CN102210868A

CN102210868A - 四氢嘧啶及其衍生物在制备口服吸收促进剂中的应用

Info

Publication number: CN102210868A
Application number: CN 201110111183
Authority: CN
Inventors: 厉凌子; 厉保秋
Original assignee: JINAN HUANTAI PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY Co Ltd
Current assignee: JINAN HUANTAI PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY Co Ltd
Priority date: 2011-04-29
Filing date: 2011-04-29
Publication date: 2011-10-12

Abstract

本发明涉四氢嘧啶及其衍生物在制备口服吸收促进剂中的应用。发明人在研究中惊奇的发现，1，4，5，6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸(四氢嘧啶)及其衍生物有极强的口服吸收促进作用，其安全性较高。因此，可将四氢嘧啶及其衍生物在制备成口服吸收促进剂。本发明人还提供一种口服吸收促进剂，其含有四氢嘧啶或其衍生物作为有效成分。本发明进而提供一种口服给药用组合物，其含有上述的口服吸收促进剂。实验证明，本发明的口服吸收促进剂具有明显的口服吸收促进效果。

Description

四氢嘧啶及其衍生物在制备口服吸收促进剂中的应用

技术领域

本发明涉及四氢嘧啶及其衍生物在制备口服吸收促进剂中的应用，同时涉及一种药用辅料，特别为一种口服吸收促进剂。

背景技术

大分子药物因其分子亮较大。在胃肠道难以吸收，故口服生物利用度低，如多肽和蛋白质类口服生物利用度仅为2％～3％。

口服药物吸收促进剂(胃肠道吸收促吸剂)能够可逆地、特异或非特异地显著增强药物在胃肠道吸收，进而起到提高血药浓度和生物利用度作用。常用的胃肠道吸收促吸剂有：胆酸及胆酸盐类、表面活性剂、水杨酸及其盐类、螯合物以及某些新的药用辅料。

胆酸在脂肪和脂溶性维生素的消化和吸收过程中起着重要作用，以胆酸为载体口服给药，有显著的肝靶向性。因此，以胆酸及其盐类作为药物促吸剂有较高的价值。

表面活性剂泊洛沙姆188为乙烯氧化物和丙烯氧化物的嵌段聚合物(聚醚)，作为药物促吸剂，可大大提高难溶性药物口服制剂的溶出速率和生物利用度。

近年来快速发展的新型药用辅料材料促进了药物制剂的研究进展。实验证明，一些高分子可生物降解材料作为药用载体的同时，本身也具有促进药物吸收的作用，如卡波姆、甲壳质等。卡波姆作为一种全合成聚丙烯酸化合物，对蛋白质类药物经口服吸收具有促吸收作用。

药物吸收是生物药剂学的关键主题，而口服药物吸收又是重要分支。因此，胃肠道吸收促吸剂的研发已成为医药领域的研发热点之一。

1，4，5，6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸，俗称四氢嘧啶，英文名为ectoine，CAS号为96702-03-3，化学名为2-Methyl-1，4，5，6-tetrahydropyrimidine-4-carboxylic acid或(S)-2-methyl-1，4，5，6-tetra-hydro pyrimidine-4-carboxylic acid或1，4，5，6-tetrahydro-2-methyl-4-pyrimidine carbonicacid，是1985年发现的氨基酸衍生物，近年来发现对变态反应性疾病有一定缓解作用，可能与其保湿作用有关。除此之外1，4，5，6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧已被用于化妆品，作为保湿或防晒膏。

发明内容

本发明的目的是为克服上述现有技术的不足，提供一种四氢嘧啶及其衍生物的新的用途，具体的说是四氢嘧啶及其衍生物在制备口服吸收促进剂中的应用。

为实现上述目的，本发明采用下述技术方案：

发明人在研究中惊奇的发现，1，4，5，6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸(四氢嘧啶)及其衍生物有极强的口服吸收促进作用，其安全性较高。因此，可将四氢嘧啶及其衍生物在制备成口服吸收促进剂。

进一步地，所述四氢嘧啶的衍生物为1，4，5，6-四氢-2-甲基-5-羟基-4-嘧啶羧酸。

进一步地，四氢嘧啶或其衍生物在制备口服吸收促进剂的应用中的质量浓度为0.5％。

基于上述研究，本发明人还提供一种口服吸收促进剂，其含有四氢嘧啶或其衍生物作为有效成分。

本发明进而提供一种口服给药用组合物，其含有上述的口服吸收促进剂。

本发明的技术方案中所述的1，4，5，6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸，俗称四氢嘧啶，英文名为ectoine，CAS号为96702-03-3，化学名为2-Methyl-1，4，5，6-tetrahydropyrimidine-4-carboxylicacid 或(S)-2-methyl-1，4，5，6-tetra-hydro pyrimidine-4-carboxylic acid或1，4，5，6-tetrahydro-2-methyl-4-pyrimidine carbonic acid；1，4，5，6-四氢-2-甲基-5-羟基-4-嘧啶羧酸俗称羟基四氢嘧啶，这是本领域技术人员所周知的。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步的解释。应当理解的是，以下实施例仅用于解释本发明，而不是限制本发明的保护范围。

实施例1 1，4，5，6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸及其衍生物对肠上皮细胞跨膜电阻的影响

Caco-2细胞用DMEM高糖培养液，并加10％胎牛血清，1×10U/青霉素。在5％CO饱和湿度，37℃条件下培养。

细胞生长至80％-90％融合时，用0.25％胰酶和0.03％EDTA液消化细胞，按1∶3传代培养。将细胞接种于6孔细胞培养板内无菌玻片)，细胞浓度为5×10⁴/cm，生长7天，至细胞成单层后进行实验。

当细胞生长融合形成单层细胞后，分组培养，分别加入5％的去氧胆酸钠(sDCh)、5％的壬苯醇醚(NON)、0.5％的1，4，5，6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸(Ect)或1，4，5，6-四氢-2-甲基-5-羟基-4-嘧啶羧酸(Ect-OH)的继续培养4天。

Caco-2细胞接种于Millicell插入式培养皿(PCF膜，0.4m孔径)，用Milipore ERS电阻仪在不同的时间测定单层细胞跨膜电阻值(TER)结果见表1。

表1

可见1，4，5，6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸和1，4，5，6-四氢-2-甲基-5-羟基-4-嘧啶羧酸可使Caco-2细胞跨膜电阻降低，有利于口服药物的肠道吸收，且比常用口服吸收促进剂去氧胆酸钠、壬苯醇醚效果更明显。

实施例2 1，4，5，6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸及其衍生物对大分子多肽胰岛素肠吸收的影响

选用健康雄性SD大鼠，将四氢嘧啶配成3％的溶液，按150mg/kg剂量，皮下注射给药，每日1次，连续2日，得到较稳定的大鼠糖尿病模型。

分别配制10.0mg/ml的胰岛素溶液，并在胰岛素溶液中溶解去氧胆酸钠(sDCh，最终质量浓度为5％)、壬苯醇醚(NON，最终质量浓度为5％)、1，4，5，6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸(Ect，最终质量浓度为0.5％)或1，4，5，6-四氢-2-甲基-5-羟基-4-嘧啶羧酸(Ect-OH，最终质量浓度为0.5％)。

各组大鼠经口给药，以胰岛素计，剂量为15mg/kg。

给药后分别与0.1、0.5、1、2、4、12、24、32小时采血，测定胰岛素血药浓度，计算胰岛素生物利用度。

结果见表2。

表2

由表2可见，1，4，5，6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸和1，4，5，6-四氢-2-甲基-5-羟基-4-嘧啶羧酸可显著提高大分子药物胰岛素的口服生物利用度。

Claims

1.四氢嘧啶及其衍生物在制备口服吸收促进剂中的应用。

2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述四氢嘧啶的衍生物为1，4，5，6-四氢-2-甲基-5-羟基-4-嘧啶羧酸。

3.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于：四氢嘧啶或其衍生物在制备口服吸收促进剂的应用中的质量浓度为0.5％。

4.一种口服吸收促进剂，其含有四氢嘧啶或其衍生物作为有效成分。

5.根据权利要求4所述的口服吸收促进剂，其特征在于：所述四氢嘧啶的衍生物为1，4，5，6-四氢-2-甲基-5-羟基-4-嘧啶羧酸。

6.一种口服给药用组合物，其含有权利要求4或5所述的口服吸收促进剂。