KR20010072412A

KR20010072412A - 경피 투여용 아스피린

Info

Publication number: KR20010072412A
Application number: KR1020017001792A
Authority: KR
Inventors: 알렉산더 갤럿
Original assignee: 알렉산더 갤럿
Priority date: 1999-06-10
Filing date: 1999-06-11
Publication date: 2001-07-31
Also published as: CA2340120A1; BR9912954A; JP2003501447A; WO2000076315A1; MXPA01001490A; HUP0103110A3; HUP0103110A2; TR200100452T1; AU4552399A; EP1104236A1; IL141348A0; ZA200101153B

Abstract

경피 투여용 아스피린 조성물은 제약학적으로 허용 가능한 용매 및 유기성 아민으로 구성된 용액에 상대적으로 높은 농도로 용해된 분말 아스피린을 함유한다. 1차 용매는 바람직하게는 양호한 경피 추진제 특성을 가지는 유기성 히드록시 화합물이다. 결과물인 아스피린 용액은 피부에 자극적이지 않고 경피 투여 패치의 사용가능한 수명에 걸쳐 양호한 안정성을 보여 준다. 환자의 피부에 상기 아스피린 용액을 투여하는 데 적합한 패치도 또한 기술되고 있다.

Description

경피 투여용 아스피린{Transdermally delivered aspirin}

아스피린은 세상에서 가장 광범위하게 사용되는 약이다. 의학에서 많은 중요한 용도를 가지고 있다. 그것은 유용한 진통제, 해열제, 심장 발작 및 뇌졸증 예방제이다. 그러나, 많은 심장 발작 및 뇌졸증은 밤에 일어나고, 이때에는 경구 섭취된 약은 덜 효과적이다. 왜냐하면 혈청 수준이 통상적으로 최소이기 때문이다. 아스피린은 또한 가장 강력한 항염증성 약 중의 하나이고, 관절염 치료에 주로 선택되는 약이다. 그것은 면역 시스템을 자극하고, 기회감염을 감소시키며 암, 에이즈, 및 다른 면역 이상을 치료하는 첨가물로서 유용한 가능성을 가지고 있다. 그것은 알츠하이머 병을 치료하는 데 유망하다; 그것은 류마치스성 열병, 통풍, 및 백내장에 사용된다; 그것은 건염, 두통, 등통, 근육피로, 및 다른 상처의 통증 완화제이다. 그것은 편두통, 즉 아세트아미노펜 및 이부프로펜이 전혀 활동성을 보여 주지 못하는 상태에 특정적인 진통 효과를 가지고 있다. 이러한 다방면의 치료효과를 보이는 약은 아스피린 이외에는 없다.

이러한 모든 중요한 의료 응용분야들이 많음에도 불구하고, 아스피린은 주로 진통성질을 가지는 것으로 알려져 있다. 그러나, 이러한 응용 범위는 아스피린이 물 (용해도: 0.3%) 및 글리세롤 (용해도: 0.3%)에 실질적으로 난용성이라는 사실에 의해 대단히 축소된다. 아스피린은 알코올 및 아세톤 (용해도:∼20%)에서는 나은 용해도를 가지고 있다. 그러나 이러한 용매는 다른 특성중에서, 경피 응용에 사용하기에는 너무 휘발성이다.

아스피린의 낮은 용해도의 부가적인 단점은 수많은 소비자들이 알약등을 삼키는 문제가 있고 경피 혹은 액체 투약을 필요로 한다는 것이다. 추정에 의하면, 관절염, 파킨슨증, 다발성 경화증, 루게릭증 및 다른 병을 앓고 있는 사람들 포함하여, 모든 성인의 20%가 영향을 받고 있다. 대중적인 아세트아미노펜 제품, 즉 타일레놀 (등록상표)의 30%는 삼키기 쉽게 캡슐의 형태로 되어 있다. (캡슐은 내탬퍼성(tamper-resistant) 투여 형태의 필요성에 부응하여 결국 젤라틴 코팅된 정제로 대체되었다).

이러한 단점들 때문에, 아스피린은 직접 염증에 의하여 야기된 질병인 관절염에서 주로 선택되는 약임에도 불구하고 항염증성 약으로 광범위하게 사용되지 않는다. 대신에, 관절염에의 그것의 용도는 주로 통증을 완화시키는 데에 한정되어있으며 이를 위해서는 325 내지 500 mg의 낮은 투여량으로 충분하다. 효과적인 항염증성 약이기 위하여는, 매일의 아스피린 투여량이 5000 mg 이상일 것이 요구된다. 아스피린의 독성이 낮기 때문에 그러한 하루 투여량이 가능하다. (예를 들면 아스피린의 LD₅₀는 체중 1 kg당 약 1.75 g이다). 그러나, 그러한 효과적인 항염증성 투여 수준에서, 많은 양의 녹지 않은 아스피린 입자들이 위장의 점막에 부착하여 내장의 염증 및 부작용을 대단히 악화시킨다.

아스피린의 경구 투여로 야기되는 많은 상기 문제들은 피부를 통하여 환자에게 투여함으로써 완화될 수 있다. 그러한 투여는 의약을 투여하는 안락하고 편리한 방법을 제공한다. 피부를 약섭취의 입구로 사용하면 많은 전술한 문제들을 해결할 뿐 아니라 또한 독특한 이점들을 제공한다. 예를 들면, 경피 투여는 약 투여의 속도를 긴밀하게 조절할 수 있게 한다. 경피 투여로, 경구 섭취와 연관된 간섭 인자 예를 들면 변동하는 산도와 음식의 양에 기인한 위장 경로상에 예기치 않은 흡수를 피할 수 있다. 게다가, 경피로 투여된 약은 간에서의 초기 신진대사를 거치지 않는다.

피부에 투여된 아스피린은 피부를 통하여 혈액속에 전파되고 효과적으로 의약 기능을 하는 장소로 전달된다. 이런 형태의 투여, 즉 경피 투여는 가끔 달성하기에 어려움이 있다. 왜냐하면 피부와 그 각질층 (최외층) 의 기능은 물질이 체내로 침투하는 것을 억제하는 보호막으로 작용을 하기 때문이다. 이러한 이유로, 아스피린의 피부의 각질층을 통한 투과성을 조절하고 허용하며, 아스피린의 경피 흡수를 증대시키는 장치를 필요로 한다.

경피로 투여되는 아스피린을 생산하려는 많은 시도는 문헌에 잘 나와 있다. 예를 들면, 미국특허 제3,551,554호; 제 4,537,776호; 제4,654,209호; 제4,789,667호; 제4,867,970호; 제4,900,554호; 제4,940,587호; 제4,948,588호; 제5,023,081호; 제5,234,957호; 및 제5,240,917호를 들 수 있다. 이러한 특허에서 제안된 어느 조성물도 전적으로 성공적이지 못하다. 왜냐하면 수많은 기술적 및 화학적 인자들로 인하여 성공적인 경피 아스피린의 개발이 억제되었고, 충분한 제약학적인 효과를 가지는 어떤 알려진 상업적인 제품도 이러한 시도의 결과 생산되지 않고 있다. 종래의 시도에서, 간단하게 국부적으로 진통제를 바르고 온전한 피부를 통하여 흡수하는 것은 가끔 비효과적인 것으로 판명되었다. 왜냐하면 때때로 피부를 통한 흡수 혹은 침투 속도는 너무 느려서 효과적이지 못하고, 이는 진통제의 분자 크기가 크기 때문이다. 종래의 조성물이 실패한 인자 중 하나는 전술한 바와 같이 알려져 있는 용매의 불량한 용해도이다. 아스피린의 유효량을 제공하기 위하여, 사용되는 용매는 용액속에 높은 농도의 아스피린을 함유하고 있어야 한다. 게다가, 사용되는 용매는 제약학적으로 허용 가능하고 사람에게 무독성이어야 한다는 요구 조건을 만족해야 한다.

용해되지 않은 고체의 아스피린은 또한 피부에 자극적일 수 있다. 가치있기 위하여, 용해되지 않은 아스피린이 피부와 접촉하여 자극을 주는 것을 방지하기 위하여 허용 가능한 용매는 아스피린을 충분히 용해하여 용액속에 있도록 해야 한다.

프로필렌 글리콜은 투여되는 약의 피부 침투를 증대시키는 능력때문에 경피약과 함께 사용되는 것으로 잘 알려져 있다. 아스피린은 프로필렌 글리콜에 약 10 중량%로 용해된다. 그러나, 이 농도는 실제적인 응용에 완전히 유용한 수준에 여전히 못 미친다. 피부를 통하여 약 혹은 다른 물질을 침투시키기 위하여, 피부벽, 즉 표피면과 그 직하부의 피부 및 참으로 전 피부 구조사이에 삽투압의 차이가 형성되어야 한다. 피부 침투도는 푸허 (Fuch) 의 법칙에 따라 이송물질 (여기서는 아스피린)의 농도에 비례한다.

이송물질의 농도는 사용자에게 유효량을 투여하는 데 필요한 경피 도포에 사용되는 장치의 크기의 측면에서 또한 중요하다. 예를 들면, 심장 마비의 예방을 위해 사용할 때, 일반적으로 허용되는 투여량은 81 mg/일이다. 만약 한번의 경피용 패치를 사용하여 2주의 기간에 걸쳐 이 투여량을 투여하는 것이 필요하다면, 약 1100 mg의 아스피린를 용매에 녹여야 한다. 프로필렌 클리콜을 그것의 바람직한 특성과 10% 아스피린 용해도에 기초하여 사용한다면, 약 11 ml의 용매가 요구된다. 이 양의 용매는 바람직하지 않게 너무 큰 패치를 요구하게 될 것이다.

경피 투여용 아스피린 조성물을 개발하는 데에서 고려하여야 할 다른 인자는 시간 경과에 대한 조성물의 안정성이다. 많은 아스피린 용액은 본질적으로 불안정하고, 빠르게 살리실산 및 아세트산, 그리고 연관된 화합물로 분해된다. 이 불안정성은 또한 많은 액체 형태의 아스피린이 상업적으로 생산되는 것을 불가능하게 해 왔다. 일반적으로 말하면, 실제적으로 사용하기에 충분히 유용한 농도로 아스피린을 녹이기게 충분히 극성을 가지는 용매는 아스피린의 분해율이 허용 불가능한 수준이 되게하는 용매라는 것을 고려해야 한다. 아스피린 조성물은 경피 투여 시스템에서 어떤 방식으로든 유용하기 위해서는 약 10 내지 15일 사이의 기간 동안 상대적으로 안정해야 한다.

따라서, 현재의 기술 수준에서 허용 불가능한 부작용을 야기할 수도 있는 독성 용매 뿐 아니라 용해되지 않은 아시피린 입자가 실질적으로 없는 아스피린을 함유하는 용액을 주입하기 위하여, 피부에 붙이는 적당한 크기의 패치에서와 같이 경피 투여 가능한 형태의 아스피린에 대한 필요성이 존재한다.

본 출원은 이 출원과 함께 출원 중인 나의 선출원, 즉 1997년 12월 11일에 출원된 미국특허 일련번호 제08/988,651호의 계속 출원으로서, 본 발명에 전부 인용에 의하여 통합된다.

본 발명은 일반적으로 아스피린 조성물에 관한 것으로, 보다 상세하게는 신규하고 유용한 아스피린 조성물, 아스피린을 경피로 포유류에게 효과적인 치료 목적을 위하여 일정한 기간 동안 주사할 수 있는 장치, 및 그 조성물을 제조하고 투여하는 방법에 관한 것이다.

첨부된 도면은 본 발명의 조성물을 저장하고 투여하기에 적합한 경피 패치의 한 형태를 도식적으로 보여 준다.

도 1은 사용하기 전까지 용액의 성분을 저장하기에 적합한 경피 패치(10)을 보여 준다. 패치(10)는 디바이더(60)에 의하여 분리된 두개의 저장소(20,30)를 가지고 있다. 적당한 메쉬 크기를 가지는 분말의 아스피린(25)이 저장소(20)에 저장되어 있다. 유기성 아민 및 제약학적으로 허용 가능한 용매의 용액(35)은 저장소(30)에 저장되어 있다. 제거 가능한 슬라이드(40)는 저장소(20, 30)를 덮고아스피린(25)과 용액(35)이 패치(10)의 사용전에 서로 접촉하는 것을 방지한다.

패치의 이러한 실시예에서, 사용 직전에, 상기 슬라이드(40)을 저장소(20, 30)의 상부에서 제거하고 아스피린(25)과 용액(35)이 투과 가능한 막(50)을 통하여 경피 투여를 위해 혼합되어 아스피린 용액을 형성하게 한다. 상기 막은 사용자의 피부의 적당한 위치에 접촉된다. 패치(10)는 슬라이드(40)을 제거한 후 흔들어서 아스피린(25)이 용액(35)에 용해되는 것을 가속화 시킬 수 있다.

다른 방법으로, 경피 패치는 다른 형태로 제조될 수 있고, 필수적인 요소는 아스피린 입자가 사용되기 전까지 용액 조합으로부터 분리되어 있어야 한다는 것이다. 이 요구 조건에 부합하는 다양한 방법들이 경피 패치를 제공하는 분야에 정통한 당업자에게 명백할 것이고, 이들은 패치 장치의 두 벽 사이에 옆으로 배열되고 부서지기 전까지 용액에 침투하지 않도록 적당히 봉합된 부서지기 쉬운 막의 설치를 포함할 수 있으며, 상기 막은 미국특허 제4,900,552호에 개시되어 있는 바와 같이, 그 특허의 구체적인 구조에 얽매이지 않고 패치 장치의 기계적인 조작에 의하여 파괴될 수 있다. 또 다른 방법으로, 캡슐 수단이 적당한 힘에 의하여 제거되어 고체 분말의 아스피린과 용액이 접촉하도록 하는 사용시까지, 미세 캡슐에 넣는 것을 포함하여 용매의 캡슐화와 같은 기술도 사용될 수 있다. 또 다른 방법은 완전히 분리된 요소, 즉 고체의 입자 아스피린 및 용매 조합을 각각 담는 분리된 저장소로부터 사용시점에 패치를 조립하는 것이다. 예를 들면, 아스피린은 사용 직전에 열게되는, 밀폐되고 봉합된 봉투내의 투과 가능한 패킷(packet)에 저장될 수도 있다. 유사하게, 용액 조합은 파괴나 다른 방법으로 열수 있는 분리된 바이얼(vial)형태의 장치에 넣을 수도 있다. 그 후 이러한 요소들은 적당한 결합 부재로 서로 인접하여 안전하게 둘 수도 있고, 그 조립체를 피부 표면에 부착하는 적당한 수단을 포함할 수도 있다.

본 발명의 구체적인 실시예는 본 발명의 원리를 응용하는 방법을 자세히 보여 주고 기술하고 있으나, 본 발명은 그러한 원리에서 벗어나지 않고 달리 구현될 수도 있다는 것을 이해해야 할 것이다.

본 발명의 목적은 장시간에 걸쳐 경피 투여에 적합한 아스피린 조성물을 제공하는 것이다. 여기서 상기 아스피린 조성물은, 피부에 허용 불가능한 자극을 주지않고, 피부를 통하여 상기 조성물을 투입하는 것을 도울 수 있기에 충분히 높은 농도에서 제약학적으로 허용 가능한 용매에 용해 가능하고, 결과물인 아시피린 조성물은 적어도 약 10일 동안 허용 가능한 안정성을 가지고 있어야 할 것이다.

본 발명의 다른 목적은 상기 아스피린 조성물을 경피 투여하기 위한 적당한 장치나 패치를 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 상기 아스피린 조성물의 제조 방법 및 경피 투여 방법을 제공하는 것이다.

여기서 사용되는 바와 같이, 용어 아스피린은 아세틸 살리실산 (아스피린) 혹은 아세틸 살리실산의 나트륨 (혹은 다른 알칼리 금속) 염, 혹은 더 구체적으로 아세틸 살리실산의 아민염 등 어느 것으로 존재하건, 아세틸 살리실레이트로 일반적으로 알려져 있는 유기 분자를 간단히 칭하는 것이다.

따라서, 본 발명에 의하여 아스피린 조성물, 유기성 아민 및 제약학적으로 허용 가능한 용매를 제공하고, 여기서 상기 용매내의 아스피린의 농도는 적어도 약 40%이다. 또한 (a) 아스피린 및 (b) 유기성 아민의 분리된 성분을 그들이 사용점과 사용시에 적어도 효과적으로 결합할 때까지 1차 용매와 조합하여 함유하도록 경피 투여 패치를 제공한다. 상기 결과물인 용해된 조성물은 아스피린 용질에 대하여 적어도 10 내지 16 일 사이의 기간 동안 허용 가능한 안정성을 가진다. 특히 적합한 유기성 아민은 에탄올아민을 포함하고, 반면에 프로필렌 클리콜이 1차 용매로서 편리하게 제공된다.

본 발명을 특징지워 주는 신규성의 여러가지 특징은 여기에 첨부되고 이 명세서의 일부인 청구항에서 구체적으로 지적된다. 본 발명, 작동 이점 및 그것의 사용에 의하여 얻어지는 구체적인 목적의 보다 나은 이해를 위하여, 본 발명의 바람직한 실시예가 나타나는 설명 및 첨부 도면에 관해 언급한다.

본 발명의 조성물에서, 용해된 아스피린은 유기성 아민 및 제약학적으로 허용 가능한 용매의 용액에 상대적으로 높은 농도로 존재한다. 본 발명이 효과적일 수 있는 정확한 방식에 대한 어떤 이론에 의하여 구속되기를 바라지 않지만, 유기성 아민은 극성 용매내에서 아세틸 살리실산의 원하는 적합한 가용성 아민염을 형성하도록 작용하여, 실용적인 문제로서 그 용매내에서 상대적으로 높고 효과적인 농도에서 상기 아스피린이 무리없이 빠른 속도로 용해하는 것을 가능케 한다고 여겨지고 있다.

상기 아스피린이 입자 크기와 입자 크기 분포에 대하여 적당히 분쇄된 형태로 존재하는 것이 물론 바람직하다. 적당한 메쉬의 입자 크기는 일반적으로 입수 가능한 325 메쉬를 포함하고 약 80 메쉬 내지 약 600 정도의 메쉬의 범위에 있다고 여겨진다. 대체로, 용해속도는 입자의 크기, 혹은 역으로 비표면적의 함수이어서 입자가 작을수록 용해가 빨리 일어난다. 그러나, 작용 가능성에 반드시 필수적인 것은 아니지만 본 발명의 실시에 또한 고려된 제약학적으로 허용 가능한 첨가제의존재에 의하여 용해속도는 영향을 받는다. 본 발명의 실시에서, 제약학적으로 허용 가능한 1차 용매는 일반적으로 적어도 두개의 수산기를 가지는 저급 알킬 화합물이다. 그러한 화학종은 프리필렌 글리콜, 글리세린 및 디에틸렌 글리콜을 포함한다. 그러나 본 발명은 또한 구체적으로 그러한 알킬 수산기 화합물의 혼합물을 고려한다. 예를 들면, 글리세린과 이소프로판올의 혼합물은 제약학적으로 허용 가능한 유용한 1차 용매이고 용해된 아스피린의 바람직하게 높은 농도를 제공한다. 자주, 1차 용매에서 초기에 과도하게 점성인 용액은, 그러한 두번째의 알킬 수산기 화합물을 첨가할 때, 아주 투명한 덜 점성의 용액으로 된다. 그러한 부가적인 알킬 수산기 화합물은 에탄올, 이소프로판올, 이소옥탄올 등을 포함한다. 상기 1차 용매 성분의 혼합물을 조성하는 데 있어서 중요한 인자는 그들이 적어도 50 부피%의 혼합물까지서로 완전히 혼합 가능해야 한다는 것이다.

상기 유기성 아민으로서, 이 성분이 주변온도에서 선택된 1차 용매에서 고체라면, 그것은 허용 가능한 혼합도 혹은 용해도로 선택되어야 한다는 것이 일반적으로 바람직하다. 그러한 화학종은 바람직하게는 적어도 두개의 아민 혹은 수산기의 성질을 띠는 치환체를 가지고, 일반적으로 저급 알킬 아민, 디아민 및 히드록시아민을 포함한다. 2 내지 10 개의 탄소원자를 가지는 화합물이 일반적으로 적합하고 사용될 수 있다. 1차 용매 성분의 경우에서와 같이, 하나 이상의 유기성 아민은 또한 1차 용매 성분의 혼합물을 포함하여 1차 용매와 조합하여 사용될 수 있다. 저급 알킬 유기성 아민의 적당한 화학종은 에틸렌디아민, 프로필렌디아민과 같은 디아민, 및 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민 등과 같은 수산기가 치환된 히드록시아민을 포함한다. 물론, 결과물인 아스피린 용액의 성분은 또한 제약학적으로 적합해야 하고 일반적으로 예를 들면 피부에 자극성을 유도하는 것과 같은 특성이 없어야 한다. 디메틸술폭사이드는 예를 들면 본 발명에 따른 조성물에 또한 사용될 수 있으나 이것은 제약학적으로 허용 가능한 반면에 적어도 몇몇 환자에게 피부 자극성을 야기할 수 있는 화합물이다.

최종 경피 패치 장치에서 오직 낮은 휘발성을 나타내도록 결과물인 용매 조합의 성분들을 선택하는 것이 또한 일반적으로 유용하다.

다음 예는 본 발명의 한 실시예로 제공되며, 거기에 한정적인 것으로 이해되어서는 안된다.

<실시예 1>

우선, 트리에탄올아민을 프로필렌 글리콜과 혼합하여 41 중량/부피%의 트리에탄올아민을 가지는 용액을 제조하였다. 분말의 아스피린 (메쉬 #325) 1000 밀리그램을 프로필렌 글리콜에 혼합된 트리에탄올아민 2 ml에 넣고 저어 주었다. 상기 아스피린은 재빨리 용액에 용해되어 최종 부피가 약 2.5 ml가 되는 혼합물을 제조하였다. 이 용액에서 아스피린의 농도는 따라서 40% 이상이다.

상기 아스피린 용액을 상온에서 16일간 두었다. 이때에 그 용액의 자유로운 살리실산 함량을 측정하여 이 용액의 안정도를 시험하고 측정하였다. 자유로운 살리실산 함량은 3.5% 및 4.0% 사이었고, 96% 내지 96.5%의 아스피린이 아세틸기가 거의 가수분해되지 않고 여전히 용액속에 존재했다는 것을 나타낸다. 따라서 이 용액은 양호한 안정성을 보여 주었다.

이 아스피린 용액은 여러 피험자의 피부에 15일간 발라 주었다. 15일 후에 피험자의 피부를 조사하였고 아무런 피부 자극 염증이 발견되지 않았다.

상기 아스피린 용액과 특히 유용한 것으로 고려되는 다른 유기성 아민은 다른 에탄올아민, 예를 들면 모노-에탄올아민 및 디-에탄올아민을 포함한다. 이상의 실시예 1의 용액과 유사한 용액을 모노- 및 디-에탄올아민을 사용하여 얻었다. 이러한 아민은 휘발성이지 않고, 거의 혹은 전혀 냄새가 없고, 아스피린과 혼합되었을 때 피부에 거의 혹은 아무런 자극 염증을 야기하지 않았다.

다른 예시적인 실시예는 다음을 포함한다:

<실시예 2>

프로필렌 클리콜과 혼합된 N,N-디메틸에탄올아민

이러한 성분은 25:75; 50:50; 및 75:25의 비율의 범위에서 완전히 섞이고 혼합될 수 있음이 증명되었다. 각각의 경우, 아스피린 (메쉬 #325)은 적어도 (전체 부피 2.5 ml내에) 1.00 g 까지 완전히 용해되어 투명한 점성 용액이 되었다. 2-부탄올은 그러한 혼합물과 완전히 섞일수 있고 조성물의 점도를 약간 감소시킨다는 것이 또한 측정되었다.

<실시예 3>

디프로필렌글리콜과 혼합된 트리에탄올아민

이러한 성분은 25:75; 50:50; 및 75:25의 비율의 범위에서 완전히 섞이고 혼합될 수 있음이 증명되었다. 각각의 경우, 아스피린 (메쉬 #325)은 적어도 (전체 부피 2.5 ml내에) 1.00 g 까지 완전히 용해될 수 있었고, 결과물은 투명한 점성 용액이었다.

<실시예 4>

프로필렌 글리콜과 혼합된 에탄올아민

이러한 성분은 25:75; 50:50; 및 75:25의 비율의 범위에서 완전히 섞이고 혼합될 수 있음이 증명되었다. 각각의 경우, 아스피린 (메쉬 #325)은 적어도 (전체 부피 2.5 ml내에) 1.00 g 까지 완전히 용해될 수 있었고, 결과물은 투명한 점성 용액이었다. 한 예에서, 무려 1.50 g의 아스피린이 용해되었다. 디메톡시에탄 및 디메틸포름아미드를 따로 첨가하는 것도 완전히 혼합되었고, 첨가되었을 때, 약간 조성물의 점성을 감소시켰다.

<실시예 5>

트리에탄올아민 (1.00 g)을 프로필렌 글리콜 (1.00 ml)과 혼합하여 완전히 혼합된 투명한 용액을 얻었다. 아스피린 (1.25 g, 메쉬 #325)을 조금씩 첨가하여 pH가 5인 투명한 점성의 용액을 얻었다.

<실시예 6>

트리에탄올아민 (0.50 g)을 프로필렌 글리콜 (1.50 ml)과 혼합하여 완전히 혼합된 투명한 용액을 얻었다. 아스피린 (1.00 g, 메쉬 #325)을 조금씩 첨가하여 pH가 5인 약간 불투명한 용액 (실시예 6보다 덜 점성임)을 얻었다.

<실시예 7>

트리에탄올아민 (1.50 g)을 프로필렌 글리콜 (0.50 ml)과 혼합하여 완전히 혼합된 투명한 용액을 얻었다. 아스피린 (1.25 g, 메쉬 #325)을 조금씩 첨가하여pH가 5인 투명한 용액 (실시예 1보다 더 점성임)을 얻었다.

<실시예 8>

실시예 5로부터의 투명하고 점성인 용액을 디메틸술폭사이드로 처리하였다. 상기 디메틸술폭사이드는 전체 부피가 1.00 ml가 될 때까지 0.20 ml씩 조금씩 첨가되었다. 이 용액은 점성이 덜하고 완전히 투명하였고 pH가 5이었다.

<실시예 9>

실시예 6으로부터의 점성 용액을 100% 에탄올로 처리하였다. 상기 에탄올은 전체 부피가 0.40 ml가 될 때까지 0.10 ml씩 조금씩 첨가되었다. 이 용액은 점성이 덜하고 완전히 투명하였고 pH가 5이었다.

<실시예 10>

실시예 7으로부터의 투명한 점성 용액을 100% 에탄올로 처리하였다. 상시 에탄올은 전체 부피가 0.40 ml가 될 때까지 0.10 ml씩 조금씩 첨가되었다. 이 용액은 점성이 덜하고 완전히 투명하였고 pH가 5이었다.

<실시예 11>

에틸렌디아민 (1.00 ml)을 프로필렌 글리콜 (1.00 ml)과 혼합하여 완전히 혼합된 투명한 용액을 얻었다. 아스피린 (1.00 g, 메쉬 #325)을 조금씩 첨가하여 pH가 9인 투명하고 점성인 용액을 얻었다.

<실시예 12>

에틸렌디아민 (0.50 ml)을 프로필렌 글리콜 (1.50 ml)과 혼합하여 완전히 혼합된 투명한 용액을 얻었다. 아스피린 (1.00 g, 메쉬 #325)을 조금씩 첨가하여 pH가 8인 투명하고 점성인 용액을 얻었다.

<실시예 13>

에틸렌디아민 (1.50 ml)을 프로필렌 글리콜 (0.50 ml)과 혼합하여 완전히 혼합된 투명한 용액을 얻었다. 아스피린 (1.00 g, 메쉬 #325)을 조금씩 첨가하여 pH가 10인 투명하고 점성인 용액을 얻었다.

<실시예 14>

트리에탄올아민 (1.00 g)을 글리세롤 (1.00 ml)과 혼합하여 완전히 혼합된 투명한 용액을 얻었다. 아스피린 (1.00 g, 메쉬 #325)을 조금씩 첨가하여 pH가 7인 투명하고 점성인 용액을 얻었다.

<실시예 15>

트리에탄올아민 (0.50 g)을 글리세롤 (1.50 ml)과 혼합하여 완전히 혼합된 투명한 용액을 얻었다. 아스피린 (0.50 g, 메쉬 #325)을 조금씩 첨가하여 pH가 7인 투명하고 점성인 용액을 얻었다. 아스피린 (0.25 g)을 더 첨가해서 pH가 6인 점성의 현탁액을 형성하였다.

<실시예 16>

트리에탄올아민 (1.50 g)을 글리세롤 (0.50 ml)과 혼합하여 완전히 혼합된 투명한 용액을 얻었다. 아스피린 (1.00 g, 메쉬 #325)을 조금씩 첨가하여 투명하고 풀같은 점성인 용액을 얻었다. 용액의 pH는 8이었다.

<실시예 17>

실시예 14로부터의 투명하고 점성인 용액을 1-프로판올로 처리하였다. 상기프로판올은 전체 부피가 0.40 ml가 될 때까지 조금씩 0.10 ml씩 첨가하였다. 용액은 덜 점성이었고, 완전히 투명하고, pH는 7이었다.

<실시예 18>

실시예 15로부터의 점성인 현탁액을 1-프로판올로 처리하였다. 상기 프로판올은 전체 부피가 0.80 ml가 될 때까지 조금씩 0.10 ml씩 첨가하였다. 용액은 덜 점성이었고, 완전히 투명하고, pH는 6이었다.

<실시예 19>

실시예 16으로부터의 투명하고 점성인 용액을 2-옥탄올로 처리하였다. 상기 옥탄올은 전체 부피가 0.80 ml가 될 때까지 조금씩 0.10 ml씩 첨가하였다. 용액은 덜 점성이었고, 완전히 투명하고, pH는 8이었다.

<실시예 20>

트리에탄올아민 (1.00 g)을 디에틸렌글리콜 (1.00 ml)과 혼합하여 완전히 혼합된 투명한 용액을 얻었다. 아스피린 (1.00 g, 메쉬 #325)을 조금씩 첨가하여 pH가 7인 투명하고 점성인 용액을 얻었다.

<실시예 21>

트리에탄올아민 (0.50 g)을 디에틸렌글리콜 (1.50 ml)과 혼합하여 완전히 혼합된 투명한 용액을 얻었다. 아스피린 (1.00 g, 메쉬 #325)을 조금씩 첨가하여 pH가 6인 투명하고 점성인 용액을 얻었다.

<실시예 22>

트리에탄올아민 (1.50 g)을 디에틸렌글리콜 (0.50 ml)과 혼합하여 완전히 혼합된 투명한 용액을 얻었다. 아스피린 (1.00 g, 메쉬 #325)을 조금씩 첨가하여 pH가 8인 투명하고 풀같은 점성인 용액을 얻었다.

<실시예 23>

실시예 22로부터의 투명하고 풀같은 점성인 용액을 2-프로판올로 처리하였다. 상기 프로판올은 전체 부피가 0.50 ml가 될 때까지 조금씩 0.10 ml씩 첨가하였다. 용액은 덜 점성이었고, 완전히 투명하고, pH는 8이었다.

<실시예 24>

N,N-디메틸에탄올아민 (1.00 ml)을 프로필렌글리콜 (1.00 ml)과 혼합하여 완전히 혼합된 투명한 용액을 얻었다. 아스피린 (1.000 g, 메쉬 #325)을 조금씩 첨가하여 pH가 9인 투명하고 약간 점성인 용액을 얻었다.

<실시예 25>

N,N-디메틸에탄올아민 (0.50 ml)을 프로필렌글리콜 (1.50 ml)과 혼합하여 완전히 혼합된 투명한 용액을 얻었다. 아스피린 (1.000 g, 메쉬 #325)을 조금씩 첨가하여 pH가 ∼6인 투명하고 약간 점성인 용액을 얻었다.

<실시예 26>

N,N-디메틸에탄올아민 (1.50 ml)을 프로필렌글리콜 (0.50 ml)과 혼합하여 완전히 혼합된 투명한 용액을 얻었다. 아스피린 (1.000 g, 메쉬 #325)을 조금씩 첨가하여 pH가 ∼10인 투명하고 약간 점성인 용액을 얻었다.

<실시예 27>

실시예 24로부터의 투명한 용액을 2-부탄올로 처리하였다. 상기 부탄올은 전체 부피가 0.50 ml가 될 때까지 조금씩 0.10 ml씩 첨가하였다. 용액은 덜 점성이었고, 완전히 투명하고, pH는 ∼9이었다.

<실시예 28>

트리에탄올아민 (1.00 g)을 디프로필렌글리콜 (1.00 ml)과 혼합하여 완전히 혼합된 투명한 용액을 얻었다. 아스피린 (1.000 g, 메쉬 #325)을 조금씩 첨가하여 pH가 ∼6인 투명하고 약간 점성인 용액을 얻었다.

<실시예 29>

트리에탄올아민 (0.50 g)을 디프로필렌글리콜 (1.00 ml)과 혼합하여 완전히 혼합된 투명한 용액을 얻었다. 아스피린 (1.000 g, 메쉬 #325)을 조금씩 첨가하여 pH가 ∼5인 투명하고 점성인 용액을 얻었다.

<실시예 30>

트리에탄올아민 (1.50 g)을 디프로필렌글리콜 (1.50 ml)과 혼합하여 완전히 혼합된 투명한 용액을 얻었다. 아스피린 (1.000 g, 메쉬 #325)을 조금씩 첨가하여 pH가 ∼8인 투명하고 점성인 용액을 얻었다.

<실시예 31>

에탄올아민 (1.00 ml)을 프로필렌글리콜 (1.00 ml)과 혼합하여 완전히 혼합된 투명한 용액을 얻었다. 아스피린 (1.000 g, 메쉬 #325)을 조금씩 첨가하여 pH가 ∼10인 투명하고 점성인 용액을 얻었다. 아스피린 (0.500 g, 메쉬 #325)을 조금 더 첨가하여도 용액은 여전히 투명하고 완전히 용해되었고 pH는 ∼9이었다.

<실시예 32>

에탄올아민 (0.50 ml)을 프로필렌글리콜 (1.50 ml)과 혼합하여 완전히 혼합된 투명한 용액을 얻었다. 아스피린 (1.000 g, 메쉬 #325)을 조금씩 첨가하여 pH가 ∼9인 투명한 용액을 얻었다.

<실시예 33>

에탄올아민 (1.50 ml)을 프로필렌글리콜 (0.50 ml)과 혼합하여 완전히 혼합된 투명한 용액을 얻었다. 아스피린 (1.000 g, 메쉬 #325)을 조금씩 첨가하여 pH가 ∼10인 투명한 용액을 얻었다.

<실시예 34>

실시예 31로부터의 투명한 용액을 디메톡시에탄으로 처리하였다. 상기 디메톡시메탄은 전체 부피가 1.00 ml가 될 때까지 조금씩 0.10 ml씩 첨가하였다. 용액은 완전히 투명하고, pH는 ∼9이었다.

<실시예 35>

실시예 32로부터의 투명한 용액을 디메톡시포름아미드로 처리하였다. 상기 디메톡시포름아미드는 전체 부피가 1.00 ml가 될 때까지 조금씩 0.10 ml씩 첨가하였다. 용액은 완전히 투명하고, pH는 ∼7이었다.

<실시예 36>

트리에탄올아민 (1.00 g)을 1,5-펜탄디올 (1.00 ml)과 혼합하여 완전히 혼합된 투명한 용액을 얻었다. 아스피린 (1.000 g, 메쉬 #325)을 조금씩 첨가하여 pH가 ∼7인 점성의 풀같은 용액을 얻었다. 상기 풀같은 용액은 30분간 세워 두었더니 투명하게 되었다.

<실시예 37>

트리에탄올아민 (0.50 g)을 1,5-펜탄디올 (1.50 ml)과 혼합하여 완전히 혼합된 투명한 용액을 얻었다. 아스피린 (1.000 g, 메쉬 #325)을 조금씩 첨가하여 pH가 ∼6인 점성의 풀같은 용액을 얻었다. 상기 풀같은 용액은 30분간 세워 두었더니 투명하게 되었다.

<실시예 38>

트리에탄올아민 (1.50 g)을 1,5-펜탄디올 (0.50 ml)과 혼합하여 완전히 혼합된 투명한 용액을 얻었다. 아스피린 (1.000 g, 메쉬 #325)을 조금씩 첨가하여 pH가 ∼8인 점성의 풀같은 용액을 얻었다. 상기 풀같은 용액은 30분간 세워 두었더니 투명하게 되었다.

<실시예 39>

트리에탄올아민 (1.00 g)을 폴리(에틸렌글리콜) (1.00 ml; Mw_avg300)과 혼합하여 완전히 혼합된 투명한 용액을 얻었다. 아스피린 (1.000 g, 메쉬 #325)을 조금씩 첨가하여 pH가 ∼7인 매우 점성인 풀같은 슬러리를 얻었다. 상기 풀같은 슬러리는 30분간 세워 두었더니 투명하게 되었다.

<실시예 40>

트리에탄올아민 (0.50 g)을 폴리(에틸렌글리콜) (1.50 ml; Mw_avg300)과 혼합하여 완전히 혼합된 투명한 용액을 얻었다. 아스피린 (1.000 g, 메쉬 #325)을 조금씩 첨가하여 pH가 ∼6인 매우 점성인 풀같은 슬러리를 얻었다.

<실시예 41>

트리에탄올아민 (1.50 g)을 폴리(에틸렌글리콜) (0.50 ml; Mw_avg300)과 혼합하여 완전히 혼합된 투명한 용액을 얻었다. 아스피린 (1.000 g, 메쉬 #325)을 조금씩 첨가하여 pH가 ∼8인 매우 점성인 풀같은 슬러리를 얻었다. 상기 풀같은 슬러리는 30분간 세워 두었더니 투명하게 되었다.

<실시예 42>

프로판올아민 (1.00 ml)을 프로필렌글리콜 (1.50 ml)과 혼합하여 완전히 혼합된 투명한 용액을 얻었다. 아스피린 (1.000 g, 메쉬 #325)을 조금씩 첨가하여 pH가 ∼8인 투명한 용액을 얻었다.

<실시예 43>

프로판올아민 (0.50 ml)을 프로필렌글리콜 (1.50 ml)과 혼합하여 완전히 혼합된 투명한 용액을 얻었다. 아스피린 (1.000 g, 메쉬 #325)을 조금씩 첨가하여 pH가 ∼7인 투명한 용액을 얻었다.

<실시예 44>

프로판올아민 (1.50 ml)을 프로필렌글리콜 (0.50 ml)과 혼합하여 완전히 혼합된 투명한 용액을 얻었다. 아스피린 (1.000 g, 메쉬 #325)을 조금씩 첨가하여 pH가 ∼8인 투명한 용액을 얻었다.

<실시예 45>

디에탄올아민 (1.00 ml)을 프로필렌글리콜 (1.00 ml)과 혼합하여 완전히 혼합된 투명한 용액을 얻었다. 아스피린 (1.000 g, 메쉬 #325)을 조금씩 첨가하여 pH가 ∼8인 점성의 불투명한 용액을 얻었다. 상기 용액은 15분간 세워 두었더니 투명하게 되었다.

<실시예 46>

디에탄올아민 (0.50 ml)을 프로필렌글리콜 (1.50 ml)과 혼합하여 완전히 혼합된 투명한 용액을 얻었다. 아스피린 (1.000 g, 메쉬 #325)을 조금씩 첨가하여 pH가 ∼7인 점성의 불투명한 용액을 얻었다. 상기 용액은 15분간 세워 두었더니 투명하게 되었다.

<실시예 47>

디에탄올아민 (1.50 ml)을 프로필렌글리콜 (0.50 ml)과 혼합하여 완전히 혼합된 투명한 용액을 얻었다. 아스피린 (1.000 g, 메쉬 #325)을 조금씩 첨가하여 pH가 ∼8인 점성의 불투명한 용액을 얻었다. 상기 용액은 15분간 세워 두었더니 투명하게 되었다.

<실시예 48>

트리에탄올아민 (1.00 ml)을 1,3-프로판디올 (1.00 ml)과 혼합하여 완전히 혼합된 투명한 용액을 얻었다. 아스피린 (1.000 g, 메쉬 #325)을 조금씩 첨가하여 pH가 ∼8인 매우 점성인 걸쭉한 용액을 얻었다. 상기 용액은 30분간 세워 두었더니 투명하게 되었다.

<실시예 49>

트리에탄올아민 (0.50 ml)을 1,3-프로판디올 (1.50 ml)과 혼합하여 완전히혼합된 투명한 용액을 얻었다. 아스피린 (1.000 g, 메쉬 #325)을 조금씩 첨가하여 pH가 ∼6인 점성의 불투명한 용액을 얻었다. 상기 용액은 30분간 세워 두었더니 투명하게 되었다.

<실시예 50>

트리에탄올아민 (1.50 ml)을 1,3-프로판디올 (0.50 ml)과 혼합하여 완전히 혼합된 투명한 용액을 얻었다. 아스피린 (1.000 g, 메쉬 #325)을 조금씩 첨가하여 pH가 ∼8인 매우 점성인 풀같은 용액을 얻었다. 상기 용액은 30분간 세워 두었더니 투명하게 되었다.

자주 상기 실시예의 용액들은 일관되게 꿀과 같이 어느 정도 흐르는 겔을 닮았고, 그외에는 투명하고 본질적으로 무색이었다.

아민 성분 및 경피 패치에 바람직한 첨가제를 가지는 1차 용매내에 상기 아스피린 용액을 사용하는 것도, 초기에 및 사용하기 전에 아스피린을 상기 용매/아민 조합으로부터 분리시켜 저장하는 한, 본 발명의 범위내에 있다. 상기 용매/아민 조합 및 어떤 바람직한 첨가제도 혼합 후에 아스피린 성분이 손상되는 것을 피하기 위하여 본질적으로 물이 없어야 한다는 것을 유의해야 할 것이다.

트리에탄올아민은 일반적으로 상기 아스피린 용액과 함께 사용되는 유기성 아민으로 바람직하다. 왜냐하면 그것은 피부에 가장 덜 자극적이기 때문이다.

프로필렌 글리콜은 경피 추진제의 성질 및 피부에 자극적이지 않기 때문에 제약학적으로 허용 가능한 1차 용매로서 바람직하다. 유사한 성질을 가지는 다른 용매도 프로필렌 글리콜대신에 사용될 수 있다는 것을 생각할 수 있다. 적당한 유기성 아민과 조합하여, 심지어는 글리세린도 적어도 약 40 중량%, 50 중량%, 혹은 이상의 충분한 용해도를 보이고, 따라서 또한 사용될 수도 있다. 여러가지 알칸올을 글리세롤에 첨가하는 것도 일반적으로 투명하고 덜 점성인 용액을 제공하는 데 유효하다. 다른 메쉬 크기의 아스피린, 예를 들면 #200 혹은 #100도 유사한 결과를 주며 이러한 용매와 함께 사용될 수 있다. 이러한 메쉬 크기는 유기성 아민 및 1차 용매 혼합물에서 완전히 용해되는 데 더 많은 시간을 요한다. 매일 81 mg이 허용 가능한 아스피린의 성인 투여량으로 고려되기 때문에, 용액에 용해되는 아스피린의 특정량은 아스피린 용액이 경피로 투여되는 데 예상되는 시간의 길이에 의존한다. 따라서 14일용 패치의 경우, 약 1,100 mg의 아스피린이 용액에 용해되어야 한다. 유사하게, 10일용 패치의 경우 810 g의 아스피린이 용액에 용해될 것을 필요로 한다.

본 발명에 따른 실시를 예시하는 상기 실시예들의 용액에서 아스피린의 낮은 및 높은 농도 모두 동시에 가능하다. 아스피린 농도 50 중량% 이상을 가지는 용액은 본 발명에 따라 제조될 수 있다. 심지어는 50 중량% 이상의 더 높은 아스피린의 농도를 가진 용액을 제조하여, 같은 투여량의 경우 전체 패치의 크기를 감소 시킬 수 있거나 심지어는 더 오랫동안 사용 가능한 패치를 제조할 수 있다.

1차 용매는 바람직하게는 포화된 아시클릭 알리파틱 디올이고 다음과 같은 일반적인 화학식을 가질 수 있다:

H - O - R - (O - R)_y- O - H

여기서 R은 2 내지 6개의 탄소를 가지는 같거나 다른 선형 혹은 분지형 사슬의 아시클릭 히드로카빌 라디칼일 수 있고 y는 0 내지 5의 숫자일 수 있다.

아미노 성분은 다음의 화학식으로 표현될 수 있다

여기서 n은 2 내지 4의 숫자이고, R₁및 R₂는 각각 독립적으로 수소 혹은 히드록시 또는 아미노 치환된 라디칼을 포함하여 탄소수 2 내지 약 4의 아시클릭 히드로카빌 라디칼을 나타낸다, 및 X는 H, OH, 혹은 R₁및 R₂양자 혹은 그 중 하나로 치환된 1차, 2차, 또는 3차 아민을 나타낸다; 비반응성 치환체도 또한 염소와 같은 할로겐 혹은 에톡시와 같은 -O-히드로카빌을 포함하여 상기 히드로카빌 라디칼 및 CH₂부분에 존재할 수도 있다.

1차 용매는 또한 화합할 수 있는, 허용 가능하고 혼합 가능한 혹은 용해 가능한, 제약학적으로 허용 가능한 첨가제, 예를 들면 탄소수 2 내지 약 6의 1차 혹은 2차 알칸올을 포함할 수 있고, 혹은 첨가제는 디메틸술폭사이드, 디메틸에톡시에탄, 디메틸포름아미드 혹은 에틸아세테이트와 같은 저급의 히드로카빌 아시클릭 혹은 사이클릭 에스테르 혹은 부티로락톤 혹은 아밀락톤과 같은 락톤, 혹은 테트라히드로퓨란과 같은 사이클릭 에테르일 수 있다. 그러한 첨가제의 혼합물은 원하는 데로 사용될 수 있다.

상기 성분들은 아세틸 살리실레이트 부분의 불필요한 분해를 피하기 위하여실질적으로 물이 없는 것이 바람직하다.

물론, 구체적인 히드록시 1차 용매, 아미노 화합물 혹은 첨가제의 선택은 본 발명에 개시된 정보에 정통한 이 분야의 당업자의 기술 범위에서 선택되고, 경피 패치를 만드는 데 사용되는 물질, 아스피린의 경피 투여가 주어진 의학적 목적에 바람직하게 이루어 지는 속도, 결과물인 혼합물의 휘발성 및 안정성 등의 인자를 고려하여, 상기 물질들의 어떤 혼합물도 사용 가능하다.

일반적으로 결과물인 혼합물은 pH 약 5 내지 약 10의 범위에 있다. 상기 아미노 화합물은 일반적으로 pKb가 약 3 내지 약 4.5의 범위에 있다.

Claims

경피 투여용 아스피린을 상대적으로 높은 농도로 함유하는 용액에 있어서,

제약학적으로 허용 가능한 1차 용매;

유기성 아민; 및

의학적으로 허용 가능한 투여량을 제공하기에 적당한 양의 아스피린;을 포함하는 용액.
제 1항에 있어서, 상기 용매는 프로필렌 글리콜인 것을 특징으로 하는 용액.
제 2항에 있어서, 상기 유기성 아민은 에탄올아민인 것을 특징으로 하는 용액.
제 3항에 있어서, 상기 유기성 아민은 트리에탄올아민인 것을 특징으로 하는 용액.
제 1항에 있어서, 상기 유기성 아민은 에탄올아민인 것을 특징으로 하는 용액.
제 5항에 있어서, 상기 유기성 아민은 트리에탄올아민인 것을 특징으로 하는용액.
환자에게 경피로 투여된 아스피린을 저장하는 방법에 있어서,

초기에 디바이더에 의하여 서로 분리된 적어도 한 쌍의 저장소를 구비하는 경피 패치에 제거 가능한 슬라이드를 제공하여 슬라이드가 제거될 때 저장소가 서로 소통하도록 하는 단계;

제약학적으로 허용 가능한 1차 용매를 상기 저장소중의 적어도 하나에 제공하는 단계;

유기성 아민을 1차 용매를 함유하는 저장소에 제공하는 단계;

아스피린을 다른 적어도 하나의 저장소에 제공하여, 상기 제거 가능한 슬라이드가 제거될 때까지 아스피린은 제 1 저장소에 있는 1차 용매 및 유기성 아민의 조합으로부터 분리되어 있어 용해되지 않도록 하는 단계;를 포함하는 방법.
제 7항에 있어서, 상기 유기성 아민이 에탄올아민인 것을 특징으로 하는 방법.
제 8항에 있어서, 상기 1차 용매가 프로필렌 글리콜인 것을 특징으로 하는 방법.
제 9항에 있어서, 상기 유기성 아민이 트리에탄올아민인 것을 특징으로 하는방법.
제 7항에 있어서, 상기 1차 용매는 프로필렌 글리콜인 것을 특징으로 하는 방법.
환자에게 아스피린을 경피로 투여하는 방법에 있어서,

의학적으로 허용 가능한 투여량의 아스피린을 소정의 기간에 걸쳐 투여 환자에게 제공하는 단계;

아스피린을 제약학적으로 허용 가능한 1차 용매에 유기성 아민과 조합하여 용해시켜서 적어도 30%의 아스피린 농도를 가지는 용액을 형성하는 단계;

상기 용액을 유효 기간 동안 환자의 피부에 발라 주는 단계;를 포함하는 방법.
제 12항에 있어서, 상기 제약학적으로 허용 가능한 1차 용매는 프로필렌 글리콜인 것을 특징으로 하는 방법.
제 13항에 있어서, 상기 유기성 아민이 에탄올아민인 것을 특징으로 하는 방법.
제 13항에 있어서, 상기 유기성 아민이 트리에탄올아민인 것을 특징으로 하는 방법.
제 12항에 있어서, 상기 유기성 아민이 에탄올아민인 것을 특징으로 하는 방법.
제 12항에 있어서, 아스피린의 농도가 적어도 40%인 것을 특징으로 하는 방법.
제 12항에 있어서, 상기 기간이 10 내지 15일 사이인 것을 특징으로 하는 방법.
고체 분말 형태의 아스피린을 분리되게 함유하는 적어도 하나의 챔버를 제공하고,

(i) 상온에서 액체이고 제 1용매로서 작용하는 적어도 하나의 제약학적으로 허용 가능한 저급의 폴리히드록시 아시클릭 하이드로카빌 성분과 함께

(ii) 아세틸기의 상당한 가수분해없이 아세틸살리실산과 아민염을 형성할 수 있는 pKa를 가지고 상기 1차 용매에서 효과적으로 혼합 혹은 용해 가능한 적어도 하나의 제약학적으로 허용 가능한 아시클릭 알리파틱 아민을 포함하는 가용성

조합 성분을 제공하며,

(i) 및 (ii)의 상기 용매 조합은 서로를 혼합함과 더불어 아세틸살리실산을적어도 일부 아민 아세틸살리실레이트 착화합물로서 용해시키는 능력을 가지고, 상기 착화합물은 적어도 일부가 유효량의 아세틸살리실레이트를 포함하는 구성 성분으로 제약학적으로 일부 분해되는 능력을 가지며,

상기 장치는 포유류에 적용되는 시간과 일치하여 작동함으로써 아세틸살리실레이트를 상기 가용성 성분 조합과 서로 혼합시켜, 포유류의 표피와 피부를 통한 경피 흡수를 위하여 용해된 아세틸살리실레이트 성분의 치료량 투여를 허용 하기에 충분한 농도 수준으로, 아민 아세틸살리실레이트염의 실질적이고 효과적인 배합과 용해를 달성하는 것을 특징으로 하는, 포유류에의 아스피린 경피 투여 장치.
아스피린 투여 용도로 사용되는 경피 패치 장치를 제조하는 방법에 있어서,

액체에 투과 가능하고 포유류의 피부 표면에 부착하기에 적합한 적어도 하나의 외부 벽 부재를 형성하는 단계;

상기 액체 투과성 외부 벽 부재와 대향하여 위치하며 상대적으로 불투과성인 적어도 하나의 제 2 외부 벽 부재를 형성하는 단계;

상기 외부 벽 부재들 사이에 배치되고 내부에 적어도 두개의 분리된 챔버를 각각 한정하도록 적어도 하나의 내부 벽 부재를 형성하는 단계;

상기 적어도 하나의 상기 내부 벽 부재를 서로 분리되어 상기 챔버 중의 하나에 고체 성분을 담고 상기 챔버의 다른 하나에 액체 성분을 분리하여 담을 수 있도록 구성하는 단계;

상기 장치의 사용시 제거 가능한 적어도 하나의 내부 벽 부재를 제공하는 단계;

원하는 양의 고체 분말 아스피린을 적어도 하나의 상기 분리된 챔버에 넣는 단계; 및

원하는 양의 일반적인 액체의 1차 용매 조합을 적어도 하나의 상기 분리된 챔버에 넣는 단계;를 포함하고,

피부 표면을 그속에 용해된 아스피린 성분과 접촉시킬 수 있도록 상기 용매 조합은 상기 고체 아스피린과 혼합시 이를 용해시키는 능력을 가지고 있고, 결과 용액은 상기 투과 가능한 벽 부재를 통과하는 능력을 가지고 있는 것을 특징으로 하는 방법.
포유류의 피부에 부착하기에 적합한 적어도 하나의 액체 투과 가능한 외부 벽 부재를 형성하는 단계; 및

상기 액체 투과 가능한 외부 벽 부재에 대향하여 위치하며 상대적으로 불투과성인 적어도 하나의 외부 벽 부재를 형성하는 단계;

상기 외부 벽 부재 사이에 배치되고 복수의 분리된 챔버를 각각 한정하도록 하는 복수의 내부 벽 부재를 형성하는 단계;

적어도 하나의 상기 내부 벽 부재는 서로 분리되어 상기 챔버 중의 하나에 고체 성분을 담고 상기 챔버의 다른 하나에 액체 성분을 분리하여 담을 수 있도록 구성하는 단계; 및

상기 장치의 사용시 제거 가능한 적어도 하나의 내부 벽 부재를 제공하는 단계;를 포함하고,

적어도 하나의 상기 분리된 챔버는 고체 분말 아스피린을 담는 능력을 가지고 있고;

적어도 하나의 상기 분리된 챔버는 일반적으로 액체 용매를 담는 능력을 가지고 있는 것을 특징으로 하는 경피 패치 장치를 제조하는 방법.
아스피린 투여 용도에 사용되는 경피 패치 장치를 제조하는 방법에 있어서,

제 20항 혹은 21항의 경피 패치 장치를 준비하는 단계;

원하는 양의 고체 분말 아스피린을 적어도 하나의 상기 분리된 챔버에 넣는 단계; 및

원하는 양의 일반적인 액체의 1차 용매 조합을 적어도 하나의 상기 분리된 챔버에 넣는 단계;를 포함하고,

상기 1차 용매 조합은 혼합시 상기 고체 아스피린을 용해하는 능력을 가지고 있고;

밀폐 봉합 가능한 용매 투과 가능한 봉투속에 아스피린 및 상기 1차 용매 조합을 포함하는 경피 패치 장치를 넣고;

상기 봉투를 봉합하는 것을 특징으로 하는 방법
제 22항에 따른 경피 패치 장치를 적용하는 방법에 있어서,

상기 장치를 포함하는 봉합된 봉투를 개봉하는 단계;

상기 봉투로부터 상기 장치를 제거하는 단계;

상기 장치의 내부 벽 부재의 적어도 하나를 제거하는 단계; 및

포유류의 피부 표면에 상기 장치를 부착하는 단계;를 포함하는 방법.
포유류에의 아스피린 경피 투여 장치에 있어서,

고체 분말 형태의 아스피린을 따로 담는 적어도 하나의 챔버; 및

(i) 우선 다음 화학식에 의하여 표시되는 제약학적으로 허용 가능한 포화된 아시클릭 알리파틱 디올: 및

H - O - R - (O - R)_y- O - H

여기서 R은 2 내지 6개의 탄소를 가지는 같거나 다른 선형 혹은 분지형 사슬의 아시클릭 히드로카빌 라디칼일 수 있고 y는 0 내지 5의 숫자일 수 있다.

(ii) 다음 화학식에 의하여 표시되는 제약학적으로 허용 가능한 적어도 하나의 저급 알킬 아민:을 포함하는 분리되어 보유된 가용성 용매 조합 성분을 포함하며,

여기서 n은 2 내지 약 4의 숫자이고, R₁및 R₂는 각각 독립적으로 수소 또는 히드록시- 혹은 아미노-치환된 라디칼을 포함하는 탄소수 2 내지 약 4의 아시클릭 히드로카빌 라디칼을 나타내며, 및 X는 OH, 혹은 R₁또는 R₂양자 혹은 그 중 하나로 치환된 1차, 2차, 또는 3차 아민을 나타낸다;

(i) 및 (ii)의 상기 용매 조합은 서로를 혼합함과 더불어 아세틸살리실산을 적어도 일부 아민 아세틸살리실레이트 착화합물로서 용해시키는 능력을 가지고, 상기 착화합물은 적어도 일부가 유효량의 아세틸살리실레이트를 포함하는 구성 성분으로 제약학적으로 일부 분해되는 능력을 가지며, 상기 장치는 포유류에 적용되는 시간과 일치하여 작동함으로써 아세틸살리실레이트를 상기 가용성 성분 조합과 서로 혼합시켜, 포유류의 표피와 피부를 통한 경피 흡수를 위하여 용해된 아세틸살리실레이트 성분의 치료량 투여를 허용 하기에 충분한 농도 수준으로, 아민 아세틸살리실레이트염의 실질적이고 효과적인 배합과 용해를 달성하는 것을 특징으로 하는, 포유류에의 아스피린 경피 투여 장치.
제 24항에 있어서, 상기 아시클릭 히드로카빌 디올은 탄소수 2 내지 약 6의 1차 알칸올, 탄소수 2 내지 약 6의 2차 알칸올, 디메틸술폭사이드, 디메톡시에탄, 디메틸포름아미드, 저급의 히드로카빌 아시클릭 혹은 사이클릭 에스테르, 락톤 혹은 테트라하이드로퓨란으로 구성된 군에서 선택된 적어도 하나의 첨가제를 포함하는 것을 특징으로 하는 장치.
(1) 다음 화학식에 의하여 표시되는 제약학적으로 허용 가능한 1차 용매: 및

H - O - R - (O - R)_y- O - H

여기서 R은 2 내지 6개의 탄소를 가지는 같거나 다른 선형 혹은 분지형 사슬의 아시클릭 히드로카빌 라디칼일 수 있고, y는 0 내지 약 5의 숫자일 수 있다,

(2) 다음 화학식에 의하여 표시되는 제약학적으로 허용 가능한 적어도 하나의 저급 알킬 아민: 및

여기서 n은 2 내지 약 4의 숫자이고, R₁및 R₂는 각각 독립적으로 수소 혹은히드록시- 혹은 아미노-치환된 라디칼을 포함하는 탄소수 2 내지 약 4의 아시클릭 히드로카빌 라디칼을 나타내며, 및 X는 OH, 혹은 R₁또는 R₂양자 혹은 그 중 하나로 치환된 1차, 2차, 또는 3차 아민을 나타낸다;

(2) 적어도 약 20 중량%의 농도에서 (1) 및 (2)의 조합에 용해된 아세틸살리실산의 조합.