CZ104898A3 - Nové tekuté stálé formulace na bázi paracetamolu a jejich příprava - Google Patents
Nové tekuté stálé formulace na bázi paracetamolu a jejich příprava Download PDFInfo
- Publication number
- CZ104898A3 CZ104898A3 CZ981048A CZ104898A CZ104898A3 CZ 104898 A3 CZ104898 A3 CZ 104898A3 CZ 981048 A CZ981048 A CZ 981048A CZ 104898 A CZ104898 A CZ 104898A CZ 104898 A3 CZ104898 A3 CZ 104898A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- paracetamol
- liquid
- solution
- stable
- new stable
- Prior art date
Links
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 132
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 title claims abstract description 131
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 36
- 239000007788 liquid Substances 0.000 title claims description 18
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title claims description 17
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 10
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 claims abstract description 9
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 claims description 37
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 claims description 21
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 claims description 20
- -1 alkali metal ascorbates Chemical class 0.000 claims description 20
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 claims description 19
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 claims description 17
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 claims description 14
- 229940123457 Free radical scavenger Drugs 0.000 claims description 13
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 claims description 12
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 claims description 11
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 claims description 11
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 claims description 10
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 claims description 10
- 150000003573 thiols Chemical group 0.000 claims description 10
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 8
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 8
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 8
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 7
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 claims description 7
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 7
- 229960002433 cysteine Drugs 0.000 claims description 7
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 claims description 7
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 claims description 7
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 6
- PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N L-N-acetyl-Cysteine Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 6
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 claims description 6
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 6
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 5
- 150000000996 L-ascorbic acids Chemical group 0.000 claims description 5
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960004308 acetylcysteine Drugs 0.000 claims description 5
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 5
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 claims description 4
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 4
- PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N monothioglycerol Chemical compound OCC(O)CS PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 4
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- ZNEWHQLOPFWXOF-UHFFFAOYSA-N coenzyme M Chemical compound OS(=O)(=O)CCS ZNEWHQLOPFWXOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 3
- 229960004635 mesna Drugs 0.000 claims description 3
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 claims description 3
- SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N Hexa-Ac-myo-Inositol Natural products CC(=O)OC1C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C1OC(C)=O SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002211 L-ascorbic acid Substances 0.000 claims description 2
- 235000000069 L-ascorbic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940123445 Tricyclic antidepressant Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims description 2
- 150000001298 alcohols Polymers 0.000 claims description 2
- 230000003556 anti-epileptic effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 claims description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims description 2
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000367 inositol Drugs 0.000 claims description 2
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical group OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 claims description 2
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N scyllo-inosotol Natural products OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003029 tricyclic antidepressant agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 claims 15
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 claims 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims 2
- CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-N thioglycolic acid Chemical compound OC(=O)CS CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- XJLSEXAGTJCILF-RXMQYKEDSA-N (R)-nipecotic acid zwitterion Chemical class OC(=O)[C@@H]1CCCNC1 XJLSEXAGTJCILF-RXMQYKEDSA-N 0.000 claims 1
- DTTDXHDYTWQDCS-UHFFFAOYSA-N 1-phenylcyclohexan-1-ol Chemical class C=1C=CC=CC=1C1(O)CCCCC1 DTTDXHDYTWQDCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LLSKXGRDUPMXLC-UHFFFAOYSA-N 1-phenylpiperidine Chemical class C1CCCCN1C1=CC=CC=C1 LLSKXGRDUPMXLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KDHYZCWXWUZIPR-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-1h-azepine Chemical class N1C=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 KDHYZCWXWUZIPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-MVHIGOERSA-N D-ascorbic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-MVHIGOERSA-N 0.000 claims 1
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 claims 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 abstract description 8
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 7
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 abstract description 7
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 abstract description 7
- 239000000872 buffer Substances 0.000 abstract description 6
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 abstract description 2
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 abstract description 2
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 abstract 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 196
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 35
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 25
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 17
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 17
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 15
- 229920001030 Polyethylene Glycol 4000 Polymers 0.000 description 12
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 12
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 11
- WRRSFOZOETZUPG-FFHNEAJVSA-N (4r,4ar,7s,7ar,12bs)-9-methoxy-3-methyl-2,4,4a,7,7a,13-hexahydro-1h-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7-ol;hydrate Chemical compound O.C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC WRRSFOZOETZUPG-FFHNEAJVSA-N 0.000 description 10
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 9
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 9
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 9
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 9
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 9
- UWHCKJMYHZGTIT-UHFFFAOYSA-N tetraethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCOCCO UWHCKJMYHZGTIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 8
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 7
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 7
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 7
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 7
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 7
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 7
- PLIKAWJENQZMHA-UHFFFAOYSA-N 4-aminophenol Chemical compound NC1=CC=C(O)C=C1 PLIKAWJENQZMHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 6
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 6
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 description 6
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 6
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 6
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 6
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 6
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000002225 anti-radical effect Effects 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 5
- 229960005150 glycerol Drugs 0.000 description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 5
- BCXHDORHMMZBBZ-DORFAMGDSA-N (4r,4ar,7s,7ar,12bs)-9-methoxy-3-methyl-2,4,4a,7,7a,13-hexahydro-1h-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7-ol;sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O.C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC.C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC BCXHDORHMMZBBZ-DORFAMGDSA-N 0.000 description 4
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- 229920002556 Polyethylene Glycol 300 Polymers 0.000 description 4
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 4
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 4
- 229920005557 bromobutyl Polymers 0.000 description 4
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 4
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 229960003871 codeine sulfate Drugs 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 4
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 4
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 4
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 4
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 4
- 102000004420 Creatine Kinase Human genes 0.000 description 3
- 108010042126 Creatine kinase Proteins 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical group [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 3
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 229960001305 cysteine hydrochloride Drugs 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 3
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 3
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 3
- QIJRTFXNRTXDIP-UHFFFAOYSA-N (1-carboxy-2-sulfanylethyl)azanium;chloride;hydrate Chemical compound O.Cl.SCC(N)C(O)=O QIJRTFXNRTXDIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKSZLDSPXIWGFO-BLOJGBSASA-N (4r,4ar,7s,7ar,12bs)-9-methoxy-3-methyl-2,4,4a,7,7a,13-hexahydro-1h-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7-ol;phosphoric acid;hydrate Chemical compound O.OP(O)(O)=O.OP(O)(O)=O.C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC.C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC DKSZLDSPXIWGFO-BLOJGBSASA-N 0.000 description 2
- AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzoquinone Chemical compound O=C1C=CC(=O)C=C1 AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N Hydroquinone Chemical compound OC1=CC=C(O)C=C1 QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 2
- 229960004415 codeine phosphate Drugs 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 229940061883 cysteine 0.2 mg/ml Drugs 0.000 description 2
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- XYYVYLMBEZUESM-UHFFFAOYSA-N dihydrocodeine Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(=O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC XYYVYLMBEZUESM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 238000002845 discoloration Methods 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 229960002737 fructose Drugs 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002949 hemolytic effect Effects 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 2
- 229940080930 mannitol 50 mg/ml Drugs 0.000 description 2
- 229960005195 morphine hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- XELXKCKNPPSFNN-BJWPBXOKSA-N morphine hydrochloride trihydrate Chemical compound O.O.O.Cl.O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O XELXKCKNPPSFNN-BJWPBXOKSA-N 0.000 description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 2
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M sodium ascorbate Substances [Na+].OC[C@@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M 0.000 description 2
- 235000010378 sodium ascorbate Nutrition 0.000 description 2
- 229960005055 sodium ascorbate Drugs 0.000 description 2
- PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M sodium-L-ascorbate Chemical compound [Na+].OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 238000000870 ultraviolet spectroscopy Methods 0.000 description 2
- GUHPRPJDBZHYCJ-SECBINFHSA-N (2s)-2-(5-benzoylthiophen-2-yl)propanoic acid Chemical compound S1C([C@H](C(O)=O)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 GUHPRPJDBZHYCJ-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- VKVHWTMZJQWYBR-JTQLQIEISA-N (4-acetamidophenyl) (2r)-2-amino-3-sulfanylpropanoate Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(OC(=O)[C@@H](N)CS)C=C1 VKVHWTMZJQWYBR-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- TZWPUBMUJFCAIO-UHFFFAOYSA-N 2-(2,2-diaminoethoxy)ethane-1,1-diamine Chemical compound NC(N)COCC(N)N TZWPUBMUJFCAIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSOOXPFMVKSKNN-UHFFFAOYSA-N 2-acetyloxyethyl acetate;amino acetate Chemical group CC(=O)ON.CC(=O)ON.CC(=O)OCCOC(C)=O RSOOXPFMVKSKNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIDXCONKKJTLDX-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethylcyclopentane-1,2-dione Chemical compound CC1CC(C)C(=O)C1=O MIDXCONKKJTLDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 6-(dimethylamino)-4,4-diphenylheptan-3-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CC(C)N(C)C)(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GDLIGKIOYRNHDA-UHFFFAOYSA-N Clomipramine Chemical compound C1CC2=CC=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 GDLIGKIOYRNHDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLOPSLUNSGBASE-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine-N,N'-di-a-butyric acid Chemical compound CCC(C(O)=O)NCCNC(CC)C(O)=O LLOPSLUNSGBASE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 1
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 1
- GVGLGOZIDCSQPN-PVHGPHFFSA-N Heroin Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)OC(C)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4OC(C)=O GVGLGOZIDCSQPN-PVHGPHFFSA-N 0.000 description 1
- KLDXJTOLSGUMSJ-JGWLITMVSA-N Isosorbide Chemical compound O[C@@H]1CO[C@@H]2[C@@H](O)CO[C@@H]21 KLDXJTOLSGUMSJ-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- MKXZASYAUGDDCJ-SZMVWBNQSA-N LSM-2525 Chemical compound C1CCC[C@H]2[C@@]3([H])N(C)CC[C@]21C1=CC(OC)=CC=C1C3 MKXZASYAUGDDCJ-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 1
- JAQUASYNZVUNQP-USXIJHARSA-N Levorphanol Chemical compound C1C2=CC=C(O)C=C2[C@]23CCN(C)[C@H]1[C@@H]2CCCC3 JAQUASYNZVUNQP-USXIJHARSA-N 0.000 description 1
- KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N N,N,N',N'-tetramethylethylenediamine Chemical compound CN(C)CCN(C)C KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTCDEJZIEHTNBC-VQHVLOKHSA-N N-Acetyl-p-benzoquinonimine Chemical compound CC(=O)\N=C1/CC(=O)C=CC1=O VTCDEJZIEHTNBC-VQHVLOKHSA-N 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZFPYUNJRRFVQU-UHFFFAOYSA-N Niflumic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 JZFPYUNJRRFVQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N Phenytoin Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 241000220317 Rosa Species 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRZBVIGIGZTWGT-UHFFFAOYSA-N [2-(diphosphonoamino)ethyl-phosphonoamino]phosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)N(P(O)(O)=O)CCN(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O YRZBVIGIGZTWGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229960000836 amitriptyline Drugs 0.000 description 1
- KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N amitriptyline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKMRRTOUMJRJIA-UHFFFAOYSA-N ammonia nh3 Chemical compound N.N XKMRRTOUMJRJIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 1
- 229940125683 antiemetic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 229960002537 betamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N betamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N buprenorphine Chemical compound C([C@]12[C@H]3OC=4C(O)=CC=C(C2=4)C[C@@H]2[C@]11CC[C@]3([C@H](C1)[C@](C)(O)C(C)(C)C)OC)CN2CC1CC1 RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N 0.000 description 1
- 229960001736 buprenorphine Drugs 0.000 description 1
- 229910052793 cadmium Inorganic materials 0.000 description 1
- BDOSMKKIYDKNTQ-UHFFFAOYSA-N cadmium atom Chemical compound [Cd] BDOSMKKIYDKNTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013736 caramel Nutrition 0.000 description 1
- FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N carbamazepine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000623 carbamazepine Drugs 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N chlorpromazine Chemical compound C1=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001076 chlorpromazine Drugs 0.000 description 1
- UVTLONZTPXCUPU-ZNMIVQPWSA-N ciramadol Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](N(C)C)C=2C=C(O)C=CC=2)CCC[C@H]1O UVTLONZTPXCUPU-ZNMIVQPWSA-N 0.000 description 1
- 229950007653 ciramadol Drugs 0.000 description 1
- 229960004606 clomipramine Drugs 0.000 description 1
- DGBIGWXXNGSACT-UHFFFAOYSA-N clonazepam Chemical compound C12=CC([N+](=O)[O-])=CC=C2NC(=O)CN=C1C1=CC=CC=C1Cl DGBIGWXXNGSACT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003120 clonazepam Drugs 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 1
- 230000003750 conditioning effect Effects 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 229910000365 copper sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L copper(II) sulfate Chemical compound [Cu+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 229960001985 dextromethorphan Drugs 0.000 description 1
- XLMALTXPSGQGBX-GCJKJVERSA-N dextropropoxyphene Chemical compound C([C@](OC(=O)CC)([C@H](C)CN(C)C)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 XLMALTXPSGQGBX-GCJKJVERSA-N 0.000 description 1
- 229960004193 dextropropoxyphene Drugs 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N di-n-propyl-acetic acid Natural products CCCC(C(O)=O)CCC NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002069 diamorphine Drugs 0.000 description 1
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 1
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBOXVHNMENFORY-DNJOTXNNSA-N dihydrocodeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC RBOXVHNMENFORY-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 1
- 229960000920 dihydrocodeine Drugs 0.000 description 1
- 229960002500 dipipanone Drugs 0.000 description 1
- SVDHSZFEQYXRDC-UHFFFAOYSA-N dipipanone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(C(=O)CC)CC(C)N1CCCCC1 SVDHSZFEQYXRDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- FGXWKSZFVQUSTL-UHFFFAOYSA-N domperidone Chemical compound C12=CC=CC=C2NC(=O)N1CCCN(CC1)CCC1N1C2=CC=C(Cl)C=C2NC1=O FGXWKSZFVQUSTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001253 domperidone Drugs 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- PTNGTIMIEJADLN-UHFFFAOYSA-N ethene;2-hydroxyacetic acid Chemical compound C=C.OCC(O)=O PTNGTIMIEJADLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229960002390 flurbiprofen Drugs 0.000 description 1
- SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N flurbiprofen Chemical compound FC1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002640 gastrokinetic effect Effects 0.000 description 1
- 229940084931 glucose 50 mg/ml Drugs 0.000 description 1
- 229960003878 haloperidol Drugs 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 1
- LLPOLZWFYMWNKH-CMKMFDCUSA-N hydrocodone Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)CC(=O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC LLPOLZWFYMWNKH-CMKMFDCUSA-N 0.000 description 1
- 229960000240 hydrocodone Drugs 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- WVLOADHCBXTIJK-YNHQPCIGSA-N hydromorphone Chemical compound O([C@H]1C(CC[C@H]23)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O WVLOADHCBXTIJK-YNHQPCIGSA-N 0.000 description 1
- 229960001410 hydromorphone Drugs 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004801 imipramine Drugs 0.000 description 1
- BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N imipramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 229960002479 isosorbide Drugs 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 229960002710 levomethadone Drugs 0.000 description 1
- USSIQXCVUWKGNF-QGZVFWFLSA-N levomethadone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C[C@@H](C)N(C)C)(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 USSIQXCVUWKGNF-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- MKXZASYAUGDDCJ-CGTJXYLNSA-N levomethorphan Chemical compound C([C@H]12)CCC[C@@]11CCN(C)[C@@H]2CC2=CC=C(OC)C=C21 MKXZASYAUGDDCJ-CGTJXYLNSA-N 0.000 description 1
- 229960003406 levorphanol Drugs 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 229960001810 meprednisone Drugs 0.000 description 1
- PIDANAQULIKBQS-RNUIGHNZSA-N meprednisone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)CC2=O PIDANAQULIKBQS-RNUIGHNZSA-N 0.000 description 1
- 229960000365 meptazinol Drugs 0.000 description 1
- JLICHNCFTLFZJN-HNNXBMFYSA-N meptazinol Chemical compound C=1C=CC(O)=CC=1[C@@]1(CC)CCCCN(C)C1 JLICHNCFTLFZJN-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 229960001797 methadone Drugs 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 229960004452 methionine Drugs 0.000 description 1
- 229960004503 metoclopramide Drugs 0.000 description 1
- TTWJBBZEZQICBI-UHFFFAOYSA-N metoclopramide Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=CC(Cl)=C(N)C=C1OC TTWJBBZEZQICBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQDBKDMTIJBJLA-UHFFFAOYSA-N metopimazine Chemical compound C12=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C2SC2=CC=CC=C2N1CCCN1CCC(C(N)=O)CC1 BQDBKDMTIJBJLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000767 metopimazine Drugs 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 229960000805 nalbuphine Drugs 0.000 description 1
- NETZHAKZCGBWSS-CEDHKZHLSA-N nalbuphine Chemical compound C([C@]12[C@H]3OC=4C(O)=CC=C(C2=4)C[C@@H]2[C@]1(O)CC[C@@H]3O)CN2CC1CCC1 NETZHAKZCGBWSS-CEDHKZHLSA-N 0.000 description 1
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000701 neuroleptic effect Effects 0.000 description 1
- HNDXBGYRMHRUFN-CIVUWBIHSA-N nicomorphine Chemical compound O([C@H]1C=C[C@H]2[C@H]3CC=4C5=C(C(=CC=4)OC(=O)C=4C=NC=CC=4)O[C@@H]1[C@]52CCN3C)C(=O)C1=CC=CN=C1 HNDXBGYRMHRUFN-CIVUWBIHSA-N 0.000 description 1
- 229960004300 nicomorphine Drugs 0.000 description 1
- 229960000916 niflumic acid Drugs 0.000 description 1
- MGFYIUFZLHCRTH-UHFFFAOYSA-N nitrilotriacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CC(O)=O MGFYIUFZLHCRTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N nitrogen dioxide Inorganic materials O=[N]=O JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052756 noble gas Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 238000010979 pH adjustment Methods 0.000 description 1
- 229940124641 pain reliever Drugs 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 229960002036 phenytoin Drugs 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 1
- 229920002523 polyethylene Glycol 1000 Polymers 0.000 description 1
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920000915 polyvinyl chloride Polymers 0.000 description 1
- 239000004800 polyvinyl chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000000952 serotonin receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- LDTLADDKFLAYJA-UHFFFAOYSA-L sodium metabisulphite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)OS([O-])=O LDTLADDKFLAYJA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical group [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- AEQFSUDEHCCHBT-UHFFFAOYSA-M sodium valproate Chemical compound [Na+].CCCC(C([O-])=O)CCC AEQFSUDEHCCHBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940084026 sodium valproate Drugs 0.000 description 1
- RBFZWTMVVUVHLM-UHFFFAOYSA-M sodium;2-[(4-hydroxyphenyl)-(4-oxocyclohexa-2,5-dien-1-ylidene)methyl]benzenesulfonate Chemical compound [Na+].C1=CC(O)=CC=C1C(C=1C(=CC=CC=1)S([O-])(=O)=O)=C1C=CC(=O)C=C1 RBFZWTMVVUVHLM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 1
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 210000002435 tendon Anatomy 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 229960001312 tiaprofenic acid Drugs 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- LLPOLZWFYMWNKH-UHFFFAOYSA-N trans-dihydrocodeinone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2CCC(=O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC LLPOLZWFYMWNKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N triton Chemical compound [3H+] GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
- A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Oblast techniky t
Předkládaný vynález se týká nových analgetických tekutých stálých formulaci na bázi paracetamolu sdružených či nikoliv s analgetickým derivátem.
Je známo již řadu let, a zejména z článku J.E. Fairbrother nazvaného : Acetaminophen, publikovaného v Analytical Profiles of Drug Substances (1974), svazek 3, strana 1 - 109, že paracetamol vložený do vlhkého prostředí a tím spíše je-li uveden do vodného roztoku, může být podroben hydrolýze, aby vytvořil p-aminophonů, který má schopnost se odbourat na chinonimin. Rychlost odbourávání paracetamolu se zvyšuje v závisloti na teplotě a světle.
Ostatně, nestálost paracetamolu ve vodném roztoku v závisloti Γ na pH roztoku byla již mnohokrát popsána v odborné literatuře. Podle článku Stability of aqueous solutions of ’ N-acetyl-p-amimophenol (Koshy K.T. a Lach J.J. - J. Pharm.
Sci., 50, (1961), strana 113 - 118) vykazuje paracetamol ve vodném roztoku určitou netálost, která se projevuje v první řadě hydrolýzou jak v kyselém, tak i alkalickém prostředí. Toto odbourávání je minimální při hodnotě pH blízké 6, kdy poločas rozpadu dosahuje v tomto případě 21,8 let při teplotě 25° C.
* 0 ® o • · « · « · · »0 0 0 0*00 0
0* 0000 000
0000000 0« · · ·0 · ·
Aplikace Arrheniusova zákonu na podporu konstanty specifické reakce determinované těmito autory vede k výpočtu času zhruba 19 měsíců pro.zaznamenání pětiprocentního titru paracematolu vodného roztoku uchovávaného při 25° C při optimální hodnotě pH. Nezávisle na hydrolýze podléhá molekula paracematolu jinému typu rozkladu utvářením chinoniminu schopnému polymerazizace, při které vznikají dusíkaté polymery.
Tyto polymery a zejména potom polymery N-acetyl p-benzochinoniminu byly popsány kromě jiného jako toxický, zejména cytotoxický a hemolytický metabolit paracematolu. Rozklad tohoto metabolitu ve vodném prostředí je ještě komplexnější a vzniká při něm p-benzochinoňin a hydrochinonin (D. Dahlin, J. Med. Chem. 25 (1982) 885 - 886).
Z asoučasného stavu techniky a s ohledem na požadavky kvality týkající se farmaceutické reglementace je stálost paracetamolu ve vodném roztoku z tohoto hlediska nedostatečná a neumožňuje realizaci injikovatelných tekutých farmaceutických kompozic. V důsledku toho vypracování tekutých farmaceutických forem paracetamolu, zejména pak forem injikovatelných, zůstávala bez jakéhokoliv výsledku.
Řada pokusů byla provedena s cílem omezit odbourávání paracetamolu ve vodném roztoku. V článku nazvaném : Stabilisation by éthylenediamine tétraacetic acid of amid and other groups in drug compound, (Fogg Q.G. a Summan A.M., J. Clin. Pharm. Ter., 17, (1992) 107 - 109) je uvedeno, že vodný roztok paracetamolu (0,19 %) vykazuje hladinu p-aminofenolu na bázi hydrolýzy paracetamolu dosahující 19,8 % původní
-3 — hladiny paracetamolu po uchovávání v temnu po dobu 120 dnů. Přísada EDTA v množství 0,0075 % omezí toto odbourávání zhruba na 7 %. Ostatně, destilace alkalického roztoku paracetamolu zajistí obsah amoniaku 14 % a to v přítomnosti nebo nepřítomnsoti 1000 ppm kyseliny askorbové. Tato kyselina vykazuje opravdu vlastnosti vhodné pro takovouto stabilizaci. Nicméně, roztok paracetamolu s obsahem 1000 ppm kyseliny askorbové, vystavený intenzivnímu světlu, produkuje nicméně amoniak s výnosem 98 %. Naopak, přísada EDTA (0,0075 %) k tomuto roztoku omezuje odbourávání a výnos amoniaku nepřesáhne 14 %.
Přes všechny tyto snahy se nepodařilo připravit tekuté vodné roztoky paracetamolu a zejména pak ne roztoky injikovatelné, jejichž stálost by mohla být garantována.
Podstata vynálezu
Cílem předkládaného vynálezu je vyřešení tohoto problému pohodlným a uspokojivým způsobem. Vynález se týká stálých farmaceutických kompozic s obsahem paracetamolu ve vodném rozpouštědle s přísadou antiradikálového činidla. Vodným rozpouštědlem může být voda nebo vodné směsi s obsahem vody a vícemocný alkohol jako polyetylenglykol (PEG) 300, 400, 1 000, 1 540, 4 000 nebo 8 000, propylenglykol nebo tetraglykol. Rovněž je možné použít alkanol rozpustný ve vodě, jako na příklad etanol.
Stálost těchto vodných roztoků není podmíněna pouze volbou vehikula. Je určována rovněž dalšími parametry, jako je i
-4správné nastavení hodnoty pH, eliminace kyslíku rozpuštěného ve vehikulu a přísada antiradikálového činidla nebo zachycovače volných radikálů. - - *
Rozpuštěný kyslík se dá snadno eliminovat probubláváním inertním plynem, nejlépe dusíkem.
Vhodné antiradikálové činidlo se vybere z derivátů kyseliny askorbové, derivát nesoucích alespoň funkci tiolu a vícemnocných nebo cyklických alkoholů.
Derivát kyseliny askorbové je výhodně kyselina D - nebo kyselina L-askorobvá, askorban alkalického kovu, askorban kovu alkalických zemin nebo ester kyseliny askorbové rozpustný ve vodném prostředí.
Zachycovačem volných radikálů s funkcí tiolu, může být organická sloučenina substituovaná jednou nebo vice funkcemi tiolu alifatické série jako jsou cystein, acetylcystein, kyselina tiogylokolová a její soli, kyselina tiolmléčná a její soli, ditiotréitol, redukovaný glutation, tiomočovina, alfa-tioglycerol, metionin a merkaptoetanová kyselina sulfonová.
Vícemnocný alkohol jako zachycovač volných radikálů, bývá povětšinou lineární nebo cyklický polyhydroxylovaný alkohol, jako manitol, sorbitol, inositol, izosorbid, glycerol, glukóza a propylenglykoly.
Z těchto zachycovačů volných radikálů,jejichž přítomnost je nezbytná pro stálost paracetamolu, je jakožto upřednostňovaný * derivát kyseliny askorbové využíván askorban sodný. Z derivátů s funkcí tiolu jsou upřednostňovány cystein,
5*redukovaný glutation, N-acetylcystein a kyselina merkáptoetanosulfonová.
Sdružování několika zachycovačů volných radikálů může být výhodné do té míry, jsou-li rozpustné ve vodě a vzájemně mezi sebou kompatibilní. Obzvláště upřednostňovaný zachycovač volných radikálů je manitol, glukóza, sorbitol nebo glycerol. Tyto látky mohou být sdružovány bez jakýchkoliv problémů a potíží.
Rovněž může být výhodné přidat k přípravku činidlo nebo látky zajišťující lepší stálost molekuly z toho důvodu, že aktivní princip je citlivý na přítomnost stop kovů schopných uspíšit její odbourání.
Chelatizační činidla jsou na příklad kyselina nitrilotrioctová, kyselina etylenodiaminotetraoctová, kyselina etylenodiamino ΝΝ'-dioctové NN'-dipropionová, kyselina etylenodiaminotetrafosfonová, kyselina 2,2'-(etylendimino)dimáselná nebo kyselina etylenglykolová bis(diaminoetyleter) N, N, N',N'-tetraoctové a její vápenné nebo sodné soli.
Úloha chelatizačního činidla je vytvářet komplex případně přítomných divalentních iontů (měď, zinek, kadmium), které mají určitý nepříznivý vliv na vývoj formy po dobu skladování.
• ·«*· ναοβ φ · φφ φ « · φ · φ φ · φ φ φφφ ·· · φφ φφ
• φφφφ
Plynem použitým pro probubláváni roztoku za účelem vypuzeni kyslíku může být dusík nebo kysličník uhličitý nebo jiný vzácný plyn. Upřednstňovaným plynem, je v této souvislosti dusík.
Izotónie přípravku může být dosaženo přísadou správně zvoleného množství chloridu sodného, glukózy, levulózy nebo chloridu vápenatého či draselného nebo glukonoglukoheptonanu vápenatého nebo jejich směsi. Upřednostňovaným izotonizačním činidlem je chlordi sodný.
Použitý pufr musí být kompatibilní s přípravkem injikovatelným člověku, jehož pH se může pohybovat v rozmezí od 4 do 8. Upřednostňované pufry jsou na bázi octanů nebo fosfátů alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin. Obzvláště upřednostňovaným pufrem je octan sodný, hydrofenofosfát upravený na požadovanou hodnotu pH kyselinou chlorovodíkovou nebo hydroxydem sodným. Koncentrace tohoto pufru se pohybuje v rozmezí od 0,1 do 10 mg/ml. Přednost se v této souvislosti dává koncentraci pohybující se v rozmezí od 0,25 do 5 mg/ml.
Ostatně, injikovatelné přípravky musí být sterilní a musí být schopné sterilizace teplem. Je dobře známo, že za určitých podmínek se mohou odbourat antioxidanty jako glutation (Fialaire A. et al., J. Pharm. Biomed. Anal., sv. 10, č. 6, s. 457 - 460 (1992)). Stupeň odbourání glutationu redukovaný během sterilizace teplem kolísá od 40 do 77 % v závislosti na zvolených teplotních podmínkách. Během sterilizace je plně opodstatněné využít prostředků schopných
J.
zachovat integritu těchto antioxidantů. Přísada komplexačních látek k vodným roztokům inhibuje odbourávání tioloderivátů, jako je glutation, teplem.
Tekuté farmaceutické kompozice podle předkládaného vynálezu jsou přednostně kompozice injikovatelné. Koncentrace paracetamolu v roztoku se může pohybovat v rozmezí od 2 mg/ml do 50 mg/ml, jedná-li se o roztoky tzv. ředěné, to znamená přímo připravené k infúzi intravenózní cestou a v rozmezí do 60 mg/ml do 350 mg/ml, jedná-li se o roztoky tzv. koncentrované, to znamená určené k tomu, aby byly injikované přímo intravenózně nebo intramuskulámě, tedy určené k tomu, aby byly zředěné ještě před podáním formou pomalé infúze. Upřednostňované hodnoty koncentrace se pohybují-v rozmezí od 5 do 20 mg/ml u roztoků ředěných a od 100 do 250 mg/ml u roztoků koncentrovaných.
Farmaceutické kompozice podle předkládaného vynálezu mohou dále kromě jiného zahrnovat další jiný aktivní princip zintenzivňující účinek vlastní paracetamolu.'
Zejména pak farmaceutické kompozice podle předkládaného vynálezu mohou zahrnovat centrální analgetikum, jako na příklad analgetiku morfinové.
Toto morfinové analgetikum je voleno z morfinových derivátů tzv. extrakčních, hemi-sytnézových nebo syntézových a z derivátů piperidinových, vybraných z následujícícho seznamu, aniž by ovšem tento byl vyčerpávající : buprenorfin, ciramadol, kodein, dextrmoramld, dextropropoxyfen,
| • 9 | 9 9 | 9 0 9 0 0 | *9 |
| • · | 9 9 9 | 9 99 ··> | 9 9 |
| • 9 | 9 9 | • 9 · | O · |
| • 9 9999 | ♦ 9 | 9« «O | 90 |
hydrokodon, levorfanol, nikomorfin, hydromorfon, ketabemídon, levometadon, meptazinol, metadon, morfin, nalbufin, dizocin, diamorfin, dihydrokodein, dipipanon, metorfan a dextrometorfan...
Mezi upřednostňované morfinové deriváty patří síran kodeinu nebo chlorhydrát morfinu.
Koncentrace kodeinu nebo jeho derivátu se pohybuje v rozmezí od 0,2 do 25 % koncentrace paracetamolu. Preferovaným derivátem kodeinu je síran kodeinu'. Jeho nejčastější koncentrace se pohybuje v rozmezí od 0,5 do 15 % koncentrace paracetamolu.
Koncentrace morfinu nebo jeho derivátu se pohybuje v rozmezí od 0,05 do 5 % koncentrace paracetamolu. Preferovaným derivátem morfinu je chlorhydrát morfinu. Jeho preferovaná koncentrace se pohybuje v rozmezí od 0,5 do 15 % koncentrace paracetamolu.
Kompozice podle předkládaného vynálezu mohou být obohaceny protizánětlivým činidlem typu AINS a zejména pak derivátem kyseliny fenyloctové. Příkladem takovýchto činidel je ketoprofen, flurbiprofen, kyselina tiaprofenová, kyselina niflumová, diklofenak nebo naproxen.
Kompozice podle předkládaného vynálezu mohou být dále doplněny činidlem proti dávení buď neuroleptickým s centrální působností jako je haloperidol nebo chlorpromazin nebo
Í8 Ο • · »«
-°ι metopimazin nebo s působností gastrokinetickou jako je metochlopramid nebo dompéridon nebo jiné serotoninergické činidlo. Kompozice podle předkládaného vynálezu mohou být rovněž doplněny antiepileptickým medikamentem jako je valproat sodný, chlonazepam, karbamazepin nebo fenytoin.
K paracetamolu je možno také přidat kortikosteroid jako na příklad prednizon, prednizolon, metylprednizon, dexametazon, betametazon nebo jeden z jejich esterů.
K paracetamolu je možné rovněž přidat vhodné tricyklické antidepresivní činidlo jako amitriptilin, imipramin nebo chlomipramin.
Koncentrace protizánětlivých činidel mohou být odstupňovány od 0,100 g do 0,500 g na 1.000 ml přípravku.
Pokud jde o roztoky koncentrované
Použité množství vody vyjádřené procentem přesahuje povětšinou 5 % finálního objemu a převážně se pohybuje v rozmezí od 10 do 65 %.
Použité množství propylenglykolu vyjádřené procentem přesahuje povětšinou 5 % a převážně se pohybuje v rozsahu od 20 do 50 %.
Jako PEG se povětšinou používá PEG 300, PEG 400, PEG 1000, PEG 1540 nebo PEG 4000. Koncentrace se pohybují v rozsahu od 10 do 60 %. PEG 300 a PEG 400 jsou pak obzvláště ·····♦♦
- AOupřednostňovány. Nejčastěji se používají koncentrace od 20 do 60 %.
Koncentrace etanolu se pohybují od 0 do 30 % finálního objemu a povětšinou pak od 0 do 20 %. Koncentrace tetraglykolu nepřesahují 15 % s přihlédnutím k maximálnímu denně aplikovatelnému množství parentální cestou, totiž 0,7 ml/kg tělesné hmotnosti.
Koncentrace glycerolu kolísá od 0,5 do 5 % v závislosti na viskozitě prostředí s ohledem na způsob aplikace.
Pokud jde o roztoky ředěné
Použité množství vody vyjádřené procentem přesahuje 20 % finálního objemu a povětšinou se pohybuje od 25 do 100 %.
Použité mnžství propylenglykolu vyjádřené procentem se pohybuje d 0 do 10 ΐ.
Ponejvíce se používá PEG 300, PEG 400 nebo PEG 4000. Preferovaný je PEG 4000. Upřednostňované ; koncentrace se pohybují v rozsahu od 0 do 10 %. Koncentrace tetraglykolu nepřesahují 5 %. Většinou se pohybují v rozsahu od 0 do 4 %.
Koncentrace kyseliny askorbové nebo jejího derivátu přesahuje povětšinou 0,05 mg/ml, ponejvíce se využívá koncentrace pohybující se v rozsahu od 0,15 mg/ml do 5 mg/ml. Může být využito i vyšších množství, ovšem v závislosti na hodnotách rozpustnosti.
I IDO
A
-44Vyšší dávky kyseliny askorbové nebo jejího derivátu jsou aplikovány‘preventivně nebo kurativně.
Koncentrace tiolového derivátu se pohybuje v rozmezí od 0,001 do 30 %, ponejvíce v rozmezí od 0,005 do 0,5 % pokud jde o roztoky ředěné a v rozmezí od 0.1 do 20 % pokud jde o roztoky koncentrované.
Hondota pH roztoku se nastavuje povětšinou s přihlédnutím k optimální hodnotě stálosti paracetamolu ve vodném roztoku, to znamená na hodnotu pH přinližně 6,0.
Takto připravená kompozice je upravena do skleněných zapečetěných ampulí nebo zazátkovaných skleněných lahviček nebo do polymerových jako na příklad polyetylenových lahviček, nebo do měkkých polyetylenových, polyvinylchloridových nebo polypropylenových kapes.
Kompozice múze být sterilizována tepelně, na příklad při 121° C po dobu 20 minut nebo sterilizační filtrací.
V současné době jsou podle předkládaného vynálezu preferované následující kompozice :
• ♦ · · · .?) — 42.c—
Koncentrované roztoky
Složka Injikovatelný roztok - -Injikovatelný roztok samotného paracetamolu s morfinikem
| paracetamolu (na | ml) (na | ml) | |
| Kodein | Morfin | ||
| Paracetamol | 0,160 g | 0,160 g | 0,160 g |
| Sulfát kodeinu | |||
| 3 ^0 | - | 0,0036 g | |
| Chlorhydrát | |||
| morfinu 3 H20 | - | - | 0,00037 g |
| Propylenglykol | 0,270 ml | 0,270 ml | 0,270 ml |
| PEG 400 | 0,360 ml | 0,360 ml | 0,360 ml |
| Octan sodný | 0,002 g | 0,002 g | 0,002 g |
| Glutation | 0,002 g | 0,002 g | 0,002 g |
| redukovaný | |||
| Kys.chloro- | qsp pH 6,0* | qsp pH 6,0* | qsp pH 6,0* |
| vodíková IN | |||
| Voda pro | qsp 1.000 ml | qsp 1.000 ml | qsp 1.000 ml |
| injikovatelné | |||
| přípravky | |||
| Dusík qsp | probublávání | qsp probublávání | qsp probublávání |
* Indikovaná hoodnota pH je skutečnou hodnotou pH. Získá se měřením pH po ředění na 1/5 roztoku destilovanou vodou. Zjevná hodnota pH čistého roztoku je odlišná.
Tento roztok rozpouštědlové směsi 30 % propylenglykolu, 40 % polyetylenglykolu 400 a 30 % vody (roztok č. 20) umožňuje uvést do roztoku zhruba 200 mg/ml paracetamolu při 20° C.
| * | • | v v | VW W - — | |
| • | • · | 9 | • | • · 0 eůfl a 9 |
| • | • | • | ♦ | 9 9 · · · |
| Mf | ···· | • · | ·· ·· ·· |
ť1
-45Koncentrace 160 mg/ml umožňuje vyhnout se jakémukoliv nebezpečí překrystalováni, zejména pak při nízké teplotě. Za těchto podmínek zahrnuje objem 6,25 ml uvedeného roztoku 1000 mg paracetamolu.
Ředěné roztoky
| Složka Roztok samotného paracetamolu (na ml) | Roztok paracetamolu s kodeinem (na ml) | ||
| Morfinikem je kodein | Morfinikem je morfin | ||
| Paracetamol 0,0125 g | 0,125 g | 0,125 g | |
| Sulfát kodeinu | |||
| 3 Hz0 | 0,00018 g | - | |
| Chlorhydrát | |||
| morfinu 3 H20 | - | 0,000019 g | |
| Mannitol 0,025 g | 0,025 g | 0,025 g | |
| Di hydrátováný | |||
| hydrogenofos- | |||
| fát sodný 0,00025 g | 0,00025 g | 0,00025 g | |
| Chlorid | |||
| sodný 0,0020 g | 0,0020 g | 0,0020 g | |
| Sekundární etylen diamino | |||
| tetraacetát | |||
| sodný 0,0001 g | 0,0001 g | 0,0001 g | |
| Kys.chloro- | |||
| vodíková či | |||
| hydroxyd | |||
| sodný qsp pH 5,5 | qsp pH 5,5 | qsp pH 5,5 | |
| Voda pro injik. | |||
| přípravky qsp 1,000 ml | qsp 1,000 ml | qsp 1,000 ml | |
| Dusík qsp probubláváni | qsp probubláváni qsp probubláváni |
φ φ
Kompozice podle předkládaného vynálezu jsou využívány v terapeutice jako prostředky tišící bolest. V případě mírných bolestí obsahují použité roztpky pouze paracetamol. V případě prudkých, úporných bolesti obsahují roztoky navíc ještě analgetikum na bázi morfinu. Ostatně, paracetamolové roztoky mají výrazné antipyretické vlastnosti.
Příklady provedení vynálezu
Příklad I
Určení optimální rozpouŠtědlové směsi
1.1 Koncentrované roztoky
Zvýšené množství paracetamolu bylo introdukováno do směsí rozpouštědel. Vzhledem k tomu, že se rychlost rozpouštění paracetamolu se zvyšuje s teplotou, byly pokusy zaměřené na uvádění do roztoku v těchto různých prostředích provedeny při zahřátí směsi rozpouštěděl na 60° C. Po úplném rozpuštění paracetamolu byly roztoky umístěny na dobu 72 hodin do prostředí o teplotě 25° C a 4° C.
Zjištěné hodnoty rozpustnosti jsou uvedeny v následující tabulce φφ · φ φ * «
• · ·
φ φ φ φ φφφφ • φ • Φφ φφφφ
- 45·-
| ~~—— Pokus č.l | Voda /ml/ | .- J Propyláři glykol /ml/ | PEC 40( /ml/ | , 1 1 Etano] /ml/ | Tetragly kol , · /ml/ | Rozpust nost při +4° /mg/ml/ | R02pU3i| d< J při /mg/ml/j |
| 1 | 0.3 | 0.4 | 0.3 | - | 110 | 13θ] | |
| 2 | 0,4 | 0.3 | 0.3 | - | 110 | 130 | |
| 3 | 0,15 | 0,3 | 0.4 | - | 0,15 | 190 | 230 |
| 4 | 0,5 | - | 0.5 | - | 110 | 150 | |
| 5 | 0,4 | 0.3 | 0.2 | 0.1 | < 110 | 120 | |
| 6 | 0,5 | 0,3 | 0,1 | 0,1 | < 100 | 130 | |
| 7 | 0,4 | 0,4 | 0,1 | 0,1 | < 100 | 150 | |
| 8 | 0,5 | 0,3 | 0,2 | - | < 100 | 120 | |
| 9 | 0,6 | 0,3 | 0.1 | - | < 100 | <100 | |
| 10 | 0,5 | 0.4 | 0,1 | - | < 100 | 110 | |
| 11 | 0,55 | 0,3 | 0,05 | 0,1 | < 100 | <100 | |
| 12 | 0,45 | 0,4 | 0,05 | 0,1 | < 100 | 120 | |
| 13 | 0,65 | 0.3 | 0,05 | <100 | <100 | ||
| 14 | 0.55 | 0,4 | 0,05 | < 100 | < 100 | ||
| 15 | 0,4 | 0,4 | 0,2 | <100 | 150 . | ||
| 16 | 0.45 | 0,45 | 0.1 | < 100 | 110 | ||
| 17 | 0.4 | 0,2 | 0.4 | 160 | 200 | ||
| 18 | 0,5 | 0.2 | 0.3 | 100 | 160 | ||
| 19 | 0,5 | 0,1 | 0.3 | 0,1 | 100 | 190 | |
| 20 | 0,3 | 0.3 | 0,4 | - | 190 | 200 | |
| 21 | 0,3 | 0,2 | 0,35 | - | 0,15 | 160 | 210 |
| 22 | 0,25 | 0,25 | 0.35 | - | 0,15 | 170 | 220 |
— 46 —
Rozpustnost ve směsích rozpouštědel se však ne vždy zvyšuje spolu s teplotou. Přísada etanolu rozpustnost nijak nezvyšuje.
Kromě toho, v důsledku přesycení, které se u takovýchto roztoků objevuje, zejména pak v prostředí obsahujícím PEG, zaznamenáváme určité zpoždění krystalizace po zchlazení. Za těchto podmínek byly tyto roztoky udržovány po dobu 14 dnů při teplotě 20° C a pak se přidal do roztoků nevykazujících žádné krystalky po uplynutí této doby krystalek paracetamolu za účelem vyvolání krystalizace případně přesycených roztoků. Nejvyšší rozpustnost paracetamolu v rozmezí od 160 mg/ml do 170 mg/ml v závislosti na teplotě vykázal roztok č. 20 nebo nebo roztok č.3.
1.2 Ředěné roztoky
Množství paracetamolu značně přesahující hranici rozpustnosti byla introdukována do směsí rozpouštědel zahřátých na 30° C.
Po protřepání a zchlazení na 20° C byly roztoky přefiltrovány. Obsah paracetamolu v těchto roztocích je určen na bázi absorbance při 240 nm zředění na 1/200 filtrátu.
Výsledky jsou uvedeny v následujících tabulkách.
• · · *
Povaha roztoku (není-li uvedeno jinak, je hlavním rozpouštědlem destilovaná voda) Voda
Glukóza 5 %
Koncentrace paracetamolu (mg/50 ml) 720
710 a · · · · * · • · ♦ · · ·♦ • · · · · ··»· v ♦ · · » » · · ·· · · · ·· #
Levulóza
Mannitol
4,82 % %
730
680
Sorbitol %
Chlorid sodný 0,9 % Glukonoglucoheptonát vápenatý 10 % Lestradetův roztok (glukóza 5 %, chlorid sodný 0,2 %, chlorid draselný 0,15 %, glukonoglukoheptonát vápenatý 1,1 %)
Ringerův roztok (chlorid sodný 0,7 %, chlorid draselný 0,1 %, chlorid sodný 0,013 %)
Ringerův fosfátový roztok (chlorid sodný 0,7 %, primární fosforečnan draselný 0,182 %, chlorid vápenatý 0,013 %)
Ringerův octanový roztok (chlorid sodný 0,7 %, octan draselný 0,131 %, chlorid vápenatý 0,013 %)
Močovina 0,3 molární
685
615
670
730
710 t
715
725 e o • ♦ ·· • « • ·« ··
Povaha roztoku
Koncentrace paracetamolu (následné roztoky byly připraveny v Ringerově roztoku) roztok (mg/50 ml)
Čistý Ringerův +PEG 4000 4,0% + etanol 0,5 % +PEG 4000 4,0% + etanol 1,0% +PEG 4000 4,0% + etanol 2,0 %
735 propylenglykol 1,0% prpylenglykol 1,0% propylenglykol 1,0%
Povaha roztoku
905
905
930
Koncentrace paracetamolu (následné roztoky byly připraveny v roztoku chloridu sodného 0,9%) (mg/50 ml)
Chlorid sodný 0,9 % 615 + Tetraglykol 0,6 % 640 + Tetraglykol 1,2 % 680 + Tetraglykol 3,0 % 720 + PEG 4000 1,0 % 630 + PEG 4000 1,0 % + Tetraglykol 0,6 % 660 + PEG 4000 1,0 % + Tetraglykol 1,2 % 710 + PEG 4000 3,0 % + Tetraglykol 2,0 % 950
Přítomnost PEG zvyšuje rozpustnost paracetamolu. Byly určeny hodnoty rozpustnosti paracetamolu ve směsích PEG 4000 a roztoku chloridu sodného 0,9 % v destilované vodě při koncentraci d 0 do 7 % v závislosti na teplotě. Výsledky jsou uvedeny v následující tabulce :
Β O Q * 9 · Β
9 99· · 999
9« 99 99 9999 *
9 9 * 9 99 • 9 99 99··
-4ΑObjem (ml) rozpouštědla nutného pro uvedeni 1000 mg paracetamolu do roztoku, v závislosti na teplotě Koncentrace PEG 4000 (%/v) v roztoku chloridu sodného
| 0,9 % | 4°C | 17°C | 22°C | 30°C | 42°C |
| 0 % | 130 | 92 | 80 | 65 | 42 |
| 1 % | 99 | 78 | 67 | 63 | 47 |
| 2 % | 91 | 72 | 63 | 59 | 45 |
| 3 % | 80 | 64 | 56 | 54 | 41 |
| 4 % | 82 | 62 | 57 | 49 | 36 |
| 5 % | 79 | 59 | 51 | 46 | 34 |
| 7 % | 78 | 61 | 48 | 42 | 30 |
| 4.1 Koncentrovaný roztok | ||
| Složka | Množství | |
| Roztok bez | Roztok s | |
| probublávání N | probublávání N | |
| Paracetamol | 0,160 g | 0,160 g |
| Propylenglykol | 0,270 ml | 0,270 ml |
| PEG 400 | 0,360 ml | 0,360 ml |
| Hydroxid sodný či HC1 IN | qsp pH 6,0 | qsp pH 6,0 |
| Dusík | 0 | qsp probublávání |
a plnění
Voda pro injikovatelné přípravky qsp 1,000 ml qsp 1,000 ml
Roztok 20 obsahující paracetamol v množství 160 mg/ml, s hodnotou pH 6,0 upravenou pomocí hydroxidu sodného nebo kyseliny chlorovodíkové IN byl podroben probublávání dusíkem. Lahvičky naplněné pod dusíkem nebo vzduchem 10 ml těchto « · • *·« ·
-20 — roztoků, pečlivě uzavřené a zapečetěné, byly sterilizovány v autoklávu po dobu 20 minut při teplotě 121° C. Následně bylo kapalnou chromatografií zjištěno procento sekundárních vrcholků v poměru k hlavnímu vrcholku paracetamolu, jakož i intenzita růžového zbarvení změřením absorbance roztoku absorpční spektrofotometrií při maximální délce absorpční vlny, t.j. 500 nm. Dosažené výsledky jsou shrnuty v následujících tabulkách uvedených na následujících stránkách. Výsledky
| Testovaný roztok | Sekundární špičky v % hlavní špičky paracetamolu | Absorbance roztoku při 500 nm |
| Roztok ošetřený v | ||
| autoklávu bez N | 0,054 | 0,08 |
| Roztok ošetřený v | ||
| autoklávu s N | 0,036 | 0,03 |
Rozdílné zbarvení roztoku pod dusíkem je tedy velmi výrazné.
Aby bylo možno prověřit, že roztok paracetamolu při 0 % a 1 % PEG zůstává v podmínkách chladu čirý, bylo použito následujících roztoků :
| Složka Roztok bez PEG | Roztok s PEG 1% | |||
| Paracetamol | i g | i g | ||
| PEG 400 | - | i g | ||
| Roztok chloridu | qsp 125 | ml | qsp 100 ml | |
| sodného 0,9% ve vodě | ||||
| pro injik. přípravky | ||||
| Po uložení těchto roztoků po | dobu | 10 dnů při | teplotě 4° C | |
| žádná testovaná | lahvička | nevykazovala | krystalizaci. |
Přítomnost PEG tedy není nezbytná pro zachování čirosti roztoku po sledovaný časový úsek.
Φ Φ Φ a ο ο ο φ · φ φ · φ · φφ·· • * φ· φ φ ·· ·φ φ · · φφ φφφφ φ φ · ··· φφ·φ ·φ ·· ·φ ··
- 2.4 —
Přiklad II
Pokusy zaměřené na určeni povahy rozkladu paracetamolu v roztoku
2.1 - Prokázání nestálosti paracetamolu v roztoku
Roztok paracetamolu ve vodě nebo v roztoku č. 20 se velmi rychle zbarvi do růžová v důsledku vystaveni světlu nebo vystavení vyšší teplotě. Při 50° C dojde k tomuto zbarevní po 2 týdnech. Aplikace tohoto zbarevní se projeví zvýšením absorbance roztoku na maximální hodnotu 50 nm. Podle výše zmíněného článku Fairbrothera může vystavení paracetamolu vlhkosti vést k hydrolýze v para-aminofenolu následované oxidaci provázenou růžovým zbarvením, což je charakteristický znak utváření chinoniminu.
2.2 -Povaha produktů odbourávání paracetamolu
Ve vodných nebo částečně vodných roztocích již p-aminofenol v průběhu konzervace nezaznamenáme. Velice rychle se tvoří sloučeniny zbarvené do růžová, přičemž rychlost reakce závisí na teplotních a světelných podmínkách. V průběhu času se intenzita zbarvení těchto derivátů zvýší a deriváty hnědnou. Všechno tedy probíhá, jakoby oproti tomu, co je uvedeno v odborné literatuře vyžadovalo odbouráni paracetamolu oxidativní proces a následně pak hydrolýzu. Za této domněnky by mohl paracetamol vestoupit do reakce s oxidačním činidlem obsaženým v roztoku, na příklad kyslíkem rozpuštěným ve vodné fázi. Tento mechanismus by vyvolal utváření volných radikálů umožňujících molekulární vazby, které odpovídají za utváření zbarvených derivátů, jejichž barva přechází od růžové do hnědé.
| • to to to | • toto | • to toto |
| * · * * « | to · | • ·· · · · |
| • · · · | • to | • · · |
| ··· ···· toto | • to | toto toto |
2.2
2.3 - Pokusy s inhibici utváření radikálových sloučenin Typická reakce podmiňující proces utváření volných radikálů je vyvolána přísadou vodného roztoku okysličené vody (30 %) a pentahydratovaného síranu měďnatého (62,5 mg/ml) k vodnému roztoku paracetamolu (1,25 %). Během několika minut začne reakce zbarvování od žluté do tmavohnědé barvy. Intenzita dosaženého zbarvení se snižuje, jestliže se přidají předběžně k roztoku paracetamolu zachycovače volných radikálů a glycerol. Intenzita zbarvení závisí na povaze přidaných zachycovačů volných radikálů v následném sestupném pořadí intezity :
samotný paracetamol ) paracetaml + N-acetylcystein ) paracetamol + cystein ) paracetamol + sorbitol ) paracetamol + mannitol ) paracetamol + glycerol.
| Přiklad III | |
| Stabilizace paracetamolu | v roztoku volbou pH optimální |
| stability | |
| 3.1 - Koncentrovaný roztok | |
| Testovaný roztok | |
| Složka | Množství |
| Paracetamol | 0,160 g |
| Propylenglykol | 0,270 ml |
| PEG 400 | 0,360 ml |
| Hydroxyd sodný IN | pH 7,0-8,0-8,5-9,0-9,5-10,0 |
| nebo kyselina chloro- | odpovídá skutečné pH : pH 5,8-6,7- |
| vodíková IN qsp | 7,1 - 8,0 - 8,5 |
| Dusík qsp | probublávání a plnění |
| Voda pro injikovatelné | qsp 1,000 ml |
přípravky φφφφ φ φ φ φ φ · φ φ φφφ φ · φφφ φφφ φφ φφ φφ • φφφφ ··
Roztok č. 20 obsahující paracetamol v množství 160 mg/ml byl upraven na různou hodnotu pH : pH aparentní po pH skutečnou po ředění na 1/5 (v závorce) : 7,0 (5,8) - 8,0 (6,7) - 8,5 (7,1) - 9,0 (7,5) - 9,5 (8,0) - 10,0 (8,5) na roztok hydroxydu sodného nebo kyseliny chlorovodíkové. Lahvičky j naplněné pod dusíkem množstvím 10 ml těchto roztoků, pečlivě uzavřené a zapečetěné, byly v autoklávu sterilizovány při 121° C po dobu 20 minut a pak ve všech případech vystaveny buď teplotě 105° C ve tmě po dobu 72 hodin nebo záření aktinického světla 5000°K při 25° C po dobu 264 hodin.
Výsledky
Po ošetření v autoklávu vykázal růžové zabarvení pouze roztok s hodnotou pH 10. Po konzervaci při 105° C po dobu 72 hodin se pohybovala absorbance při 500 nm a obsah produktů procesu odbourání paracetamolu v rozsahu pH od 7,0 do 9,5. Po konzervaci při světle se intenzita zabarvení zvýšila s hodnotou pH. Minimální je při pH 7,0 (skutečná 5,8). Ani obsah paracetamolu, ani obsah produktů odbourání nebyly hodnotou pH nijak ovlivněny.
3.2 - Ředěný roztok
Testovaný roztok
Složka
Paracematol
Chlorid sodný
Dihydratovaný sekundární fosforečnan sodný
Kyselina citrónová (5%) qsp Dusík qsp
Voda pro injikovatelné přípravky
Množství
0,008 g
0,0067 g
0,0012 g pH 5,0-6,0-7,0 probublávání a plnění qsp 1,000 ml • toto toto toto
| — 2Λ — |
| Ředěný a pufrovaný vodný roztok s obsahem paracetamolu (8 |
| mg/ml) byl upraven na různou hodnotu pH : pH 5,0 - 6,0 - 7,0 |
| pomocí roztoku kyseliny citrónové. Lahvičky naplněné pod |
η dusíkem 10 ml těchto roztoků t pečlivě uzavřené a zapečetěné, byly sterilizovány (nebo také ne) v autoklávu při 121° C po dobu 20 minut, následně pak, ve všech případech, vystaveny teplotě 70° C ve tmě po dobu 231 hodin.
Výsledky
Po ošetření v autoklávu vykazoval pouze roztok s hodnotou pH 7 růžové zabarvení. Po konzervaci vykázal stejný roztok nejintenzivnější růžové zabarvení. Při hodnotě pH 6,0 a 5,0 vykazují roztoky jen slabé zabarvení.
Přiklad IV
Stabilizace paracetamolu v roztoku eliminaci kyslíku probubláváním dusíkem.
4.2 . Ředěný roztok
Testovaný roztok
Množství
| Složka | Roztok probublaný | Roztok neprobublaný |
| dusíkem | dusíkem | |
| Paracetamol | 0,008 g | 0,008 g |
| Chlorid sodný | 0,008 g | 0,008 g |
Dihydartovaný sekundární
| fosforečnan sodný | 0,001 g | 0,001 g |
| Kyselina citrónová (5 %) | qsp pH 6,0 | qsp pH 6,0 |
| Dusík | 0 | qsp probublávání |
| plnění | ||
| Voda pro injikovatelné | ||
| přípravky | gsp 1,000 ml | qsp 1,000 ml |
Φ Φ φ Φ a v · « *
Φ Φ φ Φ φ Φ Β φφφφ
Φ · · Φ ΦΦ ΦΦ ΦΦΦφ φ
ΦΦ ΦΦΦΦ Φ Φ Φ
ΦΦΦ ΦΦΦΦ ΦΦΦΦ ΦΦ ·« — 2-ΐΓŘeděný vodný roztok s obsahem paracetamolu se upraví na pH 6,0 pomocí roztoku kyseliny citrónové. Lahvičky naplněné pod dusíkem 10 ml těchto roztoků, pečlivě uzavřené a zapečetěné, jsou ošetřovány v sušící komoře při 98° C po dobu 15 hodin. Následně se pomocí kapalné chromatografie měří procento sekundárních vrcholků v poměru k hlavnímu vrcholku paracetamolu, jakož i intenzita růžového zbarvení změřením absorbance roztoku absorpční spektrofotometrií při maximální vlnové absorpční délce 500 nm.
Výsledky
| Testovaný roztok | Sek.vrcholky v % | Absorbance |
| hlavního vrcholku | roztoku při | |
| paracetamolu | 500 nm | |
| Roztok upravený | ||
| bez dusíku | 1,57 | 0,036 |
| Roztok upravený | ||
| s dusíkem | 0,44 | 0,016 |
| Růžové zabarevní | roztoku upraveného pod | dusíkem je výrazně |
slabší než zabarvení po sterilizaci pod dusíkem roztoku upraveného bez dusíku.
Přiklad V
Stabilizace roztoků paracetamolu přísadou antiradikálvých činidel
5.1 - Koncentrovaný roztok • · · · » · · 9 « v • 9 ·····99»« · » 9 9 · 9 * 999 99
999·999
999 9999 99 «9 9999
Složka
Paracetamol
Propylenglykol
PEG 400
Kyselina chlorovodíková
IN nebo Na-OH IN qsp
Zachycovač volných radikálů (viz výsledky)
Dusik qsp
Voda pro injikovatelné přípravky
Množství
0,160 g
0,270 ml t0,360 ml pH 6,0 qs (viz4^ výsledky) probublávání a plnění qsp 1,000 ml
Takto připravené roztoky jsou rozděleny do lahviček po 10 ml, ty jsou pak pečlivě uzavřené brombutylovou zátkou a zapečetěné hliníkovou kapslí. Po ošetřeni v autoklávu při 121° C po dobu 20 minut byly lahvičky konzervovány po dobu 48 hodin buď při aktinickém světle 5500°K a při teplotě okolního prostředí nebo při 70” C a ve tmě. Bylo sledováno případné zabarveni přípravku.
Výsledky
| Zachycovač Koncentrace | Vzhled | roztoku | Vzhled | roztoku |
| volných | pod světlem | při 70° | C | |
| radikálů | Barva | Intenzita | Barva | Intenzita |
| Bez | Růžová | (+) | Růžová | (++) |
zachycovače
| Sekundární siřičitan | |||
| sodný | 0,295 mg/ml | Roztok | Roztok |
| bezbarvý | bezbarvý | ||
| Askorban | |||
| sodný | 1,0 mg/ml | Barva žlutá | (+) Barva žlutá (+) |
| Redukovaný | Roztok | Roztok | |
| glutation | 1 mg/ml | bezbarvý | bezbarvý |
• ···» ·♦ ·· ·· ·· ··· ·
| Redukovaný glutation | 8 mg/ml | |
| í» | Chlorhydrato- | |
| ► | vaný cystein | 1 mg/ml |
| a-monotio- | ||
| glycerol | 1 mg/ml | |
| Ditiotréitol | 1 mg/ml | |
| Mannitol | 50 mg/ml | |
| 5.2 - Roztok | ředěný |
| Roztok bezbarvý | Roztok - bezbarvý |
| Roztok | Roztok |
| zakalený | zakalený |
| Roztok | Roztok |
| bezbarvý | bezbarvý |
| Roztok | Roztok |
| bezbarvý | bezbarvý |
| Roztok | Roztok |
| bezbarvý | bezbarvý |
Testované roztoky
Testovaná roztoky
| Složka | Množství Formulace- | ||
| A | B | C | |
| Paracetamol | 0,008 g | 0,01 | g 0,0125 g |
| Chlorid sodný | 0,008 g | 0,008 | g 0,00486 g |
| Dihydratovaný sekundární | |||
| fosforečnan sodný | |||
| nebo octan sodný | 0,001 g | 0,001 | g 0,00125 g |
| Kyselina chlorovodíková | qsp pH 6, | 0 qsp pH | 6,0 qsp pH 5,5 |
| C.R.L. | qs | (viz^* výsledky) | |
| Dusík qsp | probublávání | a plnění | |
| Voda pro injikovatelné |
přípravky qsp 1,000 ml
Takto připravené roztoky bylý rozděleny do lahviček po 10, 80 nebo 100 ml, lahvičky byly následně uzavřené brombutylovou zátkou a zapečetěné hliníkovou kapslí. Bylo sledováno případné růžové zabarvování přípravku.
Po ošetření v autoklávu při 121° C po dobu 20 minut byly lahvičky konzervovány po dobu 48 hodin buď v aktinickém světle 5500° K při teplotě okolního prostředí nebo při 70° C ve tmě (formulace A).
Po ošetření v autoklávu při 124° C po dobu 7 minut byly lahvičky konzervovány po dobu 48 hodin při teplotě okolního prostředí ve tmě (formulace B a C) . Bylo sledováno případné růžové zabarvování přípravku a jednalo-li se o derivát tiolu byl dávkován paracetamol jakož i C.R.L.
Výsledky
| Použitý C.R.L. | Koncentrace | Vzhled | roztoku Vzhled roztoku | |
| při světle | při 70° C | |||
| Barva Intenzita | Barva Intenzita | |||
| Bez C.R.L. | Růžová | ( + ) | Růžová (++) | |
| Tiomočovina | 0,5 mg/ml | Roztok | Roztok | |
| bezbarvý | bezbarvý | |||
| Ditiotréitol | 1 mg/ml | Roztok | Roztok | |
| bezbarvý | bezbarvý | |||
| a-monotioglyce- rol | 1 mg/ml | Roztok | Ro2tok | |
| bezbarvý | bezbarvý | |||
| Glutation | 1 mg/ml | Roztok | Roztok | |
| bezbarvý | bezbarvý |
| Askorban sodný 0,2 mg/ml | Roztok | Roztok | ||
| růžový | ( + ) | růžový | ( + ) | |
| 0,4 mg/ml | Roztok . | Roztok | ||
| bezbarvý | žlutý | ( + ) | ||
| 0,6 mg/ml | Roztok | Roztok | ||
| růžový | (+) | žlutý | ( + ) | |
| 1,0 mg/ml | Roztok | Roztok | ||
| bezbarvý | žlutý | (+) |
Chlorhydratova-
| ný cystein | 0, 05 mg/ml | Roztok | Roztok |
| bezbarvý | bezbarvý | ||
| 0,1 mg/ml | Roztok | Roztok | |
| bezbarvý | bezbarvý | ||
| 0,25 mg/ml | Roztok | Roztok | |
| bezbarvý | bezbarvý | ||
| 0,05 mg/ml | Roztok | Roztok | |
| bezbarvý | bezbarvý | ||
| 0,75 mg/ml | Roztok | Roztok | |
| bezbarvý | bezbarvý | ||
| 1 mg/ml | Roztok | Roztok | |
| bezbarvý | bezbarvý | ||
| 2 mg/ml | Roztok | Roztok | |
| bezbarvý | bezbarvý | ||
| 5 mg/ml | Roztok | Roztok | |
| bezbarvý | bezbarvý |
• 9 9 ♦ * ·♦ 9 • Μ *· 99 9« 99 9 ·9 • · 9999 9 ·9
9·· ···» 99 99 9999
| Použitý C.R.L. Koncentrace Vzhled | Dávkování | (v % teorie) | |||
| roztoku | |||||
| Barva intenzita C.R.L. | Paracetamol | ||||
| Cystein | 0,2 mg/ml | 0 | 80 % | 99,2 % | |
| hydrochlorid | |||||
| P | monohydrát Cystein hydrochlorid monohydrát N. acetyl^- | 0,5 mg/ml | 0 | 95 % | 99,6 % |
| cystein | 0,2 mg/ml | 0 | 88 % | 99,2 % | |
| Mannitol | 20 mg/ml | 0 | |||
| Mannitol | 40 mg/ml | 0 | |||
| Mannitol | 50 mg/ml | 0 | |||
| Glukóza | 50 mg/ml | 0 | |||
| Přiklad VI | |||||
| Stabilizace | roztoků | paracetamolu | s obsahem | morfinniho |
derivátu přísadou zachycované volných radikálů
6.1 - Koncentrovaný roztok
Testované roztoky
| Složka | Množství |
| Paracetamol | 0,160 g |
| Fosfát kodeinu | 0,008 g |
| Propylenglykol | 0,270 ml |
| PEG 400 | 0,360 ml |
| Kyselina chlorovodíková IN qsp | qsp pH 6,0 |
| Zachycovač volných radikálů | qs (vizj^výsledky) |
| Voda pro injikovatelné přípravky | qsp 1,000 ml |
♦ ·
-34Takto připravené roztoky jsou rozděleny do lahviček po 10 ml, uzavřeny brombutylovou zátkou a hliníkovou kapslí. Po ošetření v autoklávu při 121° C a. po dobu 20 minut byly lahvičky konzervovány po dobu 48 hodin buď ve aktinickém světle 5500°K při teplotě okolního prostředí nebo při 70° C ve tmě. Sledováno bylo připadne zabarvení přípravku.
Výsledky
| Zachycovač | Koncentrace | : Vzhled roztoku | Vzhled roztoku | |||
| volných | při | světle | při | 70° C | ||
| radikálů | Barva Intenzita | Barva Intenzita | ||||
| Bezb žachycovače | - | růžová | (+) | růžová | (++) | |
| volných radikálů Disulfit sodný | 0,295 | mg/ml | žlutá | (+) | žlutá | (++) |
| Askorban sodný Redukovaný | 1,0 | mg/ml | Žlutá | (++) | žlutá | (+++) |
| glutation | 1 | mg/ml | žlutá | ( + ) | žlutá karamel | |
| (+++) | ||||||
| 8 | mg/ml | 0 | žlutá | (++) | ||
| 16 | mg/ml | 0 | žlutá | (+) | ||
| Ditiotréitol | 1 | mg/ml | růžovofial.(+++) | růžovofial | .(++++) | |
| Fosfornan | ||||||
| sodný | 5 | mg/ml | růžová | (+) | růžová | (++) |
o a o a o o a a □ a q Q • * · *·»· · »· • · · · ♦ · ·· · · · · · • · « · · · · · · ··· ···· ·· ·· ·· »·
-$2~
6.2 - Ředěný roztok
Testované roztoky
Složka
Paracetamol
Fosfát kodeinu
Chlorid sodný
Dihydratovaný sekundární fosforečnan sodný
Kyselina chlorovodíková Zachycovač volných radikálů Dusík qsp
Voda pro injikovatelné přípravky
Množství
0,008 g
0,0004 g
0,008 g
0,0015 g qsp pH 6,0 qs (·#· výsledky) probublávání a plnění qsp 1.000 ml
Takto připravené roztoky byly rozděleny do lahviček po 10 ml, uzavřené brombutylovou zátkou a hliníkovou kapslí. Po ošetření v autoklávu při 121° C po dobu 20 minut byly lahvičky konzervovány po dobu 48 hodin buď při aktinickém světle 55° K při teplotě okolního prostředí nebo při 70Q C ve tmě. Sledováno bylo zbarvení přípravku.
U roztoku neobsahujícího zachycovač volných radikálů a u roztoku s obsahem 0,5 mg/ml chlorhydrátu cysteinu jakožto antiradikálového činidla byl dávkován paracetaml a kodein prostřednictvím kapalné chromatografie, bezprostředně po ošetření v autoklávu, komparativně ke stejným roztokům neošetřeným v autoklávu.
• * ♦ · » ά »·
V * « · » · · ···· · « · to « « « ··· ··· ··»· to· tov ·· ··
-53Výsledky testů vzhledu roztoků
Zachycovač Koncentrace Vzhled roztoku Vzhled roztoku při světle při 70°C
| Barva | Intenzita | Barva | Intenzita | |||
| Bez | ||||||
| zachycovače | - | růžová | {+) | růžová | (+) | |
| Disulfit sodný 0,295 mg/ml | 0 | 0 | ||||
| Ditiotréitol | 0,5 | mg/ml | 0 | 0 | ||
| Monotio- | ||||||
| glycerol | 0,5 | mg/ml | šedá | šedá | ||
| Redukovaný | ||||||
| glutation | 2,0 | mg/ml | 0 | 0 | ||
| N-acetyl- | ||||||
| cystein | 2,0 | mg/ml | šedá | (+) | šedá | ( + ) |
| Chlorhydrát | ||||||
| cysteinu | 0,05 | mg/ml | 0 | růžová | ( + ) | |
| 0,1 | mg/ml | 0 | 0 | |||
| 0,25 | mg/ml | 0 | 0 | |||
| 0,5 | mg/ml | 0 | 0 | |||
| 0,75 | mg/ml | 0 | 0 | |||
| 1,0 | mg/ml | 0 | 0 | |||
| 2,0 | mg/ml | 0 | 0 | |||
| 5,0 | mg/ml | 0 | 0 |
Výsledky sledováni dávkováni paracetamolu a kodainu (viz následující tabulka) » · φ φφφφ
| Testované | Dávkovaná | Roztok | Po sterilizaci |
| roztoky | složka | nesterilizovaný | |
| Roztok bez | Paracetamol | 0,0078 g/ml | 0,0077 g/ml |
| zachycovače volných radikálů | Kodein | 0,00043 g/ml | 0,00042 g/ml |
| Roztok | Paracetamol | 0,0082 g/ml | 0,0081 g/ml |
| obsahující 0,5 mg/ml chlorhydrátu cysteinu | Kodein | 0,00042 g/ml | 0,00042 g/ml |
| Můžeme tedy | konstatovat | jednak nulové zabarvení a jednak |
dokonalou konzervaci účinných látek po tepelné sterilizaci.
Přiklad VII
Biologická tolerance přípravku
7.1 - Hematologická tolerance
| Testovaný roztok | |
| Složka | Množství |
| Paracetamol | 0,160 g |
| Propylenglykol | 0,270 ml |
| PEG 400 | 0,360 ml |
| Dusík qsp | probubláváni a plněni |
| Voda pro injikovatelné přípravky | qsp 1,000 ml |
| pH tohoto roztoku nebylo upravováno. Aparentní pH je 7,6, pH |
skutečná pak 6,5.
β o ♦ • 9
- 35ΓLidská krev se inkubuje s testovaným roztokem při stejném objemu. Každých 10 minut se odebírají 2 ml směsi a po dobu 5 minut jsou při 5000 otáčkách/minutu odstřelovány. 100 μΐ supernatantu se pak zředi v 1 ml destilované vody. Absorbance tohoto roztoku se urči proti vodě při 540 nm, rovněž vlnová délka absorpčního maxima hemoglobinu.
Studie se provádí komparativně s negativní kontrolou (fyziologické sérum) a kontrolou pozitivní (čistá voda pro injikovatelné přípravky).
Výsledky
Hodnoty absorbance jednotlivých roztoků po určité době inkubace jsou shrnuty v následující tabulce :
| Roztok | TO | 10 min | 20 min | 30 min | 40 min | 59 min | 60 min |
| Voda | 2,23 | 2,52 | 2,30 | 2,37 | 2,38 | 2,33 | 2,36 |
| p.i.p. | |||||||
| Fyziol. | 0,04 | 0,05 | 0,05 | 0,05 | 0,04 | 0,05 | 0,04 |
| sérum | |||||||
| Těsto- | 0,09 | 0,19 | 0,27 | 0,25 | 0,24 | 0,24 | 0,25 |
váný roztok
Legenda : p.i.p - pro injikovatelné přípravky
Nebyl zjištěn žádný hemolytický účinek.
φ φ
7.2 - Svalová tolerance
Testovaný roztok ««· ····
-36 — 'i ř
Složka
Paracetamol
Propylenglykol
PEG 400
Dusík qsp
Voda pro injikovatelné přípravky
Hodnota pH tohoto roztoku hodnotu 7,6.
Množství
0,160 g
0,270 ml
0.360 ml probublávání a plnění qsp 1.000 ml nebyla upravena. Aparentní pH má
Krysy (Sprague-Dawley) o hmotnosti 260 g až 450 g byly anestezovány injekcí IP etylkarbamátu (2 ml/kg padesátiprocentního vodného roztoku). Sval extensor digitorum longus byl odebrán ze zadní končetiny, jak pravé tak i levé a byl umístěn do prostředí následujícího složení :
Množství
Složka
| Chlorid sodný | 6,8 g |
| Chlorid draselný | 0,4 g |
| Dextróza | 1,0 g |
| Kyselý uhličitan sodný | 2,2 g |
| Fenolová červeň (sodná sůl) | 0,005 g |
| Destilovaná voda qsp | 1 litr |
| Kyselina chlorovodíková IN qsp | pH 7,4 |
- 3ΨSval je předběžně fixován na planšetce a přidržován šlachami.
Studovaný produkt je injikován v množství 15 μΐ Hamiltonovou stříkačkou č. 702 o kapacitě 25 μΐ. Následně je pak sval umístěn na mřížku a ponořen do ústojného roztoku při 37® C za probublávání směsí kyslíku a kysličníku uhličitého po celou dobu inkubace. Každých 30 minut jsou svaly vloženy do tubusu v
obsahujícího nový ústojný roztok při 37° C. Operace se opakuje čtyřikrát. Inkubovaný ústojný roztok je následně analyzován za účelem zjištěni kreatin-kinázové aktivity.
Studie je realizována komparativně se :
- samotným neinjikovaným svalem (bílým)
| - samotnou jehlou (zavedení - fyziologickým sérem | jehly bez | injikování | produktu) |
| - tritonovým roztokem X-100 | (pozitivní | kontrola) | |
| - roztokem 20 | |||
| - roztokem 20 + paracetamol | 160 mg/ml | ||
| Kreatin-kináza se dávkuje | automatem | Hitachi | 704 pomocí |
| optimizovaného reakčního | prostředku | Enzylin | CK NAC 10 |
| (Biomérieux). | |||
| Výsledky | |||
| Hodnoty kreatin-kinázové | aktivity | (Ul/1) v | jednotlivých |
| roztocích po různě dlouhé | inkubační | době jsou uvedeny v |
následující tabulce :
| Testovaný | 30 min. | 60 min. | 90 | min, | 120 min. | Celkem |
| roztok | ||||||
| Samotný sval 23 1 6 | 24 ± 12 | 15 | 1 7 | 13 1 5 | 75 | |
| Samotná | 35 1 6 | 33 1 10 | 20 | 1 4 | 18 1 7 | 106 |
| jehla | ||||||
| Fyziol. | 30 1 6 | 30 ± 12 | 17 | 1 5 | 23 1 4 | 100 |
| sérum | ||||||
| Triton X- | 1280212114 | 17161978 | 155189 | 2891251 | 14962 | |
| 100 | ||||||
| Roztok 20 | 71 ± 24 | 89 1 40 | 39 1 27 | 62 1 39 | 261 |
(vehikulum)
Roztok 20 141 1 40 150 ±60 68 1 63 34 ± 24 393 + paracetamol
Při použití kompozic pdle předkládaného vynálezu nelze zjistit žádný jev nekrózy, protože rozdíly mezi výsledky kumulovanými s roztokem sloužícím jako vehikulum nejsou průkazné.
v * V V V WWVW
Φ 0 · Φ 000 0 00
000 0000 00· 0 0 e«00 000
000 0000 00 00 Φ* ··
Claims (27)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Nové stálé, tekuté formulace na bázi paracetamolu ve vodném rozpouštědle.
- 2. Nové stálé,tekuté formulace na bázi paracetamolu, podle nároku 1, kde vodné rozpouštědlo je směs obsahující vodu a polyalkohol nebo alkanol rozpustný ve vodě.
- 3. Nové stálé, tekuté formulace na bázi paracetamolu, podle nároku 1 a 2, ve vodné rozpouštědle, vyznačující se tím, že vodné rozpouštědlo je dezoxidováno probubláváním inertním plynem nerozpustným ve vodě.
- 4. Nové stálé, tekuté formulace na bázi paracetamolu, podle jednoho z nároků 1 až 3, kde hodnota pH vodného rozpouštědla je upravena ústojným činidlem na hodnotu od 4 do 8.
- 5. Nové stálé, tekuté formulace na bázi paracetamolu, podle jednoho z nároků 1 až 4, kde ústojné činidlo zajišťuje hodnotu pH 6,0.
- 6. Nové stálé, tekuté formulace na bázi paracetamolu, podle jednoho z nároků 1 až 4, kde se přidává jako přísada alespoň zachycovač volných radikálů.• · · · ·
- 7. Nové stálé, tekuté formulace na bázi paracetamolu, podle nároku 6, kde zachycovač volných radikálů je zvolen z derivátů kyseliny askorbové,. organických sloučenin ? nesoucích alespoň funkci tiolu a z polyalkoholů.
- 8. Nové stálé, tekuté formulace na bázi paracetamolu, podle nároku 6 nebo 7, kde deriváty kyseliny askorbové jsou voleny ze skupiny tvořené kyselinou D-askorbovou,L-askorbovou, askorbany alkalického kovu, askorbany kovu alkalických zemin a estery kyseliny askorbové rozpustnými ve vodném prostředí.
- 9. Nové stálé, tekuté formulace na bázi paracetamolu, podle nároku 6, kde organická sloučenina nesoucí funkci tiolu je zvolena ze sloučenin alifatické nebo cyklické série nesoucí jednu nebo více funkcí tiolu.
- 10. Nové stálé, tekuté formulace na bázi paracetamolu, podle nároku 6 a 9, kde sloučenina nesoucí funkci tiolu je zvolena ze skupiny tvořené kyselinou tioglykolovou, tiomléčnou, ditiotreitolem , redukovaným glutationem, tiomočovinou, alfa-tioglycerolem, cysteinem, acetylcysteinem ? a kyselinou merkaptoetansulfonovou.
- 11. Nové stálé, tekuté formulace na bázi paracetamolu, podle nároku 6 a 7, kde polyalkoholem je alifatický pólyhydroxy1ováný alkohol nesoucí 2 až 10 atomů uhlíku.
- 12. Nové stálé, tekuté formulace na bázi paracetamolu, podle nároku 6 a 7, kde polyalkoholem je cukr nebo glucitol.·· · « · ··-VI/ lineární nebo cyklický, nesoucí 2 až 10 atomů uhlíku, vybraných z mannitolu, sorbitolu, inositolu a glukózy.
- 13. Nové stálé, tekuté formulace na bázi paracetamolu, podle nároku 12, kde polyalkoholem je glycerol.
- 14. Nové stálé, tekuté formulace na bázi paracetamolu, podle jednoho z nároků 1 až 13, vyznačující se tím, že obsahují kromě jiného alespoň jedno doplňující, tzv. kompletační činidlo.
- 15. Nové stálé, tekuté formulace na bázi paracetamolu, podle jednoho z nároků 1 až 14, kde koncentrace paracetamolu kolísá od 2 mg do 50 mg/ml u ředěných roztoků.
- 16. Nové stálé, tekuté formulace na bázi paracetamolu, podle jednoho z nároků 1 až 14, kde koncentrace paracetamolu kolísá od 60 mg do 350 mg/ml u roztoků koncentrovaných.
- 17. Nové stálé,tekuté formulace na bázi paracetamolu, podle jednoho z nároků 1 až 14, kde se k přípravku přidává pečlivě propočtené množství izotonizačního činidla.
- 18. Nové stálé, tekuté formulace na bázi paracetamolu, podle jednoho z nároků 1 až 14, vyznačující se tím, že se pro aplikaci parenterální cestou roztoky sterilizují teplem.• 999 ·V V V · v ··9 · ··· 9 99« • · 99 99 99999 • 99·999 ·· 99 9999-62.-
- 19. Nové stálé, tekuté formulace na bázi paracetamolu, podle jednoho z nároků 1 až 14 vyznačující se tím, že obsahují kromě jiného hlavní analgetikum jako ku příkladu ,? analgetikum na bázi morfinu.
- 20. Nové stálé, tekuté formulace na bázi paracetamolu, podle nároku 19, kde analgetikem na bázi morfinu je morfinový extrakční, hemi-syntézový nebo syntézový derivát fenylpiperidinu, derivát kyseliny nipekotické, derivát fenylcyklohexanolu nebo derivát fenylazepinu.
- 21. Nové stálé, tekuté formulace na bázi paracetamolu, podle nároku 19, kde analgetikum na bázi morfinu je přítomno v dávce kolísající od 0,05 do 5 % paracetamolu jedná-li se o morfin a od 0,2 do 2,5 % jedná-li se o kodein.
- 22. Nové stálé, tekuté formulace na bázi paracetamolu, podle jednoho z nároků 1 až 14, vyznačující se tím, že obsahují kromě jiného protizánětové činidlo fenyloctového typu.9)
- 23. Nové stálé, tekuté formulace na bázi paracetamolu, podle ? nároku 22, vyznačující se tím že protizánětovým činidlem je ketoprofen.
- 24. Nové stálé, tekuté formulace na bázi paracetamolu, podle jednoho z nároků 1 až 14, vyznačující se tím, že obsahují kromě jiného antiemetikum.α β a a a e • · 9* 9 9 99 9999 91 99 99···99999 999* 99 99 9· 9*AV
- 25. Nové stálé, tekuté formulace na bázi paracetamolu, podle jednoho z nároků 1 až 14, vyznačující se tím, Že obsahují kromě jiného antiepileptikum.i
- 26. Nové stálé, tekuté formulace na bázi paracetamolu, podle jednoho z nároků 1 až 14, vyznačující se tím, že obsahují kromě jiného kortikosteroid.
- 27. Nové stálé, tekuté formulace na bázi paracetamolu, podle jednoho z nároků 1 až 14, vyznačující se tím, že obsahují kromě jiného tricyklický antidepresor.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9609858A FR2751875B1 (fr) | 1996-08-05 | 1996-08-05 | Nouvelles formulations liquides stables a base de paracetamol et leur mode de preparation |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ104898A3 true CZ104898A3 (cs) | 1998-09-16 |
| CZ298427B6 CZ298427B6 (cs) | 2007-10-03 |
Family
ID=9494820
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ0104898A CZ298427B6 (cs) | 1996-08-05 | 1997-08-05 | Tekutý, vuci oxidaci stabilní prostredek na bázi paracetamolu |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6028222A (cs) |
| EP (1) | EP0858329B1 (cs) |
| JP (2) | JP5060681B2 (cs) |
| KR (1) | KR100521235B1 (cs) |
| CN (1) | CN1133426C (cs) |
| AP (1) | AP957A (cs) |
| AT (1) | ATE241972T1 (cs) |
| AU (1) | AU742576B2 (cs) |
| BR (1) | BR9702362A (cs) |
| CA (1) | CA2233924C (cs) |
| CZ (1) | CZ298427B6 (cs) |
| DE (1) | DE69722580T2 (cs) |
| DK (1) | DK0858329T3 (cs) |
| ES (1) | ES2201316T3 (cs) |
| FR (1) | FR2751875B1 (cs) |
| HU (1) | HU226117B1 (cs) |
| MX (1) | MX9802734A (cs) |
| NZ (1) | NZ330136A (cs) |
| OA (1) | OA10678A (cs) |
| PL (1) | PL193104B1 (cs) |
| PT (1) | PT858329E (cs) |
| RU (1) | RU2192249C2 (cs) |
| WO (1) | WO1998005314A1 (cs) |
Families Citing this family (70)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6160020A (en) * | 1996-12-20 | 2000-12-12 | Mcneill-Ppc, Inc. | Alkali metal and alkaline-earth metal salts of acetaminophen |
| US8524277B2 (en) | 1998-03-06 | 2013-09-03 | Alza Corporation | Extended release dosage form |
| US6245357B1 (en) * | 1998-03-06 | 2001-06-12 | Alza Corporation | Extended release dosage form |
| FR2779061B1 (fr) * | 1998-04-14 | 2004-08-20 | Pharmatop | Nouveau procede de stabilisation de composes phenoliques et les compositions pharmaceutiques en resultant |
| IT1301976B1 (it) | 1998-07-31 | 2000-07-20 | Angelini Ricerche Spa | Composizione farmaceutica iniettabile a base di paracetamolo |
| PL206463B1 (pl) * | 1999-05-28 | 2010-08-31 | Novartis Ag | Sposób sterylizacji ściskanego opakowania wyrobu farmaceutycznego |
| DE19932157A1 (de) * | 1999-07-13 | 2001-01-18 | Pharmasol Gmbh | Verfahren zur schonenden Herstellung von hochfeinen Mikropartikeln und Nanopartikeln |
| US6334859B1 (en) | 1999-07-26 | 2002-01-01 | Zuli Holdings Ltd. | Subcutaneous apparatus and subcutaneous method for treating bodily tissues with electricity or medicaments |
| IT1313579B1 (it) * | 1999-07-30 | 2002-09-09 | Acraf | Composizione farmaceutica liquida a base di paracetamolo. |
| GB0006897D0 (en) * | 2000-03-23 | 2000-05-10 | Smithkline Beecham Plc | Medicaments |
| FR2809619B1 (fr) * | 2000-06-06 | 2004-09-24 | Pharmatop | Nouvelles formulations aqueuses de principes actifs sensibles a l'oxydation et leur procede d'obtention |
| AU2006203741B2 (en) * | 2000-06-06 | 2009-11-05 | Scr Pharmatop | Method for obtaining aqueous formulations with active principles susceptible to oxidation and the aqueous solutions thus obtained |
| DE10112325A1 (de) * | 2001-03-13 | 2002-10-02 | Fresenius Kabi De Gmbh | Lagerstabile Fertiginfusionslösungen des Paracetamols |
| ITMI20012135A1 (it) * | 2001-10-16 | 2003-04-16 | Bioren S A | Soluzioni iniettabili pronte all'uso di paracetamolo |
| EP1469885A1 (en) * | 2001-12-18 | 2004-10-27 | Uni-Pharma Kleon Tsetis Pharmaceutical Laboratories S.A. | Parenteral composition of paracetamol |
| FR2851164B1 (fr) | 2003-02-14 | 2005-04-22 | Xuan Tho Nguyen | Formulation liquide injectable de paracetamol |
| BG65674B1 (bg) * | 2003-07-10 | 2009-06-30 | Нихфи Ад | Течна форма на комбинирано лекарствено средство за лечение на простудни и грипни заболявания |
| ATE454905T1 (de) * | 2004-03-10 | 2010-01-15 | Shimoda Biotech Pty Ltd | Stabile injizierbare diclofenac- zubereitungen |
| US20060205752A1 (en) * | 2005-03-14 | 2006-09-14 | Keith Whitehead | Stabilized hydrocodone pharmaceutical compositions with ethylenediaminetetraacetic acid |
| DE102005037653A1 (de) * | 2005-08-05 | 2007-02-15 | Theraselect Gmbh | Stabile, flüssige Formulierung von Paracetamol |
| US20070098790A1 (en) * | 2005-10-31 | 2007-05-03 | David Jiang | Nutritional supplement for the enhancement of the health of the liver |
| FR2894154B1 (fr) * | 2005-12-06 | 2008-03-14 | Pharmatop Scr | Nouveau procede de stabilisation de substances minerales ou organiques sensibles a l'oxydation. |
| JP5823093B2 (ja) * | 2006-03-28 | 2015-11-25 | ジャヴェリン ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 低投与量のジクロフェナク及びβ−シクロデキストリンの配合物 |
| US20070249727A1 (en) | 2006-04-21 | 2007-10-25 | The Proctor & Gamble Company | Compositions and kits useful for treatment of respiratory illness |
| US10022339B2 (en) | 2006-04-21 | 2018-07-17 | The Procter & Gamble Company | Compositions and methods useful for treatment of respiratory illness |
| AU2006346318B2 (en) * | 2006-07-18 | 2011-02-10 | Genfarma Laboratorio S.L. | Injectable liquid paracetamol formulation |
| EP1992334A1 (en) * | 2007-05-08 | 2008-11-19 | Docpharma NV/SA | Storage-stable formulation of oxidation-sensitive phenolic drug, especially paracetamol, comprises aqueous drug solution deoxygenated by a temperature-controlled manufacturing process of the formulation |
| AR067048A1 (es) * | 2007-06-18 | 2009-09-30 | Combino Pharm Sl | Formulaciones acuosas de acetaminofen para inyeccion. |
| AR067047A1 (es) * | 2007-06-18 | 2009-09-30 | Combino Pharm Sl | Formulaciones acuosas de acetaminofen para inyeccion. |
| CA2705733C (en) | 2007-11-13 | 2015-02-03 | Cadence Pharmaceuticals | Reduced dose intravenous acetaminophen |
| WO2009098716A2 (en) * | 2008-01-17 | 2009-08-13 | Aptuit Laurus Private Limited | Stable pharmaceutical aqueous compositions |
| FR2926992B1 (fr) * | 2008-02-06 | 2011-01-14 | Moly Pharma | Formulation d'une solution de paracetamol injectable,procede de preparation et de conditionnement d'une telle solution et dispositif de conditionnement d'une telle solution |
| WO2009157010A1 (en) * | 2008-06-25 | 2009-12-30 | Akums Drugs And Pharmaceuticals Limited | An intravenous drug delivery system |
| WO2009157009A1 (en) * | 2008-06-25 | 2009-12-30 | Akums Drugs And Pharmaceuticals Limited | An intravenous drug delivery system |
| EP2243477A1 (de) * | 2009-04-22 | 2010-10-27 | Fresenius Kabi Deutschland GmbH | Paracetamol zur parenteralen Verabreichung |
| US20110014285A1 (en) * | 2009-07-15 | 2011-01-20 | Herzenberg Leonore A | N-acetyl cysteine compositions and methods to improve the therapeutic efficacy of acetaminophen |
| HUE027032T2 (en) | 2009-07-23 | 2016-08-29 | Uni-Pharma Kleon Tsetis Pharmaceutical Laboratories S A | Stable, immediate injectable paracetamol preparation |
| US8404748B2 (en) * | 2009-08-13 | 2013-03-26 | Neogen N.V. | Storage-stable formulation of paracetamol in aqueous solution |
| EP2464332B1 (en) | 2009-08-13 | 2016-03-02 | Neogen N.V. | Storage-stable formulation of paracetamol in aqueous solution |
| FR2950533B1 (fr) * | 2009-09-28 | 2012-01-13 | Maco Pharma Sa | Formulation liquide, stable, prete a l'emploi de ketoprofene |
| EP2308463A1 (en) * | 2009-10-12 | 2011-04-13 | EMP Pharma GmbH | Aqueous acetaminophen compositions and method of preparation |
| US20120245230A1 (en) | 2009-12-10 | 2012-09-27 | Tecnimede-Sociedade Tecnico- Medicinal, S.A. | Method and composition for preparing stable liquid formulations of paracetamol |
| RU2446799C2 (ru) * | 2010-01-22 | 2012-04-10 | Анатолий Брониславович Гаврилов | Антиоксидантная композиция |
| US20110207824A1 (en) * | 2010-02-25 | 2011-08-25 | Moly Pharma | Formulation of an injectable paracetamol solution, method for preparing and packaging such a solution and device for packaging such a solution |
| EP2377516B1 (en) * | 2010-04-14 | 2012-06-20 | B. Braun Melsungen AG | Acetaminophen composition |
| GR1007315B (el) * | 2010-04-19 | 2011-06-14 | Uni-Pharma Κλεων Τσετης Φαρμακευτικα Εργαστηρια Αβεε Με Δ.Τ. Uni-Pharma Abee, | Υγρομορφη παρεντερικης χορηγησης συνθεση που περιλαμβανει τραμαδολη hci και παρακεταμολη |
| ES2403121T3 (es) | 2010-05-19 | 2013-05-14 | Uni-Pharma Kleon Tsetis Pharmaceutical Laboratories S.A. | Formulación de paracetamol inyectable, estable, lista para usar |
| EP2389931A1 (en) | 2010-05-21 | 2011-11-30 | Raw Materials Internatinal LLC | Pharmaceutical aqueous compositions comprising lipoic acid as an antioxidant |
| PT2588097T (pt) * | 2010-06-30 | 2021-05-25 | Troikaa Pharmaceuticals Ltd | Composições farmacêuticas que compreendem paracetamol e processo para preparar as mesmas |
| US9452216B2 (en) | 2010-12-09 | 2016-09-27 | Maruishi Pharmaceutical Co., Ltd. | Agent for stabilizing acetaminophen |
| AU2011200289B2 (en) * | 2011-01-24 | 2016-10-13 | Ioulia Tseti | Stable ready to use injectable paracetamol formulation |
| CN102600068A (zh) * | 2011-01-24 | 2012-07-25 | 联康药业克雷恩特塞提斯制药实验室有限责任公司 | 稳定即用的可注射扑热息痛制剂 |
| EP2672955A1 (en) | 2011-02-10 | 2013-12-18 | Neogen N.V. | Storage-stable formulation of paracetamol in aqueous solution |
| ES2414557B1 (es) | 2012-01-16 | 2014-06-10 | Novocat Farma, S.A. | Composición acuosa de paracetamol para inyección |
| ITMI20121154A1 (it) | 2012-06-29 | 2013-12-30 | Sint Sa | Soluzione iniettabile di acetaminofene per la somministrazione spinale |
| US8568747B1 (en) | 2012-10-05 | 2013-10-29 | Silvergate Pharmaceuticals, Inc. | Enalapril compositions |
| ZA201300398B (en) | 2012-11-27 | 2013-09-25 | Genfarma Laboratories S L | Injectable liquid formulation of the combination of tramadol and paracetamol |
| TW202348234A (zh) | 2013-12-24 | 2023-12-16 | 維吉尼亞聯邦大學 | 氧化膽固醇硫酸鹽（ｏｃｓ）之用途 |
| BR102014005885B1 (pt) | 2014-03-13 | 2021-04-13 | Biotec Biológica Indústria Farmacêutica Ltda E.P.P | Formulação farmacêutica líquida injetável estável de paracetamol em bolsa plástica pronta para uso |
| WO2016013049A1 (en) | 2014-07-25 | 2016-01-28 | Terumo Kabushiki Kaisha | Packaged acetaminophen injection solution preparation |
| KR20170099911A (ko) | 2014-12-20 | 2017-09-01 | 트로이카 파마슈티칼스 리미티드 | 파라세타몰 주사 제제 |
| US9463183B1 (en) | 2015-10-30 | 2016-10-11 | Silvergate Pharmaceuticals, Inc. | Lisinopril formulations |
| ES2867392T3 (es) | 2016-02-05 | 2021-10-20 | Innopharma Inc | Procedimiento de fabricación de una bolsa de perfusión estable y lista para usar para una formulación sensible a la oxidación |
| US9669008B1 (en) | 2016-03-18 | 2017-06-06 | Silvergate Pharmaceuticals, Inc. | Enalapril formulations |
| EP3515412A1 (en) * | 2016-09-23 | 2019-07-31 | Grünenthal GmbH | Stable formulation for parenteral administration of tapentadol |
| EP3574894B1 (en) * | 2017-01-24 | 2023-10-04 | Woosung Pharmaceutical Co., Ltd. | Injection composition containing acetaminophen |
| CA3051467C (en) | 2017-01-30 | 2022-11-29 | Nevakar, Inc | Norepinephrine compositions and methods therefor |
| WO2018192664A1 (en) * | 2017-04-20 | 2018-10-25 | Hyloris Developments Sa | METHOD FOR PREPARING A COMPOSITION WITH A LOW DISSOLVED OXYGEN CONTENT, COMPRISING ACETAMINOPHEN, AND OPTIONALLY ONE OR MORE NSAIDs, AND A COMPOSITION OBTAINED THEREOF |
| RU2737852C2 (ru) * | 2017-12-28 | 2020-12-03 | Беккер Герман Петрович | Способ получения лекарственного средства на основе олигопептида аллоферона-1, имеющего противовирусную и иммуномодулирующую направленность, и лекарственное средство увеличенного срока хранения, полученное с его помощью |
| CN115385818B (zh) * | 2022-09-01 | 2023-09-29 | 江苏海洋大学 | 一种扑热息痛杂质及制备方法 |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4314989A (en) * | 1980-05-07 | 1982-02-09 | Rosen Gerald M | Methionine sulfoxide amflioration of acetaminophen toxicity |
| RO82841A2 (ro) * | 1981-08-04 | 1983-11-01 | Intreprinderea De Medicamente "Biofarm",Ro | Suspensie cu paracetamol |
| US4727064A (en) * | 1984-04-25 | 1988-02-23 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Pharmaceutical preparations containing cyclodextrin derivatives |
| US4855326A (en) * | 1987-04-20 | 1989-08-08 | Fuisz Pharmaceutical Ltd. | Rapidly dissoluble medicinal dosage unit and method of manufacture |
| FR2646773B1 (fr) * | 1989-05-12 | 1994-05-13 | Chauvin Sa Laboratoire | Composition pharmaceutique a base de paracetamol |
| JPH0714872B2 (ja) * | 1990-02-06 | 1995-02-22 | 昭和薬品化工株式会社 | シロップ剤組成物 |
| JPH0672897A (ja) * | 1991-03-27 | 1994-03-15 | Cullim & Assoc Inc | 月経前の及び月経の不快な諸症状を軽減するための組成物 |
| US5252313A (en) * | 1991-12-20 | 1993-10-12 | Colgate-Palmolive Company | Visually clear gel dentifrice |
| US5272137A (en) * | 1992-02-14 | 1993-12-21 | Mcneil-Pfc, Inc. | Aqueous pharmaceutical suspension for pharmaceutical actives |
| US5474757A (en) * | 1992-10-16 | 1995-12-12 | Rutgers University | Prevention of acetaminophen overdose toxicity with organosulfur compounds |
| EP0620001A1 (en) * | 1993-04-16 | 1994-10-19 | McNEIL-PPC, INC. | Aqueous pharmaceutical suspension and process for preparation thereof |
| DE4327462A1 (de) * | 1993-08-16 | 1995-02-23 | Carl Heinrich Dr Weischer | Neue N-Acetyl-p-Aminophenol-Derivate zur Bekämpfung von Schmerzzuständen |
| JPH07206689A (ja) * | 1994-01-21 | 1995-08-08 | Barnett Lab Ltd | 治療組成物および宿酔の治療のためのこの組成物の使用法 |
| CZ210496A3 (en) * | 1994-01-24 | 1996-12-11 | Procter & Gamble | Method improving solution process of difficult-to dissolve pharmaceutically active compounds |
| US5510389A (en) * | 1994-03-02 | 1996-04-23 | The Procter & Gamble Company | Concentrated acetaminophen solution compositions |
| JPH09286724A (ja) * | 1996-04-19 | 1997-11-04 | Takeda Chem Ind Ltd | 経口用安定液剤 |
-
1996
- 1996-08-05 FR FR9609858A patent/FR2751875B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1997
- 1997-08-05 WO PCT/FR1997/001452 patent/WO1998005314A1/fr active IP Right Grant
- 1997-08-05 RU RU98108032/14A patent/RU2192249C2/ru active
- 1997-08-05 ES ES97936739T patent/ES2201316T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-05 DE DE69722580T patent/DE69722580T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-05 EP EP97936739A patent/EP0858329B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-05 KR KR1019980702453A patent/KR100521235B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-08-05 CN CNB971913714A patent/CN1133426C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-05 HU HU9901893A patent/HU226117B1/hu unknown
- 1997-08-05 CA CA2233924A patent/CA2233924C/fr not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-05 AT AT97936739T patent/ATE241972T1/de active
- 1997-08-05 PL PL326069A patent/PL193104B1/pl unknown
- 1997-08-05 JP JP50768698A patent/JP5060681B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-05 US US09/051,246 patent/US6028222A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-05 NZ NZ330136A patent/NZ330136A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-08-05 AP APAP/P/1998/001223A patent/AP957A/en active
- 1997-08-05 PT PT97936739T patent/PT858329E/pt unknown
- 1997-08-05 BR BR9702362-0A patent/BR9702362A/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-08-05 DK DK97936739T patent/DK0858329T3/da active
- 1997-08-05 AU AU39451/97A patent/AU742576B2/en not_active Expired
- 1997-08-05 CZ CZ0104898A patent/CZ298427B6/cs not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-04-03 MX MX9802734A patent/MX9802734A/es unknown
- 1998-04-03 OA OA9800039A patent/OA10678A/fr unknown
-
2010
- 2010-04-28 JP JP2010104213A patent/JP5122604B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ104898A3 (cs) | Nové tekuté stálé formulace na bázi paracetamolu a jejich příprava | |
| KR101408336B1 (ko) | 아세틸시스테인 조성물 및 그의 용도 | |
| EP2307056B1 (en) | Stabilized aqueous formulation containing paracetamol | |
| EP0742714A1 (en) | Liquid pharmaceutical compositions comprising thyroid hormones | |
| IE57397B1 (en) | Pharmaceutical compositions | |
| EA005765B1 (ru) | Высококонцентрированные стабильные растворы мелоксикама | |
| US10314880B2 (en) | Composition comprising bortezomib | |
| DK2116241T3 (en) | pharmaceutical composition | |
| WO2016008546A1 (en) | Aqueous formulation comprising paracetamol and ibuprofen | |
| WO2008023807A1 (fr) | Composition pharmaceutique stabilisée | |
| WO2011111070A2 (en) | Novel injectable combination | |
| JP3470901B2 (ja) | Ｅｌｆ５Ａ生合成の抑制方法 | |
| WO2014083071A1 (en) | Injectable liquid formulation of the combination of tramadol and paracetamol | |
| KR890000905B1 (ko) | 비경구용 액제 | |
| US6818662B2 (en) | Pharmaceutical composition | |
| GB2573784A (en) | A stable aqueous hydroxycarbamide solution | |
| IE63090B1 (en) | Pentamidine solutions | |
| KR20010072412A (ko) | 경피 투여용 아스피린 | |
| MXPA06003929A (es) | Composicion farmaceutica que comprende acido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino) -fenilacetico. | |
| BG107565A (bg) | Комбинирана '...-на л...кар''в...на "орма ' ан'и'"'ивно д...й''ви... и м...'од за н...йно'о пол"-аван... | |
| UA72468C2 (en) | Use of sodium chloride for preventing gastrointestinal side effects upon administration of camptothecin derivatives | |
| GB2041748A (en) | Paracetamol compositions |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20170805 |