PT2136816E - Oleilfosfocolina - Google Patents

Description

DESCRIÇÃO "OLEILFOSFOCOLINA" A presente invenção diz respeito à utilização de oleilfosfocolina para o fabrico de medicamentos para o tratamento da leishmaniose nos cães.

Doenças parasitárias como a malária e leishmaniose são um grave problema em países do terceiro mundo, e cada vez mais também nos países industrializados do ocidente. A causa disto é o cada vez maior volume de turismo, mas também os perigos que têm de ser associados ao aquecimento global. Em particular a leishmaniose - uma doença parasitária com um desfecho muitas vezes fatal - encontra-se hoje em dia no centro do interesse da medicina humana e também veterinária.

Como descrito na EP 534 445, foi pela primeira vez conseguido através da utilização de hexadecilfosfocolina colocar à disposição uma terapia oral para tratamento da leishmaniose. A hexadecilfosfocolina é um agente da classe de substâncias da alquilfosfocolina com propriedades marcadamente antiproliferativas. As alquilfosfocolinas com qualidade de ingrediente ativo são substâncias quimicamente bastante simples, nomeadamente álcoois de éster fosfocolina de cadeia longa que contêm 14 a 24 átomos de carbono.

Em princípio as alquilfosfocolinas com qualidade de substância ativa contra a leishmaniose, cancro, erlichiose e psoríase podem ser divididas em dois grupos de acordo com o comprimento de cadeia das suas cadeias de alquila. 0 primeiro grupo contém cadeias de alquila com 16 a 20 átomos de carbono, que, por via das suas propriedades liticas apenas podem ser usadas via oral ou tópica. Os efeitos secundários da aplicação subcutânea ou intravenosa são a hemólise, citólise, tromboflebite, etc. As alquilfosfocolinas acumulam-se após administração oral em todos os líquidos orgânicos e também tecidos, mas não no coração. É da maior importância que a barreira hematoencefálica seja permeável às alquilfosfocolinas. O encéfalo absorve quantidades relativamente grandes de alquilfosfocolinas sem que se registem efeitos secundários visíveis. Contudo, quanto mais curtas forem as cadeias de alquila, menor será a eficácia dos compostos por causa da maior solubilidade na água. O segundo grupo compreende cadeias de alquila com 22 a 24 átomos de carbono, que enquanto alquilfosfocolinas apenas podem ser aplicadas parenteralmente, uma vez que a reabsorção destas substâncias do trato gastrointestinal é reduzida (< 10 %). Estas moléculas também passam a barreira hematoencefálica e acumulam-se em grandes quantidades no encéfalo. A posição especial da hexadecilfosfocolina (C16-PC) no interior da linha homóloga dos compostos de alquila C14-PC, C16-PC e C18-PC é surpreendente. Apenas a hexadecilfosfocolina possui um bom efeito antitumor utilizável, como também decorre do pedido de patente EP 248 047 (experiências em animais com ratos). Estas experiências foram igualmente comprovadas em doenças protozoárias como por exemplo a leishmaniose. A posição especial da hexadecilfosfocolina no interior da linha de homólogos das alquilfosfocolinas é novamente manifesta, como decorre aliás da EP 534 445 (experiências animais em ratos).

Após os resultados favoráveis com a hexadecilfosfocolina em experiências em animais também foram alcançados bons resultados no tratamento da leishmaniose humana. 0 tratamento com hexadecilfosfocolina (nome comercial Miltefosin® ou Impávido®) é feito com cápsulas (1,5 a 2,5 mg de substância ativa por kg de peso corporal por dia) ao longo de um período de tempo de 28 dias. Efeitos secundários frequentes são vómitos, diarreia, náuseas, aumento das enzimas hepáticas e da creatinina. Pacientes iumunocomprometidos não devem ser tratados.

Os efeitos secundários indesejáveis com a hexadecilfosfocolina foram particularmente evidentes no tratamento da leishmaniose canina. A leishmaniose canina é um problema cada vez maior por causa da importação de cães de países do sul. A eficácia da hexadecilfosfocolina contra a leishmaniose canina revela-se logo aos 3 mg por kg de peso corporal por dia. As doses mais elevadas não foram toleradas, enquanto as doses inferiores praticamente não revelaram eficácia. Assim, a aplicação prática da hexadecilfosfocolina na saúde animal para tratamento da leishmaniose não foi eficaz na sequência de efeitos secundários indesejáveis como náuseas, vómitos e uma forte limitação da função renal sob as condições da terapia. Para além disso revelaram-se também problemáticas as propriedades hemolíticas e citolíticas quando se prescindiu da aplicação oral e foram usadas administrações subcutâneas ou intravenosas.

Com a ajuda de fórmulas lipossomáticas, as dificuldades referidas puderam ser ultrapassadas. Através da integração da hexadecilfosfocolina em invólucros lipossomáticos, as propriedades hemolíticas e citolíticas puderam ser suprimidas. A eficácia terapêutica da hexadecilfosfocolina quase não registou melhorias por meio da integração em lipossomas. Contudo, os efeitos secundários foram significativamente reduzidos.

Uma melhoria decisiva só pôde ser alcançada através de variação da estrutura química. Numa comparação da eficácia terapêutica de três alquilfosfocolinas de comprimentos de cadeia idênticos em experiências em animais - Cis-PC (octadecila) , Cisn (transi “PC (Elaidila) e Cisn (Cis) -PC (oleíla) a oleilfosfocolina provou ser claramente superior em relação às outras alquilfosfocolinas de comprimentos de cadeia idênticos. Foi notado em particular que a menor toxicidade em experiências com animais leva a um maior espectro terapêutico. Após experiências anteriores com hexadecilfosfocolina e do efeito vantajoso aí observado de formulações lipossomáticas ao nível da tolerância foi também utilizada oleilfosfocolina em forma lipossomática.

Das diferentes formulações lipossomáticas com oleilfosfocolina merece especial menção a DE 10 2004 055 284. Esta formulação consiste de uma composição lipídica simples - oleilfosfocolina, colesterina e ácido oleico -numa formulação lipossomática, que pode ser filtrada de forma esterilizada, esterilizada a quente e armazenada sem problemas durante três anos 4 a 8 °C. Estes lipossomas de oleilfosfoclina podem ser produzidos de forma simples. São uma forma medicamentosa importante de tratar doenças crónicas muito persistentes, na qual uma administração oral não é potencialmente adequada por causa de perturbações do comportamento de receção ao nível do trato gastrointestinal. A pressão sobre os custos na nossa saúde pública exige obrigatoriamente o desenvolvimento de substâncias e modalidades de tratamento que possam curar ou controlar as doenças mais graves. Na medida do possível, estes medicamentos devem ser disponibilizados a um preço razoável aos pacientes e aos nossos sistema de saúde. Sob este ponto de vista, uma formulação lipossomática representa sempre uma desvantagem. É objetivo da invenção, como tal, preparar por um lado um medicamento que seja de produção simples e de custo razoável, mas que, por outro lado, permita o tratamento de doenças mais graves.

Este objetivo é atingido de acordo com a invenção por meio da utilização de oleilfosfocolina, portanto um composto de fórmula (I) R^P02«“€HCH2l24«í(4>-R2|CH3>2 em que

Ri é um resíduo de oleíla e R2 significa CH3 para produção de um medicamento para tratamento da leishmaniose em cães, em que a oleilf osf ocolina deve ser administrada numa quantidade de 0,1 a 0,9 mg/kg por peso corporal/dia.

Foi verificado, de forma surpreendente, que os compostos de fórmula (I) e em particular a oleilfosfocolina apresentam por um lado uma toxicidade diminuta e por outro lado podem ser eficazes desde logo a doses muito reduzidas. Isto possibilita a aplicação destas substâncias como medicamento sem que sejam observados efeitos secundários indesejáveis. Para além disso deixam de ser necessárias formulações especiais, por exemplo formulações lipossomáticas. De preferência, os compostos são como tal utilizados de acordo com a invenção em forma não lipossomática. Pelo contrário, passa a ser possível uma administração oral simples da substância ativa e por via das doses reduzidas necessárias os pacientes não sentem vómitos ou náuseas. Para além disso, também é possível uma administração subcutânea sem causar irritações, novamente por causa da menor quantidade de substância ativa necessária. Por via da elevada eficácia e da menor quantidade eficaz necessária são também possíveis tratamentos prolongados e/ou continuados, em particular tratamentos com uma duração superior a duas semanas, em particular superior a quatro semanas, mas também superior a dois meses, em particular superior a seis meses.

De acordo com as experiências favoráveis com oleilfosfocolina em lipossomas em conjunto com o grande espectro terapêutico observado verificámos de forma surpreendente que a oleilfosfocolina pode ser usada em doses terapêuticas eficazes também sem embalamento lipossomático: em todas as formas de aplicação, de oral a subcutânea ou intravenosa. De forma surpreendente, não são observados os efeitos secundários registados com a hexadecilfosfocolina nas doses terapêuticas eficazes. Mesmo em utilizações de longo prazo ao longo de vários meses, não é observada qualquer deterioração dos valores renais (aumento da creatinina), bem pelo contrário: os valores renais normalizam-se muito rapidamente sob terapia. Estes resultados atestam a posição privilegiada excecional da oleilfosfocolina entre as alquilfosfocolinas . A oleilfosfocolina é a primeira alquilfosfocolina que pode ser usada de forma oral e intravenosa. É para além disso de grande importância para uma aplicação prática que a estabilidade da oleilfosfocolina em soluções de injeção ou infusão ou também em forma de comprimidos possa ser assegurada mesmo a 30 °C ao longo de um período de tempo prolongado. Para a utilização na medicina veterinária há ainda a possibilidade de poder usar misturas de oleilfosfocolina (90%) e hexadecilfosfocolina (10%), podendo ser normalmente feitas a partir de azeite, com um custo muito razoável.

De acordo com a invenção, a hexadecilfosfocolina é melhorada por meio da variação da estrutura e em particular a toxicidade é reduzida. Isto é conseguido de forma perfeita com o prolongamento da cadeia de alquila em dois grupos 0¾ e a utilização de uma ligação dupla cis. O produto é a oleilfosfocolina. A partir do grupo das alquilfosfocolinas esta é uma molécula com propriedades terapêuticas especialmente boas. De forma especialmente preferencial é por isso utilizada de acordo com a invenção a oleilfosfocolina.

Foi ainda verificado que compostos com um grupo CH2 adicional no azoto (portanto compostos N.N-dimetil-N-etil-etanolamina) apresentam um aumento do espectro terapêutico em relação a compostos de colina. Daí que, para além da oleilfosfocolina, também é de mencionar em especial ainda o oleil-fosfo-(N.N.-dimetil-N-etil)-etil-amónio. O grupo adicional de CH2 no azoto conduz a um aumento do espectro terapêutico de cerca de 25% em comparação com a oleilfosfocolina.

Foi descoberto de forma surpreendente que a oleilfosfocolina é eficaz logo a partir de quantidades reduzidas e por isso pode ser aplicada também em solução salina fisiológica de forma subcutânea, intravenosa e intramuscular sem serem observados quaisquer efeitos secundários. Não é necessária uma formulação como lipossoma. Também é possível a administração oral e tópica. A experiência anterior de que a alquilfosfocolina com 16 a 20 átomos de carbono não pode ser usada, por causa de efeitos secundários como a hemólise, citólise e tromboflebite, em forma livre como solução micelar, de forma surpreendente não se aplica à oleilfosfocolina. A razão para isto é que a oleilf osf ocolina quando utilizada em cães e seres humanos é eficaz em doses diárias muito reduzidas de por exemplo 0,15 a 1,5 mg/kg de peso corporal, enquanto a hexadecilfosfocolina não tem efeito nestas doses contra a leishmaniose. Como tal, é possível uma aplicação direta da substância ativa. No medicamento produzido de acordo com a invenção a substância ativa está presente em particular em forma não lipossomática.

Os compostos de acordo com a invenção são eficazes desde logo em doses muito reduzidas. As unidades de doseamento típicas ficam entre 0,1 a 0,9 mg, em particular entre 0,2 e 0,9 mg e ainda mais preferencial entre 0,3 e 0,9 mg de peso corporal por dia. O tratamento pode assim ser realizado com quantidades extremamente reduzidas: são suficientes doses diárias de 0,1 a 0,9 mg/kg de peso corporal.

As doses reduzidas abrem uma ampla janela de oportunidade para novas utilizações, em especial para aplicações a longo prazo e/ou aplicações continuadas. Isto não era até ao momento possível com a hexadecilfosfocolina por causa dos referidos efeitos secundários, em particular a toxicidade renal. São preferenciais doses diárias por quilograma de peso corporal do paciente (em que o paciente pode ser um ser humano ou animal) de 0,1 a 0,9 mg, em particular de 0,15 a 0,9 mg, de preferência de 0,2 a 0,9 mg, mais preferencial de 0,3 a 0,9 mg, e ainda mais preferencialmente de 0,5 a 0,9 mg.

Formas de administração adequadas são por exemplo soluções fisiológicas comuns, em particular solução salina fisiológica, comprimidos ou aerossóis.

De acordo com a invenção são utilizados compostos de fórmula (I) para tratamento de cães.

As substâncias ativas de fórmula (I) são especialmente adequadas para curar doenças potencialmente fatais como a leishmaniose. A nossa experiência com o tratamento de longo prazo ou mesmo continuado de cães com oleilfosfocolina mostrou que estes animais beneficiam no longo prazo e podem viver normalmente até ao fim das suas vidas em perfeitas condições de saúde.

Os compostos de fórmula (I) podem em especial ser utilizados no tratamento e/ou profilaxia de doenças de protozoários. Apresentam uma eficácia excecional contra os protozoários e contra as doenças que dai advêm. São especialmente eficazes contra plasmódios e como tal adequados para o tratamento ou profilaxia da doença do sono, contra amibas, por exemplo endamoeba e acanthamoeba, para o tratamento ou profilaxia da disenteria amébica e encefalite. De acordo com a invenção, a oleilfosfocolina é utilizada contra a leishmaniose. De acordo com a invenção, as preparações medicamentosas são utilizadas de forma vantajosa na leishmaniose dos cães. De acordo com a invenção, os compostos de fórmula (I) são utilizados no tratamento da leishmaniose.

Para além disso ficou provado que os compostos de fórmula (I) representam excelentes agentes antitumorais. Podem desta forma ser usados no tratamento e/ou profilaxia do cancro, em particular da leucemia e tumores sólidos. As substâncias também provaram ser valiosas no tratamento do cancro em cães. Puderam assim ser tratados com sucesso tumores de Cushing e tumores da bexiga.

Para além disso podem ser usados para a estimulação da leucopoiese bem como do tratamento de doenças causadas por artrópodes e utilizadas para a acariose.

Provou-se de forma surpreendente que os compostos de fórmula (I) também apresentam uma boa eficácia contra a acariose, em particular contra a sarna e contra doenças causadas por artrópodes bem como ascarideos, como por exemplo ácaros e carraças.

Para além disso, os compostos de fórmula (I) também apresentam uma excelente eficácia contra doenças bacterianas. Podem por isso ser também utilizados no tratamento e/ou profilaxia de doenças bacterianas, em especial para o tratamento e/ou profilaxia da erlichiose. A erlichiose é uma doença bacteriana que é transmitida pela carraça. No tratamento de cães não apenas se assegurou uma redução significativa da titulação da erlichiose como foi alcançada a cura.

Também doenças dos olhos, que acompanham proliferações celulares, como por exemplo a vitreoretinopatia proliferativa ou deslocamentos da retina em olhos que apenas poderão ser tratados com cirurgias, e que acompanham igualmente muitas vezes células fortemente proliferativas, podem ser tratadas e/ou evitadas com sucesso. 0 tratamento das doenças referidas pode ser realizado praticamente sem efeitos secundários. De forma surpreendente, a aplicação dos compostos de fórmula (I) não conduz à imunossupressão temida aquando da quimioterapia, mas sim a uma estimulação da leucopoiese. Com o aumento da duração da terapia, o quadro hematológico também se normaliza. Por outras palavras, os compostos de fórmula (I) aqui descritos como substância ativa são muito adequados para terapias de longo prazo e permitem em doses terapêuticas eficazes um tratamento sem efeitos secundários.

Os compostos de fórmula (I) são aqueles com pelo menos uma ligação dupla cis na molécula, nomeadamente a oleilfosfocolina. As alquilfosfocolinas com ligações duplas cis distinguem-se por um espectro terapêutico muito mais alargado, ou seja, podem ser aplicadas em doses significativamente maiores como em alquilfosfocolinas saturadas. Isto é particularmente vantajoso quando a terapia é combinada com radioterapia. As células tumorais dotadas de oleilfosfocolina são sensibilizadas por radioterapia e especialmente vulneráveis.

Foi apurado de forma surpreendente que os compostos de fórmula (I) também são perfeitamente adequados para o tratamento e/ou profilaxia de animais, em especial cães. Em conformidade, os compostos de fórmula (I) são aplicados de preferência na medicina veterinária e ai em especial no tratamento de tumores e doenças de protozoários. Em particular em cães - nos quais os meios adequados para os humanos tinham falhado - foram alcançados resultados excelentes. Desta forma, por exemplo, a leishmaniose e erlichiose em animais e em particular em cães puderam ser tratadas com sucesso com os compostos de fórmula (I) . De forma especialmente preferencial é aqui utilizada a oleilfosfocolina como substância ativa.

Para além disso verificou-se que com os compostos de fórmula (I) também podiam ser tratadas com sucesso doenças dos olhos, em particular doenças dos olhos que acompanham processos celulares descontrolados.

Os compostos de fórmula (I), em particular em forma livre (portanto não como lipossomas) são como tal especialmente adequados para o tratamento e/ou profilaxia do cancro, de doenças de protozoários como a leishmaniose e doenças de amibas, de acariose e de doenças que são provocadas por artrópodes bem como de doenças bacterianas, como por exemplo a erlichiose. Também as doenças dos olhos que acompanham processos celulares descontrolados são influenciadas favoravelmente.

Os compostos de fórmula (I) têm também um forte efeito contra doenças fúngicas, em particular contra doenças fúngicas sistémicas. Os compostos podem por isso ser adicionalmente utilizados na proteção de plantas. A possibilidade de tratamento de longo prazo ou tratamento continuado abre novos campos terapêuticos. Desta forma podem também ser influenciadas positivamente de forma duradoura doenças crónicas como a esclerose múltipla e pode ser impedido o avanço da doença.

Outras possibilidades de aplicação interessantes podem ser encontradas em doenças que acompanham reações alérgicas, tal como doenças que incluam reações de inflamação. Aqui é um cenário normal que os compostos de fórmula (I) inibam o crescimento celular descontrolado e a proliferação celular.

Com os compostos de fórmula (I) menos tóxicos agora disponibilizados, as experiências anteriores no tratamento da psoriase podem ser atualizadas. Os resultados favoráveis já anteriormente alcançados devem ser significativamente melhorados com a oleilfosfocolina. EXEMPLOS Exemplo 1

De seguida são apresentados intervalos de doses para a hexadecolfosfocolina bem como para a oleilfosfocolina, em que o primeiro número mostra a eficácia inicial e o segundo número representa a toxicidades inicial (ver a tabela 1). A hexadecilfosfocolina é um medicamente autorizado, enquanto a oleilfosfocolina é um composto de fórmula (I) de acordo com a presente invenção. Para a aplicação de oleilfosfocolina em seres humanos podem, por isso, apenas ser apresentados, por enquanto, valores estimados, que em conformidade são indicados com "g" (ver tabela 1).

Exemplo 2 A produção de compostos de fórmula (I) ocorre de forma análoga à do procedimento descrito na DE 4132344 Al.

Lisboa, 25 de Março de 2015

Claims (7)

1. REIVINDICAÇÕES 1. Utilização da oleilfosfocolina para produzir um fármaco para o tratamento da leishmaniose em cães, em que a oleilfosfocolina se destina a ser administrada numa quantidade de 0,1 a 0,9 mg/kg de peso corporal por dia.
2. 2. Utilização de acordo com a reivindicação 1 caracterizada por a oleilfosfocolina se destinar a administração numa quantidade de 0,5 a 0,8 mg/kg de peso corporal por dia .
3. 3. Utilização de acordo com uma das reivindicações precedentes, caracterizada por o composto de fórmula I estar presente numa forma livre não lipossomática.
4. 4. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizada por a substância ativa estar presente em solução fisiológica ou em comprimidos.
5. 5. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizada por o fármaco ser providenciado para administração oral ou subcutânea.
6. 6. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizada por serem usadas outras substâncias ativas para produzir o fármaco.
7. 7. Oleilfosfocolina para utilização no tratamento da leishmaniose em cães, em que a oleilfosfocolina se destina a administração numa quantidade de 0,1 a 0,9 mg/kg de peso corporal por dia. Lisboa, 25 de Março de 2015