CN106008572B - 一类二肽硼酸化合物及制备方法和用途 - Google Patents
一类二肽硼酸化合物及制备方法和用途 Download PDFInfo
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- C07F5/02—Boron compounds
- C07F5/025—Boronic and borinic acid compounds
Abstract
本发明公开了二肽硼酸化合物及制备方法和用途，本发明目的在于提供一种结构新颖的且具有抑制蛋白酶体功能的新型硼酸类化合物。本发明为式Ⅰ所示的结构，式Ⅰ：所述R为
Description
技术领域
本发明涉及含肽硼酸化合物，具体涉及二肽硼酸化合物，并涉及这些化合物的合成方法。
背景技术
恶性肿瘤仍然是威胁人们生命与健康的一种主要疾病。目前虽然在治疗恶性肿瘤方面人类已经取得了可喜的进展，但离治愈癌症还有很长的路要走。目前上市的抗癌药物大多有严重的毒副作用。如何从抑制相关肿瘤诱导酶来研究靶向性的新型抗癌药物已成为药物科学家们的一个研究新药的重要途径。
细胞内蛋白质的产生和降解必须保持着动态平衡，才能维持细胞的稳态和正常功能。泛素-蛋白酶体途径(ubiquitin-proteasome pathway)可高效并高选择性地降解细胞内蛋白质，尤其是一些短寿命的细胞周期调节蛋白、癌基因和抑癌基因产物以及变性变构蛋白等。当泛素-蛋白酶体系统对靶蛋白的降解功能失常时，可以引起癌蛋白聚集、抑癌蛋白异常降解、突变细胞凋亡受阻和增殖加速，从而导致肿瘤的发生。
UPP的异常改变不仅与恶性肿瘤的病因学有着直接关素，并且与恶性肿瘤的发展和预后有着密切的关系，针对这个疗效确证的靶点酶，如何开发出一种价廉、疗效高的蛋白酶体抑制剂药物是目前我们所关注的问题。
发明内容
本发明目的是提供一种结构新颖的且具有抑制蛋白酶体功能的新型硼酸类化合物，提供一种阻断肿瘤细胞增殖、诱发肿瘤细胞调亡，从而可用于多种疾病如恶性肿瘤治疗的二肽硼酸化合物。
本发明通过下述技术方案实现：
二肽硼酸化合物，为式Ⅰ所示的结构，
式Ⅰ：通过该结构的设置，能有效达到阻断肿瘤细胞增殖、诱发肿瘤细胞调亡的效果。
本发明中R的优选结构有三种，分别为或
上述三种结构的可以归纳为两种合成途径。
途径一为：
途径二为：
其中，有机碱为TEA、DIPEA或吡啶等物质。
R为时，采用途径一的合成路线，R为和时，采用途径二的合成路线。
其中，R为时，该化学结构合成采用的原料一为原料二为原料三为
原料二中的R5为C1～C5的烷基，或含有杂原子N、S或0的支链烷基，或R5为取代或非取代的苯基、苄基、萘基、5～6元杂环基；该R5的取代基为C l～4的烷基、C l～4的烷氧基、卤素或C l～4的卤代烷基；
原料一中的R6为取代或非取代的苯基、萘基、5～6元杂环基，该R6的取代基为C l～4的烷基、C l～4的烷氧基、卤素或C l～4的卤代烷基。
R为时，该化学结构合成采用的原料一为原料二为R1Cl，原料三为
原料一中的X为碳原子或氮原子，原料二中的R1为取代或非取代的C l～10的烷酰基、C l～10的烷氧酰基、苯磺酰基、苯酰基、萘酰基或杂环酰基，该R1的取代基为C l～4的烷基、C l～4的烷氧基、卤素或C l～4的卤代烷基。
R为时，该化学结构合成采用的原料一为原料二为R2Cl，原料三为
原料二中的R2为取代或非取代的C l～10的烷酰基、C l～10的烷氧酰基、苯酰基、萘酰基或杂环酰基；该R2的取代基为C l～4的烷基、C l～4的烷氧基、卤素或C l～4的卤代烷基。
上述三种优选结构的具体合成路径如下：
第一种优选的结构，所述式Ⅰ中R为即本发明化合物的结构式为：
上述第一种优选结构的具体合成路线为：
本优选结构中，所述R5为C1～C5的烷基，或含有杂原子N、S或0的支链烷基，或R5为取代或非取代的苯基、苄基、萘基、5～6元杂环基；该R5的取代基为C l～4的烷基、C l～4的烷氧基、卤素或C l～4的卤代烷基；
所述R6为取代或非取代的苯基、萘基、5～6元杂环基，该R6的取代基为C l～4的烷基、C l～4的烷氧基、卤素或C l～4的卤代烷基。
本发明中所述杂环酰基中的杂原子为N、S或0。所述5～6元杂环基中的杂原子为N、S或0。
第二种优选结构，所述式Ⅰ中R为即本发明化合物的结构式为：
上述第二种优选结构的具体合成路线为：
本优选结构中，所述X为碳原子或氮原子；
所述R1为取代或非取代的C l～10的烷酰基、C l～10的烷氧酰基、苯磺酰基、苯酰基、萘酰基或杂环酰基，该R1的取代基为Cl～4的烷基、C l～4的烷氧基、卤素或C l～4的卤代烷基。
第三种优选的结构，所述式Ⅰ中R为即本发明化合物的结构式为：
上述第三种优选结构的具体合成路线为：
本优选结构中，所述R2为取代或非取代的C l～10的烷酰基、C l～10的烷氧酰基、苯酰基、萘酰基或杂环酰基；该R2的取代基为C l～4的烷基、C l～4的烷氧基、卤素或C l～4的卤代烷基。
利用上述二肽硼酸化合物作为蛋白酶体抑制剂在肿瘤中的运用。通过本发明的新化合物能有效达到阻断肿瘤细胞增殖、诱发肿瘤细胞调亡，从而可用于多种疾病如恶性肿瘤的治疗。
本发明中R1为取代或非取代的C l～10的烷酰基、C l～10的烷氧酰基、苯磺酰基、苯酰基、萘酰基或杂环酰基，该R1的取代基为C l～4的烷基、C l～4的烷氧基、卤素或C l～4的卤代烷基。是指：该R1可以是C l～10的烷酰基、C l～10的烷氧酰基、苯磺酰基、苯酰基、萘酰基以及杂环酰基中的任一种，也可以是C l～10的烷酰基、C l～10的烷氧酰基、苯磺酰基、苯酰基、萘酰基以及杂环酰基中任一种经过取代基取代后的结构，该取代基为C l～4的烷基、C l～4的烷氧基、卤素以及C l～4的卤代烷基中的任一种。
其中，C1～4的烷基是指含有1～4个碳原子的饱和烃基。杂环烷基是指非芳族杂碳环基，包括环化的烷基，其中一个或多个成环碳原子被杂原子例如0，N或S原子取代。杂环烷基优选具有3，4，5，6或7个成环原子。
本发明与现有技术相比，具有如下的优点和有益效果：
1、本发明提供了一种结构新颖的新型硼酸类化合物，该化合物均能有效作用在泛素-蛋白酶体途径中，其具有抑制蛋白酶体的功能，能有效阻断肿瘤细胞增殖，诱发肿瘤细胞调亡，因而可用于多种疾病如恶性肿瘤的治疗；
2、本发明的新型硼酸类化合物均对蛋白酶体有抑制作用，且通过试验证明，当式Ⅰ中R为时，本发明的化合物活性极高，效果极其显著。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚明白，下面结合实施例，对本发明作进一步的详细说明，本发明的示意性实施方式及其说明仅用于解释本发明，并不作为对本发明的限定。
实施例1
将3-氨基苯甲酸甲酯(1.35g，7.35mmol)、吡啶-3-甲酸(1.0g，7.35mmol)和TBTU(2.86g，22.35mmol)投入50mL圆底烧瓶中，加DMF(18mL)溶清，冰水浴降温至0℃，滴加DIPEA(2.88g，8.94mL)，加毕，室温搅拌过夜，用乙酸乙酯(20mL)稀释，依次用1mol/L盐酸(10mL)、饱和碳酸氢钠溶液(10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得褐色油状物1.3g。
将该褐色油状物和氢氧化钠(1g，25mmol)投入50mL原底烧瓶中，加甲醇(25mL)溶清，室温搅拌过夜，旋干溶剂，残余物用水(20mL)溶解澄清，用2mol/L盐酸调至pH5，抽滤，得白色中间固体1.1g，收率91.2％。
该白色中间固体的结构为：
将上述白色中间固体(0.351g，1.45mmol)、原料三(0.5g，1.32mmol)和TBTU(0.51g，1.58mmol)投入50mL圆底烧瓶中，加DMF(4mL)溶清，冰水浴降温至0℃，滴加DIPEA(2.88g，8.94mL)，加毕，0℃搅拌5min，滴加入饱和碳酸氢钠溶液(25mL)，抽滤，得黄色中间固体0.39g，收率65％。
该黄色中间固体的结构为：
将上述黄色中间固体(0.39g，0.79mmol)、甲醇(8mL)、正己烷(8mL)、2mol/L盐酸(4ml)和异丁基硼酸(0.37g，3.6mmol)投入50mL圆底烧瓶中，室温搅拌48h，弃去正己烷层，旋干溶剂，残余物用1mol/L氢氧化钠溶解，用乙酸乙酯(10mL×2)萃取，水相用1mol/L盐酸调至pH 5～6，抽滤，得白色固体成品140mg，收率50％。该白色固体成品即为成品1。
成品1的结构为：该结构的图谱检测结果如下：
MS m/z 338(M-OH)；1H-NMR(400MHz，DMSO)δ(ppm):10.63(s，1H),9.31(s，1H),9.11～9.12(d，1H),8.76～8.77(t，1H)，8.28～8.34(m，2H)，7.96(m，1H)，7.45～7.59(t，2H)，2.86(d，1H)，1.76(m，1H)，1.42(m，2H)，0.87～0.91(t，6H)。
实施例2
本实施例与实施例1的区别在于，将实施例1中的将吡啶-3-甲酸替换成苯甲酸，制得的褐色油状物为1.5g，然后制得的白色中间固体为1.1g，收率91.2％。
该白色中间固体的结构为：
该黄色中间固体为0.39g，收率65％。该黄色中间固体的结构为：
白色固体成品为80mg，收率33％。该白色固体成品即为成品2。
成品2的结构为：该结构的图谱检测结果如下：
MS m/z 337(M-OH)；1H-NMR(400MHz，DMSO)δ(ppm):10.47～10.51(d，1H)，7.96～8.06(m，2H)，7.70～7.78(m，1H),7.78～7.61(m，3H)，1.76～1.79(t，1H)，1.40～1.45(m，2H)，1.17～1.23(m，1H)，0.57～0.83(t，6H)。
实施例3
本实施例与实施例1的区别在于，将实施例1中的吡啶-3-甲酸(1.0g，7.35mmol)替换成2-呋喃甲酸(0.98g，8.8mmol)，制得的褐色油状物为1.5g，将该褐色油状物和氢氧化钠(1g，25mmol)投入50mL原底烧瓶中，加甲醇(25mL)溶清，室温搅拌过夜，旋干溶剂，残余物用水(20mL)溶解澄清，用2mol/L盐酸调至pH5，抽滤，制得的白色中间固体为0.98g，收率83.2％。
该白色中间固体的结构为：
将上述白色中间固体(0.34g，1.45mmol)、原料三(0.5g，1.32mmol)和TBTU(0.51g，1.58mmol)投入50mL圆底烧瓶中，加DMF(4mL)溶清，冰水浴降温至0℃，滴加DIPEA(2.88g，8.94mL)，加毕，0℃搅拌5min，滴加入饱和碳酸氢钠溶液(25mL)，抽滤，得黄色中间固体0.5g，收率75％。
该黄色中间固体的结构为：
将上述黄色中间固体(0.5g，0.98mmol)按照实施例1中的方式制备获得白色固体成品200mg，收率58％。该白色固体成品即为成品3。
成品3的结构为：该结构的图谱检测结果如下：
MS m/z 327(M-OH)；1H-NMR(400MHz，DMSO)δ(ppm):9.31～9.38(d，1H)，9.28(s，1H),8.16～8.29(d，1H)，7.48～7.98(m，2H)，7.36～7.48(m，3H)，6.70～6.73(m，1H)，2.84(d，1H)，1.73～1.77(m，1H)，1.37～1.43(m，2H)，0.86～0.90(t，6H)。
实施例4
将3-氨基苯甲酸甲酯(1.5g，8mmol)、对甲苯磺酰氯(1.67g，8.8mmol)和吡啶(1.58g，20mmol)投入50mL圆底烧瓶中，加四氢呋喃(18mL)溶清，室温搅拌过夜，用乙酸乙酯(20mL)稀释，依次用1mol/L盐酸(10mL)、饱和碳酸氢钠溶液(10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得褐色油状物2.4g。
将该褐色油状物(2.4g，6.8mmol)和氢氧化钠(1g，25mmol)投入50mL原底烧瓶中，加甲醇(25mL)溶清，室温搅拌过夜，旋干溶剂，残余物用水(20mL)溶解澄清，用2mol/L盐酸调至pH5，抽滤，得白色中间固体2.0g，收率93.2％。
该白色中间固体的结构为：
将上述白色中间固体(0.335g，1.45mmol)、原料三(0.5g，1.32mmol)和TBTU(0.51g，1.58mmol)投入50mL圆底烧瓶中，加DMF(4mL)溶清，冰水浴降温至0℃，滴加DIPEA(2.88g，8.94mL)，加毕，0℃搅拌5min，滴加入饱和碳酸氢钠溶液(25mL)，抽滤，得黄色中间固体0.5g，收率75％。
该黄色中间固体的结构为：
将上述黄色中间固体(0.5g，0.94mmol)、甲醇(8mL)、正己烷(8mL)、2mol/L盐酸(4ml)和异丁基硼酸(0.37g，3.6mmol)投入50mL圆底烧瓶中，室温搅拌48h，弃去正己烷层，旋干溶剂，残余物用1mol/L氢氧化钠溶解，用乙酸乙酯(10mL×2)萃取，水相用1mol/L盐酸调至pH 5～6，抽滤，得白色固体成品170mg，收率45.8％。该白色固体成品即为成品4。
成品4的结构为：该结构的图谱检测结果如下：
MS m/z 387(M-OH)；1H-NMR(400MHz，DMSO)δ(ppm):7.234～7.626(m，8H),2.8(s，1H)，2.246(m，3H)，1.682(t，1H)，1.341～1.374(t，2H)，0.813～0.845(t，6H)。
实施例5
将3-氨基苯甲酸甲酯(1.5g，8mmol)、对甲氧基苯甲酸(1.34g，8.8mmol)和TBTU(2.86g，22.35mmol)投入50mL圆底烧瓶中，加DMF(18mL)溶清，冰水浴降温至0℃，滴加DIPEA(2.88g，8.94mL)，加毕，室温搅拌过夜，用乙酸乙酯(20mL)稀释，依次用1mol/L盐酸(10mL)、饱和碳酸氢钠溶液(10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得褐色油状物2.4g。
将该褐色油状物(2.4g，7.01mmol)和氢氧化钠(1g，25mmol)投入50mL原底烧瓶中，加甲醇(25mL)溶清，室温搅拌过夜，旋干溶剂，残余物用水(20mL)溶解澄清，用2mol/L盐酸调至pH5，抽滤，得白色中间固体2.1g，收率91.2％。
该白色中间固体的结构为：
将上述白色中间固体(0.39g，1.45mmol)、原料三(0.5g，1.32mmol)和TBTU(0.51g，1.58mmol)投入50mL圆底烧瓶中，加DMF(4mL)溶清，冰水浴降温至0℃，滴加DIPEA(2.88g，8.94mL)，加毕，0℃搅拌5min，滴加入饱和碳酸氢钠溶液(25mL)，抽滤，得黄色中间固体0.4g，收率73.8％。
该黄色中间固体的结构为：
将上述黄色中间固体(0.4g，0.77mmol)、甲醇(8mL)、正己烷(8mL)、2mol/L盐酸(4ml)和异丁基硼酸(0.37g，3.6mmol)投入50mL圆底烧瓶中，室温搅拌48h，弃去正己烷层，旋干溶剂，残余物用1mol/L氢氧化钠溶解，用乙酸乙酯(10mL×2)萃取，水相用1mol/L盐酸调至pH 5～6，抽滤，得白色固体成品40mg，收率18％。该白色固体成品即为成品5。
成品5的结构为：该结构的图谱检测结果如下：
MS m/z 367(M-OH)；1H-NMR(400MHz，DMSO)δ(ppm):10.288(s，1H),9.27(s，1H)，8.33(m，1H)，7.655～7.675(m，1H)，7.436～7.487(m，1H)，7.032～7.062(m，2H)，3.836(m，3H)，2.846(s，1H)，1.755(t，1H)，1.413～1.437(t，2H)，0.866～0.882(t，6H)。
实施例6
将3-氨基苯甲酸甲酯(1.5g，8mmol)、乙酸(0.49g，8.8mmol)和TBTU(2.86g，22.35mmol)投入50mL圆底烧瓶中，加DMF(18mL)溶清，冰水浴降温至0℃，滴加DIPEA(2.88g，8.94mL)，加毕，室温搅拌过夜，用乙酸乙酯(20mL)稀释，依次用1mol/L盐酸(10mL)、饱和碳酸氢钠溶液(10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得褐色油状物1.4g。
将该褐色油状物和氢氧化钠(1.4g，7.21mmol)和氢氧化钠(1g，25mmol)投入50mL原底烧瓶中，加甲醇(25mL)溶清，室温搅拌过夜，旋干溶剂，残余物用水(20mL)溶解澄清，用2mol/L盐酸调至pH5，抽滤，得白色中间固体0.79g，收率65.3％。
该白色中间固体的结构为：
将上述白色中间固体(0.26g，1.45mmol)、原料三(0.5g，1.32mmol)和TBTU(0.51g，1.58mmol)投入50mL圆底烧瓶中，加DMF(4mL)溶清，冰水浴降温至0℃，滴加DIPEA(2.88g，8.94mL)，加毕，0℃搅拌5min，滴加入饱和碳酸氢钠溶液(25mL)，抽滤，得黄色中间固体0.57g，收率92.8％。
该黄色中间固体的结构为：
将上述黄色中间固体(0.4g，0.94mmol)、甲醇(8mL)、正己烷(8mL)、2mol/L盐酸(4ml)和异丁基硼酸(0.37g，3.6mmol)投入50mL圆底烧瓶中，室温搅拌48h，弃去正己烷层，旋干溶剂，残余物用1mol/L氢氧化钠溶解，用乙酸乙酯(10mL×2)萃取，水相用1mol/L盐酸调至pH 5～6，抽滤，得白色固体成品60mg，收率22％。该白色固体成品即为成品6。
成品6的结构为：该结构的图谱检测结果如下：
MS m/z 275(M-OH)；1H-NMR(400MHz，DMSO)δ(ppm):10.15(s，1H),9.25(s，1H),8.11(s，1H),7.79～7.83(d，1H)，7.57～7.59(d，1H)，7.39～7.43(t，1H)，2.80～2.81(d，1H)，2.10(s，3H)，1.72～1.74(t，1H)，1.39～1.45(t，2H)，0.94～0.89(t，6H)。
实施例7
将3-氨基苯甲酸甲酯(1.5g，8mmol)、2,4,5-三氟苯乙酸(1.67g，8.8mmol)和TBTU(2.86g，22.35mmol)投入50mL圆底烧瓶中，加DMF(18mL)溶清，冰水浴降温至0℃，滴加DIPEA(2.88g，8.94mL)，加毕，室温搅拌过夜，用乙酸乙酯(20mL)稀释，依次用1mol/L盐酸(10mL)、饱和碳酸氢钠溶液(10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得第一白色中间固体2.6g。
将该第一白色中间固体(2.6g，7.9mmol)和氢氧化钠(1g，25mmol)投入50mL原底烧瓶中，加甲醇(25mL)溶清，室温搅拌过夜，旋干溶剂，残余物用水(20mL)溶解澄清，用2mol/L盐酸调至pH5，抽滤，得第二白色中间固体2.2g，收率91.6％。
该第二白色中间固体的结构为：
将上述第二白色中间固体(0.45g，1.45mmol)、原料三(0.5g，1.32mmol)和TBTU(0.51g，1.58mmol)投入50mL圆底烧瓶中，加DMF(4mL)溶清，冰水浴降温至0℃，滴加DIPEA(2.88g，8.94mL)，加毕，0℃搅拌5min，滴加入饱和碳酸氢钠溶液(25mL)，抽滤，得黄色油状物0.5g，收率64.1％。
该黄色油状物的结构为：
将上述黄色油状物(0.5g，0.58mmol)、甲醇(8mL)、正己烷(8mL)、2mol/L盐酸(4ml)和异丁基硼酸(0.37g，3.6mmol)投入50mL圆底烧瓶中，室温搅拌48h，弃去正己烷层，旋干溶剂，残余物用1mol/L氢氧化钠溶解，用乙酸乙酯(10mL×2)萃取，水相用1mol/L盐酸调至pH5～6，抽滤，得白色粉末160mg，收率43.2％。该白色粉末即为成品7。
成品7的结构为：该结构的图谱检测结果如下：
MS m/z 405(M-OH)；1H-NMR(400MHz，DMSO)δ(ppm):10.434～10.486(d，1H),9.251(s，1H)，8.121(s，1H),7.774～7.795(m，1H)，7.373～7.621(m，4H)，3.747(d，2H),2.8～2.9(d，1H)，1.691～1.724(t，1H)，1.363～1.386(t，2H)，0.824～0.840(t，6H)。
实施例8
将3-氨基苯甲酸甲酯(1.35g，7.35mmol)、吡啶-3-甲酸(1.0g，7.35mmol)和TBTU(2.86g，22.35mmol)投入50mL圆底烧瓶中，加DMF(18mL)溶清，冰水浴降温至0℃，滴加DIPEA(2.88g，8.94mL)，加毕，室温搅拌过夜，用乙酸乙酯(20mL)稀释，依次用1mol/L盐酸(10mL)、饱和碳酸氢钠溶液(10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得褐色油状物1.3g。将褐色油状物(1.3g，5mmol)和氢氧化钠(1g，25mmol)投入50mL原底烧瓶中，加甲醇(25mL)溶清，室温搅拌过夜，旋干溶剂，残余物用水(20mL)溶清，用2mol/L盐酸调至pH5，抽滤，得第一白色中间固体1.1g，收率91.2％。
该第一白色中间固体的结构为：
将上述第一白色中间固体(0.351g，1.45mmol)、原料三(0.5g，1.32mmol)和TBTU(0.51g，1.58mmol)投入50mL圆底烧瓶中，加DMF(4mL)溶清，冰水浴降温至0℃，滴加DIPEA(2.88g，8.94mL)，加毕，0℃搅拌5min，滴加入饱和碳酸氢钠溶液(25mL)，抽滤，得第二白色中间固体0.39g，收率65％。
该第二白色中间固体的结构为：
将上述第二白色中间固体(0.39g，0.79mmol)、甲醇(8mL)、正己烷(8mL)、2mol/L盐酸(4ml)和异丁基硼酸(0.37g，3.6mmol)投入50mL圆底烧瓶中，室温搅拌48h，弃去正己烷层，旋干溶剂，残余物用1mol/L氢氧化钠溶解，用乙酸乙酯(10mL×2)萃取，水相用1mol/L盐酸调至pH 5～6，抽滤，得白色固体成品100mg，收率34％。该白色固体成品即为成品8。
成品8的结构为：该结构的图谱检测结果如下：
MS m/z 338(M-OH)；1H-NMR(400MHz，DMSO)δ(ppm):10.81～10.88(d，1H),9.27(s，1H),8.65～8.72(m，1H)，8.50(m，1H)，8.03～8.09(m，3H)，7.36～7.69(m，3H)，2.86(d，1H)，1.75～1.78(m，1H)，1.42(m，2H)，0.84～0.91(t，6H)。
实施例9
将3-氨基苯甲酸甲酯(3.0g，16mmol)、吡嗪甲酸(2.0g，16mmol)和TBTU(2.86g，22.35mmol)投入50mL圆底烧瓶中，加DMF(18mL)溶清，冰水浴降温至0℃，滴加DIPEA(6.19g，19.14mL)，加毕，室温搅拌过夜，用乙酸乙酯(30mL)稀释，依次用1mol/L盐酸(20mL)、饱和碳酸氢钠溶液(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得黄色固体1.6g，收率39.1％。
将该黄色固体(1.6g，6.22mmol)和氢氧化钠(1g，25mmol)投入50mL原底烧瓶中，加甲醇(25mL)溶清，室温搅拌过夜，旋干溶剂，残余物用水(20mL)溶解澄清，用2mol/L盐酸调至pH5，抽滤，得第一白色中间固体1.2g，收率79.4％。
该第一白色中间固体的结构为：
将上述第一白色中间固体(0.35g，1.45mmol)、原料三(0.5g，1.32mmol)和TBTU(0.51g，1.58mmol)投入50mL圆底烧瓶中，加DMF(4mL)溶清，冰水浴降温至0℃，滴加DIPEA(2.88g，8.94mL)，加毕，0℃搅拌5min，滴加入饱和碳酸氢钠溶液(25mL)，抽滤，得第二白色中间固体0.5g，收率78.1％。
该第二白色中间固体的结构为：
将上述第二白色中间固体(0.5g，1.02mmol)、甲醇(8mL)、正己烷(8mL)、2mol/L盐酸(4ml)和异丁基硼酸(0.37g，3.6mmol)投入50mL圆底烧瓶中，室温搅拌48h，弃去正己烷层，旋干溶剂，残余物用1mol/L氢氧化钠溶解，用乙酸乙酯(10mL×2)萃取，水相用1mol/L盐酸调至pH 5～6，抽滤，得白色固体成品160mg，收率53.2％。该白色固体成品即为成品9。
成品9的结构为：该结构的图谱检测结果如下：
MS m/z 339(M-OH)；1H-NMR(400MHz，DMSO)δ(ppm):10.91～10.98(d，1H，Ar-H),9.26～9.31(m，1H),8.91～8.95(m，1H)，8.77～8.80(m，1H)，8.48～8.54(m，1H)，8.05～8.07(m，1H)，7.71～8.05(m，1H)，7.48～7.56(m，1H，Ar-H)，2.86(d，1H)，1.76～1.78(t，1H)，1.40～1.46(t，2H)，0.88～0.90(t，6H)。
实施例10
在冰浴条件下，将吡啶-3-甲酸甲酯(2g，120mmol)置于含有50ml二氯甲烷的反应瓶中，然后慢慢滴加苯甲酰氯(120mmol)，最后加入N-甲基吗啉(360mmol)。常温反应25h，经TLC监测原料反应完全后终止。减压旋蒸，向旋蒸残余物中加入碳酸氢钠饱和水溶液，乙酸乙酯萃取。2mol/L的盐酸水溶液洗，乙酸乙酯萃取。收集乙酸乙酯相并用无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋蒸得到600mg浅黄色固体粉末。
取浅黄色固体粉末(500mg，1.11mmol)置于含有茄形烧瓶中，然后加入(138.8mg，3.47mmol)氢氧化钠，常温反应直至原料反应完后终止。减压旋干，加水溶清后，用乙酸乙酯萃取，并弃去乙酸乙酯相。1N的HCl水溶液调pH至2～4左右，有固体析出，过滤，将上清液减压旋蒸，得到400mg浅黄色片状固体。
向含有20ml二氯甲烷的茄形瓶中，加入原料三(690mg，1.82mmol)，然后冰浴下加入DIPEA(576.5mg，4.46mmol)，然后依次加入上步反应得到的浅黄色片状固体(400mg，1.65mmol)，TBTU(796.3mg，2.48mmol)，冰浴下反应两个小时后加NaHCO3饱和水溶液终止并搅拌5分钟。乙酸乙酯萃取后分液，用1N的盐酸水溶液对乙酸乙酯相进行酸化，对分液得到的乙酸乙酯相进行水洗，收集乙酸乙酯相并加入无水硫酸钠进行干燥，过滤，45℃减压旋蒸，得到500mg浅黄色泡沫状固体。
在含有黄色泡沫状固体(500mg，1.05mmol)的茄形烧瓶中，依次加入3mL正己烷，3mL无水甲醇，3mL 1N的HCl水溶液，最后加入428mg异丁基硼酸，常温反应68h后终止反应。分液，弃去正己烷相，减压旋蒸甲醇相，向旋蒸残余物中加入二氯甲烷溶解，并使用1N的氢氧化钠水溶液对残余物进行碱化，用乙酸乙酯萃取并弃去有机相，用1N的盐酸对乙酸乙酯相进行酸化，过滤，并用乙酸乙酯多次冲洗滤饼，45℃烘干，得到70mg白色固体粉末，产率：43％。该白色固体粉末即为成品10。
成品10的结构为：该结构的图谱检测结果如下：
LCMS M/Z 356(M+1)/338(M-OH),1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.78～10.46(m,1H),9.21～8.95(m,1H),8.93～8.60(m,1H),8.11～7.85(m,2H),7.75～7.31(m,4H),3.34～3.22(m,1H),3.12～2.60(m,1H),2.12～1.93(m,1H),1.84～1.49(m,2H),1.49～1.31(m,1H),1.31～1.10(m,1H),0.96～0.77(m,6H)。
实施例11
将6.66g化合物3-哌啶甲酸溶于25ml无水乙醇中,冰浴下滴加二氯亚砜，滴加完后回流反应，至反应液澄清后终止。减压旋蒸去掉溶剂乙醇，甲基叔丁基醚打浆，过滤，50℃烘箱烘干得到9.56g的第一白色固体，49.51mmol。
取上述第一白色固体1.2g溶于盛有10ml二氯甲烷的烧瓶中，常温下，将对甲苯磺酰氯溶于10ml二氯甲烷并向烧瓶中慢慢滴加，常温反应45分钟后终止。室温下减压旋蒸，将残余物溶于水并依次经过稀盐酸水溶液洗、碳酸氢钠水溶液洗，然后用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋蒸后得到淡黄色油状物。
将淡黄色油状物溶于10ml无水乙醇中，加入过量的NaOH，常温反应一个小时后，向反应体系中加水终止反应，2N的HCl水溶液调pH至2，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋蒸得到白色固体，将其用少量乙酸乙酯溶解后用石油醚沉淀，过滤烘干后得到1g第二白色固体。
上述第二白色固体的结构为：
称取原料三(474mg,1.25mmol)加入含有6ml二氯甲烷的反应瓶中。冰浴下将二异丙基乙胺(436mg，2.7mmol)溶于少量二氯甲烷中，慢慢滴加入反应瓶中，搅拌5分钟，加入第二白色固体(389mg，1.37mmol)，最后加入TBTU(1.3mmol)，冰浴下反应2.5小时后终止反应。减压旋蒸，向旋蒸残余物中加入乙酸乙酯和水溶清后分液，将乙酸乙酯相依次经过1％的磷酸洗，2％的碳酸钾洗后水洗，收集分液得到的乙酸乙酯相并用无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋蒸后得到0.7g白色泡沫状固体。
将白色泡沫状固体溶于含有16.2ml正己烷和16.2ml无水甲醇的圆底烧瓶中，常温反应29小时后终止。分液，弃去正己烷相，并用正己烷对甲醇相多萃取几遍后，减压旋蒸甲醇相。将旋蒸残余物用二氯甲烷稀释，依次用2N NaOH调成碱性，分液，弃去二氯甲烷相，然后用1N HCl水溶液将水相调pH至6，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋蒸得到177mg白色固体成品，产率为42％。该白色固体成品即为成品11。
该成品11的结构为：该结构的图谱检测结果如下：
LCMS m/z 379(M-OH)，1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.70(s,1H),7.61(d,1H),7.59(d,1H),7.45(t,2H),3.73～3.47(m,2H),2.40(d,3H),2.29～2.01(m,3H),1.94～1.04(m,8H),0.94～0.59(m,7H)。
实施例12
在冰浴条件下，将化合物哌啶-3-甲酸乙酯(1g，5.2mmol)置于含有20ml DMF的反应瓶中，然后依次将呋喃羧酸(583mg，5.2mmol)、NMM(1.58g，15.6mmol)、TBTU(2g，6.24mmol)加入反应瓶中，常温反应100分钟后终止。向反应体系中加入饱和碳酸氢钠水溶液并搅拌5分钟，用乙酸乙酯萃取后分液，然后用1N的盐酸洗乙酸乙酯相后分液，最后用水洗。将乙酸乙酯相收集并加入无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋干得到白色油状物1.4g。
向该白色油状物中加入20ml无水甲醇以及过量的NaOH，常温下反应80分钟后终止，减压旋干，向旋蒸残余物中加水使其溶清，乙酸乙酯萃取，用1N的盐酸对乙酸乙酯相近行酸化后分液，收集乙酸乙酯相并加无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋干后得到150mg白色固体粉末。
该白色固体粉末的结构为：
向含有5ml N，N-二甲基甲酰胺的茄形瓶中，加入原料三(255mg，0.672mmol)，然后冰浴下加入DIPEA(234.46，1.814)，然后依次加入白色固体粉末(150mg，0.672mmol)，TBTU(323.7mg，1.008mmol)，冰浴下反应4个小时后加水终止，然后加乙酸乙酯萃取，对乙酸乙酯相使用1％的磷酸水溶液进行碱化并分液，然后使用2％的碳酸钾水溶液对乙酸乙酯相进行酸化并分液，最后水洗后分液，收集乙酸乙酯相并加入无水硫酸钠进行干燥，过滤，减压旋蒸，得到360mg白色泡沫状固体。
向白色泡沫状固体(360mg，0.765mmol)中加入4ml正己烷、4ml无水甲醇以及2ml1N的盐酸，最后称取(312mg，3mmol)的异丁基硼酸。常温反应48小时后分液，弃去正己烷相。减压旋蒸甲醇-水相。向旋蒸残余物中，加入碳酸氢钠饱和水溶液搅拌5分钟，乙酸乙酯萃取，收集乙酸乙酯相并加入无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋蒸得到浅黄色泡沫状固体粉末150mg，纯化后得到白色固体粉末成品110mg，产率：43％。该白色固体粉末成品即为成品12。
该成品12的结构为：该结构的图谱检测结果如下：
LCMS m/z 319(M-OH)，1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.73(s,1H),7.82(s,1H),6.97(t,1H),6.61(d,1H),4.27(d,2H),3.19～2.79(m,2H),2.53(d,1H),1.92(d,1H),1.77～1.50(m,3H),1.48～1.33(m,1H),1.32～1.10(m,3H),0.89～0.72(m,6H)。
实施例13
冰浴条件下，将化合物哌啶-3-甲酸乙酯(0.5g，2.59mmol)置于含有10ml DMF的反应瓶中，然后依次将2、4、5-三氟乙酸(0.5g，2.59mmol)、NMM(0.79g，7.77mmol)、TBTU(1g，3.1mmol)加入反应瓶中，常温反应4小时后终止。向反应体系中加入饱和碳酸氢钠水溶液并搅拌5分钟，用乙酸乙酯萃取后分液，然后用1N的盐酸洗乙酸乙酯相后分液，最后用水洗。将乙酸乙酯相收集并加入无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋干得到浅黄色油状物。
向该油状物的烧瓶中加入10ml无水甲醇，60mg氢氧化钠，常温下反应18小时后终止。减压旋干，加水溶解并用乙酸乙酯萃取后弃掉乙酸乙酯相，然后用1N的盐酸调至pH2～4，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋蒸，得到约430mg中间成品。
该中间成品的结构为：
向含有10ml N，N-二甲基甲酰胺的茄形瓶中，加入原料三(435.4mg，1.15mmol)，然后冰浴下加入DIPEA(408.3mg，3.16mmol)，然后依次加入中间成品(330mg，1.15mmol)，TBTU(554mg，1.73mmol)，冰浴下反应两小时25分钟后加水终止，然后加乙酸乙酯萃取，对乙酸乙酯相使用1％的磷酸水溶液进行碱化并分液，然后使用2％的碳酸钾水溶液对乙酸乙酯相进行酸化并分液，最后水洗后分液，收集乙酸乙酯相并加入无水硫酸钠进行干燥，过滤，减压旋蒸，得到560mg白色泡沫状固体。
然后向白色泡沫状固体中依次加入4mL正己烷，4mL无水甲醇，3mL 1N的HCl水溶液，最后加入746.2mg异丁基硼酸，常温反应21h后终止反应。分液，弃去正己烷相，减压旋蒸甲醇相，用1N的氢氧化钠水溶液对残余物进行碱化，并用乙酸乙酯萃取，收集乙酸乙酯相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋蒸得到340mg浅黄色泡沫状粉末，产率：45％。该浅黄色泡沫状粉末即为成品13。
该成品13的结构为：该结构的图谱检测结果如下：
LCMS m/z 397(M-OH)，1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.46(d,1H),7.37(s,1H),4.33(d,1H),4.03(dd,1H),3.96～3.62(m,3H),3.02(s,1H),2.82～2.60(m,1H),2.20(d,1H),1.94～1.49(m,4H),1.19(dd,4H),0.99～0.66(m,6H)。
实施例14
在冰浴条件下，将化合物3-哌啶甲酸(500mg，2.6mmol)置于含有10ml DMF的反应瓶中，然后依次将苯甲酸(320mg，2.6mmol)、NMM(789mg，7.8mmol)、TBTU(1.1g，3.12mmol)加入反应瓶中，常温反应16小时后终止。向反应体系中加入饱和碳酸氢钠水溶液并搅拌5分钟，用乙酸乙酯萃取后分液，然后用1N的盐酸洗乙酸乙酯相后分液，最后用水洗。将乙酸乙酯相收集并加入无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋干得到白色油状物600mg。向该白色油状物中加入10ml无水甲醇，(200mg，4.9mmol)NaOH，常温下反应直至原料反应完全后终止，减压旋蒸，向旋蒸残余物中加水使其溶清，乙酸乙酯萃取并弃去该乙酸乙酯相，用1N的盐酸对乙酸乙酯相进行酸化后分液，收集乙酸乙酯相并加无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋干后得到400mg白色片状固体。
白色片状固体结构为：
在冰浴下，向含有10ml二氯甲烷的茄形瓶中，加入原料三(538.18mg，1.42mmol)，然后冰浴下滴加DIPEA(893.7mg，3.8mmol)，然后依次加入白色片状固体(330mg，1.42mmol)，TBTU(684mg，2.13mmol)，冰浴下反应4个小时后终止。减压旋蒸，然后使用氯化铵饱和水溶液对旋蒸残余物进行酸洗，乙酸乙酯萃取，使用碳酸氢钠饱和水溶液对乙酸乙酯相进行碱化并分液，最后水洗后分液，收集乙酸乙酯相并加入无水硫酸钠进行干燥，过滤，减压旋蒸，得到700mg白色泡沫状固体。
向含有白色泡沫状固体(682mg，1.42mmol)的茄形瓶中加入5ml正己烷、5ml无水甲醇以及4ml 1N的盐酸，最后称取(579mg，5.68mmol)的异丁基硼酸，常温反应4天后终止反应。分液，弃去正己烷相。减压旋蒸甲醇-水相。向旋蒸残余物中，加入碳酸氢钠饱和水溶液，乙酸乙酯萃取，用1N的HCl水溶液对乙酸乙酯相进行酸化，水洗，收集乙酸乙酯相并加入无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋蒸得到190mg白色固体成品，产率：80％。白色固体成品为成品14。
成品14的结构为：该结构的图谱检测结果如下：
LCMS M/Z 329(M-OH)，1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.42(d,3H),7.38(s,2H),4.31(d,2H),3.02(s,2H),2.05～1.69(m,4H),1.62(s,2H),1.48～1.06(m,4H),0.80(s,6H)。
实施例15
在冰浴条件下，将化合物L-苯丙氨酸甲酯(5g，20mmol)，N-甲基吗啉，加入含有20mL的反应瓶中，降温至5-10℃，然后慢慢滴加苄基异氰酸酯(4g，30mmol)，常温反应过夜。经TLC检测原料反应完全后终止。将反应液加入稀盐酸调pH至5-6，分液后饱和碳酸氢钠水溶液洗两次，无水硫酸镁干燥，过滤，30℃减压旋蒸，得到油状物。将该油状物(2g，6.4mmol)加入10ml无水甲醇中溶清，然后加入氢氧化钠(512mg，12.8mmol)，45℃加热5小时后终止反应，45℃减压浓缩后加入乙醇搅拌30min。过滤，烘干，然后加入5mL水，调pH至5-6，乙酸乙酯萃取，无水硫酸镁干燥，过滤，45℃减压旋蒸，得到1.2g泡沫状固体。
称取硼酯三氟乙酸盐A(670mg,1.68mmol)，加入含有5ml二氯甲烷的反应瓶中。冰浴下将二异丙基乙胺(500mg，3.88mmol)溶于少量二氯甲烷中，慢慢滴加入反应瓶中，搅拌5分钟，加入上述方法得到的泡沫状固体(500mg，1.68mmol)，最后加入TBTU(650mg，2mmol)，冰浴下反应1.5小时后终止反应。反应液浓缩后加水，调pH至3-4，乙酸乙酯萃取两次，无水硫酸镁干燥，过滤，30℃减压旋蒸得到泡沫状固体。将该固体溶于4mL甲醇，3mL正己烷中并搅拌，3ml 1N盐酸，最后加入(400mg，4mmol)异丁基硼酸，35℃反应16h后终止反应。将反应液浓缩后加入乙酸乙酯萃取3次，无水硫酸镁干燥，过滤，减压旋蒸得到120mg固体粉末，产率：29％。该固体粉末即为成品15。
成品15的结构为：该结构的图谱检测结果如下：
LCMS M/Z 394(M-OH),1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.92～8.70(m,1H),7.28～7.00(m,10H),6.70(d,1H),6.45～6.20(m,1H),4.52(dd,1H),3.72～3.20(m,2H),3.15～2.73(m,2H),2.70～2.51(m,1H),1.68～1.43(m,1H),1.37～1.05(m,2H),0.90～0.68(m,6H)。
实施例16
将L-苯丙氨酸甲酯(5g，23mmol)、N-甲基吗啉(5.4g,53mmol)、DCM 20mL加入反应瓶中并迅速降温至5-10℃，然后慢慢滴加3-甲基苄基异氰酸酯(3.7g，28mmol)，常温反应4h后终止。向反应液中加入水并调pH至3-4，二氯甲烷萃取两次，分液后，将有机相用饱和碳酸氢钠水溶液清洗两次，收集有机相并用无水硫酸镁干燥，过滤，减压旋蒸得到油状物，最后使用石油醚：乙酸乙酯以5比1的比例，将其分散成固体，抽滤，并用石油醚洗涤滤饼多次，得到白色固体粉末。将以上所得固体加入25mL无水甲醇中，加热至50℃，溶清后再加入氢氧化锂(1.1g,46mmol)，50℃下，反应0.5小时后终止，过滤，乙酸乙酯反复清洗滤饼。向该滤饼中加入水溶清后，调pH至3-4，固体析出。过滤，烘干后得到4.3g白色固体。
取白色固体(500mg，1.8mmol)、硼酯三氟乙酸盐A(690mg，1.8mmol)、TBTU(700mg，2mmol)、DCM 5mL加入反应瓶中并迅速降温至-5℃，将二异丙基乙胺(520mg，4mmol)溶于少量二氯甲烷中，慢慢滴加入反应液中。常温反应5小时后终止反应。向反应液中加水并调pH至3-4，分液后将有机相用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次。收集有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，30℃减压旋蒸至泡沫状。取该泡沫状固体粉末500mg置于反应瓶中，然后依次加入4mL无水甲醇、1.3mL 2.5N HCl，3mL正己烷，常温反应过夜。经TLC监测，原料反应完全后终止反应。向反应液中加入5mL水，乙酸乙酯萃取3次，收集乙酸乙酯相并用无水硫酸镁干燥，过滤，45℃减压旋蒸，得到泡沫状固体粉末90mg，产率：12％。该泡沫状固体粉末即为成品16。
成品16的结构为：该结构的图谱检测结果如下：
LCMS M/Z 394(M-OH),1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.92～8.70(m,1H),7.32～7.00(m,9H),6.70(d,1H),6.55～6.25(m,1H),4.58(dd,1H),3.72～3.25(m,2H),3.10～2.73(m,2H),2.73～2.56(m,1H),2.32～2.07(m,3H),1.68～1.43(m,1H),1.40～1.09(m,2H),0.93～0.70(m,6H)。
蛋白酶体活性检测：
蛋白酶体可催化底物多肽Suc-Leu-Val-Tyr-AMC(简写Suc-LLVY-AMC,Suc表示琥珀酰基，AMC表示7-酰胺-4-甲基香豆素)水解，释放具有荧光的自由AMC(Ex:348nm,Em:440nm)。因而，通过测定加入不同浓度化合物后蛋白酶体催化底物得到成品的荧光值，计算化合物抑制蛋白酶体活性的IC50值。
本检测中所用兔20S蛋白酶体购自Calbiochem公司，蛋白酶体活性检测试剂盒(包括荧光底物和缓冲液)购自Chemicon公司。实验反应体系为100μL，蛋白酶体1ng/μL，底物(Suc-LLVY-AMC)30μM，化合物(抑制剂)1μL。
根据蛋白酶体活性检测试剂盒的说明，利用全波长酶标仪(Thermo varioskanflash)检测348nm/440nm荧光值，根据荧光值计算出化合物抑制蛋白酶体活性的IC50(μM)值。由于检测方法和计算方法均为现有技术，因此不再赘述。并采用上述相同的检测方法检测出现有化合物乳胞素(Lactacystin)的活性，检测结果如表1所示。
表1
| 成品 | 活性 | 成品 | 活性 | 成品 | 活性 |
| 成品1 | 2.4 | 成品2 | 1.4 | 成品3 | 2.1 |
| 成品4 | 8.4x10-1 | 成品5 | 9.4x10-1 | 成品6 | 7.6x10-1 |
| 成品7 | 1.7 | 成品8 | 1.3 | 成品9 | 2.3 |
| 成品10 | 8.1x10-2 | 成品11 | 6.9x10-1 | 成品12 | 1.1 |
| 成品13 | 5.3x10-2 | 成品14 | 4.0x10-1 | 成品15 | 1.2x10-4 |
| 成品16 | 8.9x10-4 | Lactacystin | 4.5x10-2 |
通过上述试验结果可知：对本发明的新型硼酸类化合物均对蛋白酶体有抑制作用。且本发明中不同位置的取代基团对活性的影响差异非常显著，即采用不同的基团进行取代以及在不同位点上取代时，化合物对蛋白酶体有抑制的活性差异较大。通过上述试验证明，当式Ⅰ中R为时，本发明的化合物活性极高。
以上所述的具体实施方式，对本发明的目的、技术方案和有益效果进行了进一步详细说明，所应理解的是，以上所述仅为本发明的具体实施方式而已，并不用于限定本发明的保护范围，凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (3)
1.二肽硼酸化合物，其特征在于，为式Ⅰ所示的结构，
式Ⅰ：所述R为
所述X为氮原子；所述R1为取代或非取代的C l～10的烷酰基、C l～10的烷氧酰基、苯磺酰基、苯酰基、萘酰基或杂环酰基，该R1的取代基为C l～4的烷基、C l～4的烷氧基、卤素或C l～4的卤代烷基。
2.根据权利要求1所述的二肽硼酸化合物，其特征在于，所述杂环酰基中的杂原子为N、S或O。
3.根据权利要求1所述二肽硼酸化合物的制备方法，其特征在于，所述化合物的合成路线为：
其中，原料一为原料二为R1Cl，原料三为所述X为氮原子，R1为取代或非取代的C l～10的烷酰基、C l～10的烷氧酰基、苯磺酰基、苯酰基、萘酰基或杂环酰基，该R1的取代基为C l～4的烷基、C l～4的烷氧基、卤素或C l～4的卤代烷基。
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