RU2442586C1 - Гидрогелевый противоопухолевый препарат - Google Patents
Гидрогелевый противоопухолевый препарат Download PDFInfo
- Publication number
- RU2442586C1 RU2442586C1 RU2010134398/15A RU2010134398A RU2442586C1 RU 2442586 C1 RU2442586 C1 RU 2442586C1 RU 2010134398/15 A RU2010134398/15 A RU 2010134398/15A RU 2010134398 A RU2010134398 A RU 2010134398A RU 2442586 C1 RU2442586 C1 RU 2442586C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- prospidine
- phosphate
- hydrogel
- cured
- dextran
- Prior art date
Links
Images
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Изобретение относится к фармацевтической области и касается гидрогелевого препарата, содержащего проспидин, полимер - фосфаты декстрана или фосфаты крахмала, и воду при следующем содержании компонентов (г/100 мл):
Изобретение обеспечивает получение пролонгированной лекарственной формы проспидина в виде гидрогелей, обеспечивающей увеличение эффекта противоопухолевого действия цитостатика. 2 ил., 3 табл., 3 прим.
Description
Изобретение относится к медицине и фармацевтической промышленности, касается лекарственных форм, содержащих противоопухолевый препарат проспидин, в виде гидрогелей.
Проспидин [N,NIII-Бис(2-гидрокси-3-хлорпропил)-NI,NII-диспиротрипиперазиния дихлорида моногидрат] - противоопухолевое средство, оказывающее антипролиферативное, противовоспалительное, иммуномодулирующее и нерезко выраженное гипотензивное действие. Проспидин применяют для лечения рака гортани и глотки, рака миндалин, часто рецидивирующих папилломах верхних дыхательных путей, при грибовидном микозе, ретикулосаркоматозе кожи, ангиоретикулезе Калоши, ретинобластоме, метастазах меланомы кожи, в качестве базисного средства при ревматоидном артрите и др. [1].
В настоящее время в Российской Федерации выпускается несколько лекарственных форм проспидина, разрешенных для применения в медицинской практике. Это лиофилизированный порошок для инъекций и мазь с содержанием проспидина 30-50% [2].
К недостаткам существующих лекарственных форм проспидина можно отнести следующее:
- при внутривенном введении проспидин и его метаболиты быстро выводятся из организма преимущественно (~80%) с мочой. Через 2 часа в крови определяются только следовые количества препарата [3];
- per os проспидин не применяется, т.к. сам препарат и продукты его биотрансформации плохо проникают через слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта;
- при наружном применении в виде мазей препарат всасывается через кожу только в небольших количествах; кроме того, жировая пленка нарушает газовый и водный обмен клеток [3].
Известно, что полимерсодержащие лекарственные формы обеспечивают пролонгирование терапевтического эффекта биологически-активных веществ, снижение токсичности [4]. В качестве биодеградирующих полимеров широкое применение нашли гидрогели на основе полисахаридов и синтетических полимеров [5]. Недостатком способа получения лекарственной формы проспидина в виде гидрогелей на основе известных полимеров (метилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза и др.) является низкая устойчивость цитостатика в воде, являющейся необходимым компонентом данной фармацевтической композиции. Приготовление гидрогеля из смеси сухих полимеров и проспидина непосредственно перед применением невозможно из-за длительности процесса набухания и растворения самого полимера (более 3 часов).
Задачей изобретения является получение пролонгированной лекарственной формы проспидина в виде гидрогелей, обеспечивающей увеличение эффекта противоопухолевого действия цитостатика.
Задача достигается тем, что препарат на основе проспидина, обладающий противоопухолевым действием, содержащий проспидин, полимер и воду, отличается тем, что в качестве полимера содержит быстронабухающие фосфаты декстрана или крахмала при следующем содержании компонентов в составе гидрогеля (г/100 мл):
| Проспидин | 5,0-10,0 |
| Фосфат декстрана | |
| или фосфат крахмала | 5,0-20,0 |
| Вода | до 100 мл |
Получение фосфатов декстрана и крахмала осуществляют путем этерификации исходных полисахаридов ортофосфорной кислотой в расплаве мочевины при пониженном давлении и температуре 125-135°C.
В качестве исходных материалов для получения фосфатов полисахаридов используют картофельный крахмал и декстран с молекулярной массой в интервале 40000-500000 Да.
Гелеобразующие фосфаты крахмала и декстрана обладают высокой скоростью связывания проспидина посредством катионного обмена и донорно-акцепторных связей, а также высокой скоростью набухания в воде. Эти свойства фосфатов крахмала и декстрана делают возможным приготовление сухого концентрата заявленного препарата путем непосредственного смешения проспидина с модифицированным полисахаридом. Рассчитанное количество воды добавляют к порошку непосредственно перед применением.
Гидрогель проспидина готовят следующим образом.
Пример 1.
К 100 г предварительно высушенного при 50°C и остаточном давлении 0,1 атм в течение 24 часов декстрана (Mw=60000 Да) при постоянном перемешивании добавляют 148,8 г мочевины (хч) и 26 мл 85% ортофосфорной кислоты. Выдерживают при температуре 125°C и остаточном давлении 0,06-0,27 атм в течение 3 ч. По окончании реакции фосфорилирования реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры. Затем добавляют дистиллированную воду для получения пастообразной массы, приливают 2.0 л раствора NaCl (30 г на 1 л раствора 70% этилового спирта, pH которого доводят гидроксидом натрия до значения 11,5), оставляют при комнатной температуре на 24 ч. Отделяют осадок и промывают его в аппарате Сокслета 70%-ным раствором этанола, сушат при температуре 50°C в вакуумном шкафу при остаточном давлении 0,1 атм. Выход фосфата декстрана от теоретически возможного составляет 99.7%. Содержание фосфора в полученном образце - 7,0%, азота - 2,7%. Степень набухания - 174,0 г/г.
Порошок проспидина смешивают с высушенным фосфатом декстрана при следующих массовых соотношениях: 1:1 (20 г проспидина и 20 г фосфата декстрана), или 1:2 (20 г проспидина и 40 г фосфата декстрана). или 1:3 (20 г проспидина и 60 г фосфата декстрана), или 1:5 (20 г проспидина и 100 г фосфата декстрана). Полученную смесь перемешивают. Сухой концентрат в соответствии с указанными массовыми соотношениями расфасовывают в стерильные флаконы по 2,0, или 3,0, или 4,0, или 6,0 г; укупоривают резиновыми пробками с обкаткой металлическими колпачками, стерилизуют γ-излучением в дозе 2.5 Мрад. Воду в объеме 10 мл добавляют за 15-20 мин перед применением. Гидрогель тщательно перемешивают.
Пример 2.
К 20 г картофельного крахмала при постоянном перемешивании добавляют 29,76 г мочевины (хч) и 3.4 мл 85% ортофосфорной кислоты. Выдерживают при температуре 135°C и остаточном давлении 0,10-0,25 атм в течение 3 ч. По окончании реакции фосфорилирования реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры. Затем добавляют дистиллированную воду для получения пастообразной массы, приливают 400 мл раствора NaCl (30 г на 1 л раствора 70% этилового спирта, pH которого доводят гидроксидом натрия до значения 12,5) и оставляют при комнатной температуре на 24 ч. Последующие операции проводят аналогично предыдущему примеру. Выход фосфата крахмала количественный. Содержание фосфора в полученном образце составляет 5,9%, азота - 2,9%. Степень набухания (Q) гидрогеля фосфата крахмала в воде - 46,4.
Проспидин смешивают с высушенным фосфатом декстрана при следующих массовых соотношениях: 1:1 (4 г проспидина и 4 г фосфата крахмала), или 1:2 (4 г проспидина и 8 г фосфата крахмала), или 1:3 (4 г проспидина и 12 г фосфата крахмала), или 1:5 (4 г проспидина и 20 г фосфата крахмала). Полученную смесь перемешивают. Сухой концентрат в соответствии с указанными массовыми соотношениями расфасовывают в стерильные флаконы по 2,0 г, или 3,0 г, или 4,0 г, или 6,0 г; укупоривают резиновыми пробками с обкаткой металлическими колпачками, стерилизуют γ-излучением в дозе 2,5 Мрад. Воду для инъекций в объеме 10 мл добавляют за 15-20 мин перед применением. Гидрогель тщательно перемешивают.
Пример 3.
К 20 г декстрана (Mw=500000 Да) при постоянном перемешивании добавляют 29,76 г мочевины (хч) и 8,6 мл 85% ортофосфорной кислоты. Выдерживают при температуре 130°C и остаточном давлении 0.06-0,27 атм в течение 3 ч. Последующие операции осуществляют аналогично предыдущему примеру. Выход фосфата декстрана количественный. Содержание фосфора в полученном образце составляет 11,2%, азота - 5,7%. Степень набухания (Q) гидрогеля фосфата декстрана в воде - 97,4.
Приготовление лекарственного препарата проводят аналогично предыдущему примеру.
Полученные препараты представляют собой белый с кремовым оттенком порошок, который быстро набухает в воде (5-15 мин) с образованием мутных гидрогелей с pH 6.2-7.4. Противоопухолевая активность заявляемого препарата на основе проспидина была проверена in vitro, а также на животных (крысы) с использованием штаммов опухолей саркома M-1 и саркома Йенсена.
Эффективность противоопухолевого действия лекарственных форм проспидина в виде гидрогелей in vitro была исследована на монослойной культуре опухолевых клеток HeLa (эпителиоидная карцинома шейки матки человека, клон М). Противоопухолевый эффект оценивали по изменению скорости роста культуры опухолевых клеток (цитостатического эффекта) в опытных группах по отношению к контролю:
(Nоп-Nисх)/(NкNисх),
где Nоп и Nк - среднее число клеток в опытной и контрольной группах в конце эксперимента,
Nисх - исходное число клеток, перед добавлением препарата, а также на основании показателя эффективности противоопухолевого действия ИК50, который численно равен концентрации, вызывающей ингибирование пролиферации на 50%.
Результаты сравнительного исследования in vitro противоопухолевой активности заявляемого препарата и инъекционной формы проспидина представлены в табл.1.
Видно, что введение в состав раствора проспидина фосфата декстрана или фосфата крахмала приводит к уменьшению значений ИК50 в 2 раза, т.е. цитостатическая активность заявляемого препарата в виде гидрогеля выше по сравнению с инъекционной формой.
Из представленных результатов также следует, что противоопухолевый эффект всех препаратов является дозозависимым, т.е. с увеличением концентрации проспидина скорость роста опухолевых клеток уменьшается. Существенных различий в противоопухолевой активности заявляемого препарата в зависимости от содержания в нем фосфата декстрана (примеры 2-5) не выявлено: при массовом соотношении проспидин:фосфат декстрана = 1:1-5 значение ИК50 практически не меняется.
Оценка противоопухолевой активности лекарственной формы проспидина в виде гидрогелей in vivo. Медико-биологические испытания были проведены на беспородных крысах весом 120-160 г с перевитыми саркомой M-1 и саркомой Йенсена. Эксперименты проводили на 7-10 сутки после перевивки опухоли. В контрольной и опытной группах использовали по 8-10 крыс. Препарат проспидина (доза 1000 мг/г) в инъекционной форме и в виде гидрогелей (массовое соотношение проспидин:фосфат декстрана = 1:1) вводили крысам однократно внутрибрюшинно (в объеме 1 или 2 мл на каждые 100 г веса животного).
Критериями оценки противоопухолевого эффекта являлись: рост опухоли и продолжительность жизни животных.
Объем опухоли (V, см3) рассчитывали по формуле Шрека:
V=(a×b×c)×π/6, где a, b, c - линейные размеры опухоли (см).
Торможение роста опухолей определяли по формуле:
(Vср (Контроль) - Vср (Опыт))/Vср (Контроль)
Среднюю продолжительность жизни животных (СПЖ) определяли по срокам гибели крыс; увеличение продолжительности жизни - по формуле:
(СПЖ (Опыт)-СПЖ (Контроль))/СПЖ (Контроль)
В течение 2 месяцев отмечали гибель крыс, определяя продолжительность жизни павших и излеченных животных. Животных считали излеченными при выживании в течение 2 месяцев после введения препарата и условии, что опухоль не пальпируется.
Результаты сопоставительного исследования противоопухолевой активности препарата проспидина в виде инъекций и гидрогелей представлены в табл.2 и 3, а также на рис.1 и 2.
Проведенные исследования показали, что все лекарственные формы проспидина (инъекционной и в виде гидрогеля), а также фосфат декстрана (пример 1) вызывают торможение опухолевого роста и увеличивают среднюю продолжительность жизни крыс.
Из результатов табл.2 и 3 следует, что заявляемый препарат в виде гидрогеля является более эффективным по сравнению с инъекционной формой проспидина. Видно, что после введения инъекционной формы проспидина количество излеченных животных с саркомой M-1 и саркомой Йенсена составило 50% от общего числа. Такие же дозы проспидина (1000 мг/кт) в составе заявляемого препарата в виде гидрогеля излечили 7 из 8 (87,5%) и 10 из 10 (100%) крыс с саркомами M-1 и Йенсена соответственно.
Противоопухолевая активность заявляемого препарата на основе проспидина в виде гидрогеля имеет более длительный период действия по сравнению с инъекционной формой. Об этом свидетельствуют результаты исследования, проведенные на двух штаммах перевивных опухолей крыс (рис.1 и 2). Видно, что в начальный период времени (21-23 суток) тенденция торможения объема опухоли для двух препаратов на основе проспидина одинакова. Однако на 23-25 сутки после введения препарата проспидина в инъекционной форме объем опухолей вновь увеличивается. Для заявляемого препарата в виде гидрогеля рецитивный рост опухолей отсутствует.
Заявляемая форма проспидина в виде гидрогеля стабильна при хранении, поскольку химическое взаимодействие между проспидином и фосфатом декстрана в сухом концентрате отсутствует. Срок стабильности ограничивается сроком стабильности проспидина (3 года) и фосфатов полисахаридов (более 3 лет).
Таким образом, предлагаемый препарат проспидина в виде гидрогелей обеспечивает повышение (приблизительно в 2 раза) эффекта противоопухолевой активности по сравнению с инъекционной формой, а также пролонгирование терапевтического действия.
Предложенный препарат проспидина в виде гидрогелей может быть получен в условиях предприятий, выпускающих фармацевтические препараты.
Практическая реализация изобретения позволит использовать его в онкохирургии для внутриполостного, внутрисуставного применения.
Источники информации
1. Чернов В.А. Проспидин - новое противоопухолевое средство. // Сборник трудов ВНИХФИ. Под ред. В.А.Чернова, М., 1973, вып.III, стр.271.
2. Государственный реестр лекарственных средств №4602431500164). Торговое название «Проспидина мазь». Международное название «Проспидия хлорид». Химическое название: 3,12-Бис(3-хлор-2-гидроксипирил)-3,12-диаза-6,9диазониадиспиро[5.2.5.2]гексадекан гидроксид дихлорид.
3. Чернов В.А., Богомолова Н.С., Минакова С.М., Сускова B.C. Фармакокинетика проспидина у крыс. // Сб. научн. трудов ВНИХФИ под ред. Т.С.Сафоной: Фармакокинетика и метаболизм лекарственных препаратов. М., 1978. Вып.7.
4. Платэ Н.А.. Васильев А.В. Физиологически активные полимеры. М.: Химия, 1986. 294 с.
5. Краснюк И.И.. Валевко С.А., Михайлова Г.В. Фармацевтическая технология. Технология лекарственных форм. // Под ред. И.И.Красюка, Г.В.Михайловой, М.: Академия. 2006, 590 с.
| Таблица 1 | |||||||
| Влияние фосфата декстрана (пример 3), фосфата крахмала (пример 2), лекарственных форм проспидина в виде раствора и гидрогеля при разном массовом соотношении проспидин : фосфат полисахаридов на рост культуры опухолевых клеток HeLa | |||||||
| Группа | Концентрация (мг/мл) | рН среды (кон.) |
Число клеток (×103) | Прирост в % к контролю |
ИК50 (мг/мл) |
||
| Nисх | N | N-Nисх | |||||
| Контроль | 0 | 6,8 | 210±8 | 729±18 | 519 | 100 | - |
| Фосфат декстрана (ФД, пример 3) | 0,3 | 6,7 | 704±29 | 494 | 95 | ||
| 0,5 | 6,6 | 681±21 | 471 | 91 | 1,5 | ||
| 1,0 | 6,6 | 553±25 | 343 | 66 | |||
| Проспидин | 0,1 | 6,6 | 612±21 | 402 | 77 | ||
| 0,2 | 6,5 | 529±39 | 319 | 61 | 0,31 | ||
| 0,4 | 6,6 | 421±39 | 211 | 41 | |||
| 1,0 | 6,6 | 343±33 | 133 | 26 | |||
| 2,0 | 6,5 | 310±22 | 100 | 19 | |||
| 0,1 | 6,6 | 551±16 | 341 | 66 | |||
| Проспидин + ФД (1:1) | 0,2 | 6,6 | 368±21 | 158 | 30 | 0,15 | |
| 0,4 | 6,5 | 215±15 | 5 | 1 | |||
| 0,1 | 6,6 | 524±25 | 314 | 61 | |||
| Проспидин + ФД (1:2) | 0,2 | 6,6 | 381±16 | 171 | 33 | 0,15 | |
| 0,4 | 6,5 | 214±14 | 4 | 1 | |||
| 0,1 | 6,6 | 544±26 | 334 | 64 | |||
| Проспидин + ФД (1:3) | 0,2 | 6,6 | 376±18 | 166 | 32 | 0,15 | |
| 0,4 | 6,5 | 220±14 | 10 | 2 | |||
| 0,1 | 6,6 | 570±15 | 360 | 69 | |||
| Проспидин + ФД (1:5) | 0,2 | 6,5 | 317±15 | 107 | 21 | 0,14 | |
| 0,4 | 6,0 | 175±35 | -35 | -17 | |||
| 0,6 | 7,1 | 763±55 | 553 | 87 | |||
| Фосфат крахмала | 1,2 | 6,9 | 678±38 | 468 | 74 | 1,8 | |
| 2,4 | 6,6 | 390±10 | 180 | 28 | |||
| 0,2 | 6,8 | 330±19 | 120 | 27 | <0,2 | ||
| Проспидин + фосфат крахмала (1:3) | 0,3 | 6,7 | 370±32 | 160 | 37 | ||
| 0,4 | 6,6 | 327±28 | 117 | 27 | |||
| Таблица 2 | ||||
| Средняя продолжительность жизни (сутки) и процент излеченности крыс с саркомой M-1 после внутрибрюшинного введения фосфата декстрана (пример 1) и лекарственных форм проспидина (доза - 1000 мг/кг) в инъекционной форме и в виде гидрогеля | ||||
| № п/п | Контроль | Фосфат декстрана | Проспидин в инъекционной форме | Препарат в виде гидрогеля |
| 1 | 33 | 26 | Излечена | 66 |
| 2 | 33 | 33 | Излечена | Излечена |
| 3 | 29 | 28 | Излечена | Излечена |
| 4 | 40 | 73 | Излечена | Излечена |
| 5 | 29 | 28 | 77 | Излечена |
| 6 | 40 | 73 | 54 | Излечена |
| 7 | 22 | 32 | 59 | Излечена |
| 8 | 26 | 27 | 61 | Излечена |
| Х± | 31,5 | 40,0 | 62,75 | |
| Sx | 2,24 | 7,25 | 4,97 | |
| Таблица 3 | ||||
| Средняя продолжительность жизни (сутки) и процент излеченности крыс с саркомой Йенсена после внутрибрюшинного введения фосфата декстрана (пример 1, доза - 1000 мг) и проспидина (доза - 1000 мг/г) в инъекционной и гидрогелевой формах | ||||
| № п/п | Контроль | Фосфат декстрана | Проспидин в инъекционной форме | Проспидин в виде гидрогеля |
| 1 | 20 | 22 | 40 | Излечена |
| 2 | 21 | 25 | 46 | Излечена |
| 3 | 24 | 33 | 47 | Излечена |
| 4 | 25 | 40 | 48 | Излечена |
| 5 | 25 | 40 | 51 | Излечена |
| 6 | 33 | 41 | Излечена | Излечена |
| 7 | 33 | 43 | Излечена | Излечена |
| 8 | 38 | 46 | Излечена | Излечена |
| 9 | 40 | 47 | Излечена | Излечена |
| 10 | 41 | Излечена | Излечена | Излечена |
| X± | 30,0 | 37,44 | 46,4 | |
| Sx | 2,52 | 2,96 | 1,80 | |
Claims (1)
- Гидрогелевый противоопухолевый препарат, содержащий проспидин, полимер и воду, отличающийся тем, что в качестве полимера содержит фосфаты декстрана или крахмала при следующем содержании компонентов, г/100 мл:
Проспидин 5,0-10,0 Фосфат декстрана или фосфат крахмала 5,0-20,0 Вода До 100 мл
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| BY20091587 | 2009-11-11 | ||
| BYA20091587 | 2009-11-11 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2442586C1 true RU2442586C1 (ru) | 2012-02-20 |
Family
ID=45854530
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2010134398/15A RU2442586C1 (ru) | 2009-11-11 | 2010-08-18 | Гидрогелевый противоопухолевый препарат |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2442586C1 (ru) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2629608C1 (ru) * | 2016-05-18 | 2017-08-30 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Национальный исследовательский Мордовский государственный университет им. Н.П. Огарёва" | Противоопухолевый химиопрепарат |
| US10806732B2 (en) * | 2016-05-02 | 2020-10-20 | Double Bond Pharmaceutical AB | Stable anti-neoplastic pharmaceutical composition comprising temozolomide and method of preparing the composition |
-
2010
- 2010-08-18 RU RU2010134398/15A patent/RU2442586C1/ru not_active IP Right Cessation
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| KLOCHIKHIN A.L., MARKOV G.I. Local use of polymer-based cytostatic agents in surgical treatment of patient with laryngeal cancer // Vestn Otorinolaringol. 1997; (3):42-5. ЛАЗАРЬ Д.А. Современные подходы к лечению злокачественных опухолей головного мозга: возможности и перспективы. Украïнський медичний часопис, №3 (41), V/VI 2004, с.87-94. МАШКОВСКИЙ М.Д. Лекарственные средства. - М., 2001, т.2, с.410-412. * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US10806732B2 (en) * | 2016-05-02 | 2020-10-20 | Double Bond Pharmaceutical AB | Stable anti-neoplastic pharmaceutical composition comprising temozolomide and method of preparing the composition |
| RU2629608C1 (ru) * | 2016-05-18 | 2017-08-30 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Национальный исследовательский Мордовский государственный университет им. Н.П. Огарёва" | Противоопухолевый химиопрепарат |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2620400T3 (es) | Derivados de ácido hialurónico obtenidos a través de entrecruzamiento de "química clic" | |
| Wu et al. | A thermosensitive hydrogel based on quaternized chitosan and poly (ethylene glycol) for nasal drug delivery system | |
| EP2305275B1 (en) | Liquid composition comprising cisplatin-coordinating compound | |
| Songkroh et al. | Injectable in situ forming chitosan-based hydrogels for curcumin delivery | |
| CZ104898A3 (cs) | Nové tekuté stálé formulace na bázi paracetamolu a jejich příprava | |
| US20200164079A1 (en) | Anti-bacterial substance and composition thereof, medical and non-medical uses using the same, and products comprising said substance and compositions | |
| KR101040561B1 (ko) | 효소촉발형 생체주입형 하이드로젤과 그 생의학적 용도 | |
| EP2571488B2 (en) | Pharmaceutical composition of ibuprofen for injection | |
| RU2442586C1 (ru) | Гидрогелевый противоопухолевый препарат | |
| RU2616528C1 (ru) | Способ получения конъюгата гиалуронидазы с производными полиэтиленпиперазина и применение полученного конъюгата | |
| US8748409B2 (en) | Polysaccharide derivative and hydrogel thereof | |
| Manna et al. | Phenylalanine conjugated supramolecular hydrogels developed from the mafenide and flurbiprofen multidrug for biological applications | |
| KR20180013148A (ko) | 안정성 및 용해도가 개선된 주사용 조성물 | |
| Singh et al. | Design and development of sustained release injectable in situ gel of cytarabine | |
| US20170340774A1 (en) | Polethylene glycol hydrogel injection | |
| CN101224298B (zh) | 一种丙泊酚组合物 | |
| CN102210868A (zh) | 四氢嘧啶及其衍生物在制备口服吸收促进剂中的应用 | |
| CN107375940B (zh) | 以粘附因子icam-1为靶点的纳米药物制备及其应用 | |
| AU2016352007B2 (en) | Sustained-release topically administered agent | |
| WO2019069316A1 (en) | STABLE COMPOSITION OF BEGINSTAT, METHODS FOR PRODUCTION THEREOF AND USES THEREOF | |
| RU2745998C1 (ru) | Биоадгезивная антибактериальная композиция, способ ее изготовления (варианты) | |
| WO2005014010A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising gemcitabine and cyclodextrines | |
| CN104672441B (zh) | 聚乙二醇-硫基辛酸-维生素e共聚物及制备方法和应用 | |
| RU2683947C1 (ru) | Интерполимерный полиэлектролитный комплекс и пролонгированное иммуностимулирующее средство на его основе, медицинского и ветеринарного назначения | |
| Solovskii et al. | Polymeric complexes of ofloxacin and their activity against tuberculosis mycobacteria |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20160819 |
|
| NF4A | Reinstatement of patent |
Effective date: 20170920 |
|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20180819 |