CN104586776B - 以硼替佐米为活性成分的制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

一种以硼替佐米为活性成分的制剂，含有硼替佐米、增溶剂和赋型剂，其中赋形剂选自于甘露醇、低分子右旋糖酐、乳糖、山梨醇和葡萄糖之一种或几种。本发明提供的以硼替佐米为活性成分的制剂，具有复溶性好，总杂质小于0.4%，解决硼替佐米制备过程中溶解速度慢的问题，提高硼替佐米制剂的稳定性，并将有关物质降低至较低水平（40℃加速3个月后总相关物质小于0.7%）。

Description

以硼替佐米为活性成分的制剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种药物组合物，尤其涉及一种以硼替佐米为活性成分的冻干粉制剂及其制备方法。

背景技术

硼替佐米（Bortezomib），其化学名为[(1R)-3-甲基-1-[[(2S)-1-氧代-3-苯基-2-[(吡嗪碳酰)氨基]丙基]氨基]丁基]硼酸（CAS：179324-69-7），是由美国MillenniumPharmaceuticals公司首次研发，并于2003年5月上市销售的一种蛋白酶体抑制剂，用于治疗复发性和难治性多发性骨髓瘤。硼替佐米对酸、碱均不稳定，易于氧化分解，也易于水解（CN103142509），且对热比较敏感，不宜采用终端灭菌工艺。因此，难以将其制成注射水针剂，而大都采用无菌冻干粉针剂。

万珂（velcade）是硼替佐米制剂的常见商品名，市售规格为1mg和3.5mg。由于硼替佐米的不稳定性，易引起杂质的增加。另一方面，硼替佐米水中溶解度较低，溶于水的速度很慢，给制剂制备过程带来了很大困难。美国FDA资料显示，原研厂家以叔丁醇作为增溶剂，但相关验证表明，其也并未完全解决硼替佐米稳定性差，对于酸、碱和温度敏感等问题。

中国发明专利申请201310139272.5提供了一种硼替佐米的药物组合物及其制备方法，其采用了硼替佐米、叔丁醇、氯化钠和赋形剂以质量比为1∶0.5∶1～5∶5～20的技术方案，所得的冻干制剂的在水中的溶解速度在20秒左右，有关物质含量也远低于对照药剂，稳定性显著提高。

但因国内尚没有药用的叔丁醇提供，也没有叔丁醇的药用标准，更缺乏其临床安全数据，以此向CFDA申报该品种药品难度亦大。用叔丁醇制备冻干粉针剂还容易残留在制剂中，还可能存在临床用药安全性隐患。为此，一些技术人员进行了探索与尝试。

中国发明专利申请201310139272.5提供了一种含硼替佐米的冻干组合物及其制备方法，其利用添加有甘露醇的叔丁醇与注射用水的混合溶剂，显著增加了硼替佐米的溶解速率，即通过物料的不同添加顺序进一步提高硼替佐米的溶解速率。还利用充氮环境有效避免了主药成分与有氧环境的接触，降低了最终成品的有关物质和总杂含量。该冻干组合物虽然以硼替佐米和甘露醇为主要组分，叔丁醇残留量也不高于1.5%，但仍未能避免对叔丁醇使用的依赖。

中国发明专利申请201310070127.6提供了一种注射用硼替佐米药物组合物，该组合物中含有质量比为1∶2-100的硼替佐米和氨基酸。所得制剂虽有效提高硼替佐米溶解度（平均约15秒），改善了现有制剂稳定性，但其制备过程仍以40%-100%的叔丁醇为溶剂。

为了避免叔丁醇引起的临床用药风险，中国发明专利申请201110134281.6提供了一种硼替佐米冻干粉针及其制备方法，其以硼替佐米、赋形剂、抗氧剂和pH调节剂制成冻干制剂。但在处方中引入了抗氧剂，其在制备过程中，将硼替佐米与赋型剂、抗氧剂混合研磨的方法，以加快硼替佐米的溶解速度，但作用并不明显。

因此，为了符合药品申报的规范，仍有必要对硼替佐米制剂处方进行研究，以其找到一种现实可行，有利于药品申报的技术方案。

发明内容

本发明的一个目的是提供一种以硼替佐米为活性成分的制剂，解决硼替佐米水溶性差、冻干品复溶后澄清度差等问题，在实现避免使用叔丁醇的同时，还兼顾硼替佐米的溶解度和稳定性。

本发明的另一个目的是提供一种以硼替佐米为活性成分的冻干粉制剂，以解决硼替佐米制备过程中溶解速度慢的问题，提高硼替佐米制剂的稳定性，并将有关物质降低至较低水平。

本发明的再一个目的是提供一种以硼替佐米为活性成分的制剂的制备方法，以提高硼替佐米的溶解速度和稳定性。

在本发明提供的制剂中，硼替佐米为活性成分，也称主药，其含量为制剂总重量为2wt%～20wt%。

在本发明提供的制剂中，其优先选择冻干粉制剂，尤其是冻干粉针剂。在这类制剂的制备或生产过程中，通常需要一类被本领域技术人员称为赋形剂的辅料，如：但不仅限于甘露醇、右旋糖酐-40、乳糖、山梨醇和葡萄糖等。这些辅料单独或任意几种应用于本发明的各个实施方案中。这些赋形剂的用量优先选择硼替佐米所用重量的5倍～50倍。

在本发明提供的制剂中，还需要加入一类被本领域技术人员称为增溶剂的辅料。如本领域技术人员所了解的，各种物质具有相似相容的特性，各种物质均可能作为增溶剂使用，而并非是对某一类或某几类物质的特指。根据实际技术内容的不同，其具体选择哪一种物质作为增溶剂仍难以直接确定。就本发明的各个实施方案，主要涉及醇类、酸类和碱类等物质作为增溶剂。

本法涉及的醇类应理解为一类其上氢原子被一个、二个或多个羟基取代的有机化合物或聚合物，如：但不仅限于脂肪烃、脂环烃和芳香烃，以及由这些单体聚合而成的聚合物。较为常见的聚合物如：但不仅限于聚乙二醇、聚乙烯醇及其衍生物。

本发明涉及的酸类应理解为能释放出质子的或作为亲电试剂或电子受体的物质，其可分为有机酸和无机酸，能与碱反应生成盐。常见的有机酸如：但不仅限于甲酸、醋酸、柠檬酸和苯甲酸等。常用的无机酸如：但不仅限于盐酸、磷酸和硫酸等。

本发明涉及的碱类应理解为与酸相对的一类物质，其溶液状态的pH值大于7。常用的如：但不仅限于氢氧化物、氨，以及溶液的pH值大于7的盐，如：但不仅限于碳酸钠、碳酸氢钠和醋酸钠。

本发明涉及的以醇类及其80w/v%-100%w/v水溶液为增溶剂的物质如：但不仅限于乙醇、聚乙二醇-400和聚乙二醇-600。其所用量为硼替佐米重量的100倍～300倍，优先选择100倍～150倍，如：硼替佐米的重量为1g时，所用醇类或其醇的水溶液的体积为100g。

本发明涉及的以浓度为1M～8M酸类的水溶液为增溶剂，优选选择浓度为3M～5M的水溶液。这些适用的酸类如：但不仅限于盐酸、磷酸和醋酸等。以溶液所含酸的量计算，其用量为硼替佐米所用重量的0.5倍～1.0倍。

本发明涉及的以浓度为0.02M～0.5M碱类的水溶液为增溶剂，优选选择浓度为0.05M～0.1M的水溶液。这些适用的碱类如：但不仅限于氢氧化钠、氢氧化钾和醋酸钠等。以溶液所含碱的量计算，其用量为硼替佐米所用重量的0.1倍～0.3倍。

作为制剂，尤其针剂、粉剂和冻干剂的制备和生产过程，在最后阶段调节合适的pH是一项重要且基础性的工作。在本发明的各个实施方案中，pH范围为3.0～7.0，优先选择pH范围为3.2～6.0，更优选pH范围为3.4～5.5。调节pH范围所适用的物质如：但不仅限于氢氧化钠、盐酸、磷酸、碳酸钠、碳酸氢钠、硼酸和硼酸钠等。调节pH范围所应用的物质不得限定本发明。

本发明提供的一种以硼替佐米为活性成分的制剂，含有硼替佐米、增溶剂和赋型剂。

本发明提供的另一种以硼替佐米为活性成分的制剂，含有硼替佐米、赋形剂和选自于醇类及其80w/v%～100%w/v水溶液、1M～8M酸类的水溶液或0.02M～0.5M碱类的水溶液。

为了提高硼替佐米的溶解速度和稳定性，本发明还提供一种制备方法，以制取各个实施方案所获得的制剂。

先将硼替佐米溶于增溶剂中，然后与溶解有赋形剂的注射用水（如：处方全量的60%～80%）混合，以诸如搅拌或超声的方式使其溶解；接着按溶液的体积加入针（剂）用活性炭（如：至含量0.2w/v%），搅拌（如：10分钟～15分钟），过滤；收取滤液，并补加注射用水至处方全量，搅拌均匀，并调pH为3.0～7.0得药液。

由于硼替佐米不稳定，对光、热、湿和温度均敏感，因此优先选择以冷冻干燥工艺将上述所得药液制备成冻干粉针剂。其具体方法如：按冻干粉制剂的常规操作，将所得药液经0.22μm滤膜过滤，灌装于西林瓶内，半加塞，置冻干机内按相关工艺（如：板温降至-25℃，并保温0.5h～2h，再降至-45℃±5℃，并维持1h～3h，预抽真空，板温升至-30℃±5℃，保温8h～15h，再升温至25℃，保温2h～6h，充氮气，压塞，出箱，轧盖）进行冷冻干燥。

研究还发现，硼替佐米水溶液中分解的最主要原因是氧化破坏。因此，本发明提供的制备方法中，涉及硼替佐米制剂制取的操作过程（包括药液的配置、分装和冻干等各个环节），均在惰性气体（如：氮气）保护下进行，使其与氧气隔离。即将硼替佐米溶于增溶剂中开始，至获得冻干粉针剂的全过程的各个环节。

一种获得溶解有赋形剂的注射用水的方法，将赋型剂溶于80%处方全量的热注射用水中， 搅拌至全部溶解，加入针（剂）用活性炭至含量0w/v%～0.5w/v%，保温并搅拌（如：15分钟），过滤脱炭，冷却至15℃±5℃即得。

本发明技术方案实现的有益效果：

本发明提供的以硼替佐米为活性成分的制剂，处方简单，不使用含叔丁醇类毒性溶剂。所用醇类（如：无水乙醇）符合药典规范，可用于注射，其含量也在允许的范围内，显著降低了用药的隐患。经验证，本发明提供的硼剂佐米制剂，复溶性好，溶解小于10秒，总杂质小于0.4%，40℃加速3个月后总相关物质小于0.7%。

本法发明以酸、碱或其水溶液，其经最后的pH调整后均可形成盐。如同氯化钠注射剂，不仅常用，且也在允许范围内。

本发明提供的制剂处方有效解决了制备中硼替佐米溶解度低的问题，使制备过程明显缩短，不需对主要进行加热处理，低温下即可配制硼替佐米溶液，但可依据情况选用超声来加速硼替佐米的溶解，通常只需几分钟可得到全溶溶液。制备过程采用惰性气体保护的手段，有效解决药物由于配制时间长和配制中氧化分解的问题。冻干制剂为干燥固态，并采用了惰性气体进行保护，可使制剂稳定。

具体实施方式

以下详细描述本发明的技术方案。本发明实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的精神和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围中。

本发明所用的试剂若未明确指明，则均购自于西格玛－奥德里奇（Sigma-Aldrich）。

实施例1。

称取甘露醇35g溶于1600ml（即处方全量的80%）的热注射用水中，搅拌至全部溶解，加入3.2g针用活性炭，保温，搅拌15分钟，过滤脱炭，冷却至15℃，备用。

在氮气保护下，称取硼替佐米溶于3.5g，用14ml5M的盐酸溶液使溶解（放置即可溶解），再将硼替佐米溶液于搅拌下缓慢滴加入含有甘露醇的注射用水溶液中，并超声3min，即可全部溶解。

接着加入针用活性炭至含量0.05w/v%，搅拌10分钟，过滤脱炭。滤液补加注射用水至2000ml（即处方全量），搅拌均匀，并调pH为3.46。

最后按如下方法制得冻干粉针剂：用0.22μm滤膜过滤，灌装于西林瓶内，每瓶含硼替佐米3.5mg，半加塞，置冻干机内按下列工艺进行冷冻干燥：板温降至-25℃，并保温120分钟，再降至-45℃，并维持120分钟，预抽真空，板温升至-25℃，保温10h，再升温至25℃，保温3h，充氮气，压塞，出箱，轧盖。

冻干粉直接按标准JX20090108测定，测定结果见表1。

实施例2

称取甘露醇17g溶于1600ml（即处方全量的80%）的热注射用水中，搅拌至全部溶解，加入5g针用活性炭，保温，搅拌15分钟，过滤脱炭，在氮气保护下冷却至15℃，备用。

在氮气保护下，称取硼替佐米溶于3.5g，用140ml0.1M的氢氧化钠溶液使溶解，再将硼替佐米溶液于搅拌下加入含有甘露醇的注射用水溶液中，搅拌使均匀。

接着加入针用活性炭至含量0.1w/v%的，搅拌15分钟，过滤脱炭。所得滤液补加注射用水至2000ml（即处方全量），搅拌均匀，并调pH为5.45。

最后按如下方法制得冻干粉针剂：用0.22μm滤膜过滤，灌装于西林瓶内，每瓶含硼替佐米3.5mg，半加塞，置冻干机内按下列工艺进行冷冻干燥：板温降至-25℃，并保温120分钟，再降至-45℃，并维持120分钟，预抽真空，板温升至-25℃，保温10h，再升温至25℃，保温3h，充氮气，压塞，出箱，轧盖。

冻干粉直接按标准JX20090108测定，测定结果见表1。

实施例3

称取甘露醇70g溶于1200ml（即处方全量的60%）的热注射用水中，搅拌至全部溶解，过滤，在氮气保护下冷却至15℃，备用。

在氮气保护下，称取硼替佐米溶于3.5g，用450ml无水乙醇使溶解；将硼替佐米溶液于搅拌下加入含有甘露醇的注射用水溶液，搅拌使均匀。

滤液补加注射用水至2000ml（即处方全量），搅拌均匀，并调pH为4.25。用0.22μm滤膜过滤，灌装于西林瓶内，每瓶含硼替佐米3.5mg，半加塞，置冻干机内按下列工艺进行冷冻干燥：板温降至-25℃，并保温120分钟，再降至-45℃，并维持120分钟，预抽真空，板温升至-35℃，保温15h，再升温至25℃，保温3h，充氮气，压塞，出箱，轧盖。

冻干粉直接按标准JX20090108测定，测定结果见表1。

实施例4

取右旋糖酐-40，称取70g溶于1600ml的热注射用水中，搅拌至全部溶解，加入0.9g针用活性炭，保温，搅拌15分钟，过滤脱炭，冷却至15℃，备用。

在氮气保护下，称取硼替佐米溶于3.5g，用14ml5M的盐酸溶液使溶解；将硼替佐米溶液于搅拌下缓慢加入含有右旋糖酐的注射用水溶液中，并超声3min，即可全部溶解。

接着加入针用活性炭至含量0.05w/v%，搅拌15分钟，过滤脱炭。滤液补加注射用水至2000ml（即处方全量），搅拌均匀，并调pH为3.72。

用0.22μm微孔滤膜过滤，灌装于西林瓶内，每瓶含硼替佐米3.5mg，半加塞，置冻干机内按下列工艺进行冷冻干燥：板温降至-25℃，并保温120分钟，再降至-45℃，并维持120分钟，预抽真空，板温升至-25℃，保温12h，再升温至25℃，保温3h，充氮气，压塞，出箱，轧盖。

冻干粉直接按标准JX20090108测定，测定结果见表1。

实施例5

称取甘露醇17g溶于1600ml（即处方全量的80%）的热注射用水中，搅拌至全部溶解，加入1.6g针用活性炭，保温，搅拌15分钟，过滤脱炭，冷却至15℃，备用。

在氮气保护下，称取硼替佐米溶于3.5g，用32ml3M的盐酸溶液使溶解，再将硼替佐米溶液于搅拌下缓慢滴加入含有甘露醇的注射用水溶液中，并超声5min，即可全部溶解，得药液。

药液调pH为4.46，过滤，滤液补加注射用水至2000ml（即处方全量），搅拌均匀。

最后按如下方法制得冻干粉针剂：用0.22μm滤膜过滤，灌装于西林瓶内，每瓶含硼替佐米3.5mg，半加塞，置冻干机内按下列工艺进行冷冻干燥：板温降至-25℃，并保温120分钟，再降至-50℃，并维持60分钟，预抽真空，板温升至-30℃，保温10h，再升温至25℃，保温6h，充氮气，压塞，出箱，轧盖。

冻干粉直接按标准JX20090108测定，测定结果见表1。

实施例6

称取硼替佐米3.5g、甘露醇105g、亚硫酸氢钠0.7，混合研磨8分钟，加2700ml注射用水，搅拌直至全部溶解，加2.7g针用活性炭，搅拌15分钟，脱炭过滤。滤液补加注射用水到3500ml，搅拌均匀，用1M的氢氧化钠调pH为6.0，用0.22μm滤膜过滤，灌装于西林瓶内，每瓶含硼替佐米3.5mg，半加塞，置冻干机内按下工艺进行冷冻干燥：板温降至-25℃，并保温120分钟，再降至-45℃，并维持120分钟，预抽真空，板温升至-20℃，保温12h，再升温至25℃，保温3h，充氮气，压塞，出箱，轧盖。

本实施例制得的冻干粉，作为对比例，同样按标准JX20090108测定，测定结果见表1。

表1

Claims (3)

1.一种以硼替佐米为活性成分的制剂的制备方法，其步骤如下：

先将硼替佐米溶于增溶剂中，然后与溶解有赋形剂的注射用水混合，并使其溶解；接着按溶液的体积加入针用活性炭至含量0w/v％～0.2w/v％，搅拌，过滤；收取滤液，并补加注射用水至处方全量，搅拌均匀，并调节药液pH值至3.0～7.0；

将所得药液制成冻干粉制剂；

所述增溶剂选自于0.02M～0.5M碱类的水溶液；所述的碱类选自于氢氧化钠、氢氧化钾和醋酸钠之一种或几种；

以所述碱类的水溶液所含碱的量计算，用量为硼替佐米所用重量的0.1倍～0.3倍；

所述赋形剂选自于甘露醇、右旋糖酐-40、乳糖、山梨醇和葡萄糖之一种或几种。

2.根据权利要求1所述的以硼替佐米为活性成分的制剂的制备方法，其特征在于所述溶解有赋形剂的注射用水的制备方法为：将所述赋形 剂溶于80％处方全量的热注射用水中，搅拌至全部溶解，加入针用活性炭至含量0w/v％～0.5w/v％，保温并搅拌，过滤脱炭，冷却至15℃±5℃即得。

3.根据权利要求1所述的以硼替佐米为活性成分的制剂的制备方法，其特征在于所述赋形剂的用量为硼替佐米所用重量的5倍～50倍。