CN105056205A - 一种含硼替佐米的药物组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种含硼替佐米的药物组合物，特别是冻干粉针。本发明还公开了含硼替佐米的药物组合物的制备方法，采用在处方中加入叔丁醇及有效控制冻干曲线的方法，解决了硼替佐米溶解难，以及冻干粉针喷瓶、水分高等技术缺陷。本发明公开的硼替佐米药物组合物质量更高且稳定、生产工艺操作简单、冻干周期短、成本低廉，非常适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及药物制剂领域，具体地讲，涉及一种含有硼替佐米的组合物及其制备方法。
背景技术
硼替佐米(Bortezomib，PS-341)，商品名万珂(Velcade)，临床剂型为粉针剂，是由美国Millennium制药公司研发的新型抗肿瘤药物。硼替佐米国内已有进口产品，西安杨森制药有限公司也于2005年批准上市，上市规格为1mg和3.5mg两个规格。
硼替佐米通过阻断细胞内多种调控细胞凋亡及信号传导的蛋白质的降解，导致肿瘤细胞死亡。大量研究发现，硼替佐米对多种肿瘤，尤其是血液肿瘤中的多发性骨髓瘤、套细胞型淋巴瘤及其他B细胞类型淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤有较强的抗肿瘤活性。该药为一种蛋白酶体抑制剂，硼替佐米能够特异性抑制哺乳动物细胞内26S蛋白酶体的类胰凝乳蛋白酶(chymotrypsin-like)活性，对细胞内一连串的信号发送产生影响，最终导致癌细胞死亡。
硼替佐米是由亮氨酸和苯丙氨酸形成的二肽硼酸衍生物，在pH2～6.5范围内，硼替佐米在水中的溶解度为3.3～3.8mg/ml。由于硼替佐米水溶性差、易于氧化。因此在药物制备过程中存在两大难点，一是主药难溶、二是容易氧化，成品中氧化杂质含量高。因此，在以硼替佐米为主药的药物制备领域，一直将注意力集中在增加硼替佐米在制剂中的溶解性和避免制备过程中氧化产生氧化杂质这两个问题上。
专利US20110230441中公开了五种无水硼替佐米制剂及其制备过程，在其处方工艺中使用乙醇、丙二醇及其多种抗氧剂混合作为溶剂，进行冻干制备成品。
专利201080004118.1发明中采用硼替佐米和氨基丁三醇制成冻干剂，其中氨基丁三醇为支撑剂，同时具有一定助溶作用。同时还公开了不施加真空的热处理步骤和施加真空的主要干燥步骤，在干燥过程中公开了在升华干燥阶段真空度为100-200mTorr(0.133-0.266mbar)及在解析干燥阶段真空度为50mTorr(0.07mbar)。
专利WO2010114982公开了一种冻干制剂包括硼替佐米或药学上可接受的盐或酯、包合物、至少一种调理剂和表面活性剂。该发明是通过加入包合物和表面活性剂来增加药物溶解性的。
专利201310038299.5针对水溶性差的问题，利用添加有甘露醇、叔丁醇的混合溶剂，增加了硼替佐米的溶解速率，同时通过物料的添加顺序可以进一步提高硼替佐米的溶解速率，冻干过程中开真空，但未提示具体真空度。
专利201110134281.6针对易氧化的问题，增加了抗氧剂和pH调节剂，真空度维持在20-30Pa(0.20-0.30mbar)。
实际上，硼替佐米冻干粉针在制备过程中解决了主药难溶、容易氧化的问题后还存在易喷瓶、水分高等技术问题，现有技术中缺少一种在改善硼替佐米溶解性、稳定性的基础上，还能够解决硼替佐米冻干制剂在制备过程中容易喷瓶、水分高等技术问题的制备方法。
发明内容
本发明的目的是提供一种硼替佐米冻干粉针的制备方法，采用加入叔丁醇及有效控制冻干曲线的方法，以解决硼替佐米溶解难、易氧化以及冻干粉针喷瓶、水分高等问题。
本发明提供了一种硼替佐米冻干粉针，按重量比，包括：
硼替佐米1份；
甘露醇2-20份，优选为8-12份；
其制备方法包括：将甘露醇加入到注射用水中，搅拌至完全溶解；另将硼替佐米加入到叔丁醇溶液中，搅拌至完全溶解；然后将两种溶液混合均匀，用0.22μm的滤器将药液过滤、灌装、冻干；
其中甘露醇：注射用水以重量计为1:10～100(w/w)，优选为1:25～1:60(w/w)；
其中硼替佐米：叔丁醇溶液为1：25～200(w/v)，优选1：30～100(w/v)。
所述冻干在升华干燥真空度≤0.12mbar、升温至≤-28℃，解析干燥阶段真空度≤0.01mbar。
本发明还提供一种冻干粉针的制备方法，包括步骤：
A溶液配制：将甘露醇加入到注射用水中，搅拌至完全溶解；另将硼替佐米加入到叔丁醇溶液中，搅拌至完全溶解；然后将两种溶液混合均匀，用0.22μm的滤器将药液过滤、灌装；
B预冻：温度≤-45℃，时间≥2h；
C升华干燥1：1～3h升温至≤-28℃，真空度≤0.12mbar，保持5～20h；
D升华干燥2：在2～20h升温至0℃，真空度≤0.12mbar，
E解析干燥：在1～10h，升温至20～45℃，保持2～10h，真空度≤0.01mbar。
步骤B里，优选预冻温度为-75～-50℃，保持时间为2～6h。
步骤C里，优选1～3h升温至-35～-28℃，真空为0.05～0.12mbar，保持时间为8～12h。
步骤C里，优选1～3h升温至-35～-30℃，真空为0.06-0.12mbar，保持时间为8～12h。
步骤D里，优选在3～10h升温至0℃，真空度为0.05～0.12mbar。
步骤D里，优选在4～8h升温至0℃，真空度为0.06-0.12mbar。
步骤E里，优选在2～6h，升温至30～40℃，保持4～8h，真空度为0.01～0.001mbar。
本发明的技术效果主要体现在：
1、溶剂中加入叔丁醇，解决了硼替佐米溶解难的问题；
2、本产品在干燥过程中温度稍高就会出现喷瓶；为防止出现喷瓶，应在较低温度之下完成主干燥，但温度低意味着干燥速率慢，干燥速度慢将导致有关物质增加，且容易导致水分偏高。本发明在维持板层温度较低的前提下，将真空度提高，不仅在合理的时间内完成了主干燥，也解决了喷瓶和水分高的问题，取得了意想不到的效果；
3、本发明提供的硼替佐米冻干粉针质量稳定、生产工艺操作简单、冻干周期短、成本低廉，非常适合工业化生产；
具体实施例
通过下面给出的具体实施例，可以进一步清楚的了解本发明，但他们不是对本发明的限定。
实施例1
处方：
工艺：
(1)将甘露醇加入到700ml注射用水中，搅拌至完全溶解；
(2)将硼替佐米加入到160ml叔丁醇溶液中，搅拌至完全溶解；
(3)将以上两种溶液混合均匀,用0.22μm的滤器将药液过滤、灌装；
(4)预冻：-45℃预冻4h；
(5)升华干燥1：1h升温至-35℃，保持10h，真空度0.06mbar；
(6)升华干燥2：20h升温至0℃，真空度0.12mbar；
(7)解析干燥：2h升温至40℃，保持4h，真空度0.01mbar；
(8)全压塞，轧铝塑盖。
实施例2
处方：
工艺：
(1)将甘露醇加入到300ml注射用水中，搅拌至完全溶解；
(2)将硼替佐米加入到87.5ml叔丁醇溶液中，搅拌至完全溶解；
(3)将以上两种溶液混合均匀,用0.22μm的滤器将药液过滤、灌装；
(4)预冻：-50℃预冻3h；
(5)升华干燥1：1h升温至-30℃，保持5h，真空度0.12mbar；
(6)升华干燥2：4h升温至0℃，真空度0.06mbar；
(7)解析干燥：1h升温至20℃，保持8h，真空度0.001mbar；
(8)全压塞，轧铝塑盖。
实施例3
处方：
工艺：
(1)将甘露醇加入到420ml注射用水中，搅拌至完全溶解；
(2)将硼替佐米加入到280ml叔丁醇溶液中，搅拌至完全溶解；
(3)将以上两种溶液混合均匀,用0.22μm的滤器将药液过滤、灌装；
(4)预冻：-50℃预冻5h；
(5)升华干燥1：2h升温至-33℃，保持8h，真空度0.10mbar；
(6)升华干燥2：8h升温至0℃，真空度0.10mbar；
(7)解析干燥：6h升温至45℃，保持6h，真空度0.004mbar；
(8)全压塞，轧铝塑盖。
实施例4
处方：
工艺：
(1)将甘露醇加入到1050ml注射用水中，搅拌至完全溶解；
(2)将硼替佐米加入到200ml叔丁醇溶液中，搅拌至完全溶解；
(3)将以上两种溶液混合均匀,用0.22μm的滤器将药液过滤、灌装；
(4)预冻：-75℃预冻2h；
(5)升华干燥1：3h升温至-28℃，保持15h，真空度0.12mbar；
(6)升华干燥2：10h升温至0℃，真空度0.05mbar；
(7)解析干燥：10h升温至25℃，保持2h，真空度0.006mbar；
(8)全压塞，轧铝塑盖。
实施例5
处方：
工艺：
(1)将甘露醇加入到1120ml注射用水中，搅拌至完全溶解；
(2)将硼替佐米加入到280ml叔丁醇溶液中，搅拌至完全溶解；
(3)将以上两种溶液混合均匀,用0.22μm的滤器将药液过滤、灌装；
(4)预冻：-60℃预冻4h；
(5)升华干燥1：2h升温至-33℃，保持20h，真空度0.05mbar；
(6)升华干燥2：3h升温至0℃，真空度0.12mbar；
(7)解析干燥：4h升温至35℃，保持10h，真空度0.008mbar；
(8)全压塞，轧铝塑盖。
实施例6
处方：
工艺：
(1)将甘露醇加入到900ml注射用水中，搅拌至完全溶解；
(2)将硼替佐米加入到100ml叔丁醇溶液中，搅拌至完全溶解；
(3)将以上两种溶液混合均匀,用0.22μm的滤器将药液过滤、灌装；
(4)预冻：-45℃预冻6h；
(5)升华干燥1：3h升温至-38℃，保持12h，真空度0.10mbar；
(6)升华干燥2：2h升温至0℃，真空度0.09mbar；
(7)解析干燥：8h升温至30℃，保持6h，真空度0.001mbar；
(8)全压塞，轧铝塑盖。
实施例7：
处方：
工艺：
(1)将甘露醇加入到1050ml注射用水中，搅拌至完全溶解；
(2)将硼替佐米加入到200ml叔丁醇溶液中，搅拌至完全溶解；
(3)将以上两种溶液混合均匀,用0.22μm的滤器将药液过滤、灌装；
(4)预冻：-75℃预冻2h；
(5)升华干燥1：3h升温至-28℃，保持28h，真空度0.12mbar；
(6)升华干燥2：10h升温至0℃，真空度0.12mbar；
(7)解析干燥：6h升温至35℃，保持16h，真空度0.05mbar；
(8)全压塞，轧铝塑盖。
实施例8：
处方：
工艺：
(1)将甘露醇加入到1120ml注射用水中，搅拌至完全溶解；
(2)将硼替佐米加入到350ml叔丁醇溶液中，搅拌至完全溶解；
(3)将以上两种溶液混合均匀,用0.22μm的滤器将药液过滤、灌装；
(4)预冻：-60℃预冻4h；
(5)升华干燥1：4h升温至-30℃，保持20h，真空度0.20mbar；
(6)升华干燥2：3h升温至0℃，真空度0.12mbar；
(7)解析干燥：4h升温至35℃，保持10h，真空度0.008mbar；
(8)全压塞，轧铝塑盖。
实施例9：
处方：
工艺：
(1)将甘露醇加入到1120ml注射用水中，搅拌至完全溶解；
(2)将硼替佐米加入到280ml叔丁醇溶液中，搅拌至完全溶解；
(3)将以上两种溶液混合均匀,用0.22μm的滤器将药液过滤、灌装；
(4)预冻：-60℃预冻4h；
(5)升华干燥1：4h升温至-30℃，保持20h，真空度0.13mbar；
(6)升华干燥2：12h升温至0℃，真空度0.25mbar；
(7)解析干燥：4h升温至35℃，保持10h，真空度0.008mbar；
(8)全压塞，轧铝塑盖。
实施例10：
处方：
工艺：
(1)将甘露醇加入到420ml注射用水中，搅拌至完全溶解；
(2)将硼替佐米加入到210ml叔丁醇溶液中，搅拌至完全溶解；
(3)将以上两种溶液混合均匀,用0.22μm的滤器将药液过滤、灌装；
(4)预冻：-50℃预冻5h；
(5)升华干燥1：5h升温至-20℃，保持8h，真空度0.12mbar；
(6)升华干燥2：8h升温至0℃，真空度0.10mbar；
(7)解析干燥：6h升温至45℃，保持6h，真空度0.004mbar；
(8)全压塞，轧铝塑盖。
实施例11：
以2010版中国药典附录ⅧM水分测定第一法检测水分；
以2010版中国药典附录VD高效液相色谱法检测有关物质、含量；
复溶时间测定：具体操作：取供试品1支，加入生理盐水3.5ml，立即开始记录时间，缓慢转动(0.5-1圈/秒，间隔2秒)，当内容物完全溶解时，记录停止时间，应没有可见的不溶物；另取5支供试品重复操作，平均溶解时间(n＝6)不得过3分钟；每支供试品的溶解时间不得过平均溶解时间的3倍。同时按药典方法检测可见异物。
结果详见表1：
表1：样品检测结果
从上述检测结果可以看到，
实施例7：解析干燥阶段真空度大于0.01mbar，导致干燥时间增长，有关物质增加、水分偏高、复溶时间过长；
实施例8-9：升华干燥阶段真空度大于0.12mbar，导致干燥时间增长，有关物质增加、水分偏高、复溶时间过长；
实施例10：升华干燥阶段温度大于-28℃，出现喷瓶现象，同时有关物质增加、水分偏高、复溶时间过长。
Claims (9)
1.一种含硼替佐米的组合物，按重量比，包括：
硼替佐米1份；
甘露醇2-20份，优选为8-12份；
其制备方法包括：将甘露醇加入到注射用水中，搅拌至完全溶解；另将硼替佐米加入到叔丁醇溶液中，搅拌至完全溶解；然后将两种溶液混合均匀，用0.22μm的滤器将药液过滤、灌装、冻干；
其中甘露醇：注射用水以重量计为1:10～100(w/w)，优选为1:25～1:60(w/w)；
其中硼替佐米：叔丁醇溶液为1：25～200(w/v)，优选1：30～100(w/v)。
2.如权利要求1所述的组合物，其特征在于所述冻干在升华干燥真空度≤0.12mbar、升温至≤-28℃，解析干燥阶段真空度≤0.01mbar。
3.如权利要求1所述的组合物的制备方法，包括步骤：
A溶液配制：将甘露醇加入到注射用水中，搅拌至完全溶解；另将硼替佐米加入到叔丁醇溶液中，搅拌至完全溶解；然后将两种溶液混合均匀，用0.22μm的滤器将药液过滤、灌装；
B预冻：温度≤-45℃，时间≥2h；
C升华干燥1：1～3h升温至≤-28℃，真空度≤0.12mbar，保持5～20h；
D升华干燥2：在2～20h升温至0℃，真空度≤0.12mbar，
E解析干燥：在1～10h，升温至20～45℃，保持2～10h，真空度≤0.01mbar。
4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于步骤B里，预冻温度为-75～-50℃，保持时间为2～6h。
5.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于步骤C里，1～3h升温至-35～-28℃，真空为0.05～0.12mbar，保持时间为8～12h。
6.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于步骤C里，1～3h升温至-35～-30℃，真空为0.06-0.12mbar，保持时间为8～12h。
7.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于步骤D里，在3～10h升温至0℃，真空度为0.05～0.12mbar。
8.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于步骤D里，在4～8h升温至0℃，真空度为0.06-0.12mbar。
9.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于步骤E里，在2～6h，升温至30～40℃，保持4～8h，真空度为0.01～0.001mbar。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20151118 |