CN104414982A

CN104414982A - 一种硼替佐米冻干粉针剂及其制备方法

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Publication number: CN104414982A
Application number: CN201310383198.1A
Authority: CN
Inventors: 赵志全; 郝贵周; 邵杰; 范锋; 吴善霞
Original assignee: Shandong New Time Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Shandong New Time Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2013-08-28
Filing date: 2013-08-28
Publication date: 2015-03-18
Anticipated expiration: 2033-08-28
Also published as: CN104414982B

Abstract

本发明提供了一种硼替佐米冻干粉针剂及其制备方法，所述的冻干粉针剂含硼替佐米和甘露醇，不含有机溶剂。其制备方法如下：硼替佐米溶解在甲醇中，加入甘露醇，分散均匀，干燥除去甲醇，得到硼替佐米甘露醇混合物；将此混合物加入注射用水中，搅拌完全溶解，氢氧化钠调节药液pH至4.0～7.0；配制好的溶液经0.22μm微孔滤膜过滤，得滤液；将滤液装入到注射剂瓶中，冷冻干燥，压塞，轧盖，包装，得到冻干粉针剂。本发明将甘露醇加入到硼替佐米的甲醇溶液中，使硼替佐米与甘露醇充分反应，完全形成复合物，大大提高了硼替佐米的溶解度，缩短了配药时间，且产品复溶迅速。

Description

一种硼替佐米冻干粉针剂及其制备方法

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体而言，涉及一种硼替佐米冻干粉针剂及其制备方法。

背景技术

硼替佐米(Bortezomib，PS-341)，商品名万珂(Velcade)，是由美国Millennium制药公司研发的新型抗肿瘤药物。该药通过阻断细胞内多种调控细胞凋亡及信号传导的蛋白质的降解，导致肿瘤细胞死亡。大量研究发现，硼替佐米对多种肿瘤，尤其是血液肿瘤中的多发性骨髓瘤、套细胞型淋巴瘤及其他B细胞类型淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤有较强的抗肿瘤活性。

易文渊等在《蛋白酶体抑制剂逆转肿瘤多药耐药的研究进展》(《国外医学药学分册》，2007年4月，第34卷第2期)中指出，硼酸肽类包括硼替佐米(bortezomib，VelcadeTM，PS-341)、dansyl-phenylalanyl-1eucyl-boronic acid(DFLB)等，比醛肽类具有更强的蛋白酶体抑制作用。此类抑制剂作用可逆，与活性位点结合与解离的速度均较慢，在体内作用时间长，不易氧化失效，代谢稳定。此外，硼酸肽类比醛肽类更具选择性，是很弱的硫醇蛋白酶抑制剂。因此，硼酸肽类是比较理想的蛋白酶体抑制剂。其中，PS-341选择性高，副作用小，是第一个应用于临床研究的蛋白酶体抑制剂。

目前仅有注射用粉针上市，规格为1mg和3.5mg，由于硼替佐米水溶性差、易于氧化。因此在药物制备过程中存在两大难点，一是主药难溶；二是容易氧化，成品中氧化杂质含量高。现有制剂复溶后澄明度较差，且随着放置时间增加杂质增加很快，给用药带来一定的安全隐患。

CN102784114A采用将硼替佐米与多元醇类赋形剂混合研磨的方法，使两者在研磨过程中充分混合，加入注射用水后形成均匀的混悬液，搅拌十几分钟可以全部溶解，避免了加热、超声等方法的使用，可以有效避免药品杂质在配药过程中的增大。同时为了增加稳定性，另外加入了抗氧剂。但研磨增加了药物被污染的机会，同时抗氧剂的加入给临床用药带来安全性隐患。

CN103212055A公开了一种硼替佐米的药物组合物及其制备方法，药物组合物中含有硼替佐米、叔丁醇、氯化钠和赋形剂，叔丁醇使硼替佐米快速地溶解，从而快速和甘露醇等多元醇类赋形剂反应形成更加稳定的硼酸酯，解决了硼替佐米冻干粉针剂本身的稳定性问题；而药物活性成分氯化钠的添加，则使其充分保证了体内正常的生理、生化活动和功能。加入了叔丁醇，且有微量残留，会给患者带来安全隐患。

CN103070835A公开了一种硼替佐米的冻干组合物，以及这种冻干组合物的制备方法，利用添加有甘露醇、叔丁醇的混合溶剂，显著增加了硼替佐米的溶解速率，同时通过物料的添加顺序可以进一步提高硼替佐米的溶解速率。但同样含有有机溶剂残留，且配药时首先对叔丁醇进行了加热，并制成了水溶液，水加入过早不利于硼替佐米的溶解。

CN103142509A提供一种硼替佐米药物组合物，所述药物组合物包含质量比为1:2～100的硼替佐米和氨基酸。本发明可有效提高硼替佐米溶解度。但氨基酸本身具有药效，同样给患者用药带来隐患。

CN201080004118.1发明中采用硼替佐米和氨基丁三醇制成冻干剂，其中氨基丁三醇支撑剂，同时具有一定助溶作用，经试验证明溶解效果较好。但是采用氨基丁三醇作为助溶剂存在以下缺点：首先，氨基丁三醇本身为碱性，需要再次用酸调节至人体可接受的PH范围，硼替佐米在水溶液中，在酸、碱条件下易发生降解使有关物增高；其次，进行调节时如果发生超出PH值7.6～8.4范围时则会有硼替佐米析出，且此析出是不可逆的。

WO2010114982公开了一种冻干制剂包括硼替佐米或药学上可接受的盐或酯、包合物、至少一种调理剂和表面活性剂。该发明是通过加入包合物和表面活性剂来增加药物溶解性的，对于提高药物溶解度起到一定效果，但是加入了大量辅料，大大增加了复溶液体量，引起输注不便，另外表面活性剂具有一定毒性和刺激性。

硼替佐米可以与多元醇类如甘露醇、葡萄糖、聚乙二醇等形成硼酸酯，但将硼替佐米加入到多元醇溶液中并不能快速反应，需要使用加热、超声等方法加快其反应，而加热会导致硼替佐米降解，杂质增多，超声时间过长也会出现同样的问题。而且由于硼替佐米本身溶解度较小，仅为3mg/mL左右，在水中溶解需要较长时间。在生产过程中为了使硼替佐米较快溶解，通常也采用加热、超声等方法，然而这些方法都会导致杂质增加，影响药物稳定性。

现有技术中，均未能从根本上解决药物复溶困难的问题，即使在灌装前溶解度良好，但复溶需要较长时间，给临床应用带来不便。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明第一个目的是提供一种不含抗氧剂，不含有机溶剂，复溶迅速，稳定性好的硼替佐米冻干粉针剂。

本发明第二个目的是提供一种硼替佐米冻干粉针剂的制备方法。

具体而言，本发明是通过如下技术方案实现的：

一种硼替佐米的冻干粉针剂，含有硼替佐米、甘露醇。

优选地，所述硼替佐米、甘露醇的质量比为1：5～30。

进一步优选地，所述硼替佐米与甘露醇的重量比为1：8～12。

所述硼替佐米冻干粉针剂可以按照如下方法制备：

硼替佐米溶解在甲醇中，加入甘露醇，分散均匀，干燥除去甲醇，得到硼替佐米甘露醇混合物；将此混合物加入注射用水中，搅拌完全溶解，氢氧化钠调节药液pH至4.0～7.0；配制好的溶液经0.22μm的微孔滤膜过滤，得滤液；将滤液装入到注射剂瓶中，冷冻干燥，压塞，轧盖，包装，得到冻干粉针剂。具体冻干工艺包括如下三个阶段：

预冻阶段：将搁板温度降至-50℃，迅速放入制品，待制品温度达-30℃后，继续保温6小时，保持箱内真空度为7Pa；

一次干燥阶段：保持箱内真空度为7Pa；以0.1～0.15℃/min的升温速度将搁板温度缓慢升至-6℃，保温待制品冰晶完全消失后，继续保温6-8小时；

二次干燥阶段：以0.1～0.2℃/min的升温速度将搁板温度缓慢升至25℃，保温2h，再以0.8～1℃/min的升温速度升温，待制品温度达40℃后，继续保温4小时。

与现有技术相比，本发明具有以下技术效果：

1）、本发明制备工艺简单，药物溶解及冻干后复溶迅速，产品质量稳定。

2）、本发明中，发明人创造性的将甘露醇加入到硼替佐米的甲醇溶液中，使硼替佐米与甘露醇充分反应，完全形成硼酸酯复合物，大大提高了硼替佐米的溶解度，明显缩短了配药时间，简化了生产过程，降低了杂质产生。

具体实施例

以下实施例进一步描述本发明的有益效果，实施例仅用于例证的目的，不限制本发明的范围，同时本领域普通技术人员根据本发明所做的显而易见的改变和修饰也包含在本发明范围之内。

实施例1

制备方法：

按上述处方量称取3.5g硼替佐米溶解在甲醇中，加入28g甘露醇，分散均匀，40℃干燥除去甲醇，得到硼替佐米甘露醇混合物；将此混合物加入注射用水中，搅拌完全溶解，氢氧化钠调节药液pH至4.0～7.0；配制好的溶液经0.22μm的微孔滤膜进行二次终端过滤除菌，得滤液；将滤液装入到注射剂瓶中，低温冷冻干燥，压塞，轧盖，包装，得到冻干粉针剂；

所述的低温冷冻干燥包括如下三个阶段：

预冻阶段：将搁板温度降至-50℃，迅速放入制品，待制品温度达-30℃后，继续保温6小时，保持箱内真空度为7Pa；一次干燥阶段：保持箱内真空度为7Pa；以0.15℃/min的升温速度将搁板温度缓慢升至-6℃，保温待制品冰晶完全消失后，继续保温8小时；二次干燥阶段：以0.2℃/min的升温速度将搁板温度缓慢升至25℃，保温2h，再以1℃/min的升温速度升温，待制品温度达40℃后，继续保温4小时。

实施例2

制备方法：

按上述处方量称取3.5g硼替佐米溶解在甲醇中，加入42g甘露醇，分散均匀，40℃干燥除去甲醇，得到硼替佐米甘露醇混合物；将此混合物加入注射用水中，搅拌完全溶解，氢氧化钠调节药液pH至4.0～7.0；配制好的溶液经0.22μm的微孔滤膜进行二次终端过滤除菌，得滤液；将滤液装入到注射剂瓶中，低温冷冻干燥，压塞，轧盖，包装，得到冻干粉针剂；

所述的低温冷冻干燥包括如下三个阶段：

一次干燥阶段：保持箱内真空度为7Pa；以0.1℃/min的升温速度将搁板温度缓慢升至-6℃，保温待制品冰晶完全消失后，继续保温6小时；

二次干燥阶段：以0.1℃/min的升温速度将搁板温度缓慢升至25℃，保温2h，再以0.8℃/min的升温速度升温，待制品温度达40℃后，继续保温4小时。

实施例3

制备方法：

按上述处方量称取1g硼替佐米溶解在甲醇中，加入30g甘露醇，分散均匀，35℃干燥除去甲醇，得到硼替佐米甘露醇混合物；将此混合物加入注射用水中，搅拌完全溶解，氢氧化钠调节药液pH至4.0～7.0；配制好的溶液经0.22μm的微孔滤膜进行二次终端过滤除菌，得滤液；将滤液装入到注射剂瓶中，低温冷冻干燥，压塞，轧盖，包装，得到冻干粉针剂；

所述的低温冷冻干燥包括如下三个阶段：

一次干燥阶段：保持箱内真空度为7Pa；以0.1℃/min的升温速度将搁板温度缓慢升至-6℃，保温待制品冰晶完全消失后，继续保温7小时；

实施例4

制备方法：

按上述处方量称取3.5g硼替佐米溶解在甲醇中，加入17.5g甘露醇，分散均匀，40℃干燥除去甲醇，得到硼替佐米甘露醇混合物；将此混合物加入注射用水中，搅拌完全溶解，氢氧化钠调节药液pH至4.0～7.0；配制好的溶液经0.22μm的微孔滤膜进行二次终端过滤除菌，得滤液；将滤液装入到注射剂瓶中，低温冷冻干燥，压塞，轧盖，包装，得到冻干粉针剂；

所述的低温冷冻干燥包括如下三个阶段：

实施例5

制备方法：

所述的低温冷冻干燥包括如下三个阶段：

一次干燥阶段：保持箱内真空度为7Pa；以0.5℃/min的升温速度将搁板温度缓慢升至-6℃，保温待制品冰晶完全消失后，继续保温6-8小时；

二次干燥阶段：以0.4℃/min的升温速度将搁板温度缓慢升至25℃，保温2h，再以0.7℃/min的升温速度升温，待制品温度达40℃后，继续保温4小时。

对比实施例1

制备方法：

将3.5g硼替佐米，加入42g甘露醇，加入注射用水中，搅拌完全溶解，氢氧化钠调节药液pH至4.0～7.0；配制好的溶液经0.22μm的微孔滤膜进行二次终端过滤除菌，得滤液；将滤液装入到注射剂瓶中，低温冷冻干燥，压塞，轧盖，包装，得到冻干粉针剂；

所述的低温冷冻干燥包括如下三个阶段：

预冻阶段：将搁板温度降至-50℃，迅速放入制品，待制品温度达-30℃后，继续保温5小时，保持箱内真空度为8Pa；一次干燥阶段：保持箱内真空度为6Pa；以0.5℃/min的升温速度将搁板温度缓慢升至-5℃，保温待制品冰晶完全消失后，继续保温4小时；二次干燥阶段：以0.5℃/min的升温速度将搁板温度缓慢升至18℃，保温2h，再以1℃/min的升温速度升温，待制品温度达37℃后，继续保温4小时。

对比实施例2

制备方法：

按上述处方量称取3.5g硼替佐米溶解在甲醇中，加入42g甘露醇，分散均匀；将此混合物加入注射用水中，搅拌完全溶解，氢氧化钠调节药液pH至4.0～7.0；配制好的溶液经0.22μm的微孔滤膜进行二次终端过滤除菌，得滤液；将滤液装入到注射剂瓶中，低温冷冻干燥，压塞，轧盖，包装，得到冻干粉针剂；

所述的低温冷冻干燥包括如下三个阶段：

对比实施例3

制备方法：

按上述处方量称取3.5g硼替佐米溶解在甲醇中，加入42g乳糖，分散均匀，40℃干燥除去甲醇，得到硼替佐米甘露醇混合物；将此混合物加入注射用水中，搅拌完全溶解，氢氧化钠调节药液pH至4.0～7.0；配制好的溶液经0.22μm的微孔滤膜进行二次终端过滤除菌，得滤液；将滤液装入到注射剂瓶中，低温冷冻干燥，压塞，轧盖，包装，得到冻干粉针剂；

所述的低温冷冻干燥包括如下三个阶段：

对比实施例4

制备方法：

称取甲醇50ml，补加注射用水至配液总体积的90%，混合均匀，充氮保护1小时；称取甘露醇，加入混合溶液中，搅拌至甘露醇完全溶解，得辅料溶液；称取硼替佐米加入辅料溶液中，搅拌至完全溶解，补充注射用水至配液总体积，得到制剂中间体溶液，配置过程全程充氮保护；制剂中间体溶液检测合格后，过滤，按照2ml体积进行灌装，送入冻干机冻干，获得冻干成品。

冻干方法：制品进箱后，降温至约-47℃预冻，保持该温度3小时；开冷阱，开真空；7小时升温至约-25℃，然后保持12小时；1小时升温至约-20℃，然后保持8小时；3分钟升温至30℃，然后保持10小时；充氮压塞。

对比实施例5

制备工艺：

将叔丁醇加热至40℃，使其融化为液态，称取40g叔丁醇，补加注射用水至配液总体积的90%，混合均匀，充氮保护1小时；称取1750mg的甘露醇，加入混合溶液中，在40℃条件下，搅拌至甘露醇完全溶解，得辅料溶液；称取175mg硼替佐米加入辅料溶液中，在40℃下，搅拌至完全溶解，补充注射用水至配液总体积，得到制剂中间体溶液，配置过程全程充氮保护；制剂中间体溶液检测合格后，过滤，按照2ml体积进行灌装，送入冻干机冻干，获得冻干成品。

对比实施例6

制备方法：

1）按上述处方量称取3.5g硼替佐米、1.75g叔丁醇、35g甘露醇和3.5g氯化钠；

2）在配液罐中加入处方量的硼替佐米，再加入处方量的叔丁醇，密闭容器，得到混悬液，将混悬液加热至45℃保持5min使药物完全溶解，得到溶液；

3）向步骤2）的溶液中加入80%的注射用水，搅拌，再加入处方量的甘露醇和氯化钠，所得混合物搅拌完全溶解，冷却至室温；再加入20%处方量的注射用水，搅拌至充分均匀；

4）配制好的溶液经0.22μm的微孔滤膜进行二次终端过滤除菌，得滤液；

5）将滤液装入到注射剂瓶中，低温冷冻干燥，充氮气，压塞，轧盖，包装，得到冻干粉针剂；所述的低温冷冻干燥包括如下三个阶段：

预冻阶段：将搁板温度降至-50℃，迅速放入制品，待制品温度达-35℃后，继续保温4小时，保持箱内真空度为10Pa；

一次干燥阶段：保持箱内真空度为6Pa；以0.25℃/min的升温速度将搁板温度缓慢升至-3℃，保温待制品冰晶完全消失后，继续保温4小时；

二次干燥阶段：以0.35℃/min的升温速度将搁板温度缓慢升至18℃，保温0.5h，再以0.7℃/min的升温速度升温，待制品温度达37℃后，继续保温4小时。

验证实施例

1.主药溶解时间：制药工艺过程中主药硼替佐米的溶解时间。

2.产品复溶速度

取冻干后样品，加6mL注射用水振摇至全溶，同时用秒表计时，记录溶解时间，结果见表1。

3.不溶性微粒采用光阻法测定

样品测定。每批样品取10瓶，每瓶加无粒子水5mL，轻摇使之溶解后一并转至测液杯中测定。每次取样5mL，分别测量3次，记录≥10μm和≥25μm的不溶性微粒数，见表1。

4.溶液澄清度检查

按照《中国药典》（2010年版附录IX B）方法检查样品，结果见表1。

5.有关物质测定结果，见表2

表1加速考察6个月前后结果，加速条件：40℃，75%RH

本发明实施例1～5，在配药前已经形成硼酸酯，故溶解速度快，不溶性微粒基本为0；对比实施例1，不加甲醇，药物溶解速度慢，复溶时间长；对比实施例2，甲醇在冻干过程中除去，故溶解时间可以，但复溶时效果差，溶解慢；对比实施例3，乳糖代替甘露醇，溶解速度慢，复溶慢，可能是乳糖对硼替佐米增溶效果差有关；对比实施例4，加主药之前加入水，可能影响溶解时间；对比实施例5，甘露醇和硼替佐米在配置过程中缓慢形成硼酸酯，故溶解速度慢，复溶慢；对比实施例6，因配药时加热，故溶解时间较快，但配药时加热可能造成药物不稳定。

对比实施例1～6中不溶性微粒较多，溶液澄清度加速后不合格，应该是药物复溶困难所致。

表2加速考察6个月前后有关物质测定结果

实施例	0天总杂结果（%）	加速6个月后总杂结果（%）
			实施例1	0.11	0.23
实施例2	0.13	0.25
			实施例3	0.12	0.22
实施例4	0.14	0.27
			实施例5	0.16	0.28
对比实施例1	0.24	0.68
			对比实施例2	0.25	0.69
对比实施例3	0.26	0.72
			对比实施例4	0.20	0.44
对比实施例5	0.24	0.51
			对比实施例6	0.41	0.82

从表2中可知，本发明实施例1～5加速前后，有关物质基本不变；对比实施例1、2，有关物质增加明显，可能是因为原料未与甘露醇充分结合有关；对比实施例3，杂质增加明显，可能是因为乳糖不如甘露醇与硼替佐米结合牢固有关；对比实施例4，使用本发明处方改变了制备工艺，可能加主药之前加入了水，且甲醇未提前除去，影响了溶解性，杂质有所增加；对比实施例5，杂质增加明显，可能是因为甘露醇加入时间晚，配置过程中硼替佐米已经降解有关；对比实施例6，0天杂质已较大，可能是因为在溶解硼替佐米原料时加热，造成了药物降解。

Claims

1.一种硼替佐米的冻干粉针剂，其特征在于：所述的冻干粉针剂含有硼替佐米和甘露醇，不含有机溶剂。

2.根据权利要求1所述的冻干粉针剂，其特征在于：所述硼替佐米与甘露醇的质量比为1：5～30。

3.根据权利要求2所述的冻干粉针剂，其特征在于硼替佐米与甘露醇的重量比为1：8～12。

4.根据权利要求1～3任一项所述冻干粉针剂的制备方法，其特征在于，由如下方法制备：

硼替佐米溶解在甲醇中，加入甘露醇，分散均匀，干燥除去甲醇，得到硼替佐米甘露醇混合物；将此混合物加入注射用水中，搅拌完全溶解，氢氧化钠调节药液pH至4.0～7.0；配制好的溶液经0.22μm的微孔滤膜过滤，得滤液；将滤液装入到注射剂瓶中，冷冻干燥，压塞，轧盖，包装，得到冻干粉针剂。

5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述的冷冻干燥包括如下三个阶段：