CZ104898A3 - Nové tekuté stálé formulace na bázi paracetamolu a jejich příprava - Google Patents

Nové tekuté stálé formulace na bázi paracetamolu a jejich příprava Download PDF

Info

Publication number
CZ104898A3
CZ104898A3 CZ981048A CZ104898A CZ104898A3 CZ 104898 A3 CZ104898 A3 CZ 104898A3 CZ 981048 A CZ981048 A CZ 981048A CZ 104898 A CZ104898 A CZ 104898A CZ 104898 A3 CZ104898 A3 CZ 104898A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
paracetamol
liquid
solution
stable
new stable
Prior art date
Application number
CZ981048A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ298427B6 (cs
Inventor
Francois Dietlin
Daniéle Fredj
Original Assignee
Scr Pharmatop
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=9494820&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ104898(A3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Scr Pharmatop filed Critical Scr Pharmatop
Publication of CZ104898A3 publication Critical patent/CZ104898A3/cs
Publication of CZ298427B6 publication Critical patent/CZ298427B6/cs

Links

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/167Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/485Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02Inorganic compounds
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/20Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/22Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Oblast techniky t
Předkládaný vynález se týká nových analgetických tekutých stálých formulaci na bázi paracetamolu sdružených či nikoliv s analgetickým derivátem.
Je známo již řadu let, a zejména z článku J.E. Fairbrother nazvaného : Acetaminophen, publikovaného v Analytical Profiles of Drug Substances (1974), svazek 3, strana 1 - 109, že paracetamol vložený do vlhkého prostředí a tím spíše je-li uveden do vodného roztoku, může být podroben hydrolýze, aby vytvořil p-aminophonů, který má schopnost se odbourat na chinonimin. Rychlost odbourávání paracetamolu se zvyšuje v závisloti na teplotě a světle.
Ostatně, nestálost paracetamolu ve vodném roztoku v závisloti Γ na pH roztoku byla již mnohokrát popsána v odborné literatuře. Podle článku Stability of aqueous solutions of ’ N-acetyl-p-amimophenol (Koshy K.T. a Lach J.J. - J. Pharm.
Sci., 50, (1961), strana 113 - 118) vykazuje paracetamol ve vodném roztoku určitou netálost, která se projevuje v první řadě hydrolýzou jak v kyselém, tak i alkalickém prostředí. Toto odbourávání je minimální při hodnotě pH blízké 6, kdy poločas rozpadu dosahuje v tomto případě 21,8 let při teplotě 25° C.
* 0 ® o • · « · « · · »0 0 0 0*00 0
0* 0000 000
0000000 0« · · ·0 · ·
Aplikace Arrheniusova zákonu na podporu konstanty specifické reakce determinované těmito autory vede k výpočtu času zhruba 19 měsíců pro.zaznamenání pětiprocentního titru paracematolu vodného roztoku uchovávaného při 25° C při optimální hodnotě pH. Nezávisle na hydrolýze podléhá molekula paracematolu jinému typu rozkladu utvářením chinoniminu schopnému polymerazizace, při které vznikají dusíkaté polymery.
Tyto polymery a zejména potom polymery N-acetyl p-benzochinoniminu byly popsány kromě jiného jako toxický, zejména cytotoxický a hemolytický metabolit paracematolu. Rozklad tohoto metabolitu ve vodném prostředí je ještě komplexnější a vzniká při něm p-benzochinoňin a hydrochinonin (D. Dahlin, J. Med. Chem. 25 (1982) 885 - 886).
Z asoučasného stavu techniky a s ohledem na požadavky kvality týkající se farmaceutické reglementace je stálost paracetamolu ve vodném roztoku z tohoto hlediska nedostatečná a neumožňuje realizaci injikovatelných tekutých farmaceutických kompozic. V důsledku toho vypracování tekutých farmaceutických forem paracetamolu, zejména pak forem injikovatelných, zůstávala bez jakéhokoliv výsledku.
Řada pokusů byla provedena s cílem omezit odbourávání paracetamolu ve vodném roztoku. V článku nazvaném : Stabilisation by éthylenediamine tétraacetic acid of amid and other groups in drug compound, (Fogg Q.G. a Summan A.M., J. Clin. Pharm. Ter., 17, (1992) 107 - 109) je uvedeno, že vodný roztok paracetamolu (0,19 %) vykazuje hladinu p-aminofenolu na bázi hydrolýzy paracetamolu dosahující 19,8 % původní
-3 — hladiny paracetamolu po uchovávání v temnu po dobu 120 dnů. Přísada EDTA v množství 0,0075 % omezí toto odbourávání zhruba na 7 %. Ostatně, destilace alkalického roztoku paracetamolu zajistí obsah amoniaku 14 % a to v přítomnosti nebo nepřítomnsoti 1000 ppm kyseliny askorbové. Tato kyselina vykazuje opravdu vlastnosti vhodné pro takovouto stabilizaci. Nicméně, roztok paracetamolu s obsahem 1000 ppm kyseliny askorbové, vystavený intenzivnímu světlu, produkuje nicméně amoniak s výnosem 98 %. Naopak, přísada EDTA (0,0075 %) k tomuto roztoku omezuje odbourávání a výnos amoniaku nepřesáhne 14 %.
Přes všechny tyto snahy se nepodařilo připravit tekuté vodné roztoky paracetamolu a zejména pak ne roztoky injikovatelné, jejichž stálost by mohla být garantována.
Podstata vynálezu
Cílem předkládaného vynálezu je vyřešení tohoto problému pohodlným a uspokojivým způsobem. Vynález se týká stálých farmaceutických kompozic s obsahem paracetamolu ve vodném rozpouštědle s přísadou antiradikálového činidla. Vodným rozpouštědlem může být voda nebo vodné směsi s obsahem vody a vícemocný alkohol jako polyetylenglykol (PEG) 300, 400, 1 000, 1 540, 4 000 nebo 8 000, propylenglykol nebo tetraglykol. Rovněž je možné použít alkanol rozpustný ve vodě, jako na příklad etanol.
Stálost těchto vodných roztoků není podmíněna pouze volbou vehikula. Je určována rovněž dalšími parametry, jako je i
-4správné nastavení hodnoty pH, eliminace kyslíku rozpuštěného ve vehikulu a přísada antiradikálového činidla nebo zachycovače volných radikálů. - - *
Rozpuštěný kyslík se dá snadno eliminovat probubláváním inertním plynem, nejlépe dusíkem.
Vhodné antiradikálové činidlo se vybere z derivátů kyseliny askorbové, derivát nesoucích alespoň funkci tiolu a vícemnocných nebo cyklických alkoholů.
Derivát kyseliny askorbové je výhodně kyselina D - nebo kyselina L-askorobvá, askorban alkalického kovu, askorban kovu alkalických zemin nebo ester kyseliny askorbové rozpustný ve vodném prostředí.
Zachycovačem volných radikálů s funkcí tiolu, může být organická sloučenina substituovaná jednou nebo vice funkcemi tiolu alifatické série jako jsou cystein, acetylcystein, kyselina tiogylokolová a její soli, kyselina tiolmléčná a její soli, ditiotréitol, redukovaný glutation, tiomočovina, alfa-tioglycerol, metionin a merkaptoetanová kyselina sulfonová.
Vícemnocný alkohol jako zachycovač volných radikálů, bývá povětšinou lineární nebo cyklický polyhydroxylovaný alkohol, jako manitol, sorbitol, inositol, izosorbid, glycerol, glukóza a propylenglykoly.
Z těchto zachycovačů volných radikálů,jejichž přítomnost je nezbytná pro stálost paracetamolu, je jakožto upřednostňovaný * derivát kyseliny askorbové využíván askorban sodný. Z derivátů s funkcí tiolu jsou upřednostňovány cystein,
5*redukovaný glutation, N-acetylcystein a kyselina merkáptoetanosulfonová.
Sdružování několika zachycovačů volných radikálů může být výhodné do té míry, jsou-li rozpustné ve vodě a vzájemně mezi sebou kompatibilní. Obzvláště upřednostňovaný zachycovač volných radikálů je manitol, glukóza, sorbitol nebo glycerol. Tyto látky mohou být sdružovány bez jakýchkoliv problémů a potíží.
Rovněž může být výhodné přidat k přípravku činidlo nebo látky zajišťující lepší stálost molekuly z toho důvodu, že aktivní princip je citlivý na přítomnost stop kovů schopných uspíšit její odbourání.
Chelatizační činidla jsou na příklad kyselina nitrilotrioctová, kyselina etylenodiaminotetraoctová, kyselina etylenodiamino ΝΝ'-dioctové NN'-dipropionová, kyselina etylenodiaminotetrafosfonová, kyselina 2,2'-(etylendimino)dimáselná nebo kyselina etylenglykolová bis(diaminoetyleter) N, N, N',N'-tetraoctové a její vápenné nebo sodné soli.
Úloha chelatizačního činidla je vytvářet komplex případně přítomných divalentních iontů (měď, zinek, kadmium), které mají určitý nepříznivý vliv na vývoj formy po dobu skladování.
• ·«*· ναοβ φ · φφ φ « · φ · φ φ · φ φ φφφ ·· · φφ φφ
• φφφφ
Plynem použitým pro probubláváni roztoku za účelem vypuzeni kyslíku může být dusík nebo kysličník uhličitý nebo jiný vzácný plyn. Upřednstňovaným plynem, je v této souvislosti dusík.
Izotónie přípravku může být dosaženo přísadou správně zvoleného množství chloridu sodného, glukózy, levulózy nebo chloridu vápenatého či draselného nebo glukonoglukoheptonanu vápenatého nebo jejich směsi. Upřednostňovaným izotonizačním činidlem je chlordi sodný.
Použitý pufr musí být kompatibilní s přípravkem injikovatelným člověku, jehož pH se může pohybovat v rozmezí od 4 do 8. Upřednostňované pufry jsou na bázi octanů nebo fosfátů alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin. Obzvláště upřednostňovaným pufrem je octan sodný, hydrofenofosfát upravený na požadovanou hodnotu pH kyselinou chlorovodíkovou nebo hydroxydem sodným. Koncentrace tohoto pufru se pohybuje v rozmezí od 0,1 do 10 mg/ml. Přednost se v této souvislosti dává koncentraci pohybující se v rozmezí od 0,25 do 5 mg/ml.
Ostatně, injikovatelné přípravky musí být sterilní a musí být schopné sterilizace teplem. Je dobře známo, že za určitých podmínek se mohou odbourat antioxidanty jako glutation (Fialaire A. et al., J. Pharm. Biomed. Anal., sv. 10, č. 6, s. 457 - 460 (1992)). Stupeň odbourání glutationu redukovaný během sterilizace teplem kolísá od 40 do 77 % v závislosti na zvolených teplotních podmínkách. Během sterilizace je plně opodstatněné využít prostředků schopných
J.
zachovat integritu těchto antioxidantů. Přísada komplexačních látek k vodným roztokům inhibuje odbourávání tioloderivátů, jako je glutation, teplem.
Tekuté farmaceutické kompozice podle předkládaného vynálezu jsou přednostně kompozice injikovatelné. Koncentrace paracetamolu v roztoku se může pohybovat v rozmezí od 2 mg/ml do 50 mg/ml, jedná-li se o roztoky tzv. ředěné, to znamená přímo připravené k infúzi intravenózní cestou a v rozmezí do 60 mg/ml do 350 mg/ml, jedná-li se o roztoky tzv. koncentrované, to znamená určené k tomu, aby byly injikované přímo intravenózně nebo intramuskulámě, tedy určené k tomu, aby byly zředěné ještě před podáním formou pomalé infúze. Upřednostňované hodnoty koncentrace se pohybují-v rozmezí od 5 do 20 mg/ml u roztoků ředěných a od 100 do 250 mg/ml u roztoků koncentrovaných.
Farmaceutické kompozice podle předkládaného vynálezu mohou dále kromě jiného zahrnovat další jiný aktivní princip zintenzivňující účinek vlastní paracetamolu.'
Zejména pak farmaceutické kompozice podle předkládaného vynálezu mohou zahrnovat centrální analgetikum, jako na příklad analgetiku morfinové.
Toto morfinové analgetikum je voleno z morfinových derivátů tzv. extrakčních, hemi-sytnézových nebo syntézových a z derivátů piperidinových, vybraných z následujícícho seznamu, aniž by ovšem tento byl vyčerpávající : buprenorfin, ciramadol, kodein, dextrmoramld, dextropropoxyfen,
• 9 9 9 9 0 9 0 0 *9
• · 9 9 9 9 99 ··> 9 9
• 9 9 9 • 9 · O ·
• 9 9999 ♦ 9 9« «O 90
hydrokodon, levorfanol, nikomorfin, hydromorfon, ketabemídon, levometadon, meptazinol, metadon, morfin, nalbufin, dizocin, diamorfin, dihydrokodein, dipipanon, metorfan a dextrometorfan...
Mezi upřednostňované morfinové deriváty patří síran kodeinu nebo chlorhydrát morfinu.
Koncentrace kodeinu nebo jeho derivátu se pohybuje v rozmezí od 0,2 do 25 % koncentrace paracetamolu. Preferovaným derivátem kodeinu je síran kodeinu'. Jeho nejčastější koncentrace se pohybuje v rozmezí od 0,5 do 15 % koncentrace paracetamolu.
Koncentrace morfinu nebo jeho derivátu se pohybuje v rozmezí od 0,05 do 5 % koncentrace paracetamolu. Preferovaným derivátem morfinu je chlorhydrát morfinu. Jeho preferovaná koncentrace se pohybuje v rozmezí od 0,5 do 15 % koncentrace paracetamolu.
Kompozice podle předkládaného vynálezu mohou být obohaceny protizánětlivým činidlem typu AINS a zejména pak derivátem kyseliny fenyloctové. Příkladem takovýchto činidel je ketoprofen, flurbiprofen, kyselina tiaprofenová, kyselina niflumová, diklofenak nebo naproxen.
Kompozice podle předkládaného vynálezu mohou být dále doplněny činidlem proti dávení buď neuroleptickým s centrální působností jako je haloperidol nebo chlorpromazin nebo
Í8 Ο • · »«
-°ι metopimazin nebo s působností gastrokinetickou jako je metochlopramid nebo dompéridon nebo jiné serotoninergické činidlo. Kompozice podle předkládaného vynálezu mohou být rovněž doplněny antiepileptickým medikamentem jako je valproat sodný, chlonazepam, karbamazepin nebo fenytoin.
K paracetamolu je možno také přidat kortikosteroid jako na příklad prednizon, prednizolon, metylprednizon, dexametazon, betametazon nebo jeden z jejich esterů.
K paracetamolu je možné rovněž přidat vhodné tricyklické antidepresivní činidlo jako amitriptilin, imipramin nebo chlomipramin.
Koncentrace protizánětlivých činidel mohou být odstupňovány od 0,100 g do 0,500 g na 1.000 ml přípravku.
Pokud jde o roztoky koncentrované
Použité množství vody vyjádřené procentem přesahuje povětšinou 5 % finálního objemu a převážně se pohybuje v rozmezí od 10 do 65 %.
Použité množství propylenglykolu vyjádřené procentem přesahuje povětšinou 5 % a převážně se pohybuje v rozsahu od 20 do 50 %.
Jako PEG se povětšinou používá PEG 300, PEG 400, PEG 1000, PEG 1540 nebo PEG 4000. Koncentrace se pohybují v rozsahu od 10 do 60 %. PEG 300 a PEG 400 jsou pak obzvláště ·····♦♦
- AOupřednostňovány. Nejčastěji se používají koncentrace od 20 do 60 %.
Koncentrace etanolu se pohybují od 0 do 30 % finálního objemu a povětšinou pak od 0 do 20 %. Koncentrace tetraglykolu nepřesahují 15 % s přihlédnutím k maximálnímu denně aplikovatelnému množství parentální cestou, totiž 0,7 ml/kg tělesné hmotnosti.
Koncentrace glycerolu kolísá od 0,5 do 5 % v závislosti na viskozitě prostředí s ohledem na způsob aplikace.
Pokud jde o roztoky ředěné
Použité množství vody vyjádřené procentem přesahuje 20 % finálního objemu a povětšinou se pohybuje od 25 do 100 %.
Použité mnžství propylenglykolu vyjádřené procentem se pohybuje d 0 do 10 ΐ.
Ponejvíce se používá PEG 300, PEG 400 nebo PEG 4000. Preferovaný je PEG 4000. Upřednostňované ; koncentrace se pohybují v rozsahu od 0 do 10 %. Koncentrace tetraglykolu nepřesahují 5 %. Většinou se pohybují v rozsahu od 0 do 4 %.
Koncentrace kyseliny askorbové nebo jejího derivátu přesahuje povětšinou 0,05 mg/ml, ponejvíce se využívá koncentrace pohybující se v rozsahu od 0,15 mg/ml do 5 mg/ml. Může být využito i vyšších množství, ovšem v závislosti na hodnotách rozpustnosti.
I IDO
A
-44Vyšší dávky kyseliny askorbové nebo jejího derivátu jsou aplikovány‘preventivně nebo kurativně.
Koncentrace tiolového derivátu se pohybuje v rozmezí od 0,001 do 30 %, ponejvíce v rozmezí od 0,005 do 0,5 % pokud jde o roztoky ředěné a v rozmezí od 0.1 do 20 % pokud jde o roztoky koncentrované.
Hondota pH roztoku se nastavuje povětšinou s přihlédnutím k optimální hodnotě stálosti paracetamolu ve vodném roztoku, to znamená na hodnotu pH přinližně 6,0.
Takto připravená kompozice je upravena do skleněných zapečetěných ampulí nebo zazátkovaných skleněných lahviček nebo do polymerových jako na příklad polyetylenových lahviček, nebo do měkkých polyetylenových, polyvinylchloridových nebo polypropylenových kapes.
Kompozice múze být sterilizována tepelně, na příklad při 121° C po dobu 20 minut nebo sterilizační filtrací.
V současné době jsou podle předkládaného vynálezu preferované následující kompozice :
• ♦ · · · .?) — 42.c
Koncentrované roztoky
Složka Injikovatelný roztok - -Injikovatelný roztok samotného paracetamolu s morfinikem
paracetamolu (na ml) (na ml)
Kodein Morfin
Paracetamol 0,160 g 0,160 g 0,160 g
Sulfát kodeinu
3 ^0 - 0,0036 g
Chlorhydrát
morfinu 3 H20 - - 0,00037 g
Propylenglykol 0,270 ml 0,270 ml 0,270 ml
PEG 400 0,360 ml 0,360 ml 0,360 ml
Octan sodný 0,002 g 0,002 g 0,002 g
Glutation 0,002 g 0,002 g 0,002 g
redukovaný
Kys.chloro- qsp pH 6,0* qsp pH 6,0* qsp pH 6,0*
vodíková IN
Voda pro qsp 1.000 ml qsp 1.000 ml qsp 1.000 ml
injikovatelné
přípravky
Dusík qsp probublávání qsp probublávání qsp probublávání
* Indikovaná hoodnota pH je skutečnou hodnotou pH. Získá se měřením pH po ředění na 1/5 roztoku destilovanou vodou. Zjevná hodnota pH čistého roztoku je odlišná.
Tento roztok rozpouštědlové směsi 30 % propylenglykolu, 40 % polyetylenglykolu 400 a 30 % vody (roztok č. 20) umožňuje uvést do roztoku zhruba 200 mg/ml paracetamolu při 20° C.
* v v VW W - —
• · 9 • · 0 eůfl a 9
9 9 · · ·
Mf ···· • · ·· ·· ··
ť1
-45Koncentrace 160 mg/ml umožňuje vyhnout se jakémukoliv nebezpečí překrystalováni, zejména pak při nízké teplotě. Za těchto podmínek zahrnuje objem 6,25 ml uvedeného roztoku 1000 mg paracetamolu.
Ředěné roztoky
Složka Roztok samotného paracetamolu (na ml) Roztok paracetamolu s kodeinem (na ml)
Morfinikem je kodein Morfinikem je morfin
Paracetamol 0,0125 g 0,125 g 0,125 g
Sulfát kodeinu
3 Hz0 0,00018 g -
Chlorhydrát
morfinu 3 H20 - 0,000019 g
Mannitol 0,025 g 0,025 g 0,025 g
Di hydrátováný
hydrogenofos-
fát sodný 0,00025 g 0,00025 g 0,00025 g
Chlorid
sodný 0,0020 g 0,0020 g 0,0020 g
Sekundární etylen diamino
tetraacetát
sodný 0,0001 g 0,0001 g 0,0001 g
Kys.chloro-
vodíková či
hydroxyd
sodný qsp pH 5,5 qsp pH 5,5 qsp pH 5,5
Voda pro injik.
přípravky qsp 1,000 ml qsp 1,000 ml qsp 1,000 ml
Dusík qsp probubláváni qsp probubláváni qsp probubláváni
φ φ
Kompozice podle předkládaného vynálezu jsou využívány v terapeutice jako prostředky tišící bolest. V případě mírných bolestí obsahují použité roztpky pouze paracetamol. V případě prudkých, úporných bolesti obsahují roztoky navíc ještě analgetikum na bázi morfinu. Ostatně, paracetamolové roztoky mají výrazné antipyretické vlastnosti.
Příklady provedení vynálezu
Příklad I
Určení optimální rozpouŠtědlové směsi
1.1 Koncentrované roztoky
Zvýšené množství paracetamolu bylo introdukováno do směsí rozpouštědel. Vzhledem k tomu, že se rychlost rozpouštění paracetamolu se zvyšuje s teplotou, byly pokusy zaměřené na uvádění do roztoku v těchto různých prostředích provedeny při zahřátí směsi rozpouštěděl na 60° C. Po úplném rozpuštění paracetamolu byly roztoky umístěny na dobu 72 hodin do prostředí o teplotě 25° C a 4° C.
Zjištěné hodnoty rozpustnosti jsou uvedeny v následující tabulce φφ · φ φ * «
• · ·
φ φ φ φ φφφφ • φ • Φφ φφφφ
- 45·-
~~—— Pokus č.l Voda /ml/ .- J Propyláři glykol /ml/ PEC 40( /ml/ , 1 1 Etano] /ml/ Tetragly kol , · /ml/ Rozpust nost při +4° /mg/ml/ R02pU3i| d< J při /mg/ml/j
1 0.3 0.4 0.3 - 110 13θ]
2 0,4 0.3 0.3 - 110 130
3 0,15 0,3 0.4 - 0,15 190 230
4 0,5 - 0.5 - 110 150
5 0,4 0.3 0.2 0.1 < 110 120
6 0,5 0,3 0,1 0,1 < 100 130
7 0,4 0,4 0,1 0,1 < 100 150
8 0,5 0,3 0,2 - < 100 120
9 0,6 0,3 0.1 - < 100 <100
10 0,5 0.4 0,1 - < 100 110
11 0,55 0,3 0,05 0,1 < 100 <100
12 0,45 0,4 0,05 0,1 < 100 120
13 0,65 0.3 0,05 <100 <100
14 0.55 0,4 0,05 < 100 < 100
15 0,4 0,4 0,2 <100 150 .
16 0.45 0,45 0.1 < 100 110
17 0.4 0,2 0.4 160 200
18 0,5 0.2 0.3 100 160
19 0,5 0,1 0.3 0,1 100 190
20 0,3 0.3 0,4 - 190 200
21 0,3 0,2 0,35 - 0,15 160 210
22 0,25 0,25 0.35 - 0,15 170 220
— 46 —
Rozpustnost ve směsích rozpouštědel se však ne vždy zvyšuje spolu s teplotou. Přísada etanolu rozpustnost nijak nezvyšuje.
Kromě toho, v důsledku přesycení, které se u takovýchto roztoků objevuje, zejména pak v prostředí obsahujícím PEG, zaznamenáváme určité zpoždění krystalizace po zchlazení. Za těchto podmínek byly tyto roztoky udržovány po dobu 14 dnů při teplotě 20° C a pak se přidal do roztoků nevykazujících žádné krystalky po uplynutí této doby krystalek paracetamolu za účelem vyvolání krystalizace případně přesycených roztoků. Nejvyšší rozpustnost paracetamolu v rozmezí od 160 mg/ml do 170 mg/ml v závislosti na teplotě vykázal roztok č. 20 nebo nebo roztok č.3.
1.2 Ředěné roztoky
Množství paracetamolu značně přesahující hranici rozpustnosti byla introdukována do směsí rozpouštědel zahřátých na 30° C.
Po protřepání a zchlazení na 20° C byly roztoky přefiltrovány. Obsah paracetamolu v těchto roztocích je určen na bázi absorbance při 240 nm zředění na 1/200 filtrátu.
Výsledky jsou uvedeny v následujících tabulkách.
• · · *
Povaha roztoku (není-li uvedeno jinak, je hlavním rozpouštědlem destilovaná voda) Voda
Glukóza 5 %
Koncentrace paracetamolu (mg/50 ml) 720
710 a · · · · * · • · ♦ · · ·♦ • · · · · ··»· v ♦ · · » » · · ·· · · · ·· #
Levulóza
Mannitol
4,82 % %
730
680
Sorbitol %
Chlorid sodný 0,9 % Glukonoglucoheptonát vápenatý 10 % Lestradetův roztok (glukóza 5 %, chlorid sodný 0,2 %, chlorid draselný 0,15 %, glukonoglukoheptonát vápenatý 1,1 %)
Ringerův roztok (chlorid sodný 0,7 %, chlorid draselný 0,1 %, chlorid sodný 0,013 %)
Ringerův fosfátový roztok (chlorid sodný 0,7 %, primární fosforečnan draselný 0,182 %, chlorid vápenatý 0,013 %)
Ringerův octanový roztok (chlorid sodný 0,7 %, octan draselný 0,131 %, chlorid vápenatý 0,013 %)
Močovina 0,3 molární
685
615
670
730
710 t
715
725 e o • ♦ ·· • « • ·« ··
Povaha roztoku
Koncentrace paracetamolu (následné roztoky byly připraveny v Ringerově roztoku) roztok (mg/50 ml)
Čistý Ringerův +PEG 4000 4,0% + etanol 0,5 % +PEG 4000 4,0% + etanol 1,0% +PEG 4000 4,0% + etanol 2,0 %
735 propylenglykol 1,0% prpylenglykol 1,0% propylenglykol 1,0%
Povaha roztoku
905
905
930
Koncentrace paracetamolu (následné roztoky byly připraveny v roztoku chloridu sodného 0,9%) (mg/50 ml)
Chlorid sodný 0,9 % 615 + Tetraglykol 0,6 % 640 + Tetraglykol 1,2 % 680 + Tetraglykol 3,0 % 720 + PEG 4000 1,0 % 630 + PEG 4000 1,0 % + Tetraglykol 0,6 % 660 + PEG 4000 1,0 % + Tetraglykol 1,2 % 710 + PEG 4000 3,0 % + Tetraglykol 2,0 % 950
Přítomnost PEG zvyšuje rozpustnost paracetamolu. Byly určeny hodnoty rozpustnosti paracetamolu ve směsích PEG 4000 a roztoku chloridu sodného 0,9 % v destilované vodě při koncentraci d 0 do 7 % v závislosti na teplotě. Výsledky jsou uvedeny v následující tabulce :
Β O Q * 9 · Β
9 99· · 999
9« 99 99 9999 *
9 9 * 9 99 • 9 99 99··
-4ΑObjem (ml) rozpouštědla nutného pro uvedeni 1000 mg paracetamolu do roztoku, v závislosti na teplotě Koncentrace PEG 4000 (%/v) v roztoku chloridu sodného
0,9 % 4°C 17°C 22°C 30°C 42°C
0 % 130 92 80 65 42
1 % 99 78 67 63 47
2 % 91 72 63 59 45
3 % 80 64 56 54 41
4 % 82 62 57 49 36
5 % 79 59 51 46 34
7 % 78 61 48 42 30
4.1 Koncentrovaný roztok
Složka Množství
Roztok bez Roztok s
probublávání N probublávání N
Paracetamol 0,160 g 0,160 g
Propylenglykol 0,270 ml 0,270 ml
PEG 400 0,360 ml 0,360 ml
Hydroxid sodný či HC1 IN qsp pH 6,0 qsp pH 6,0
Dusík 0 qsp probublávání
a plnění
Voda pro injikovatelné přípravky qsp 1,000 ml qsp 1,000 ml
Roztok 20 obsahující paracetamol v množství 160 mg/ml, s hodnotou pH 6,0 upravenou pomocí hydroxidu sodného nebo kyseliny chlorovodíkové IN byl podroben probublávání dusíkem. Lahvičky naplněné pod dusíkem nebo vzduchem 10 ml těchto « · • *·« ·
-20 — roztoků, pečlivě uzavřené a zapečetěné, byly sterilizovány v autoklávu po dobu 20 minut při teplotě 121° C. Následně bylo kapalnou chromatografií zjištěno procento sekundárních vrcholků v poměru k hlavnímu vrcholku paracetamolu, jakož i intenzita růžového zbarvení změřením absorbance roztoku absorpční spektrofotometrií při maximální délce absorpční vlny, t.j. 500 nm. Dosažené výsledky jsou shrnuty v následujících tabulkách uvedených na následujících stránkách. Výsledky
Testovaný roztok Sekundární špičky v % hlavní špičky paracetamolu Absorbance roztoku při 500 nm
Roztok ošetřený v
autoklávu bez N 0,054 0,08
Roztok ošetřený v
autoklávu s N 0,036 0,03
Rozdílné zbarvení roztoku pod dusíkem je tedy velmi výrazné.
Aby bylo možno prověřit, že roztok paracetamolu při 0 % a 1 % PEG zůstává v podmínkách chladu čirý, bylo použito následujících roztoků :
Složka Roztok bez PEG Roztok s PEG 1%
Paracetamol i g i g
PEG 400 - i g
Roztok chloridu qsp 125 ml qsp 100 ml
sodného 0,9% ve vodě
pro injik. přípravky
Po uložení těchto roztoků po dobu 10 dnů při teplotě 4° C
žádná testovaná lahvička nevykazovala krystalizaci.
Přítomnost PEG tedy není nezbytná pro zachování čirosti roztoku po sledovaný časový úsek.
Φ Φ Φ a ο ο ο φ · φ φ · φ · φφ·· • * φ· φ φ ·· ·φ φ · · φφ φφφφ φ φ · ··· φφ·φ ·φ ·· ·φ ··
- 2.4 —
Přiklad II
Pokusy zaměřené na určeni povahy rozkladu paracetamolu v roztoku
2.1 - Prokázání nestálosti paracetamolu v roztoku
Roztok paracetamolu ve vodě nebo v roztoku č. 20 se velmi rychle zbarvi do růžová v důsledku vystaveni světlu nebo vystavení vyšší teplotě. Při 50° C dojde k tomuto zbarevní po 2 týdnech. Aplikace tohoto zbarevní se projeví zvýšením absorbance roztoku na maximální hodnotu 50 nm. Podle výše zmíněného článku Fairbrothera může vystavení paracetamolu vlhkosti vést k hydrolýze v para-aminofenolu následované oxidaci provázenou růžovým zbarvením, což je charakteristický znak utváření chinoniminu.
2.2 -Povaha produktů odbourávání paracetamolu
Ve vodných nebo částečně vodných roztocích již p-aminofenol v průběhu konzervace nezaznamenáme. Velice rychle se tvoří sloučeniny zbarvené do růžová, přičemž rychlost reakce závisí na teplotních a světelných podmínkách. V průběhu času se intenzita zbarvení těchto derivátů zvýší a deriváty hnědnou. Všechno tedy probíhá, jakoby oproti tomu, co je uvedeno v odborné literatuře vyžadovalo odbouráni paracetamolu oxidativní proces a následně pak hydrolýzu. Za této domněnky by mohl paracetamol vestoupit do reakce s oxidačním činidlem obsaženým v roztoku, na příklad kyslíkem rozpuštěným ve vodné fázi. Tento mechanismus by vyvolal utváření volných radikálů umožňujících molekulární vazby, které odpovídají za utváření zbarvených derivátů, jejichž barva přechází od růžové do hnědé.
• to to to • toto • to toto
* · * * « to · • ·· · · ·
• · · · • to • · ·
··· ···· toto • to toto toto
2.2
2.3 - Pokusy s inhibici utváření radikálových sloučenin Typická reakce podmiňující proces utváření volných radikálů je vyvolána přísadou vodného roztoku okysličené vody (30 %) a pentahydratovaného síranu měďnatého (62,5 mg/ml) k vodnému roztoku paracetamolu (1,25 %). Během několika minut začne reakce zbarvování od žluté do tmavohnědé barvy. Intenzita dosaženého zbarvení se snižuje, jestliže se přidají předběžně k roztoku paracetamolu zachycovače volných radikálů a glycerol. Intenzita zbarvení závisí na povaze přidaných zachycovačů volných radikálů v následném sestupném pořadí intezity :
samotný paracetamol ) paracetaml + N-acetylcystein ) paracetamol + cystein ) paracetamol + sorbitol ) paracetamol + mannitol ) paracetamol + glycerol.
Přiklad III
Stabilizace paracetamolu v roztoku volbou pH optimální
stability
3.1 - Koncentrovaný roztok
Testovaný roztok
Složka Množství
Paracetamol 0,160 g
Propylenglykol 0,270 ml
PEG 400 0,360 ml
Hydroxyd sodný IN pH 7,0-8,0-8,5-9,0-9,5-10,0
nebo kyselina chloro- odpovídá skutečné pH : pH 5,8-6,7-
vodíková IN qsp 7,1 - 8,0 - 8,5
Dusík qsp probublávání a plnění
Voda pro injikovatelné qsp 1,000 ml
přípravky φφφφ φ φ φ φ φ · φ φ φφφ φ · φφφ φφφ φφ φφ φφ • φφφφ ··
Roztok č. 20 obsahující paracetamol v množství 160 mg/ml byl upraven na různou hodnotu pH : pH aparentní po pH skutečnou po ředění na 1/5 (v závorce) : 7,0 (5,8) - 8,0 (6,7) - 8,5 (7,1) - 9,0 (7,5) - 9,5 (8,0) - 10,0 (8,5) na roztok hydroxydu sodného nebo kyseliny chlorovodíkové. Lahvičky j naplněné pod dusíkem množstvím 10 ml těchto roztoků, pečlivě uzavřené a zapečetěné, byly v autoklávu sterilizovány při 121° C po dobu 20 minut a pak ve všech případech vystaveny buď teplotě 105° C ve tmě po dobu 72 hodin nebo záření aktinického světla 5000°K při 25° C po dobu 264 hodin.
Výsledky
Po ošetření v autoklávu vykázal růžové zabarvení pouze roztok s hodnotou pH 10. Po konzervaci při 105° C po dobu 72 hodin se pohybovala absorbance při 500 nm a obsah produktů procesu odbourání paracetamolu v rozsahu pH od 7,0 do 9,5. Po konzervaci při světle se intenzita zabarvení zvýšila s hodnotou pH. Minimální je při pH 7,0 (skutečná 5,8). Ani obsah paracetamolu, ani obsah produktů odbourání nebyly hodnotou pH nijak ovlivněny.
3.2 - Ředěný roztok
Testovaný roztok
Složka
Paracematol
Chlorid sodný
Dihydratovaný sekundární fosforečnan sodný
Kyselina citrónová (5%) qsp Dusík qsp
Voda pro injikovatelné přípravky
Množství
0,008 g
0,0067 g
0,0012 g pH 5,0-6,0-7,0 probublávání a plnění qsp 1,000 ml • toto toto toto
— 2Λ —
Ředěný a pufrovaný vodný roztok s obsahem paracetamolu (8
mg/ml) byl upraven na různou hodnotu pH : pH 5,0 - 6,0 - 7,0
pomocí roztoku kyseliny citrónové. Lahvičky naplněné pod
η dusíkem 10 ml těchto roztoků t pečlivě uzavřené a zapečetěné, byly sterilizovány (nebo také ne) v autoklávu při 121° C po dobu 20 minut, následně pak, ve všech případech, vystaveny teplotě 70° C ve tmě po dobu 231 hodin.
Výsledky
Po ošetření v autoklávu vykazoval pouze roztok s hodnotou pH 7 růžové zabarvení. Po konzervaci vykázal stejný roztok nejintenzivnější růžové zabarvení. Při hodnotě pH 6,0 a 5,0 vykazují roztoky jen slabé zabarvení.
Přiklad IV
Stabilizace paracetamolu v roztoku eliminaci kyslíku probubláváním dusíkem.
4.2 . Ředěný roztok
Testovaný roztok
Množství
Složka Roztok probublaný Roztok neprobublaný
dusíkem dusíkem
Paracetamol 0,008 g 0,008 g
Chlorid sodný 0,008 g 0,008 g
Dihydartovaný sekundární
fosforečnan sodný 0,001 g 0,001 g
Kyselina citrónová (5 %) qsp pH 6,0 qsp pH 6,0
Dusík 0 qsp probublávání
plnění
Voda pro injikovatelné
přípravky gsp 1,000 ml qsp 1,000 ml
Φ Φ φ Φ a v · « *
Φ Φ φ Φ φ Φ Β φφφφ
Φ · · Φ ΦΦ ΦΦ ΦΦΦφ φ
ΦΦ ΦΦΦΦ Φ Φ Φ
ΦΦΦ ΦΦΦΦ ΦΦΦΦ ΦΦ ·« — 2-ΐΓŘeděný vodný roztok s obsahem paracetamolu se upraví na pH 6,0 pomocí roztoku kyseliny citrónové. Lahvičky naplněné pod dusíkem 10 ml těchto roztoků, pečlivě uzavřené a zapečetěné, jsou ošetřovány v sušící komoře při 98° C po dobu 15 hodin. Následně se pomocí kapalné chromatografie měří procento sekundárních vrcholků v poměru k hlavnímu vrcholku paracetamolu, jakož i intenzita růžového zbarvení změřením absorbance roztoku absorpční spektrofotometrií při maximální vlnové absorpční délce 500 nm.
Výsledky
Testovaný roztok Sek.vrcholky v % Absorbance
hlavního vrcholku roztoku při
paracetamolu 500 nm
Roztok upravený
bez dusíku 1,57 0,036
Roztok upravený
s dusíkem 0,44 0,016
Růžové zabarevní roztoku upraveného pod dusíkem je výrazně
slabší než zabarvení po sterilizaci pod dusíkem roztoku upraveného bez dusíku.
Přiklad V
Stabilizace roztoků paracetamolu přísadou antiradikálvých činidel
5.1 - Koncentrovaný roztok • · · · » · · 9 « v • 9 ·····99»« · » 9 9 · 9 * 999 99
999·999
999 9999 99 «9 9999
Složka
Paracetamol
Propylenglykol
PEG 400
Kyselina chlorovodíková
IN nebo Na-OH IN qsp
Zachycovač volných radikálů (viz výsledky)
Dusik qsp
Voda pro injikovatelné přípravky
Množství
0,160 g
0,270 ml t0,360 ml pH 6,0 qs (viz4^ výsledky) probublávání a plnění qsp 1,000 ml
Takto připravené roztoky jsou rozděleny do lahviček po 10 ml, ty jsou pak pečlivě uzavřené brombutylovou zátkou a zapečetěné hliníkovou kapslí. Po ošetřeni v autoklávu při 121° C po dobu 20 minut byly lahvičky konzervovány po dobu 48 hodin buď při aktinickém světle 5500°K a při teplotě okolního prostředí nebo při 70” C a ve tmě. Bylo sledováno případné zabarveni přípravku.
Výsledky
Zachycovač Koncentrace Vzhled roztoku Vzhled roztoku
volných pod světlem při 70° C
radikálů Barva Intenzita Barva Intenzita
Bez Růžová (+) Růžová (++)
zachycovače
Sekundární siřičitan
sodný 0,295 mg/ml Roztok Roztok
bezbarvý bezbarvý
Askorban
sodný 1,0 mg/ml Barva žlutá (+) Barva žlutá (+)
Redukovaný Roztok Roztok
glutation 1 mg/ml bezbarvý bezbarvý
• ···» ·♦ ·· ·· ·· ··· ·
Redukovaný glutation 8 mg/ml
í» Chlorhydrato-
vaný cystein 1 mg/ml
a-monotio-
glycerol 1 mg/ml
Ditiotréitol 1 mg/ml
Mannitol 50 mg/ml
5.2 - Roztok ředěný
Roztok bezbarvý Roztok - bezbarvý
Roztok Roztok
zakalený zakalený
Roztok Roztok
bezbarvý bezbarvý
Roztok Roztok
bezbarvý bezbarvý
Roztok Roztok
bezbarvý bezbarvý
Testované roztoky
Testovaná roztoky
Složka Množství Formulace-
A B C
Paracetamol 0,008 g 0,01 g 0,0125 g
Chlorid sodný 0,008 g 0,008 g 0,00486 g
Dihydratovaný sekundární
fosforečnan sodný
nebo octan sodný 0,001 g 0,001 g 0,00125 g
Kyselina chlorovodíková qsp pH 6, 0 qsp pH 6,0 qsp pH 5,5
C.R.L. qs (viz^* výsledky)
Dusík qsp probublávání a plnění
Voda pro injikovatelné
přípravky qsp 1,000 ml
Takto připravené roztoky bylý rozděleny do lahviček po 10, 80 nebo 100 ml, lahvičky byly následně uzavřené brombutylovou zátkou a zapečetěné hliníkovou kapslí. Bylo sledováno případné růžové zabarvování přípravku.
Po ošetření v autoklávu při 121° C po dobu 20 minut byly lahvičky konzervovány po dobu 48 hodin buď v aktinickém světle 5500° K při teplotě okolního prostředí nebo při 70° C ve tmě (formulace A).
Po ošetření v autoklávu při 124° C po dobu 7 minut byly lahvičky konzervovány po dobu 48 hodin při teplotě okolního prostředí ve tmě (formulace B a C) . Bylo sledováno případné růžové zabarvování přípravku a jednalo-li se o derivát tiolu byl dávkován paracetamol jakož i C.R.L.
Výsledky
Použitý C.R.L. Koncentrace Vzhled roztoku Vzhled roztoku
při světle při 70° C
Barva Intenzita Barva Intenzita
Bez C.R.L. Růžová ( + ) Růžová (++)
Tiomočovina 0,5 mg/ml Roztok Roztok
bezbarvý bezbarvý
Ditiotréitol 1 mg/ml Roztok Roztok
bezbarvý bezbarvý
a-monotioglyce- rol 1 mg/ml Roztok Ro2tok
bezbarvý bezbarvý
Glutation 1 mg/ml Roztok Roztok
bezbarvý bezbarvý
Askorban sodný 0,2 mg/ml Roztok Roztok
růžový ( + ) růžový ( + )
0,4 mg/ml Roztok . Roztok
bezbarvý žlutý ( + )
0,6 mg/ml Roztok Roztok
růžový (+) žlutý ( + )
1,0 mg/ml Roztok Roztok
bezbarvý žlutý (+)
Chlorhydratova-
ný cystein 0, 05 mg/ml Roztok Roztok
bezbarvý bezbarvý
0,1 mg/ml Roztok Roztok
bezbarvý bezbarvý
0,25 mg/ml Roztok Roztok
bezbarvý bezbarvý
0,05 mg/ml Roztok Roztok
bezbarvý bezbarvý
0,75 mg/ml Roztok Roztok
bezbarvý bezbarvý
1 mg/ml Roztok Roztok
bezbarvý bezbarvý
2 mg/ml Roztok Roztok
bezbarvý bezbarvý
5 mg/ml Roztok Roztok
bezbarvý bezbarvý
• 9 9 ♦ * ·♦ 9 • Μ *· 99 9« 99 9 ·9 • · 9999 9 ·9
9·· ···» 99 99 9999
Použitý C.R.L. Koncentrace Vzhled Dávkování (v % teorie)
roztoku
Barva intenzita C.R.L. Paracetamol
Cystein 0,2 mg/ml 0 80 % 99,2 %
hydrochlorid
P monohydrát Cystein hydrochlorid monohydrát N. acetyl^- 0,5 mg/ml 0 95 % 99,6 %
cystein 0,2 mg/ml 0 88 % 99,2 %
Mannitol 20 mg/ml 0
Mannitol 40 mg/ml 0
Mannitol 50 mg/ml 0
Glukóza 50 mg/ml 0
Přiklad VI
Stabilizace roztoků paracetamolu s obsahem morfinniho
derivátu přísadou zachycované volných radikálů
6.1 - Koncentrovaný roztok
Testované roztoky
Složka Množství
Paracetamol 0,160 g
Fosfát kodeinu 0,008 g
Propylenglykol 0,270 ml
PEG 400 0,360 ml
Kyselina chlorovodíková IN qsp qsp pH 6,0
Zachycovač volných radikálů qs (vizj^výsledky)
Voda pro injikovatelné přípravky qsp 1,000 ml
♦ ·
-34Takto připravené roztoky jsou rozděleny do lahviček po 10 ml, uzavřeny brombutylovou zátkou a hliníkovou kapslí. Po ošetření v autoklávu při 121° C a. po dobu 20 minut byly lahvičky konzervovány po dobu 48 hodin buď ve aktinickém světle 5500°K při teplotě okolního prostředí nebo při 70° C ve tmě. Sledováno bylo připadne zabarvení přípravku.
Výsledky
Zachycovač Koncentrace : Vzhled roztoku Vzhled roztoku
volných při světle při 70° C
radikálů Barva Intenzita Barva Intenzita
Bezb žachycovače - růžová (+) růžová (++)
volných radikálů Disulfit sodný 0,295 mg/ml žlutá (+) žlutá (++)
Askorban sodný Redukovaný 1,0 mg/ml Žlutá (++) žlutá (+++)
glutation 1 mg/ml žlutá ( + ) žlutá karamel
(+++)
8 mg/ml 0 žlutá (++)
16 mg/ml 0 žlutá (+)
Ditiotréitol 1 mg/ml růžovofial.(+++) růžovofial .(++++)
Fosfornan
sodný 5 mg/ml růžová (+) růžová (++)
o a o a o o a a □ a q Q • * · *·»· · »· • · · · ♦ · ·· · · · · · • · « · · · · · · ··· ···· ·· ·· ·· »·
-$2~
6.2 - Ředěný roztok
Testované roztoky
Složka
Paracetamol
Fosfát kodeinu
Chlorid sodný
Dihydratovaný sekundární fosforečnan sodný
Kyselina chlorovodíková Zachycovač volných radikálů Dusík qsp
Voda pro injikovatelné přípravky
Množství
0,008 g
0,0004 g
0,008 g
0,0015 g qsp pH 6,0 qs (·#· výsledky) probublávání a plnění qsp 1.000 ml
Takto připravené roztoky byly rozděleny do lahviček po 10 ml, uzavřené brombutylovou zátkou a hliníkovou kapslí. Po ošetření v autoklávu při 121° C po dobu 20 minut byly lahvičky konzervovány po dobu 48 hodin buď při aktinickém světle 55° K při teplotě okolního prostředí nebo při 70Q C ve tmě. Sledováno bylo zbarvení přípravku.
U roztoku neobsahujícího zachycovač volných radikálů a u roztoku s obsahem 0,5 mg/ml chlorhydrátu cysteinu jakožto antiradikálového činidla byl dávkován paracetaml a kodein prostřednictvím kapalné chromatografie, bezprostředně po ošetření v autoklávu, komparativně ke stejným roztokům neošetřeným v autoklávu.
• * ♦ · » ά »·
V * « · » · · ···· · « · to « « « ··· ··· ··»· to· tov ·· ··
-53Výsledky testů vzhledu roztoků
Zachycovač Koncentrace Vzhled roztoku Vzhled roztoku při světle při 70°C
Barva Intenzita Barva Intenzita
Bez
zachycovače - růžová {+) růžová (+)
Disulfit sodný 0,295 mg/ml 0 0
Ditiotréitol 0,5 mg/ml 0 0
Monotio-
glycerol 0,5 mg/ml šedá šedá
Redukovaný
glutation 2,0 mg/ml 0 0
N-acetyl-
cystein 2,0 mg/ml šedá (+) šedá ( + )
Chlorhydrát
cysteinu 0,05 mg/ml 0 růžová ( + )
0,1 mg/ml 0 0
0,25 mg/ml 0 0
0,5 mg/ml 0 0
0,75 mg/ml 0 0
1,0 mg/ml 0 0
2,0 mg/ml 0 0
5,0 mg/ml 0 0
Výsledky sledováni dávkováni paracetamolu a kodainu (viz následující tabulka) » · φ φφφφ
Testované Dávkovaná Roztok Po sterilizaci
roztoky složka nesterilizovaný
Roztok bez Paracetamol 0,0078 g/ml 0,0077 g/ml
zachycovače volných radikálů Kodein 0,00043 g/ml 0,00042 g/ml
Roztok Paracetamol 0,0082 g/ml 0,0081 g/ml
obsahující 0,5 mg/ml chlorhydrátu cysteinu Kodein 0,00042 g/ml 0,00042 g/ml
Můžeme tedy konstatovat jednak nulové zabarvení a jednak
dokonalou konzervaci účinných látek po tepelné sterilizaci.
Přiklad VII
Biologická tolerance přípravku
7.1 - Hematologická tolerance
Testovaný roztok
Složka Množství
Paracetamol 0,160 g
Propylenglykol 0,270 ml
PEG 400 0,360 ml
Dusík qsp probubláváni a plněni
Voda pro injikovatelné přípravky qsp 1,000 ml
pH tohoto roztoku nebylo upravováno. Aparentní pH je 7,6, pH
skutečná pak 6,5.
β o ♦ • 9
- 35ΓLidská krev se inkubuje s testovaným roztokem při stejném objemu. Každých 10 minut se odebírají 2 ml směsi a po dobu 5 minut jsou při 5000 otáčkách/minutu odstřelovány. 100 μΐ supernatantu se pak zředi v 1 ml destilované vody. Absorbance tohoto roztoku se urči proti vodě při 540 nm, rovněž vlnová délka absorpčního maxima hemoglobinu.
Studie se provádí komparativně s negativní kontrolou (fyziologické sérum) a kontrolou pozitivní (čistá voda pro injikovatelné přípravky).
Výsledky
Hodnoty absorbance jednotlivých roztoků po určité době inkubace jsou shrnuty v následující tabulce :
Roztok TO 10 min 20 min 30 min 40 min 59 min 60 min
Voda 2,23 2,52 2,30 2,37 2,38 2,33 2,36
p.i.p.
Fyziol. 0,04 0,05 0,05 0,05 0,04 0,05 0,04
sérum
Těsto- 0,09 0,19 0,27 0,25 0,24 0,24 0,25
váný roztok
Legenda : p.i.p - pro injikovatelné přípravky
Nebyl zjištěn žádný hemolytický účinek.
φ φ
7.2 - Svalová tolerance
Testovaný roztok ««· ····
-36 — 'i ř
Složka
Paracetamol
Propylenglykol
PEG 400
Dusík qsp
Voda pro injikovatelné přípravky
Hodnota pH tohoto roztoku hodnotu 7,6.
Množství
0,160 g
0,270 ml
0.360 ml probublávání a plnění qsp 1.000 ml nebyla upravena. Aparentní pH má
Krysy (Sprague-Dawley) o hmotnosti 260 g až 450 g byly anestezovány injekcí IP etylkarbamátu (2 ml/kg padesátiprocentního vodného roztoku). Sval extensor digitorum longus byl odebrán ze zadní končetiny, jak pravé tak i levé a byl umístěn do prostředí následujícího složení :
Množství
Složka
Chlorid sodný 6,8 g
Chlorid draselný 0,4 g
Dextróza 1,0 g
Kyselý uhličitan sodný 2,2 g
Fenolová červeň (sodná sůl) 0,005 g
Destilovaná voda qsp 1 litr
Kyselina chlorovodíková IN qsp pH 7,4
- 3ΨSval je předběžně fixován na planšetce a přidržován šlachami.
Studovaný produkt je injikován v množství 15 μΐ Hamiltonovou stříkačkou č. 702 o kapacitě 25 μΐ. Následně je pak sval umístěn na mřížku a ponořen do ústojného roztoku při 37® C za probublávání směsí kyslíku a kysličníku uhličitého po celou dobu inkubace. Každých 30 minut jsou svaly vloženy do tubusu v
obsahujícího nový ústojný roztok při 37° C. Operace se opakuje čtyřikrát. Inkubovaný ústojný roztok je následně analyzován za účelem zjištěni kreatin-kinázové aktivity.
Studie je realizována komparativně se :
- samotným neinjikovaným svalem (bílým)
- samotnou jehlou (zavedení - fyziologickým sérem jehly bez injikování produktu)
- tritonovým roztokem X-100 (pozitivní kontrola)
- roztokem 20
- roztokem 20 + paracetamol 160 mg/ml
Kreatin-kináza se dávkuje automatem Hitachi 704 pomocí
optimizovaného reakčního prostředku Enzylin CK NAC 10
(Biomérieux).
Výsledky
Hodnoty kreatin-kinázové aktivity (Ul/1) v jednotlivých
roztocích po různě dlouhé inkubační době jsou uvedeny v
následující tabulce :
Testovaný 30 min. 60 min. 90 min, 120 min. Celkem
roztok
Samotný sval 23 1 6 24 ± 12 15 1 7 13 1 5 75
Samotná 35 1 6 33 1 10 20 1 4 18 1 7 106
jehla
Fyziol. 30 1 6 30 ± 12 17 1 5 23 1 4 100
sérum
Triton X- 1280212114 17161978 155189 2891251 14962
100
Roztok 20 71 ± 24 89 1 40 39 1 27 62 1 39 261
(vehikulum)
Roztok 20 141 1 40 150 ±60 68 1 63 34 ± 24 393 + paracetamol
Při použití kompozic pdle předkládaného vynálezu nelze zjistit žádný jev nekrózy, protože rozdíly mezi výsledky kumulovanými s roztokem sloužícím jako vehikulum nejsou průkazné.
v * V V V WWVW
Φ 0 · Φ 000 0 00
000 0000 00· 0 0 e«00 000
000 0000 00 00 Φ* ··

Claims (27)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Nové stálé, tekuté formulace na bázi paracetamolu ve vodném rozpouštědle.
  2. 2. Nové stálé,tekuté formulace na bázi paracetamolu, podle nároku 1, kde vodné rozpouštědlo je směs obsahující vodu a polyalkohol nebo alkanol rozpustný ve vodě.
  3. 3. Nové stálé, tekuté formulace na bázi paracetamolu, podle nároku 1 a 2, ve vodné rozpouštědle, vyznačující se tím, že vodné rozpouštědlo je dezoxidováno probubláváním inertním plynem nerozpustným ve vodě.
  4. 4. Nové stálé, tekuté formulace na bázi paracetamolu, podle jednoho z nároků 1 až 3, kde hodnota pH vodného rozpouštědla je upravena ústojným činidlem na hodnotu od 4 do 8.
  5. 5. Nové stálé, tekuté formulace na bázi paracetamolu, podle jednoho z nároků 1 až 4, kde ústojné činidlo zajišťuje hodnotu pH 6,0.
  6. 6. Nové stálé, tekuté formulace na bázi paracetamolu, podle jednoho z nároků 1 až 4, kde se přidává jako přísada alespoň zachycovač volných radikálů.
    • · · · ·
  7. 7. Nové stálé, tekuté formulace na bázi paracetamolu, podle nároku 6, kde zachycovač volných radikálů je zvolen z derivátů kyseliny askorbové,. organických sloučenin ? nesoucích alespoň funkci tiolu a z polyalkoholů.
  8. 8. Nové stálé, tekuté formulace na bázi paracetamolu, podle nároku 6 nebo 7, kde deriváty kyseliny askorbové jsou voleny ze skupiny tvořené kyselinou D-askorbovou,
    L-askorbovou, askorbany alkalického kovu, askorbany kovu alkalických zemin a estery kyseliny askorbové rozpustnými ve vodném prostředí.
  9. 9. Nové stálé, tekuté formulace na bázi paracetamolu, podle nároku 6, kde organická sloučenina nesoucí funkci tiolu je zvolena ze sloučenin alifatické nebo cyklické série nesoucí jednu nebo více funkcí tiolu.
  10. 10. Nové stálé, tekuté formulace na bázi paracetamolu, podle nároku 6 a 9, kde sloučenina nesoucí funkci tiolu je zvolena ze skupiny tvořené kyselinou tioglykolovou, tiomléčnou, ditiotreitolem , redukovaným glutationem, tiomočovinou, alfa-tioglycerolem, cysteinem, acetylcysteinem ? a kyselinou merkaptoetansulfonovou.
  11. 11. Nové stálé, tekuté formulace na bázi paracetamolu, podle nároku 6 a 7, kde polyalkoholem je alifatický pólyhydroxy1ováný alkohol nesoucí 2 až 10 atomů uhlíku.
  12. 12. Nové stálé, tekuté formulace na bázi paracetamolu, podle nároku 6 a 7, kde polyalkoholem je cukr nebo glucitol.
    ·· · « · ··
    -VI/ lineární nebo cyklický, nesoucí 2 až 10 atomů uhlíku, vybraných z mannitolu, sorbitolu, inositolu a glukózy.
  13. 13. Nové stálé, tekuté formulace na bázi paracetamolu, podle nároku 12, kde polyalkoholem je glycerol.
  14. 14. Nové stálé, tekuté formulace na bázi paracetamolu, podle jednoho z nároků 1 až 13, vyznačující se tím, že obsahují kromě jiného alespoň jedno doplňující, tzv. kompletační činidlo.
  15. 15. Nové stálé, tekuté formulace na bázi paracetamolu, podle jednoho z nároků 1 až 14, kde koncentrace paracetamolu kolísá od 2 mg do 50 mg/ml u ředěných roztoků.
  16. 16. Nové stálé, tekuté formulace na bázi paracetamolu, podle jednoho z nároků 1 až 14, kde koncentrace paracetamolu kolísá od 60 mg do 350 mg/ml u roztoků koncentrovaných.
  17. 17. Nové stálé,tekuté formulace na bázi paracetamolu, podle jednoho z nároků 1 až 14, kde se k přípravku přidává pečlivě propočtené množství izotonizačního činidla.
  18. 18. Nové stálé, tekuté formulace na bázi paracetamolu, podle jednoho z nároků 1 až 14, vyznačující se tím, že se pro aplikaci parenterální cestou roztoky sterilizují teplem.
    • 999 ·
    V V V · v ··
    9 · ··· 9 99« • · 99 99 99999 • 99·999 ·· 99 9999
    -62.-
  19. 19. Nové stálé, tekuté formulace na bázi paracetamolu, podle jednoho z nároků 1 až 14 vyznačující se tím, že obsahují kromě jiného hlavní analgetikum jako ku příkladu ,? analgetikum na bázi morfinu.
  20. 20. Nové stálé, tekuté formulace na bázi paracetamolu, podle nároku 19, kde analgetikem na bázi morfinu je morfinový extrakční, hemi-syntézový nebo syntézový derivát fenylpiperidinu, derivát kyseliny nipekotické, derivát fenylcyklohexanolu nebo derivát fenylazepinu.
  21. 21. Nové stálé, tekuté formulace na bázi paracetamolu, podle nároku 19, kde analgetikum na bázi morfinu je přítomno v dávce kolísající od 0,05 do 5 % paracetamolu jedná-li se o morfin a od 0,2 do 2,5 % jedná-li se o kodein.
  22. 22. Nové stálé, tekuté formulace na bázi paracetamolu, podle jednoho z nároků 1 až 14, vyznačující se tím, že obsahují kromě jiného protizánětové činidlo fenyloctového typu.
    9)
  23. 23. Nové stálé, tekuté formulace na bázi paracetamolu, podle ? nároku 22, vyznačující se tím že protizánětovým činidlem je ketoprofen.
  24. 24. Nové stálé, tekuté formulace na bázi paracetamolu, podle jednoho z nároků 1 až 14, vyznačující se tím, že obsahují kromě jiného antiemetikum.
    α β a a a e • · 9* 9 9 99 9999 9
    1 99 99···99
    999 999* 99 99 9· 9*
    A
    V
  25. 25. Nové stálé, tekuté formulace na bázi paracetamolu, podle jednoho z nároků 1 až 14, vyznačující se tím, Že obsahují kromě jiného antiepileptikum.
    i
  26. 26. Nové stálé, tekuté formulace na bázi paracetamolu, podle jednoho z nároků 1 až 14, vyznačující se tím, že obsahují kromě jiného kortikosteroid.
  27. 27. Nové stálé, tekuté formulace na bázi paracetamolu, podle jednoho z nároků 1 až 14, vyznačující se tím, že obsahují kromě jiného tricyklický antidepresor.
CZ0104898A 1996-08-05 1997-08-05 Tekutý, vuci oxidaci stabilní prostredek na bázi paracetamolu CZ298427B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9609858A FR2751875B1 (fr) 1996-08-05 1996-08-05 Nouvelles formulations liquides stables a base de paracetamol et leur mode de preparation

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ104898A3 true CZ104898A3 (cs) 1998-09-16
CZ298427B6 CZ298427B6 (cs) 2007-10-03

Family

ID=9494820

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ0104898A CZ298427B6 (cs) 1996-08-05 1997-08-05 Tekutý, vuci oxidaci stabilní prostredek na bázi paracetamolu

Country Status (23)

Country Link
US (1) US6028222A (cs)
EP (1) EP0858329B1 (cs)
JP (2) JP5060681B2 (cs)
KR (1) KR100521235B1 (cs)
CN (1) CN1133426C (cs)
AP (1) AP957A (cs)
AT (1) ATE241972T1 (cs)
AU (1) AU742576B2 (cs)
BR (1) BR9702362A (cs)
CA (1) CA2233924C (cs)
CZ (1) CZ298427B6 (cs)
DE (1) DE69722580T2 (cs)
DK (1) DK0858329T3 (cs)
ES (1) ES2201316T3 (cs)
FR (1) FR2751875B1 (cs)
HU (1) HU226117B1 (cs)
MX (1) MX9802734A (cs)
NZ (1) NZ330136A (cs)
OA (1) OA10678A (cs)
PL (1) PL193104B1 (cs)
PT (1) PT858329E (cs)
RU (1) RU2192249C2 (cs)
WO (1) WO1998005314A1 (cs)

Families Citing this family (70)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6160020A (en) * 1996-12-20 2000-12-12 Mcneill-Ppc, Inc. Alkali metal and alkaline-earth metal salts of acetaminophen
US8524277B2 (en) 1998-03-06 2013-09-03 Alza Corporation Extended release dosage form
US6245357B1 (en) * 1998-03-06 2001-06-12 Alza Corporation Extended release dosage form
FR2779061B1 (fr) * 1998-04-14 2004-08-20 Pharmatop Nouveau procede de stabilisation de composes phenoliques et les compositions pharmaceutiques en resultant
IT1301976B1 (it) 1998-07-31 2000-07-20 Angelini Ricerche Spa Composizione farmaceutica iniettabile a base di paracetamolo
PL206463B1 (pl) * 1999-05-28 2010-08-31 Novartis Ag Sposób sterylizacji ściskanego opakowania wyrobu farmaceutycznego
DE19932157A1 (de) * 1999-07-13 2001-01-18 Pharmasol Gmbh Verfahren zur schonenden Herstellung von hochfeinen Mikropartikeln und Nanopartikeln
US6334859B1 (en) 1999-07-26 2002-01-01 Zuli Holdings Ltd. Subcutaneous apparatus and subcutaneous method for treating bodily tissues with electricity or medicaments
IT1313579B1 (it) * 1999-07-30 2002-09-09 Acraf Composizione farmaceutica liquida a base di paracetamolo.
GB0006897D0 (en) * 2000-03-23 2000-05-10 Smithkline Beecham Plc Medicaments
FR2809619B1 (fr) * 2000-06-06 2004-09-24 Pharmatop Nouvelles formulations aqueuses de principes actifs sensibles a l'oxydation et leur procede d'obtention
AU2006203741B2 (en) * 2000-06-06 2009-11-05 Scr Pharmatop Method for obtaining aqueous formulations with active principles susceptible to oxidation and the aqueous solutions thus obtained
DE10112325A1 (de) * 2001-03-13 2002-10-02 Fresenius Kabi De Gmbh Lagerstabile Fertiginfusionslösungen des Paracetamols
ITMI20012135A1 (it) * 2001-10-16 2003-04-16 Bioren S A Soluzioni iniettabili pronte all'uso di paracetamolo
EP1469885A1 (en) * 2001-12-18 2004-10-27 Uni-Pharma Kleon Tsetis Pharmaceutical Laboratories S.A. Parenteral composition of paracetamol
FR2851164B1 (fr) 2003-02-14 2005-04-22 Xuan Tho Nguyen Formulation liquide injectable de paracetamol
BG65674B1 (bg) * 2003-07-10 2009-06-30 Нихфи Ад Течна форма на комбинирано лекарствено средство за лечение на простудни и грипни заболявания
ATE454905T1 (de) * 2004-03-10 2010-01-15 Shimoda Biotech Pty Ltd Stabile injizierbare diclofenac- zubereitungen
US20060205752A1 (en) * 2005-03-14 2006-09-14 Keith Whitehead Stabilized hydrocodone pharmaceutical compositions with ethylenediaminetetraacetic acid
DE102005037653A1 (de) * 2005-08-05 2007-02-15 Theraselect Gmbh Stabile, flüssige Formulierung von Paracetamol
US20070098790A1 (en) * 2005-10-31 2007-05-03 David Jiang Nutritional supplement for the enhancement of the health of the liver
FR2894154B1 (fr) * 2005-12-06 2008-03-14 Pharmatop Scr Nouveau procede de stabilisation de substances minerales ou organiques sensibles a l'oxydation.
JP5823093B2 (ja) * 2006-03-28 2015-11-25 ジャヴェリン ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 低投与量のジクロフェナク及びβ−シクロデキストリンの配合物
US20070249727A1 (en) 2006-04-21 2007-10-25 The Proctor & Gamble Company Compositions and kits useful for treatment of respiratory illness
US10022339B2 (en) 2006-04-21 2018-07-17 The Procter & Gamble Company Compositions and methods useful for treatment of respiratory illness
AU2006346318B2 (en) * 2006-07-18 2011-02-10 Genfarma Laboratorio S.L. Injectable liquid paracetamol formulation
EP1992334A1 (en) * 2007-05-08 2008-11-19 Docpharma NV/SA Storage-stable formulation of oxidation-sensitive phenolic drug, especially paracetamol, comprises aqueous drug solution deoxygenated by a temperature-controlled manufacturing process of the formulation
AR067048A1 (es) * 2007-06-18 2009-09-30 Combino Pharm Sl Formulaciones acuosas de acetaminofen para inyeccion.
AR067047A1 (es) * 2007-06-18 2009-09-30 Combino Pharm Sl Formulaciones acuosas de acetaminofen para inyeccion.
CA2705733C (en) 2007-11-13 2015-02-03 Cadence Pharmaceuticals Reduced dose intravenous acetaminophen
WO2009098716A2 (en) * 2008-01-17 2009-08-13 Aptuit Laurus Private Limited Stable pharmaceutical aqueous compositions
FR2926992B1 (fr) * 2008-02-06 2011-01-14 Moly Pharma Formulation d'une solution de paracetamol injectable,procede de preparation et de conditionnement d'une telle solution et dispositif de conditionnement d'une telle solution
WO2009157010A1 (en) * 2008-06-25 2009-12-30 Akums Drugs And Pharmaceuticals Limited An intravenous drug delivery system
WO2009157009A1 (en) * 2008-06-25 2009-12-30 Akums Drugs And Pharmaceuticals Limited An intravenous drug delivery system
EP2243477A1 (de) * 2009-04-22 2010-10-27 Fresenius Kabi Deutschland GmbH Paracetamol zur parenteralen Verabreichung
US20110014285A1 (en) * 2009-07-15 2011-01-20 Herzenberg Leonore A N-acetyl cysteine compositions and methods to improve the therapeutic efficacy of acetaminophen
HUE027032T2 (en) 2009-07-23 2016-08-29 Uni-Pharma Kleon Tsetis Pharmaceutical Laboratories S A Stable, immediate injectable paracetamol preparation
US8404748B2 (en) * 2009-08-13 2013-03-26 Neogen N.V. Storage-stable formulation of paracetamol in aqueous solution
EP2464332B1 (en) 2009-08-13 2016-03-02 Neogen N.V. Storage-stable formulation of paracetamol in aqueous solution
FR2950533B1 (fr) * 2009-09-28 2012-01-13 Maco Pharma Sa Formulation liquide, stable, prete a l'emploi de ketoprofene
EP2308463A1 (en) * 2009-10-12 2011-04-13 EMP Pharma GmbH Aqueous acetaminophen compositions and method of preparation
US20120245230A1 (en) 2009-12-10 2012-09-27 Tecnimede-Sociedade Tecnico- Medicinal, S.A. Method and composition for preparing stable liquid formulations of paracetamol
RU2446799C2 (ru) * 2010-01-22 2012-04-10 Анатолий Брониславович Гаврилов Антиоксидантная композиция
US20110207824A1 (en) * 2010-02-25 2011-08-25 Moly Pharma Formulation of an injectable paracetamol solution, method for preparing and packaging such a solution and device for packaging such a solution
EP2377516B1 (en) * 2010-04-14 2012-06-20 B. Braun Melsungen AG Acetaminophen composition
GR1007315B (el) * 2010-04-19 2011-06-14 Uni-Pharma Κλεων Τσετης Φαρμακευτικα Εργαστηρια Αβεε Με Δ.Τ. Uni-Pharma Abee, Υγρομορφη παρεντερικης χορηγησης συνθεση που περιλαμβανει τραμαδολη hci και παρακεταμολη
ES2403121T3 (es) 2010-05-19 2013-05-14 Uni-Pharma Kleon Tsetis Pharmaceutical Laboratories S.A. Formulación de paracetamol inyectable, estable, lista para usar
EP2389931A1 (en) 2010-05-21 2011-11-30 Raw Materials Internatinal LLC Pharmaceutical aqueous compositions comprising lipoic acid as an antioxidant
PT2588097T (pt) * 2010-06-30 2021-05-25 Troikaa Pharmaceuticals Ltd Composições farmacêuticas que compreendem paracetamol e processo para preparar as mesmas
US9452216B2 (en) 2010-12-09 2016-09-27 Maruishi Pharmaceutical Co., Ltd. Agent for stabilizing acetaminophen
AU2011200289B2 (en) * 2011-01-24 2016-10-13 Ioulia Tseti Stable ready to use injectable paracetamol formulation
CN102600068A (zh) * 2011-01-24 2012-07-25 联康药业克雷恩特塞提斯制药实验室有限责任公司 稳定即用的可注射扑热息痛制剂
EP2672955A1 (en) 2011-02-10 2013-12-18 Neogen N.V. Storage-stable formulation of paracetamol in aqueous solution
ES2414557B1 (es) 2012-01-16 2014-06-10 Novocat Farma, S.A. Composición acuosa de paracetamol para inyección
ITMI20121154A1 (it) 2012-06-29 2013-12-30 Sint Sa Soluzione iniettabile di acetaminofene per la somministrazione spinale
US8568747B1 (en) 2012-10-05 2013-10-29 Silvergate Pharmaceuticals, Inc. Enalapril compositions
ZA201300398B (en) 2012-11-27 2013-09-25 Genfarma Laboratories S L Injectable liquid formulation of the combination of tramadol and paracetamol
TW202348234A (zh) 2013-12-24 2023-12-16 維吉尼亞聯邦大學 氧化膽固醇硫酸鹽(ocs)之用途
BR102014005885B1 (pt) 2014-03-13 2021-04-13 Biotec Biológica Indústria Farmacêutica Ltda E.P.P Formulação farmacêutica líquida injetável estável de paracetamol em bolsa plástica pronta para uso
WO2016013049A1 (en) 2014-07-25 2016-01-28 Terumo Kabushiki Kaisha Packaged acetaminophen injection solution preparation
KR20170099911A (ko) 2014-12-20 2017-09-01 트로이카 파마슈티칼스 리미티드 파라세타몰 주사 제제
US9463183B1 (en) 2015-10-30 2016-10-11 Silvergate Pharmaceuticals, Inc. Lisinopril formulations
ES2867392T3 (es) 2016-02-05 2021-10-20 Innopharma Inc Procedimiento de fabricación de una bolsa de perfusión estable y lista para usar para una formulación sensible a la oxidación
US9669008B1 (en) 2016-03-18 2017-06-06 Silvergate Pharmaceuticals, Inc. Enalapril formulations
EP3515412A1 (en) * 2016-09-23 2019-07-31 Grünenthal GmbH Stable formulation for parenteral administration of tapentadol
EP3574894B1 (en) * 2017-01-24 2023-10-04 Woosung Pharmaceutical Co., Ltd. Injection composition containing acetaminophen
CA3051467C (en) 2017-01-30 2022-11-29 Nevakar, Inc Norepinephrine compositions and methods therefor
WO2018192664A1 (en) * 2017-04-20 2018-10-25 Hyloris Developments Sa METHOD FOR PREPARING A COMPOSITION WITH A LOW DISSOLVED OXYGEN CONTENT, COMPRISING ACETAMINOPHEN, AND OPTIONALLY ONE OR MORE NSAIDs, AND A COMPOSITION OBTAINED THEREOF
RU2737852C2 (ru) * 2017-12-28 2020-12-03 Беккер Герман Петрович Способ получения лекарственного средства на основе олигопептида аллоферона-1, имеющего противовирусную и иммуномодулирующую направленность, и лекарственное средство увеличенного срока хранения, полученное с его помощью
CN115385818B (zh) * 2022-09-01 2023-09-29 江苏海洋大学 一种扑热息痛杂质及制备方法

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4314989A (en) * 1980-05-07 1982-02-09 Rosen Gerald M Methionine sulfoxide amflioration of acetaminophen toxicity
RO82841A2 (ro) * 1981-08-04 1983-11-01 Intreprinderea De Medicamente "Biofarm",Ro Suspensie cu paracetamol
US4727064A (en) * 1984-04-25 1988-02-23 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Pharmaceutical preparations containing cyclodextrin derivatives
US4855326A (en) * 1987-04-20 1989-08-08 Fuisz Pharmaceutical Ltd. Rapidly dissoluble medicinal dosage unit and method of manufacture
FR2646773B1 (fr) * 1989-05-12 1994-05-13 Chauvin Sa Laboratoire Composition pharmaceutique a base de paracetamol
JPH0714872B2 (ja) * 1990-02-06 1995-02-22 昭和薬品化工株式会社 シロップ剤組成物
JPH0672897A (ja) * 1991-03-27 1994-03-15 Cullim & Assoc Inc 月経前の及び月経の不快な諸症状を軽減するための組成物
US5252313A (en) * 1991-12-20 1993-10-12 Colgate-Palmolive Company Visually clear gel dentifrice
US5272137A (en) * 1992-02-14 1993-12-21 Mcneil-Pfc, Inc. Aqueous pharmaceutical suspension for pharmaceutical actives
US5474757A (en) * 1992-10-16 1995-12-12 Rutgers University Prevention of acetaminophen overdose toxicity with organosulfur compounds
EP0620001A1 (en) * 1993-04-16 1994-10-19 McNEIL-PPC, INC. Aqueous pharmaceutical suspension and process for preparation thereof
DE4327462A1 (de) * 1993-08-16 1995-02-23 Carl Heinrich Dr Weischer Neue N-Acetyl-p-Aminophenol-Derivate zur Bekämpfung von Schmerzzuständen
JPH07206689A (ja) * 1994-01-21 1995-08-08 Barnett Lab Ltd 治療組成物および宿酔の治療のためのこの組成物の使用法
CZ210496A3 (en) * 1994-01-24 1996-12-11 Procter & Gamble Method improving solution process of difficult-to dissolve pharmaceutically active compounds
US5510389A (en) * 1994-03-02 1996-04-23 The Procter & Gamble Company Concentrated acetaminophen solution compositions
JPH09286724A (ja) * 1996-04-19 1997-11-04 Takeda Chem Ind Ltd 経口用安定液剤

Also Published As

Publication number Publication date
FR2751875B1 (fr) 1998-12-24
AU742576B2 (en) 2002-01-10
ES2201316T3 (es) 2004-03-16
US6028222A (en) 2000-02-22
DE69722580D1 (de) 2003-07-10
CN1133426C (zh) 2004-01-07
EP0858329B1 (fr) 2003-06-04
HUP9901893A2 (hu) 1999-09-28
EP0858329A1 (fr) 1998-08-19
MX9802734A (es) 1998-11-30
AP957A (en) 2001-04-12
ATE241972T1 (de) 2003-06-15
CA2233924A1 (fr) 1998-02-12
JP2010163462A (ja) 2010-07-29
AP9801223A0 (en) 1998-06-30
DE69722580T2 (de) 2004-04-29
DK0858329T3 (da) 2003-09-29
PL193104B1 (pl) 2007-01-31
KR100521235B1 (ko) 2006-01-27
CZ298427B6 (cs) 2007-10-03
OA10678A (fr) 2002-11-20
PT858329E (pt) 2003-09-30
CN1204960A (zh) 1999-01-13
RU2192249C2 (ru) 2002-11-10
JP5122604B2 (ja) 2013-01-16
HUP9901893A3 (en) 2000-06-28
BR9702362A (pt) 1999-12-28
JP5060681B2 (ja) 2012-10-31
AU3945197A (en) 1998-02-25
WO1998005314A1 (fr) 1998-02-12
PL326069A1 (en) 1998-08-17
NZ330136A (en) 2000-03-27
CA2233924C (fr) 2012-08-21
JPH11514013A (ja) 1999-11-30
HU226117B1 (en) 2008-04-28
KR19990063978A (ko) 1999-07-26
FR2751875A1 (fr) 1998-02-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ104898A3 (cs) Nové tekuté stálé formulace na bázi paracetamolu a jejich příprava
KR101408336B1 (ko) 아세틸시스테인 조성물 및 그의 용도
EP2307056B1 (en) Stabilized aqueous formulation containing paracetamol
EP0742714A1 (en) Liquid pharmaceutical compositions comprising thyroid hormones
IE57397B1 (en) Pharmaceutical compositions
EA005765B1 (ru) Высококонцентрированные стабильные растворы мелоксикама
US10314880B2 (en) Composition comprising bortezomib
DK2116241T3 (en) pharmaceutical composition
WO2016008546A1 (en) Aqueous formulation comprising paracetamol and ibuprofen
WO2008023807A1 (fr) Composition pharmaceutique stabilisée
WO2011111070A2 (en) Novel injectable combination
JP3470901B2 (ja) Elf5A生合成の抑制方法
WO2014083071A1 (en) Injectable liquid formulation of the combination of tramadol and paracetamol
KR890000905B1 (ko) 비경구용 액제
US6818662B2 (en) Pharmaceutical composition
GB2573784A (en) A stable aqueous hydroxycarbamide solution
IE63090B1 (en) Pentamidine solutions
KR20010072412A (ko) 경피 투여용 아스피린
MXPA06003929A (es) Composicion farmaceutica que comprende acido 5-metil-2-(2&#39;-cloro-6&#39;-fluoroanilino) -fenilacetico.
BG107565A (bg) Комбинирана &#39;...-на л...кар&#39;&#39;в...на &#34;орма &#39; ан&#39;и&#39;&#34;&#39;ивно д...й&#39;&#39;ви... и м...&#39;од за н...йно&#39;о пол&#34;-аван...
UA72468C2 (en) Use of sodium chloride for preventing gastrointestinal side effects upon administration of camptothecin derivatives
GB2041748A (en) Paracetamol compositions

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MK4A Patent expired

Effective date: 20170805