻吩基，噻蒽基，呋喃基，吡喃基，异苯并呋喃基，苯并唑基，苯并吡喃基，呫吨基，氧硫杂蒽基，2H-吡咯基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，哒嗪基，中氮茚基，异氮茚基，3H-吲哚基，吲哚基，吲唑基，嘌呤基，4H-喹嗪基，异喹啉基，喹啉基，2，3-二氮杂萘基，1，5-二氮杂萘基，喹唑啉基，喹喔啉基，1，2-二氮杂萘基，蝶啶基，4aH-咔唑基，咔唑基，β-咔啉基，菲啶基，吖啶基，萘嵌间二氮杂苯基，菲咯啉基，吩嗪基，异噻唑基，吩噻嗪基，异唑基，呋咱基和吩嗪基；
其中R1，R2，R3或R5中所述芳基，芳烷基，烷芳基或杂芳基中任一个的环部分是未取代的或被一个或两个独立地选自下列的取代基取代：C1-6烷基，C3-8环烷基，C1-6烷基(C3-8)环烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，氰基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6)烷基氨基，苄基氨基，二苄基氨基，硝基，羧基，(C1-6)烷氧羰基，三氟甲基，卤素，C1-6烷氧基，C6-10芳基，C6-10芳基(C1-6)烷基，C6-10芳基(C1-6)烷氧基，羟基，C1-6烷硫基，C1-6烷基亚磺酰基，C1-6烷基磺酰基，C6-10芳硫基，C6-10芳基亚磺酰基，C6-10芳基磺酰基，C6-10芳基，C1-6烷基(C6-10)芳基，和卤代(C6-10)芳基；
条件是R1，R2或R3中至少一个是下式基团
Figure C951965900015C1
其中R9是C3-10环烷基，C6-10芳基，C6-10芳基(C1-6)烷基，杂芳基，杂芳基(C1-6)烷基或C1-6烷基中的一个，其中C1-6烷基被C1-6烷基，卤素，单卤代(C1-6)烷基，和三氟甲基中的一个取代；
R9中的所述杂芳基选自噻吩基，苯并[b]噻吩基，萘并[2，3-b]噻吩基，噻蒽基，呋喃基，吡喃基，异苯并呋喃基，苯并唑基，苯并吡喃基，呫吨基，氧硫杂蒽基，2H-吡咯基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，哒嗪基，中氮茚基，异氮茚基，3H-吲哚基，吲哚基，吲唑基，嘌呤基，4H-喹嗪基，异喹啉基，喹啉基，2，3-二氮杂萘基，1，5-二氮杂萘基，喹唑啉基，1，2-二氮杂萘基，蝶啶基，4aH-咔唑基，咔唑基，β-咔啉基，菲啶基，吖啶基，萘嵌间二氮杂苯基，菲咯啉基，吩嗪基，异噻唑基，吩噻嗪基，异唑基，呋咱基和吩嗪基；且
R9中任何芳基，芳烷基，杂芳基或杂芳基烷基的环部分是未取代的或被一个或两个独立地选自下列的取代基取代：C1-6烷基，C3-8环烷基，C1-6烷基(C3-8)环烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，氰基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6)烷基氨基，苄基氨基，二苄基氨基，硝基，羧基，(C1-6)烷氧羰基，三氟甲基，卤素，C1-6烷氧基，C6-10芳基，C6-10芳基(C1-6)烷基，C6-10芳基(C1-6)烷氧基，羟基，C1-6烷硫基，C1-6烷基亚磺酰基，C1-6烷基磺酰基，C6-10芳硫基，C6-10芳基亚磺酰基，C6-10芳基磺酰基，C6-10芳基，C1-6烷基(C6-10)芳基，和卤代(C6-10)芳基；
A1和A2独立地是氢，卤素，C1-6烷基，单卤代(C1-6)烷基，或三氟甲基中的一个；
Z1和Z2独立地是C1-6烷基，羟基，C1-6烷氧基，或C6-10芳基氧基中的一个，或Z1和Z2一起形成由二羟基化合物衍生的基团，所述二羟基化合物选自颇哪醇，全氟颇哪醇，蒎烷二醇，乙二醇，1，2-环己烷二醇，1，3-丙二醇，2，3-丁二醇，甘油和二乙醇胺；且
A是0，1，或2。
34.权利要求33的化合物，其中P是R7-C(O)-，R7-SO2-，R7-NH-C(O)-或R7-O-C(O)-；
R7是C1-6烷基，C6-10芳基，C6-10芳基(C1-6)烷基，杂芳基或杂芳基(C1-6)烷基中的一个，或当P是R7-C(O)-时，则R7也可以是N-吗啉基；
R7中的所述杂芳基选自噻吩基，苯并[b]噻吩基，萘并[2，3-b]噻吩基，噻蒽基，呋喃基，吡喃基，异苯并呋喃基，苯并唑基，苯并吡喃基，呫吨基，氧硫杂蒽基，2H-吡咯基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，哒嗪基，中氮茚基，异氮茚基，3H-吲哚基，吲哚基，吲唑基，嘌呤基，4H-喹嗪基，异喹啉基，喹啉基，2，3-二氮杂萘基，1，5-二氮杂萘基，喹唑啉基，1，2-二氮杂萘基，蝶啶基，4aH-咔唑基，咔唑基，β-咔啉基，菲啶基，吖啶基，萘嵌间二氮杂苯基，菲咯啉基，吩嗪基，异噻唑基，吩噻嗪基，异唑基，呋咱基和吩嗪基；且
R7中任何芳基，芳烷基，杂芳基或杂芳基烷基的环部分是未取代的或被一个或两个独立地选自下列的取代基取代：C1-6烷基，C3-8环烷基，C1-6烷基(C3-8)环烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，氰基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6)烷基氨基，苄基氨基，二苄基氨基，硝基，羧基，(C1-6)烷氧羰基，三氟甲基，卤素，C1-6烷氧基，C6-10芳基，C6-10芳基(C1-6)烷基，C6-10芳基(C1-6)烷氧基，羟基，C1-6烷硫基，C1-6烷基亚磺酰基，C1-6烷基磺酰基，C6-10芳硫基，C6-10芳基亚磺酰基，C6-10芳基磺酰基，C6-10芳基，C1-6烷基(C6-10)芳基，和卤代(C6-10)芳基。
35.权利要求34的化合物，其中P是R7-C(O)-或R7-SO2-。
36.权利要求33的化合物，其中R1，R2或R3之一是下式基团
Figure C951965900016C1
且
其余的R1，R2和R3独立地选自C1-6烷基和-CH2-R5。
37.权利要求33的化合物，其中A是0。
38.权利要求33的化合物，其中：
A是0；
P是R7-C(O)-，R7-SO2-，R7-NH-C(O)-或R7-O-C(O)-中的一个；
R7是喹啉基，喹喔啉基，吡啶基，吡嗪基，呋喃基或吡咯基中的一个，或当P是R7-C(O)-时，R7也可以是N-吗啉基；
R2是：
Figure C951965900017C1
其中
A1和A2独立地是氢，卤素，C1-6烷基，单卤代(C1-6)烷基，或三氟甲基中的一个；
R9是苯基，苄基，苯乙基或吡啶基甲基中的一个；
R3是C1-6烷基；且
Z1和Z2独立地是羟基，C1-6烷氧基或C6-10芳氧基中的一个，或Z1和Z2一起形成由二羟基化合物衍生得到的基团，所述二羟基化合物选自颇哪醇，全氟颇哪醇，蒎烷二醇，乙二醇，1，2-环己烷二醇，1，3-丙二醇，2，3-丁二醇，甘油和二乙醇胺。
39.权利要求33的化合物，其中所述化合物是下列之一：
N-(4-吗啉)羰基-(O-苄基)-L-酪氨酸-L-亮氨酸硼酸；或
N-(4-吗啉)羰基-[O-(2-吡啶基甲基)]-L-酪氨酸-L-亮氨酸硼酸；
或其药学上可接受的盐或其硼酸酯。
40.一种药物组合物，含有权利要求1，18，25或33任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体或稀释剂。
41.一种药物组合物，含有权利要求15，31或38任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体或稀释剂。
42.一种药物组合物，含有权利要求17，24，32或39任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体或稀释剂。
43.权利要求42的药物组合物，其中所述化合物以在哺乳动物中有效抑制蛋白酶体功能的量存在。
44.权利要求1，18，25或33任一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于抑制癌细胞生长的药物中的应用。
45.下式的蛋白酶体抑制剂或其药学上可接受的盐在制备用于降低细胞中肌肉蛋白降解速率的药物中的应用：
Figure C951965900018C1
其中
P10是氢或氨基保护基；
B11，在各种情况下，是CH；
X11，在各种情况下，是-C(O)-NH-；
X12是-C(O)-NH-；
R10是氢或C1-8烷基，或R10与相邻的R11，或A10为0时，与相邻的R12一起形成选自下组的含氮的环体系：
R11，在各种情况下，以及R12和R13各自独立地是氢，C1-8烷基，C3-10环烷基，C6-10芳基，杂芳基或-CH2-R5中的一个；
R5，在各种情况下，是C6-10芳基，C6-10芳基(C1-6)烷基，C1-6烷基(C6-10)芳基，C3-10环烷基，C1-8烷氧基，C1-8烷氧基，C1-8烷硫基或杂芳基中的一个；
其中R11，R12，R13或R5中的所述杂芳基选自噻吩基，苯并[b]噻吩基，萘并[2，3-b]噻吩基，噻蒽基，呋喃基，吡喃基，异苯并呋喃基，苯并唑基，苯并吡喃基，呫吨基，氧硫杂蒽基，2H-吡咯基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，哒嗪基，中氮茚基，异氮茚基，3H-吲哚基，吲哚基，吲唑基，嘌呤基，4H-喹嗪基，异喹啉基，喹啉基，2，3-二氮杂萘基，1，5-二氮杂萘基，喹唑啉基，喹喔啉基，1，2-二氮杂萘基，蝶啶基，4aH-咔唑基，咔唑基，β-咔啉基，菲啶基，吖啶基，萘嵌间二氮杂苯基，菲咯啉基，吩嗪基，异噻唑基，吩噻嗪基，异唑基，呋咱基和吩嗪基；
其中R11，R12，R13或R5中所述芳基，芳烷基，烷芳基或杂芳基中任一个的环部分是未取代的或被一个或两个独立地选自下列的取代基取代：C1-6烷基，C3-8环烷基，C1-6烷基(C3-8)环烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，氰基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6)烷基氨基，苄基氨基，二苄基氨基，硝基，羧基，(C1-6)烷氧羰基，三氟甲基，卤素，C1-6烷氧基，C6-10芳基，C6-10芳基(C1-6)烷基，C6-10芳基(C1-6)烷氧基，羟基，C1-6烷硫基，C1-6烷基亚磺酰基，C1-6烷基磺酰基，C6-10芳硫基，C6-10芳基亚磺酰基，C6-10芳基磺酰基，C6-10芳基，C1-6烷基(C6-10)芳基，和卤代(C6-10)芳基；
Z11和Z12独立地是C1-6烷基，羟基，C1-6烷氧基，或C6-10芳氧基中的一个，或Z11和Z12一起形成由二羟基化合物衍生得到的基团，所述二羟基化合物选自颇哪醇，全氟颇哪醇，蒎烷二醇，乙二醇，1，2-环己烷二醇，1，3-丙二醇，2，3-丁二醇，甘油和二乙醇胺；且
A10是0，1，或2。
46.下式的蛋白酶体抑制剂或其药学上可接受的盐在制备用于降低细胞中NF-κB活性的药物中的应用：
Figure C951965900020C1
其中
P10是氢或氨基保护基；
B11，在各种情况下，是CH；
X11，在各种情况下，是-C(O)-NH-；
X12是-C(O)-NH-；
R10是氢或C1-8烷基，或R10与相邻的R11，或A10为0时，与相邻的R12一起形成选自下组的含氮的环体系：
R11，在各种情况下，以及R12和R13各自独立地是氢，C1-8烷基，C3-10环烷基，C6-10芳基，杂芳基或-CH2-R5中的一个；
R5，在各种情况下，是C6-10芳基，C6-10芳基(C1-6)烷基，C1-6烷基(C6-10)芳基，C3-10环烷基，C1-8烷氧基，C1-8烷氧基，C1-8烷硫基或杂芳基中的一个；
其中R11，R12，R13或R5中的所述杂芳基选自噻吩基，苯并[b]噻吩基，萘并[2，3-b]噻吩基，噻蒽基，呋喃基，吡喃基，异苯并呋喃基，苯并唑基，苯并吡喃基，呫吨基，氧硫杂蒽基，2H-吡咯基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，哒嗪基，中氮茚基，异氮茚基，3H-吲哚基，吲哚基，吲唑基，嘌呤基，4H-喹嗪基，异喹啉基，喹啉基，2，3-二氮杂萘基，1，5-二氮杂萘基，喹唑啉基，喹喔啉基，1，2-二氮杂萘基，蝶啶基，4aH-咔唑基，咔唑基，β-咔啉基，菲啶基，吖啶基，萘嵌间二氮杂苯基，菲咯啉基，吩嗪基，异噻唑基，吩噻嗪基，异唑基，呋咱基和吩嗪基；
其中R11，R12，R13或R5中所述芳基，芳烷基，烷芳基或杂芳基中任一个的环部分是未取代的或被一个或两个独立地选自下列的取代基取代：C1-6烷基，C3-8环烷基，C1-6烷基(C3-8)环烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，氰基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6)烷基氨基，苄基氨基，二苄基氨基，硝基，羧基，(C1-6)烷氧羰基，三氟甲基，卤素，C1-6烷氧基，C6-10芳基，C6-10芳基(C1-6)烷基，C6-10芳基(C1-6)烷氧基，羟基，C1-6烷硫基，C1-6烷基亚磺酰基，C1-6烷基磺酰基，C6-10芳硫基，C6-10芳基亚磺酰基，C6-10芳基磺酰基，C6-10芳基，C1-6烷基(C6-10)芳基，和卤代(C6-10)芳基；
Z11和Z12独立地是C1-6烷基，羟基，C1-6烷氧基，或C6-10芳氧基中的一个，或Z11和Z12一起形成由二羟基化合物衍生得到的基团，所述二羟基化合物选自颇哪醇，全氟颇哪醇，蒎烷二醇，乙二醇，1，2-环己烷二醇，1，3-丙二醇，2，3-丁二醇，甘油和二乙醇胺；且
A10是0，1，或2。
47.下式的蛋白酶体抑制剂或其药学上可接受的盐在制备用于降低细胞内蛋白断裂速率的药物中的应用：
其中
P10是氢或氨基保护基；
B11，在各种情况下，是CH；
X11，在各种情况下，是-C(O)-NH-；
X12是-C(O)-NH-；
R10是氢或C1-8烷基，或R10与相邻的R11，或A10为0时，与相邻的R12一起形成选自下组的含氮的环体系：
Figure C951965900022C1
R11，在各种情况下，以及R12和R13各自独立地是氢，C1-8烷基，C3-10环烷基，C6-10芳基，杂芳基或-CH2-R5中的一个；
R5，在各种情况下，是C6-10芳基，C6-10芳基(C1-6)烷基，C1-6烷基(C6-10)芳基，C3-10环烷基，C1-8烷氧基，C1-8烷氧基，C1-8烷硫基或杂芳基中的一个；
其中R11，R12，R13或R5中的所述杂芳基选自噻吩基，苯并[b]噻吩基，萘并[2，3-b]噻吩基，噻蒽基，呋喃基，吡喃基，异苯并呋喃基，苯并唑基，苯并吡喃基，呫吨基，氧硫杂蒽基，2H-吡咯基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，哒嗪基，中氮茚基，异氮茚基，3H-吲哚基，吲哚基，吲唑基，嘌呤基，4H-喹嗪基，异喹啉基，喹啉基，2，3-二氮杂萘基，1，5-二氮杂萘基，喹唑啉基，喹喔啉基，1，2-二氮杂萘基，蝶啶基，4aH-咔唑基，咔唑基，β-咔啉基，菲啶基，吖啶基，萘嵌间二氮杂苯基，菲咯啉基，吩嗪基，异噻唑基，吩噻嗪基，异唑基，呋咱基和吩嗪基；
其中R11，R12，R13或R5中所述芳基，芳烷基，烷芳基或杂芳基中任一个的环部分是未取代的或被一个或两个独立地选自下列的取代基取代：C1-6烷基，C3-8环烷基，C1-6烷基(C3-8)环烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，氰基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6)烷基氨基，苄基氨基，二苄基氨基，硝基，羧基，(C1-6)烷氧羰基，三氟甲基，卤素，C1-6烷氧基，C6-10芳基，C6-10芳基(C1-6)烷基，C6-10芳基(C1-6)烷氧基，羟基，C1-6烷硫基，C1-6烷基亚磺酰基，C1-6烷基磺酰基，C6-10芳硫基，C6-10芳基亚磺酰基，C6-10芳基磺酰基，C6-10芳基，C1-6烷基(C6-10)芳基，和卤代(C6-10)芳基；
Z11和Z12独立地是C1-6烷基，羟基，C1-6烷氧基，或C6-10芳氧基中的一个，或Z11和Z12一起形成由二羟基化合物衍生得到的基团，所述二羟基化合物选自颇哪醇，全氟颇哪醇，蒎烷二醇，乙二醇，1，2-环己烷二醇，1，3-丙二醇，2，3-丁二醇，甘油和二乙醇胺；且
A10是0，1，或2。
48.下式的蛋白酶体抑制剂或其药学上可接受的盐在制备用于降低细胞中p53蛋白降解速率的药物中的应用：
其中
P10是氢或氨基保护基；
B11，在各种情况下，是CH；
X11，在各种情况下，是-C(O)-NH-；
X12是-C(O)-NH-；
R10是氢或C1-8烷基，或R10与相邻的R11，或A10为0时，与相邻的R12一起形成选自下组的含氮的环体系：
R11，在各种情况下，以及R12和R13各自独立地是氢，C1-8烷基，C3-10环烷基，C6-10芳基，杂芳基或-CH2-R5中的一个；
R5，在各种情况下，是C6-10芳基，C6-10芳基(C1-6)烷基，C1-6烷基(C6-10)芳基，C3-10环烷基，C1-8烷氧基，C1-8烷氧基，C1-8烷硫基或杂芳基中的一个；
其中R11，R12，R13或R5中的所述杂芳基选自噻吩基，苯并[b]噻吩基，萘并[2，3-b]噻吩基，噻蒽基，呋喃基，吡喃基，异苯并呋喃基，苯并唑基，苯并吡喃基，呫吨基，氧硫杂蒽基，2H-吡咯基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，哒嗪基，中氮茚基，异氮茚基，3H-吲哚基，吲哚基，吲唑基，嘌呤基，4H-喹嗪基，异喹啉基，喹啉基，2，3-二氮杂萘基，1，5-二氮杂萘基，喹唑啉基，喹喔啉基，1，2-二氮杂萘基，蝶啶基，4aH-咔唑基，咔唑基，β-咔啉基，菲啶基，吖啶基，萘嵌间二氮杂苯基，菲咯啉基，吩嗪基，异噻唑基，吩噻嗪基，异唑基，呋咱基和吩嗪基；
其中R11，R12，R13或R5中所述芳基，芳烷基，烷芳基或杂芳基中任一个的环部分是未取代的或被一个或两个独立地选自下列的取代基取代：C1-6烷基，C3-8环烷基，C1-6烷基(C3-8)环烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，氰基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6)烷基氨基，苄基氨基，二苄基氨基，硝基，羧基，(C1-6)烷氧羰基，三氟甲基，卤素，C1-6烷氧基，C6-10芳基，C6-10芳基(C1-6)烷基，C6-10芳基(C1-6)烷氧基，羟基，C1-6烷硫基，C1-6烷基亚磺酰基，C1-6烷基磺酰基，C6-10芳硫基，C6-10芳基亚磺酰基，C6-10芳基磺酰基，C6-10芳基，C1-6烷基(C6-10)芳基，和卤代(C6-10)芳基；
Z11和Z12独立地是C1-6烷基，羟基，C1-6烷氧基，或C6-10芳氧基中的一个，或Z11和Z12一起形成由二羟基化合物衍生得到的基团，所述二羟基化合物选自颇哪醇，全氟颇哪醇，蒎烷二醇，乙二醇，1，2-环己烷二醇，1，3-丙二醇，2，3-丁二醇，甘油和二乙醇胺；且
A10是0，1，或2。
49.下式蛋白酶体抑制剂或其药学上可接受的盐在制备用于抑制细胞中细胞周期蛋白降解的药物中的应用：
Figure C951965900025C1
其中
P10是氢或氨基保护基；
B11，在各种情况下，是CH；
X11，在各种情况下，是-C(O)-NH-；
X12是-C(O)-NH-；
R10是氢或C1-8烷基，或R10与相邻的R11，或A10为0时，与相邻的R12一起形成选自下组的含氮的环体系：
R11，在各种情况下，以及R12和R13各自独立地是氢，C1-8烷基，C3-10环烷基，C6-10芳基，杂芳基或-CH2-R5中的一个；
R5，在各种情况下，是C6-10芳基，C6-10芳基(C1-6)烷基，C1-6烷基(C6-10)芳基，C3-10环烷基，C1-8烷氧基，C1-8烷氧基，C1-8烷硫基或杂芳基中的一个；
其中R11，R12，R13或R5中的所述杂芳基选自噻吩基，苯并[b]噻吩基，萘并[2，3-b]噻吩基，噻蒽基，呋喃基，吡喃基，异苯并呋喃基，苯并唑基，苯并吡喃基，呫吨基，氧硫杂蒽基，2H-吡咯基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，哒嗪基，中氮茚基，异氮茚基，3H-吲哚基，吲哚基，吲唑基，嘌呤基，4H-喹嗪基，异喹啉基，喹啉基，2，3-二氮杂萘基，1，5-二氮杂萘基，喹唑啉基，喹喔啉基，1，2-二氮杂萘基，蝶啶基，4aH-咔唑基，咔唑基，β-咔啉基，菲啶基，吖啶基，萘嵌间二氮杂苯基，菲咯啉基，吩嗪基，异噻唑基，吩噻嗪基，异唑基，呋咱基和吩嗪基；
其中R11，R12，R13或R5中所述芳基，芳烷基，烷芳基或杂芳基中任一个的环部分是未取代的或被一个或两个独立地选自下列的取代基取代：C1-6烷基，C3-8环烷基，C1-6烷基(C3-8)环烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，氰基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6)烷基氨基，苄基氨基，二苄基氨基，硝基，羧基，(C1-6)烷氧羰基，三氟甲基，卤素，C1-6烷氧基，C6-10芳基，C6-10芳基(C1-6)烷基，C6-10芳基(C1-6)烷氧基，羟基，C1-6烷硫基，C1-6烷基亚磺酰基，C1-6烷基磺酰基，C6-10芳硫基，C6-10芳基亚磺酰基，C6-10芳基磺酰基，C6-10芳基，C1-6烷基(C6-10)芳基，和卤代(C6-10)芳基；
Z11和Z12独立地是C1-6烷基，羟基，C1-6烷氧基，或C6-10芳氧基中的一个，或Z11和Z12一起形成由二羟基化合物衍生得到的基团，所述二羟基化合物选自颇哪醇，全氟颇哪醇，蒎烷二醇，乙二醇，1，2-环己烷二醇，1，3-丙二醇，2，3-丁二醇，甘油和二乙醇胺；且
A10是0，1，或2。
50.下式的蛋白酶体抑制剂或其药学上可接受的盐在制备用于预防或治疗患者的炎症的药物中的应用：
其中
P10是氢或氨基保护基；
B11，在各种情况下，是CH；
X11，在各种情况下，是-C(O)-NH-；
X12是-C(O)-NH-；
R10是氢或C1-8烷基，或R10与相邻的R11，或A10为0时，与相邻的R12一起形成选自下组的含氮的环体系：
Figure C951965900028C1
R11，在各种情况下，以及R12和R13各自独立地是氢，C1-8烷基，C3-10环烷基，C6-10芳基，杂芳基或-CH2-R5中的一个；
R5，在各种情况下，是C6-10芳基，C6-10芳基(C1-6)烷基，C1-6烷基(C6-10)芳基，C3-10环烷基，C1-8烷氧基，C1-8烷氧基，C1-8烷硫基或杂芳基中的一个；
其中R11，R12，R13或R5中的所述杂芳基选自噻吩基，苯并[b]噻吩基，萘并[2，3-b]噻吩基，噻蒽基，呋喃基，吡喃基，异苯并呋喃基，苯并唑基，苯并吡喃基，呫吨基，氧硫杂蒽基，2H-吡咯基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，哒嗪基，中氮茚基，异氮茚基，3H-吲哚基，吲哚基，吲唑基，嘌呤基，4H-喹嗪基，异喹啉基，喹啉基，2，3-二氮杂萘基，1，5-二氮杂萘基，喹唑啉基，喹喔啉基，1，2-二氮杂萘基，蝶啶基，4aH-咔唑基，咔唑基，β-咔啉基，菲啶基，吖啶基，萘嵌间二氮杂苯基，菲咯啉基，吩嗪基，异噻唑基，吩噻嗪基，异唑基，呋咱基和吩嗪基；
其中R11，R12，R13或R5中所述芳基，芳烷基，烷芳基或杂芳基中任一个的环部分是未取代的或被一个或两个独立地选自下列的取代基取代：C1-6烷基，C3-8环烷基，C1-6烷基(C3-8)环烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，氰基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6)烷基氨基，苄基氨基，二苄基氨基，硝基，羧基，(C1-6)烷氧羰基，三氟甲基，卤素，C1-6烷氧基，C6-10芳基，C6-10芳基(C1-6)烷基，C6-10芳基(C1-6)烷氧基，羟基，C1-6烷硫基，C1-6烷基亚磺酰基，C1-6烷基磺酰基，C6-10芳硫基，C6-10芳基亚磺酰基，C6-10芳基磺酰基，C6-10芳基，C1-6烷基(C6-10)芳基，和卤代(C6-10)芳基；
Z11和Z12独立地是C1-6烷基，羟基，C1-6烷氧基，或C6-10芳氧基中的一个，或Z11和Z12一起形成由二羟基化合物衍生得到的基团，所述二羟基化合物选自颇哪醇，全氟颇哪醇，蒎烷二醇，乙二醇，1，2-环己烷二醇，1，3-丙二醇，2，3-丁二醇，甘油和二乙醇胺；且
A10是0，1，或2。
51.权利要求50的方法，其中所述患者被诊断为或有危险发展为选自下列的病症：组织排斥，器官排斥，关节炎，感染，皮肤病，炎性肠疾病，和自身免疫疾病。
52.下式的蛋白酶体抑制剂或其药学上可接受的盐在制备用于抑制细胞中抗原呈递的药物中的应用：
其中
P10是氢或氨基保护基；
B11，在各种情况下，是CH；
X11，在各种情况下，是-C(O)-NH-；
X12是-C(O)-NH-；
R10是氢或C1-8烷基，或R10与相邻的R11，或A10为0时，与相邻的R12一起形成选自下组的含氮的环体系：
R11，在各种情况下，以及R12和R13各自独立地是氢，C1-8烷基，C3-10环烷基，C6-10芳基，杂芳基或-CH2-R5中的一个；
R5，在各种情况下，是C6-10芳基，C6-10芳基(C1-6)烷基，C1-6烷基(C6-10)芳基，C3-10环烷基，C1-8烷氧基，C1-8烷氧基，C1-8烷硫基或杂芳基中的一个；
其中R11，R12，R13或R5中的所述杂芳基选自噻吩基，苯并[b]噻吩基，萘并[2，3-b]噻吩基，噻蒽基，呋喃基，吡喃基，异苯并呋喃基，苯并唑基，苯并吡喃基，呫吨基，氧硫杂蒽基，2H-吡咯基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，哒嗪基，中氮茚基，异氮茚基，3H-吲哚基，吲哚基，吲唑基，嘌呤基，4H-喹嗪基，异喹啉基，喹啉基，2，3-二氮杂萘基，1，5-二氮杂萘基，喹唑啉基，喹喔啉基，1，2-二氮杂萘基，蝶啶基，4aH-咔唑基，咔唑基，β-咔啉基，菲啶基，吖啶基，萘嵌间二氮杂苯基，菲咯啉基，吩嗪基，异噻唑基，吩噻嗪基，异唑基，呋咱基和吩嗪基；
其中R11，R12，R13或R5中所述芳基，芳烷基，烷芳基或杂芳基中任一个的环部分是未取代的或被一个或两个独立地选自下列的取代基取代：C1-6烷基，C3-8环烷基，C1-6烷基(C3-8)环烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，氰基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6)烷基氨基，苄基氨基，二苄基氨基，硝基，羧基，(C1-6)烷氧羰基，三氟甲基，卤素，C1-6烷氧基，C6-10芳基，C6-10芳基(C1-6)烷基，C6-10芳基(C1-6)烷氧基，羟基，C1-6烷硫基，C1-6烷基亚磺酰基，C1-6烷基磺酰基，C6-10芳硫基，C6-10芳基亚磺酰基，C6-10芳基磺酰基，C6-10芳基，C1-6烷基(C6-10)芳基，和卤代(C6-10)芳基；
Z11和Z12独立地是C1-6烷基，羟基，C1-6烷氧基，或C6-10芳氧基中的一个，或Z11和Z12一起形成由二羟基化合物衍生得到的基团，所述二羟基化合物选自颇哪醇，全氟颇哪醇，蒎烷二醇，乙二醇，1，2-环己烷二醇，1，3-丙二醇，2，3-丁二醇，甘油和二乙醇胺；且
A10是0，1，或2。
53.下式蛋白酶体抑制剂或其药学上可接受的盐在制备用于抑制动物中可诱导的NF-κB依赖性细胞粘着的药物中的应用：
其中
P10是氢或氨基保护基；
B11，在各种情况下，是CH；
X11，在各种情况下，是-C(O)-NH-；
X12是-C(O)-NH-；
R10是氢或C1-8烷基，或R10与相邻的R11，或A10为0时，与相邻的R12一起形成选自下组的含氮的环体系：
Figure C951965900032C1
R11，在各种情况下，以及R12和R13各自独立地是氢，C1-8烷基，C3-10环烷基，C6-10芳基，杂芳基或-CH2-R5中的一个；
R5，在各种情况下，是C6-10芳基，C6-10芳基(C1-6)烷基，C1-6烷基(C6-10)芳基，C3-10环烷基，C1-8烷氧基，C1-8烷氧基，C1-8烷硫基或杂芳基中的一个；
其中R11，R12，R13或R5中的所述杂芳基选自噻吩基，苯并[b]噻吩基，萘并[2，3-b]噻吩基，噻蒽基，呋喃基，吡喃基，异苯并呋喃基，苯并唑基，苯并吡喃基，呫吨基，氧硫杂蒽基，2H-吡咯基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，哒嗪基，中氮茚基，异氮茚基，3H-吲哚基，吲哚基，吲唑基，嘌呤基，4H-喹嗪基，异喹啉基，喹啉基，2，3-二氮杂萘基，1，5-二氮杂萘基，喹唑啉基，喹喔啉基，1，2-二氮杂萘基，蝶啶基，4aH-咔唑基，咔唑基，β-咔啉基，菲啶基，吖啶基，萘嵌间二氮杂苯基，菲咯啉基，吩嗪基，异噻唑基，吩噻嗪基，异唑基，呋咱基和吩嗪基；
其中R11，R12，R13或R5中所述芳基，芳烷基，烷芳基或杂芳基中任一个的环部分是未取代的或被一个或两个独立地选自下列的取代基取代：C1-6烷基，C3-8环烷基，C1-6烷基(C3-8)环烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，氰基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6)烷基氨基，苄基氨基，二苄基氨基，硝基，羧基，(C1-6)烷氧羰基，三氟甲基，卤素，C1-6烷氧基，C6-10芳基，C6-10芳基(C1-6)烷基，C6-10芳基(C1-6)烷氧基，羟基，C1-6烷硫基，C1-6烷基亚磺酰基，C1-6烷基磺酰基，C6-10芳硫基，C6-10芳基亚磺酰基，C6-10芳基磺酰基，C6-10芳基，C1-6烷基(C6-10)芳基，和卤代(C6-10)芳基；
Z11和Z12独立地是C1-6烷基，羟基，C1-6烷氧基，或C6-10芳氧基中的一个，或Z11和Z12一起形成由二羟基化合物衍生得到的基团，所述二羟基化合物选自颇哪醇，全氟颇哪醇，蒎烷二醇，乙二醇，1，2-环己烷二醇，1，3-丙二醇，2，3-丁二醇，甘油和二乙醇胺；且
A10是0，1，或2。
54.下式蛋白酶体抑制剂或其药学上可接受的盐在制备用于抑制动物中HIV复制的药物中的应用：
其中
P10是氢或氨基保护基；
B11，在各种情况下，是CH；
X11，在各种情况下，是-C(O)-NH-；
X12是-C(O)-NH-；
R10是氢或C1-8烷基，或R10与相邻的R11，或A10为0时，与相邻的R12一起形成选自下组的含氮的环体系：
R11，在各种情况下，以及R12和R13各自独立地是氢，C1-8烷基，C3-10环烷基，C6-10芳基，杂芳基或-CH2-R5中的一个；
R5，在各种情况下，是C6-10芳基，C6-10芳基(C1-6)烷基，C1-6烷基(C6-10)芳基，C3-10环烷基，C1-8烷氧基，C1-8烷氧基，C1-8烷硫基或杂芳基中的一个；
其中R11，R12，R13或R5中的所述杂芳基选自噻吩基，苯并[b]噻吩基，萘并[2，3-b]噻吩基，噻蒽基，呋喃基，吡喃基，异苯并呋喃基，苯并唑基，苯并吡喃基，呫吨基，氧硫杂蒽基，2H-吡咯基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，哒嗪基，中氮茚基，异氮茚基，3H-吲哚基，吲哚基，吲唑基，嘌呤基，4H-喹嗪基，异喹啉基，喹啉基，2，3-二氮杂萘基，1，5-二氮杂萘基，喹唑啉基，喹喔啉基，1，2-二氮杂萘基，蝶啶基，4aH-咔唑基，咔唑基，β-咔啉基，菲啶基，吖啶基，萘嵌间二氮杂苯基，菲咯啉基，吩嗪基，异噻唑基，吩噻嗪基，异唑基，呋咱基和吩嗪基；
其中R11，R12，R13或R5中所述芳基，芳烷基，烷芳基或杂芳基中任一个的环部分是未取代的或被一个或两个独立地选自下列的取代基取代：C1-6烷基，C3-8环烷基，C1-6烷基(C3-8)环烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，氰基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6)烷基氨基，苄基氨基，二苄基氨基，硝基，羧基，(C1-6)烷氧羰基，三氟甲基，卤素，C1-6烷氧基，C6-10芳基，C6-10芳基(C1-6)烷基，C6-10芳基(C1-6)烷氧基，羟基，C1-6烷硫基，C1-6烷基亚磺酰基，C1-6烷基磺酰基，C6-10芳硫基，C6-10芳基亚磺酰基，C6-10芳基磺酰基，C6-10芳基C1-6烷基(C6-10)芳基，和卤代(C6-10)芳基；
Z11和Z12独立地是C1-6烷基，羟基，C1-6烷氧基，或C6-10芳氧基中的一个，或Z11和Z12一起形成由二羟基化合物衍生得到的基团，所述二羟基化合物选自颇哪醇，全氟颇哪醇，蒎烷二醇，乙二醇，1，2-环己烷二醇，1，3-丙二醇，2，3-丁二醇，甘油和二乙醇胺；且
A10是0，1，或2。
55.权利要求44-54任一项的应用，其中所述蛋白酶体抑制剂是下列之一：
N-(2-吡嗪)羰基-L-苯丙氨酸-L-亮氨酸硼酸；
N-(2-喹啉)磺酰基-L-高苯丙氨酸-L-亮氨酸硼酸；
N-(3-吡啶)羰基-L-苯丙氨酸-L-亮氨酸硼酸；
N-(4-吗啉)羰基-L-苯丙氨酸-L-亮氨酸硼酸；
N-(4-吗啉)羰基-β-(1-萘基)-L-丙氨酸-L-亮氨酸硼酸；
N-(8-喹啉)磺酰基-β-(1-萘基)-L-丙氨酸-L-亮氨酸硼酸；
N-(4-吗啉)羰基-(O-苄基)-L-酪氨酸-L-亮氨酸硼酸；
N-(4-吗啉)羰基-L-酪氨酸-L-亮氨酸硼酸；和
N-(4-吗啉)羰基-[O-(2-吡啶基甲基)]-L-酪氨酸-L-亮酸硼酸；
或其药学上可接受的盐或其硼酸酯。
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