BR112015015699B1

BR112015015699B1 - Composição farmacêutica injetável na forma de uma soluçâo aquosa e método para a preparação de uma composição farmacêutica injetável

Info

Publication number: BR112015015699B1
Application number: BR112015015699-1A
Authority: BR
Inventors: Dinesh Shantilal Patel; Sachin Dinesh Patel; Shashikant Prabhudas Kurani; Madhavlal Govindlal Patel
Original assignee: Themis Medicare Limited
Priority date: 2012-12-28
Filing date: 2013-12-27
Publication date: 2022-09-27
Also published as: MX2015008369A; MA38292A1; WO2014102824A1; CL2015001869A1; SI2938325T1; EP2938325A1; PH12015501479B1; PE20151208A1; JP6117939B2; AP2015008534A0; PH12015501479A1; EP2938325B1; UA114123C2; HK1211858A1; EA035079B1; ES2721400T3; WO2014102824A8; TR201905806T4; AU2013368849B2; ES2721400T8

Abstract

COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA AQUOSA INJETÁVEL, MÉTODO PARA A PREPARAÇÃO DE UMA COMPOSIÇÃO AQUOSA INJETÁVEL E USO DE UMA COMPOSIÇÃO A presente invenção se refere a uma composição que compreende diclofenaco e sais do mesmo em que o diclofenaco ou os seus sais estão presentes em uma quantidade de 25 mg a 200 mg. A composição é adequada para a administração parenteral através da via intramuscular, intravenosa; e também para o envio oral, dermal, subcutâneo, cutâneo, nasal, gotas oculares, como supositório retal, pessários vaginais, intra-articular, e ótico. A presente invenção também proporciona composições que compreendem uma combinação de diclofenaco e outros fármacos. A presente invenção adicionalmente proporciona um método para preparar a referida composição.

Description

Campo da Invenção

[001] A presente invenção refere-se a uma composição que compreende diclofenaco e seus sais. Em particular, a presente invenção proporciona uma composição que compreende 25-200 mg de diclofenaco ou seus sais para administração parenteral através de via intramuscular, intravenosa, administração oral, dérmica, subcutânea, cutânea, nasal, gotas oculares, supositório retal, pessários vaginais, intraarticular e ótico. A presente invenção também proporciona composições compreendendo uma combinação de diclofenaco e outros fármacos. A presente invenção adicionalmente proporciona um método para o preparo de referida composição. Antecedentes da Invenção

[002] O diclofenaco possui as características estruturais dos agentes de ácido arilalcanóico e exibe atividade anti-inflamatória, analgésica, e antipirética. diclofenaco é único entre os fármacos anti-inflamatório não esteroides (NSAIDs) em que o mesmo possui o mecanismo de ação para a inibição do sistema de ciclo-oxigenase do ácido araqidônico, trajeto de lipo-oxigenase, liberação de ácido araquidônico que resulta na menor produção de prostaglandinas e tromboxanos, leucotrienos e redução de ácido araquidônico, respectivamente (Martindale, 2002).

[003] Ambos os sais de diclofenaco isto é, diclofenaco de sódio e diclofenaco de potássio e sais similares compartilham quase das mesmas propriedades físico-químicas exceto os seus pesos moleculares. Pode ser também empregado e usado como sal de dietilamina ou sal de dietanolamina ou beta-dimetil amino etanol.

[004] Diclofenaco é disponível em 120 diferentes países e é talvez o NSAIDs mais amplamente usado no mundo, sendo o 8o. maior fármaco de venda no geral.

[005] O mesmo é usado principalmente (como o sal de sódio e sal de potássio) para o alívio da dor e inflamação em várias condições: desordens musculo- esqueléticas e articulares tais como artrite reumatoide, osteoartrite e espondilite anquilosante, desordens periarticulares tais como bursite e tendinite, desordens do tecido mole tais como entorses e tensões, e outras condições dolorosas tais como cólica renal, gota aguda, dismenorreia, enxaqueca, e após alguns procedimentos cirúrgicos. O mesmo tem também sido usado em alguns países para o gerenciamento de ceratose actínica e febre. Gotas oculares de diclofenaco de sódio são usadas para a prevenção de miose intraoperatória durante extração de catarata, para o tratamento de inflamação após cirurgia ou trauma acidental, e para o alívio de sinais e sintomas oculares de conjuntivite alérgica sazonal.

[006] A dose usual oral ou retal de diclofenaco de sódio é 75 a 150 mg ao dia em doses divididas. Na Inglaterra, a dose máxima independente da via ou as indicações é de 150 mg ao dia; entretanto, nos Estados Unidos da América, a dose máxima oral de 200 mg ao dia é permitido no tratamento de artrite reumatoide. Preparações de diclofenaco de sódio de liberação modificada são disponíveis para uso oral. diclofenaco tem também sido dado em doses orais equivalentes como o ácido livre em forma de tablete como preparações dispersíveis para o tratamento a curto prazo por um período de até 3 meses. Diclofenaco é também dado por via oral como o sal de potássio. Doses dos sais de potássio são também usadas no tratamento de enxaqueca em uma dose inicial de 50 mg administradas nos primeiros sinais de um ataque, uma dose adicional de 50 mg pode ser administrada após 2 horas se os sintomas persistir. Se necessário, doses adicionais de 50 mg podem ser administradas após 2 horas se os sintomas persistirem. Se necessário, doses adicionais de 50 mg podem ser administradas a cada 4 a 6 horas a uma dose máxima ao dia de 200 mg.

[007] O diclofenaco de sódio pode também ser administrado por injeção intramuscular profunda no músculo glúteo em uma dose de 75 mg uma vez ao dia ou, se necessário, em condições severas, 75 mg duas vezes ao dia. O diclofenaco de sódio pode também ser administrado como uma infusão contínua ou intermitente intravenosa em glicose 5% ou cloreto de sódio 0,9% (ambos anteriormente tamponados com bicarbonato de sódio) ou como um bolus de injeção intravenosa. Para o tratamento da dor do pós-operatório uma dose de 75 mg pode ser administrada por 30 a 120 minutos ou como uma injeção em bolus. A dose pode ser repetida uma vez após 4 a 6 horas se necessário. Para se evitar a dor do pós-operatório, a dose inicial de 25 a 50 mg de diclofenaco de sódio pode ser administrada após a cirurgia por 15 a 60 minutos seguido por 5 mg/hora a um máximo de 150 mg ao dia. Alternativamente, a dose inicial pode ser administrada como uma injeção em bolus por 5 a 60 segundos seguido por injeções adicionais até a máxima dosagem ao dia; isso pode ser repetido após 4 a 6 horas se necessário embora a dose total não deve exceder a dose máxima ao dia de 150 mg. O período máximo recomendado para o uso parenteral é de 2 dias. diclofenaco de sódio é também usado por via intramuscular em cólica renal em uma dose de 75 mg repetida uma vez após 30 minutos se necessário (Martindale, 36a. Edição).

[008] As injeções de diclofenaco de sódio formuladas de modo convencional estão limitadas a administração intramuscular. Essa limitação surgiu, não como uma consequência do perfil de segurança intravenosa, mas principalmente em virtude das propriedades físico-químicas do fármaco. Uma pobre solubilidade aquosa do sal de sódio de diclofenaco tem uma tendência particularmente alta de cristalizar a partir de soluções aquosas e orgânicas. As soluções fisicamente estáveis contendo pelo menos 25 mg/ml de diclofenaco de sódio necessitam o uso de cossolventes de grande solubilização, tal como Macrogols e álcool benzílico. Referidos cossolventes tem um perfil de segurança intravenosa desfavorável e estão associados a sequelas venosas, altamente hemolítico e sensibilizante (Reed, K.W. et al, J. Par. Sci. Technol. 39 (2) (1985) 64-68).

[009] Adicionalmente, o alto pH do produto de diclofenaco comercializado requer tornar o diclofenaco de sódio solúvel e a natureza hiper osmolar da formulação contribui para o desconforto que é frequentemente experimentada no campo da injeção quando administrada por via intramuscular.

[010] Adicionalmente, uso de excipientes tais como Propileno glicol é também conhecido por ocasionar dor no campo de injeção.

[011] Tem havido muitos esforços para a modificação na formulação de diclofenaco. Há uma série de documentos que mencionam essa modificação na composição de diclofenaco. Em virtude da limitada solubilidade de diclofenaco de sódio em água, uma série de tentativas está sendo feita para solubilizar o mesmo e então administrar para o tratamento de mamíferos para várias condições patológicas

[012] A patente norte-americana No. US 4,614,741 ensina cerca de depot injetável contendo agentes anti-inflamatórios tais como diclofenaco ou diclofenaco de sódio, que foi preparado em 10% - 60% de agentes de suspensão selecionados a partir do grupo que consiste em agentes de suspensão, miristato de isopropila, oelato de etila, óleo de rícino, óleo de gergelim, óleo de araquis, oleod e algodão, oleod e amêndoa, óleo de oliva, óleo neatsfoot, óleo neutro e óleo de milho, para a administração intramuscular. Entretanto, o uso do referido agente de suspensão proporciona uma injeção dolorosa e viscosa que ocasiona inchaço ou dor no campo de injeção.

[013] A patente norte-americana No. US 4,711,906 descreve uma solução aquosa, estável, relativamente concentrada de diclofenaco, que contém uma mistura de propileno glicol e polietileno glicol em proporções de quantidades definidas. As soluções preferivelmente contêm um anestésico local tal como lidocaína e um agente de redução como um estabilizante. Entretanto, o uso de propileno glicol torna a injeção dolorosa e lidocaína é adicionada para aliviar a referida administração dolorosa.

[014] O pedido de patente norte-americana publicado sob o No. US 2005/0238674 A1 descreve uma composição injetável estável que compreende: seja (a) diclofenaco ou um sal farmaceuticamente aceitável de diclofenaco e uma ciclodextrina, ou (b) um complexo de inclusão de diclofenaco ou um sal farmaceuticamente aceitável de diclofenaco e uma ciclodextrina, ou uma mistura de (a) e (b), para a administração intramuscular e intravenosa. As soluções contêm diclofenaco ou sal de diclofenaco, ciclodextrina, e um antioxidante selecionado a partir de monotioglicerol, ou uma combinação de ácido etileno diamina tetra-acético e N-acetil-cisteína. É observado que a eliminação de ciclodextrina é um problema em pacientes com comprometimento renal.

[015] A patente norte-americana No. US 5,389,681 descreve uma composição farmacêutica na forma ou uma solução parenteral esterilizável que compreende um sal de diclofenaco e estabilizantes, tal como lactato de etila combinado com glutationa ou N-acetilcisteína. As glutationas são derivados selecionados de amino ácidos muito custosos e desse modo aumentam o custo básico da injeção.

[016] A patente norte-americana No. US 5,283,067 descreve uma formulação seca liofilizada adequada para a preparação de uma suspensão aquosa estável, para a administração parenteral de um sal de diclofenaco. A formulação seca contém um sal farmaceuticamente aceitável e sal micronizado de diclofenaco e adjuvantes farmaceuticamente aceitáveis opcionais.

[017] O pedido de patente norte-americana publicado sob o No. US 2011/0275717 A1 descreve uma formulação farmacêutica que compreende um sal farmaceuticamente aceitável de diclofenaco, pelo menos um éster polioxialquileno de uma hidroxila de ácido graxo, água, e, opcionalmente, um cossolvente. A referida composição tem uma limitação com uso de derivado de ácido graxo e requer veículos especiais.

[018] A patente norte-americana No. US 5,679,660 A ensina sobre o método de preparar uma composição injetável farmacêutica ou composição veterinária que compreende seja diclofenaco ou um sal do mesmo e 2-hidroxipropil beta-ciclodextrina, ou um complexo de inclusão de diclofenaco ou um sal do mesmo e 2-hidroxipropil beta- ciclodextrina com a concentração preferida de diclofenaco de 25 mg/ml. O volume de injeção preparada pelo referido método contém 75 mg/3 ml de diclofenaco que pode ser dolorosa como a forma de dosagem IM. O uso de beta ciclodextrina tem também problema de toxicidade que é sempre questionado para a administração IV.

[019] O pedido de patente norte-americana publicado sob o No. US 2008/0153914 descreve formulações injetáveis de sais de diclofenaco solúveis em água em Glicofurol. Entretanto, Glicofurol é conhecido como um irritante de tecido.

[020] É evidente a partir dos detalhes acima mencionados que a formulação de injeção de diclofenaco e a sua fabricação é ainda uma tarefa que é um desafio. Há uma contínua necessidade de uma composição que seja medicamente útil, benéfica e econômica. A mesma tem motivado os inventores a encontrar um processo simples para achar o processo de fabricação que seja simples e econômico, usando os excipientes mais econômicos e ainda ser benéfico para os pacientes fisiologicamente sem causar qualquer desconforto. Objetivos da Invenção

[021] É um objetivo da presente invenção proporcionar uma composição econômica e ainda fisiologicamente eficaz que compreende diclofenaco ou seus sais.

[022] Um outro objetivo da presente invenção é proporcionar uma composição que compreende diclofenaco adequada para ser administrada através de múltiplas vias ou seja, vias de administração intramuscular ou intravenosa, oral, dérmica.

[023] Um outro objetivo da presente invenção é proporcionar uma composição que compreende diclofenaco ou seus sais em combinação de outro agente anti-inflamatório, analgésico, e/ou antipirético.

[024] Ainda um outro objetivo da presente invenção é proporcionar uma composição aquosa de diclofenaco que tenha a anuência do paciente que não seja irritante ou dolorosa e não cause hemólise.

[025] Ainda um outro objetivo da presente invenção é proporcionar uma composição que compreende diclofenaco com menos toxicidade e mais biodisponibilidade Sumário da Invenção

[026] A presente invenção proporciona uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de diclofenaco ou seus sais. A presente invenção também proporciona uma composição que compreende diclofenaco em combinação com outros ingredientes farmaceuticamente ativos selecionados a partir de agentes anti-inflamatório, analgésico, e/ou antipirético. Em particular, a presente invenção proporciona uma composição que compreende diclofenaco de sódio e éter monoetílico de dietileno glicol com água como um principal solvente.

[027] Em uma realização, a composição compreende diclofenaco ou seus sais em uma quantidade de 25 mg - 200 mg. O sal de diclofenaco é selecionado a partir de diclofenaco de sódio, diclofenaco de potássio, diclofenaco de dietilamina, diclofenaco de dietanolamina ou diclofenaco de beta-dimetil amino etanol.

[028] Em uma outra realização, a quantidade de éter monoetílico de dietileno glicol na composição é entre 5 - 50% (p/v).

[029] Em uma outra realização, a composição compreende solventes/cossolventes e conservantes. Os solventes/cossolventes e conservantes podem ser selecionados a partir de, mas não limitados a, álcoois, parabenos, metabisulfito de sódio, bisulfato de sódio, sulfito de sódio, propileno glicol, tiomerosal, glicerol e tio glicerol ou uma combinação dos mesmos, palmitato de ascorbila, ascorbato, alfa tocoferol, alfa- tocoferol hidrogênio succinato e mistura de derivados de tocoferil, tio glicolato de sódio.

[030] Em uma outra realização, a quantidade de conservante metabisulfito de sódio na composição é entre 0,1% - 1%.

[031] Em uma outra realização, a composição compreende álcool benzílico não mais do que 3%.

[032] Em uma outra realização, a composição também compreende agentes quelantes. O agente quelante pode ser selecionado a partir de, mas não limitados a, EDTA de sódio (ácido etileno diamina tetra acético), EDTA disódico, EDTA disódico de cálcio, versetamida de cálcio Na, calteridol, DTPA (ácido dietileno triamina penta acético). A quantidade de agente quelante usada é entre 0,01% e 0,05%.

[033] Em uma outra realização, a composição tem um valor de pH entre 7,5 - 9,0.

[034] Em uma outra realização, a composição tem uma viscosidade a partir aproximadamente 1 a aproximadamente 5 mPa.s (cP) a 30 °C conforme medida pelo método Ostwald, utilizando o aparelho conhecido como viscosímetro de bulbo de Ostwald, bem conhecido das pessoas versadas na técnica, que determina a viscosidade de uma solução através da fórmula nu = (qw x pu x tu) / (pw x tw) na qual qu = viscosidade da amostra sendo medida (cP). qw.= viscosidade da água (cP). pu = densidade da amostra sendo medida tu = tempo que a amostra sendo medida flui entre marcas superior e inferior do bulbo (s/m) tw = tempo que a água flui entre marcas inferior e superior do bulbo (s/m) pw = densidade da água

[035] Em uma outra realização, a presente invenção proporciona uma composição que compreende 25 a 200 mg de diclofenaco ou seus sais e éter monoetílico de dietileno glicol entre 5 e 50% (p/v) em pelo menos 0,5 ml de solução. A composição pode ser diluída e pode ser armazenada com um volume de solução de 1 ml - 20 ml em ampolas ou frascos de múltiplas doses. Em uma realização preferida, a composição é preparada em 1 ml - 5 ml de solução e mais preferivelmente em 1 ml - 3 ml de solução.

[036] Em ainda outra realização, a presente invenção proporciona uma composição aquosa injetável que compreende 25 a 200 mg de diclofenaco de sódio em 5 a 50% de éter monoetílico de dietileno glicol em combinação com água como um principal solvente em 1 ml de solução.

[037] Em uma outra realização, a composição pode ser adicionada a sacos/frascos de infusão por diluir de modo adequado com um líquido de infusão.

[038] Em outro aspecto, a presente invenção proporciona um método para a preparação de uma composição aquosa que compreende diclofenaco de sódio a partir de 25 a 200 mg e éter monoetílico de dietileno glicol a partir de 5 a 50%. O método compreende preparar uma solução aquosa de éter monoetílico de dietileno glicol pela adição de 3 a 50% de água a 5 a 50% de éter monoetílico de dietileno glicol; adicionar diclofenaco na solução aquosa com constante agitação sob uma atmosfera de nitrogênio; ajustar o pH da solução em uma faixa de 7,5 a 9,0; e diluir a solução para a obtenção de a desejada concentração de diclofenaco.

[039] Em outro aspecto, a presente invenção proporciona um método para o tratamento ou prevenção de desordens/doenças fisiológicas que pode ser beneficiada com a composição de diclofenaco de sódio tal como várias desordens musculoesqueléticas e articulares tais como artrite reumatoide, osteoartrite, espondilite anquilosante, desordens periarticulares tais como bursite e tendinite, desordens de tecido mole tais como entorses e tensões, condições de dor tais como cólica renal, gota aguda, dismenorreia, enxaqueca e alguns procedimentos cirúrgicos, no gerenciamento de ceratose actínica e febre, dor do pós-operatório, for artrite idiopática juvenil, dor aguda do pós operatório, miose intraoperatória, para o tratamento de inflamação após cirurgia.

[040] Em ainda outro aspecto, a presente invenção proporciona o uso de uma composição que compreende diclofenaco a partir de 25 a 200 mg e éter monoetílico de dietileno glicol a partir de 5 a 50% (peso/volume) em combinação com água como um principal solvente para o tratamento ou prevenção de dor de cabeça, dor de garganta, várias desordens musculoesqueléticas e articulares tais como artrite reumatoide, osteoartrite, espondilite anquilosante, desordens periarticulares tais como bursite e tendinite, desordens de tecido mole tais como entorses e tensões, condições de dor tal como cólica renal, gota aguda, dismenorreia, enxaqueca e alguns procedimentos cirúrgicos, no gerenciamento de ceratose actínica e febre, dor do pós operatório, dor artrite idiopática juvenil, dor aguda do pós operatório, miose intraoperatória, para o tratamento de inflamação após cirurgia, controle da dor de artroplastia de substituição total do quadril. Descrição Detalhada da Realização Preferida

[041] A presente invenção proporciona a composição que compreende diclofenaco ou sal do mesmo. O sal de diclofenaco é selecionado a partir de diclofenaco de sódio, diclofenaco de potássio, diclofenaco de dietilamina, diclofenaco de dietanolamina ou diclofenaco de beta-dimetil amino etanol. Injeções de diclofenaco de sódio formuladas de modo convencional são limitadas para a administração intramuscular. Essa limitação surgiu, não como uma consequência do perfil de segurança intravenosa, mas principalmente em virtude das propriedades físico-químicas do fármaco. Uma pobre solubilidade aquosa do sal de sódio de diclofenaco tem uma tendência particularmente alta de cristalizar a partir de soluções aquosas e orgânicas. A presente invenção proporciona uma quantidade terapeuticamente eficaz de diclofenaco ou seus sais em uma composição aquosa adequada para ser administrada por múltiplas vias.

[042] Em particular, a presente invenção proporciona uma composição que compreende diclofenaco de sódio em uma concentração de 25 a 200 mg para a administração parenteral pelas vias IM/IV e usando o mesmo líquido com uma adequada modificação para uso em preparações oculares, dérmicas, óticas, orais e para outras preparações. A composição compreende diclofenaco de sódio e éter monoetílico de dietileno glicol. A quantidade de diclofenaco de sódio varia entre 25 a 200 mg em soluções de 0,5 a 20 ml, preferivelmente soluções de 1 a 5 ml, e mais preferivelmente soluções de 1 a 3 ml.

[043] Em uma outra realização, a composição compreende éter monoetílico de dietileno glicol. De acordo com uma realização não limitante, a concentração de éter monoetílico de dietileno glicol usada é entre 5 e 50% (p/v). O éter monoetílico de dietileno glicol não é conhecido por causar quaisquer itens relacionados a toxicidade, incluindo irritação ou dor para as aplicações terapêuticas, enquanto outros excipientes usados para a preparação de uma composição aquosa de diclofenaco de sódio, tal como glicofurol, são conhecidos como irritantes de tecido e cromófora EL é conhecida por causar choques anafiláticos em virtude de sua tendência de causar produção de histamina quando injetado. O perfil de segurança do éter monoetílico de dietileno glicol para uso em seres humanos foi exaustivamente estudado. A sua LD 50 em ratos pelas vias IV é 4 g/kg, intraperitoneal: rato LD 50 é 2300 mg/kg, subcutâneo: rato 5500 μl/kg, intravenosa: rato 4300 μl/kg, LD50; intravenosa: cachorro 3 ml/kg LD50; intravenosa: coelho 2500 μl/kg, LD50; olhos: coelho 500 mg. éter monoetílico de dietileno glicol ocorre como um líquido incolor e transparente bem miscível com água. Na presente invenção, é preferível o uso de um éter monoetílico de dietileno glicol tendo uma pureza de 99% ou maior, preferivelmente 99,7% ou maior e, ainda mais preferivelmente, 99,9% ou maior.

[044] A densidade de éter monoetílico de dietileno glicol é 0,988. éter monoetílico de dietileno glicol torna a composição da presente invenção menos viscosa. O mesmo aumenta e oferece uma vantagem de melhor absorção do fármaco em mamíferos quando injetado e desse modo tem melhor efeito farmacológico para p fim pretendido. A composição preparada de acordo com a presente invenção tem uma viscosidade a partir de cerca de 1- cerca de 5cps 30oC. A composição de injeção de diclofenaco preparada é fácil de ser injetada e oferece menos pressão quando administrada por via intramuscular. A mesma pode ser administrada com facilidade ao mesmo tempo em que se administra dentro dos tecidos por trabalhadores saudáveis, desse modo causando menos dor e menos pressão. Também, durante o teste da mesma foi observado que o éter monoetílico de dietileno glicol oferece menos toxicidade na dose administrada e é seguro sem qualquer causa ou preocupação anatômica ou fisiológica.

[045] Em algumas realizações, a presente invenção proporciona composições que compreendem excipientes adicionais, por exemplo, conservantes. Em outra realização, a composição compreende álcool benzílico a uma concentração na faixa de 1% - 15%. Em uma realização preferida, álcool benzílico é usado entre 1% - 3%. Os outros conservantes usados, mas não limitados a, são metabisulfito de sódio [0,1% - 1%], etanol, cloro butanol [0,5%], parabenos tais como metil parabeno [0,1% - 0,18%], propil parabeno [0,01% - 0,02%], bisulfito de sódio [0,02% - 0,66%], sulfito de sódio [0,05% - 0,2%], propileno glicol, tiomerosal < ou = [0,01%], glicerol e/ou tio glicerol, fenol [0,5%], clorocresol [0,1% - 0,3%], metil hidroxibenzoato [0,1% - 0,2% w/v], palmitato de ascorbila, ascorbato [0,1% - 4,8% w/v], hidroxianisola butilada (BHA) e hidroxitolueno butilado (BHT) podem também ser adicionados.

[046] Em determinadas realizações, a composição compreende antioxidantes selecionados a partir de mas não limitados a tio gliceróis, acetil cisteína, hidroxianisola butilada (BHA) e hidroxitolueno butilado (BHT), ascorbatos, palmitato de ascorbila, metil parabeno, propil parabeno, tiomerosal e ingrediente de Tocoferil misturado.

[047] O pH é fundamental para manter a estabilidade da injeção de diclofenaco uma vez que o pH é mantido a 7,5 a 9 usando agentes de tamponamento adequados e alcalinizantes. Os agentes de tamponamento podem ser selecionados a partir de, mas não limitados a hidróxidos de metal alcalino tais como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, citrato tri sódio, sais de fosfato de sódio tais como sal de fosfato monossódico ou sal de fosfato dissódico, sais de fosfato de potássio tais como sal de fosfato mono ou di potássico, acetato de sódio, tampões Tris ou outros alcalinizante são usados para ajustar o pH na faixa desejada.

[048] Agentes quelantes podem ser opcionalmente adicionados para quelar os traços de impurezas metálicas e para manter a estabilidade para uma duração mais longa. Os agentes quelantes usados, sem limitação a, são EDTA de sódio (ácido etileno diamina tetra acético) [0,01% - 0,2%], EDTA disódico [0,01% - 0,11%], EDTA disódico de cálcio [0,01% - 0,1%], versetamida de cálcio Na [2,84%], calteridol [0,023%], DTPA (ácido dietileno tri amina penta acético) [0,04% - 1,2%] podem ser usados.

[049] Água é adicionada à composição em uma quantidade suficiente (q.s.) para preparar 0,5 ml ou 1 ml da composição ou para preparar diferentes volumes para diferentes concentrações. A composição injetável pode ser armazenada em ampolas e frascos após filtragem asséptica e enxaguadas sob uma atmosfera de nitrogênio. A composição pode ser padronizada por filtragem asséptica ou métodos adequados tais como irradiação gama ou esterilizada terminal. As injeções assim formadas são estáveis e podem ser diluídas adicionalmente em líquido de infusão para a obtenção de a desejada potÊncia de fármaco ou sem diluir adicionalmente por intramuscular e como lento em bolus intravenoso ou adequadamente adicionar ao líquido de infusão de acordo com a necessidade do médico.

[050] A composição pode também compreender diclofenaco em combinação com outros ingredientes farmaceuticamente ativos tais como outros agentes anti-inflamatórios, analgésicos e/ ou antipiréticos.

[051] A presente invenção proporciona uma formulação aquosa e pode ser administrada pelas vias oral e pode ser administrada como uma infusão após diluir com salina, glicose, dextrose ou solução de Ringer. A composição pode ser diluída com água para uso direto ou por adição à infusão ou pode ser injetada por via IM/IV. A mesma pode ser administrada a seres humanos em musculo deltoide.

[052] Em outro aspecto, a presente invenção proporciona um método para preparar composições que compreendem diclofenaco de sódio ou seus sais. Em um frasco adequado, água duplamente destilada é previamente aquecida a 80 a 85 °C e é trazida até a temperatura ambiente. Em cerca de 50% da mistura da composição, água em uma quantidade que varia a partir de 30 a 50% é misturada com 5 a 50% de éter monoetílico de dietileno glicol e 1 a 15% de álcool benzílico. Diclofenaco de sódio é adicionado à referida mistura sob agitação constante, sob uma atmosfera de nitrogênio, seguido pela adição de agentes de tamponamento adequados tais como tampão Tris ou alcalinizante hidróxido de sódio para ajustar o pH da solução na faixa de 7,5 a 9,0. A solução é adicionalmente diluída com uma quantidade suficiente de água duplamente destilada até o volume necessário para a desejada concentração final de diclofenaco de sódio. O processo é realizado sob a constante atmosfera de nitrogênio para substituir o nível à mínima quantidade do oxigênio. A composição final é assepticamente filtrada usando um filtro de 0,22 mícron ou terminalmente esterilizada para liberar a composição de endotoxinas. As injeções são estáveis em condições aceleradas por mais que 6 meses a 40 °C/75% RH mantidas em condições de estabilidade ICH.

[053] A solução é mantida sob a proteção de nitrogênio e é estável sob armazenamento. A viscosidade da solução é observada como sendo desejável para uso pelos trabalhadores da área para injeções amigáveis ao usuário. A solução pode ser usada para uso IM ou IV. A vantagem destas injeções é que as mesmas causam menor dor quando comparadas às formulações do mercado.

[054] Diferentes concentrações de solução de diclofenaco de sódio, isto é, 25 mg, 37,5 mg, 50 mg, 100 mg, 150 mg, 175 mg e 200 mg podem ser similarmente preparadas para 0,5 ml, 1 ml, 2 ml, 3 ml, 4 ml e 5 ml ou os seus múltiplos de doses como determinado pelo processo e podem ser usada como líquido injetável para administração através das vias IM ou IV em mamíferos.

[055] Algumas das formulações preparadas de acordo com a presente invenção são dadas abaixo nas Tabelas 1 - 2 e nos exemplos. Tabelas 1a-1g Formulações preparadas usando diclofenaco de sódio em diferentes concentrações Tabela 1a

Tabela 1b

Tabela 1c

Tabela 1d

Tabela 1e

Tabela 1f

Tabela 1g

Tabela 2a: Formulações usando diclofenaco de sódio em concentração de 7,5%

[056] As soluções de concentrações de diclofenaco de sódio dadas nas Tabelas 1 e 2 podem ser formuladas em ampolas com volume de 0,5 ml, 1 ml, 2 ml, 5 ml, 10 ml e 20 ml e podem também ser formuladas em frascos de múltiplas doses para os fins terapêutico necessário par o médico.

[057] De modo similar diferentes concentrações de solução de diclofenaco de sódio isto é 25 mg/ ml, 50 mg/ ml, 100 mg/ ml, 150 mg/ ml, 175 mg/ml e 200 mg/ml foram preparadas como por um determinado processo. As referidas soluções podem ser usadas como líquido injetável para a administração pelas vias IM ou IV em mamíferos ao se preencher em diferentes volumes. Tabela 2b: Formulações usando diclofenaco de sódio em concentrações 2,5%, 5%, 10%, 15%, 17,5% e 20%:

[058] De modo similar, formulações adicionais são preparadas pela adição de excipientes tais como o antioxidante metabisulfite de sódio em concentração variável em adição à presença de álcool benzílico, alcalinizante ou tampões e agente quelante (tabela 3).

[059] Em outro aspecto, a presente invenção proporciona um método para o tratamento de determinadas doenças e desordens. A composição da presente invenção pode ser administrada em pacientes que sofrem a partir de dor relacionada a osteoartrite, dores articulares, dores de cólica, dores de cólica renal induzido em virtude de pedras, dores articulares em virtude de entorse ou danos e também para o alívio da dor em virtude de cirurgia, em virtude de dor voluntária ou dor não voluntária, dor em pacientes com câncer e para melhorar ou evitar condições patológicas. A composição pode ser administrada em uma desordem fisiológica que pode ser melhorada tratada/evitada usando diclofenaco.

[060] A presente invenção é descrita com referência aos exemplos a seguir, que são dados apenas a título de ilustração e não devem ser construídos no sentido de limitar o âmbito da presente invenção. As soluções descritas a seguir, compostas de diclofenaco de sódio, ou como combinação de diclofenaco de sódio e paracetamol, ou diclofenaco de sódio e cloridrato de dicliclomina podem ser preparadas como injetáveis, e o composto de solução com água pode ser adequadamente modificado após a mistura com éter monoetílico de dietileno glicol e incorporado para fazer as formas de dosagem adequadas tais como unguento, gel, ou opcionalmente modificada usando uma matriz hidrófoba para seu preenchimento em capsulas macias de gelatina para o sistema de envio oral. A mesma é também adequadamente modificada para preparar várias formas de dosagem tais como gotas oculares, gotas auriculares, para emplastros, bandagens adesivas, sprays, cataplasma, balsamos, linimentos, fármaco de envio oral tal como tabletes, xaropes, sublingual bucal de dissolução na boca, para preparar os filmes dérmicos bucais, transdérmicos de uso em emplastros, nasal, vaginal, retal e para outros sistemas de envio adequados.

Exemplo 1

[061] Em um frasco adequado, uma solução foi preparada a qual compreende diclofenaco de sódio a uma concentração de 7,5% pela adição de 50% de éter monoetílico de dietileno glicol e 2% de álcool benzílico em água previamente fervida e resfriada e bem agitada até o ingrediente farmacêutico ativo (API) estar bem dissolvido. O pH da solução foi ajustado até a faixa necessária, se necessário, por meio de um agente de tamponamento adequado tal como um tampão Tris, tampões de fosfato tal como fosfato de sódio e, opcionalmente, um outro alcalinizante tal como hidróxido de sódio pode ser usado. A solução é adicionalmente diluída até o volume final um uma quantidade suficiente de água. O volume final da solução é assepticamente esterilizado e vertido em ampolas e frascos de múltiplas doses sob atmosfera de nitrogênio contínua.

[062] A solução preparada consiste em cerca de 52% de solução não aquosa e 48% de solução aquosa. De modo similar, uma solução com 20% de diclofenaco de sódio é preparada que é equivalente a 200 mg/ml de solução.

Exemplo 2

[063] Água foi aquecida a 80 a 85 °C em um frasco adequado e resfriada até a temperatura ambiente. A solução foi preparada pelo se dissolver 7,5% de diclofenaco de sódio com 30% de éter monoetílico de dietileno glicol e 2% de álcool benzílico em 50% de água e bem agitada continuamente até que uma solução clara fosse obtida. O pH foi ajustado em uma faixa desejada 7,5 a 9 por um agente de tamponamento adequado tal como um tampão Tris, tampões de fosfato tal como fosfato de sódio ou opcionalmente por outro alcalinizante. A solução é adicionalmente diluída em uma quantidade suficiente (q.s.) de água até o volume final. O volume final da solução é esterilizado através de filtragem asséptica usando um filtro de 0,22 mícron e vertido em ampolas e frascos de múltiplas doses. O processo é realizado sob atmosfera de nitrogênio constante.

[064] A solução preparada consiste em cerca de 32% de solução não aquosa e 68% de solução aquosa. O líquido resultante, contendo 75 mg de diclofenaco de sódio em 1 ml pode ser administrado por injeção pelas vias IM e IV.

Exemplo 3

[065] Em um frasco adequado, 30% de éter monoetílico de dietileno glicol foram adicionados em 50% de água inicialmente aquecida a 80 a 85 °C e resfriada até a temperatura ambiente. A solução foi então bem agitada com a adição de diclofenaco de sódio a uma concentração de 7,5%. Após mistura do ingrediente na solução, esta foi adicionalmente diluída com água em quantidade suficiente até o volume final necessário de modo que o líquido final consiste em 75 mg de diclofenaco de sódio em 1 ml. O líquido resultante foi assepticamente filtrado através de uma membrana de 0,2 mícron. O pH da solução foi mantido na faixa necessária de 7,5 a 9 pela uso de alcalinizante adequado ou agentes de tamponamento tais como tampão Tris ou tampões de fosfato tal como fosfato de sódio, fosfato de potássio. Todo o processo foi realizado em atmosfera de nitrogênio para remover o oxigênio.

[066] A solução preparada consiste em cerca de 30% de solução não aquosa e 70% de solução aquosa. A solução resultante está pronta para ser armazenada em ampolas e frascos multidose. A viscosidade da solução é também observada ser cerca de 3,01 cP a 30°C. Isso pode ser usado como uma injeção para a administração pelas vias IM ou IV. De modo similar, uma solução contendo 15% de diclofenaco de sódio é preparada como acima a qual contém 150 mg/ml de diclofenaco de sódio.

Exemplo 4

[067] Água aquecida a 80 a 85 °C foi resfriada até a temperatura ambiente em um frasco adequado. 4% de álcool benzílico e 25% de éter monoetílico de dietileno glicol foram adicionados em 50% da água acima. A solução foi agitada pela adição de diclofenaco de sódio a uma concentração de 7,5% até que este estivesse dissolvido. Se necessário, opcionalmente, o pH da solução foi mantido na faixa de 7,5 a 9 pelo uso de quaisquer tampões adequados tais como tampão Tris ou tampões de fosfato tal como fosfato de sódio como fosfato monosódico/fosfato disódico. A solução foi adicionalmente diluída com uma quantidade suficiente de água para constituir o volume de 1 ml contendo 75 mg de diclofenaco de sódio.

[068] A solução foi então assepticamente filtrada pelo uso de uma membrana de 0,2 mícron ou terminalmente esterilizada. A solução foi mantida livre de oxigênio por enxágue através uma atmosfera de nitrogênio constante e é estável nas condições de armazenamento. A solução resultante foi armazenada em frascos de múltiplas doses e ampolas para uso pelas vias IM ou IV. A solução preparada consiste em cerca de 29% de solução não aquosa e 71% de solução aquosa.

Exemplo 5

[069] Água previamente aquecida e mantida entre 80 e 85 °C foi resfriada até a temperatura ambiente em um frasco adequado. 50% da água foram então misturados com 25% de éter monoetílico de dietileno glicol sem adição de álcool benzílico. A solução foi agitada ao mesmo tempo em que simultaneamente foram adicionados 7,5% de diclofenaco de sódio. Os ingredientes foram bem misturados e nitrogênio foi continuamente usado para remover o oxigênio. Em seguida a solução foi diluída até o volume final pela adição de uma quantidade suficiente de água. A solução foi assepticamente filtrada. O pH da solução foi mantido por qualquer alcalinizante adequado ou opcionalmente usando um agente de tamponamento adequado.

[070] A solução pode ser armazenada em ampolas e frascos de múltiplas doses sob atmosfera de nitrogênio ou pode ser terminalmente esterilizada para se tornar livre de endotoxinas, para fins injetáveis para administrar pelas vias IM ou IV. A solução preparada consiste em cerca de 25% de solução não aquosa e 75% de solução aquosa.

Exemplo 6

[071] Água previamente aquecida acima de 80 a 85 °C é permitida a resfriar e cerca de 50% de água é adicionada em um frasco com um tamanho de lote presumido. 4% de álcool benzílico e 20% de éter monoetílico de dietileno glicol foram adicionados à e a solução foi agitada com a adição de diclofenaco de sódio a uma concentração de 7,5%. Os ingredientes são bem misturados para a obtenção de um líquido claro dissolvido. A solução foi adicionalmente diluída em uma quantidade suficiente de água até o volume final necessário. A solução foi assepticamente filtrada pelo uso de uma membrana de 0,22 mícron. O pH da solução foi mantido na faixa de 7,5 a 9 por agentes de tamponamento adequados tais como um tampão Tris, fosfato de sódio, fosfato de potássio ou outro alcalinizante tal como hidróxido de sódio.

[072] A viscosidade da solução foi também observada como sendo cerca de 2,004 cP a 30 °C, desejável para os injetáveis. A solução resultante final pode ser armazenada em uma ampola e em frascos de múltiplas doses sob constante atmosfera de nitrogênio. A solução pode ser usada como injetável para administração pelas vias IM ou IV. A solução preparada consiste em cerca de 24% de solução não aquosa e 76% de solução aquosa.

Exemplo 7

[073] Água previamente aquecida e mantida a 80 a 85 °C foi resfriada. 2% de álcool benzílico e 20% de éter monoetílico de dietileno glicol foram adicionados a 50% dessa água em um frasco adequado. A solução foi constantemente agitada e 7,5% de diclofenaco de sódio foram adicionados. Os ingredientes foram bem misturados até que estivessem dissolvidos. A solução foi adicionalmente diluída em uma quantidade suficiente de água para constituir o volume final necessário para a obtenção de 75 mg de diclofenaco de sódio em 1 ml. A solução foi assepticamente filtrada pelo uso de uma membrana de 0,22 mícron. Opcionalmente, o pH da solução foi mantido por um agente de tamponamento adequado ou alcalinizante.

[074] A solução foi mantida estável nas condições de armazenamento. A viscosidade da solução foi observada como sendo aproximadamente 2,047 cP a 30 °C, desejável para os injetáveis. A solução preparada consiste em cerca de 22% de solução não aquosa 78% de solução aquosa. A solução resultante foi vertida em ampolas de diferentes volumes de acordo com a necessidade do médico e frascos de múltiplas doses sob enxágue de nitrogênio para uso injetável como injeção pelas vias IM ou IV.

Exemplo 8

[075] Água foi aquecida em um frasco adequado e resfriada até a temperatura ambiente. 50% da água foi colocada em um frasco e misturada com 20% de éter monoetílico de dietileno glicol. 7,5% de diclofenaco de sódio foram adicionados à mistura sob constante agitação, seguido pela adição de agentes de tamponamento adequados tais como tampão Tris ou tampões de fosfato tal como fosfato monosódico, fosfato disódico ou fosfato de potássio, ou alcalinizante tal como NaOH para ajustar o pH de solução até a faixa necessária de 7,5 a 9. A solução foi adicionalmente diluída com uma quantidade suficiente de água até a necessária concentração de 75 mg em 1 ml. O processo foi realizado sob constante atmosfera de nitrogênio. A composição final foi assepticamente filtrada usando um filtro de 0,22 mícron. O líquido resultante final foi armazenado em uma ampola ou frascos de múltiplas doses que podem ser usados como injetáveis para administração pelas vias IM ou IV.

[076] A solução preparada consiste em cerca de 20% de solução não aquosa e 80% de solução aquosa.

Exemplo 9

[077] Em um frasco adequado, água foi aquecida a 80 a 85 °C e trazida até a temperatura ambiente. Aproximadamente 50% da composição, 15% de éter monoetílico de dietileno glicol e 4% de álcool benzílico foram misturados à água previamente resfriada no recipiente. Com agitação da solução, 7,5% de diclofenaco de sódio foram adicionados e adequadamente misturados até que todos os ingredientes estivessem bem misturados e dissolvidos. Opcionalmente o pH foi ajustado na faixa necessária pelo uso de um agente de tamponamento adequado ou alcalinos tais como hidróxido de sódio. A solução foi adicionalmente diluída em uma quantidade suficiente de água até o volume final. A mesma solução foi assepticamente filtrada ou terminalmente esterilizada.

[078] A solução preparada consiste em cerca de 19% de solução não aquosa e 81% de solução aquosa. A solução foi armazenada em uma ampola ou em frascos de múltiplas doses como uma solução injetável para administração pelas vias IM e IV.

Exemplo 10

[079] Diclofenaco de sódio em uma concentração de 7,5% foi adicionado a 15% de éter monoetílico de dietileno glicol sob agitação. 2% de álcool benzílico foram adicionados durante a agitação. Os ingredientes foram bem misturados até se dissolverem. Ao mesmo tempo, que a água foi aquecida e trazida até a temperatura ambiente em um frasco adequado. Até 50% da água foi adicionada na mistura acima e agitada continuamente para a obtenção de uma solução clara. O pH foi ajustado com um tampão Tris, tampões de fosfato ou alcalinizante tais como hidróxido de sódio e outros. A solução foi adicionalmente diluída em uma quantidade suficiente de água até o volume final. A solução preparada consiste em cerca de 17% de solução não aquosa e 83% de solução aquosa.

[080] A solução preparada foi assepticamente filtrada ou terminalmente esterilizada e pode ser armazenada em ampolas e frascos sob uma atmosfera de nitrogênio e pode ser usada como injetáveis para administração pelas vias IM ou IV. O líquido preparado final foi vertido em ampolas de diferentes tamanhos e frascos de múltiplas doses sob atmosfera de nitrogênio. A solução preparada consiste em cerca de 17% de solução não aquosa e 83% de solução aquosa.

Exemplo 11

[081] Água foi aquecida em um frasco adequado a 80 a 85 °C e resfriado até a temperatura ambiente. Em 50% da água fria, foram simultaneamente adicionados 10% de éter monoetílico de dietileno glicol e 10% de álcool benzílico sob agitação. Aproximadamente 7,5% de diclofenaco de sódio foram adicionados à referida mistura de solução. Os ingredientes foram bem misturados até que todos os ingredientes estivessem dissolvidos. A solução foi adicionalmente diluída com uma quantidade suficiente de água para o volume final. O pH entre 7,5 e 9 cerca de 7,5% desejado foi opcionalmente obtido por um tampão adequado tal como tampão Tris, sódio ou potássio tampões de fosfato ou alcalinizante hidróxido de sódio. A solução foi assepticamente filtrada ou terminalmente esterilizada e pode ser armazenada em uma ampola adequada e frascos de múltiplas doses por passar sob uma atmosfera de nitrogênio.

[082] A solução preparada consiste em cerca de 20% de solução não aquosa e 80% de solução aquosa. A solução preparada por este processo pode ser usada para injeção para administração pelas vias IM ou IV.

Exemplo 12

[083] Em um frasco, uma solução foi preparada a qual compreende diclofenaco de sódio em uma concentração de 7,5% pela adição de 10% de éter monoetílico de dietileno glicol com 2% de álcool benzílico em 50% de água previamente aquecida e resfriada bem agitada. O pH foi ajustado em uma faixa desejada se necessário, por tampão Tris ou qualquer outro tampão adequado tal como tampão de fosfato de sódio ou de fosfato de potássio ou tampão de acetato de sódio. A solução foi adicionalmente diluída com água para constituir o volume. A solução de volume final foi assepticamente filtrada ou terminalmente esterilizada. A filtragem foi realizada pelo uso de um filtro de membrana de 0,22 mícron.

Exemplo 13

[084] Água foi aquecida em um frasco adequado e resfriada até a temperatura ambiente. 50% de água obtida foi colocada em um frasco e misturada com 5% de éter monoetílico de dietileno glicol e 4% de álcool benzílico. 7,5% de diclofenaco de sódio foram adicionados à referida mistura sob constante agitação, seguido pela adição de agentes de tamponamento adequados tais como tampão Tris, tampões de fosfato tal como fosfato de sódio ou alcalinizante tais como NaOH para ajustar o pH de solução até a faixa necessária de 7,5 a 9. A solução foi adicionalmente diluída em uma quantidade suficiente de água até a necessária concentração de 75 mg em 1 ml. O processo foi realizado sob uma atmosfera constante de nitrogênio. A composição final foi assepticamente filtrada usando um filtro de 0,22 mícron. O líquido resultante final foi armazenado em uma ampola ou frascos de múltiplas doses.

[085] A solução preparada consiste em cerca de 9% de solução não aquosa e 91% de solução aquosa.

[086] De modo similar, as formulações dos Exemplos14 e 15 foram preparadas pelo mesmo procedimento que dos acima. Para a formulação do Exemplo 15, a viscosidade foi medida para estar em 3,40 cP a 30 °C.

Exemplo 14

[087] Similarmente, formulações adicionais foram preparadas para uma solução de diclofenaco de sódio após a otimização da faixa de éter monoetílico de dietileno glicol e álcool benzílico em uma solução estável e clara com a inclusão de excipientes adicionais tais como antioxidante Metabisulfito de sódio em concentração variável além da presença de álcool benzílico, alcalinizante ou tampões tais como tampão Tris ou tampões de fosfato tal como mono ou difosfato de sódio ou fosfato de potássio tampão e agente quelante.

[088] As formulações de diclofenaco foram preparadas com a inclusão de excipientes adicionais tais como o antioxidante metabisulfito de sódio em concentração variável em adição à presença de álcool benzílico, alcalinizante ou tampões e agente quelante. Todas as formulações eram claras e estáveis (Tabela 3). Tabela 3 Formulações usando preparações de metabisulfite de sódio e EDTA em 3,75% e 7,5% de diclofenaco de sódio:

[089] Nas formulações 33 a 43 acima, metabisulfito de sódio foi adicionado como antioxidante em uma concentração variável a partir de 0,01 a 1%. A Formulação 33 tem uma viscosidade de cerca de 1,25 cP a 30 °C, desejável para os injetáveis.

[090] Para preparar as formulações dadas na Tabela 3 acima, água foi aquecida em um frasco adequado até 80 a 85 °C. Após seu resfriamento até a temperatura ambiente, 40% de água foi misturada com éter monoetílico de dietileno glicol em uma faixa de 5 a 30%, mais adequadamente em 20% concentração e 2% de álcool benzílico. 3,75% ou 7,5% de diclofenaco de sódio foram em seguida adicionados à solução sob uma agitação adequada. Após a dissolução do diclofenaco de sódio, a solução foi misturada com uma concentração variável de metabisulfito de sódio variando em 0,01 0,2, 0,3, 0,5, 0,75 e 1% respectivamente. ETDA (aproximadamente 0% nas Formulações 33 a 35), 0,01% (Formulação 37) a 0,05% (Formulações 36, 38 a 41) foi opcionalmente adicionado como um agente quelante para evitar impurezas de íon metálico na solução e para tornar a solução estável para um armazenamento mais longo. Em seguida a solução foi adicionalmente diluída com a quantidade restante de água em quantidade suficiente para a obtenção de uma solução estável. Se necessário, um tampão tal como os tampões de fosfato (fosfato de sódio) ou alcalinizante tais como 1M de solução de hidróxido de sódio também podem ser adicionados para ajustar o necessário pH que varia entre 7,5 e 9, preferivelmente entre 8 e 8,6. A solução foi assepticamente filtrada e esterilizada par evitar o desenvolvimento de endotoxinas e para a remoção de oxigênio sob uma atmosfera constante de gás nitrogênio de modo que a solução preparada pode ser tornada disponível para armazenamento em ampolas e frascos de múltiplas doses. A solução preparada era clara e estável.

[091] A solução líquida resultante consiste 37,5 mg/ml ou 75 mg/ml de diclofenaco de sódio que pode ser armazenada em ampolas de 1 ml - 3 ml e pode ser usada como uma solução de injeção para a administração pelas vias IM ou IV.

[092] Os lotes acima foram observados como sendo estáveis quando mantidos para estudo de estabilidade de acordo com as diretrizes de ICH. Testes de ensaio e de impureza relativa foram realizados. Resultados satisfatórios foram obtidos para os lotes preparados e a composição final foi selecionada com base nos melhores resultados obtidos a partir dos exemplos acima.

Exemplo 15

[093] Adicionalmente, testes foram realizados para o preparo das formulações que compreendem diclofenaco em combinação com outros agentes anti- inflamatórios, analgésicos e/ou antipiréticos. As Tabelas 4 e 5 abaixo mencionam formulações aquosas de paracetamol (Formulação 44) e cloridrato de diciclomina (Formulação 45) em combinações de diclofenaco.

[094] De modo similar, diferentes composições com diferentes concentrações de diclofenaco, seus diferentes sais ou seus ácidos livres e um número de antioxidante podem ser adicionadas. Os testes podem ser realizados por aqueles versados na técnica para a preparação da solução aquosa acima para o diclofenaco de sódio assim como em combinação com NSAIDs alcalinos tais como paracetamol (Formulação 44) e cloridrato de diciclomina (Formulação 45). Antioxidantes tais como metil parabeno, propil parabeno, tiomersal, tio glicerol, palmitato de ascorbila, ingrediente de tocoferol misturado, BHT, BHA, em adição ao álcool benzílico podem também ser usados na preparação do sal de solução de diclofenaco em éter monoetílico de dietileno glicol em todas as formas de dosagem possíveis. Na referida preparação, aqueles versados na técnica pode usar éter monoetílico de dietileno glicol em uma faixa de 5 a 50% e álcool benzílico em uma faixa de 0 a 10% para preparar a solução com conservantes acima em sua necessária concentração. Tabela 4 Composição de paracetamol 75 mg + diclofenaco de sódio 25 mg por ml injeção:

[095] Em um frasco adequado, EDTA de sódio e metabisulfato de sódio foram dissolvidos em WFI adicionalmente dissolvidos com agitação em outro frasco. Diclofenaco de sódio a uma concentração de 2,5% e paracetamol a uma concentração de 7,5% foram adicionados e também éter monoetílico de dietileno glicol a 40%, sob agitação, até a ingrediente farmacêutico ativo (API) ficar bem dissolvida. Em seguida ambas as soluções foram misturadas e adicionar álcool benzílico. O pH de solução foi ajustado na faixa necessária, caso necessário, por um agente de tamponamento adequado tais como 1M hidróxido de sódio e, opcionalmente, um outro alcalinizante tais como um tampão Tris ou um fosfato tampão pode ser usado. O pH da solução foi ajustado alcalino a 8,7 (faixa aceitável: 7,5 a 9). A solução foi adicionalmente diluída até o volume final em uma quantidade suficiente de WFI. O volume final da solução foi assepticamente esterilizado e vertido em ampolas de diferentes volumes de preenchimento e frascos de múltiplas doses sob atmosfera de nitrogênio contínua. A solução preparada consiste em cerca de 40% de solução não aquosa e 60% de solução aquosa. A viscosidade da solução foi cerca de 3,7 cP a 30 °C.

[096] A solubilidade do cloridrato de diciclomina foi observada como sendo aproximadamente 100 mg em 5 ml de éter monoetílico de dietileno glicol, 100 mg em 0,3 ml de álcool benzílico e 100 mg em 2,5 ml de água para injeção. Este perfil de solubilidade pode ser benéfico para formular uma ingrediente farmacêutico ativo (API) em combinação com diclofenaco de sódio. O diclofenaco de sódio 50 mg + cloridrato de diciclomina 20 mg foi armazenado como 0,5 ml, 1 ml, 2 ml solução em ampolas adequadas. Tabela 5: Composição para Injeção Diclofenaco de sódio 50 mg + Cloridrato de diciclomina 20 mg/ml

[097] Em um frasco adequado, uma solução foi preparada compreendendo diclofenaco de sódio em uma concentração de 5% pela adição de 50% de éter monoetílico de dietileno glicol e dissolução de cloridrato de diciclomina a 2% em água para injeção e agitada até a ingrediente farmacêutico ativo (API) ficar bem dissolvida. Metabisulfito de sódio foi adicionado e misturado à solução de diclofenaco de sódio e diciclomina, junto com álcool benzílico. O pH da solução foi ajustado em uma faixa necessária próxima de 7,5, isto é, neutralizada a 6,84 pela adição de um agente de tamponamento adequado tal como hidróxido de sódio e, opcionalmente, um outro alcalinizante tal como um tampão Tris ou tampões fosfato. A solução foi adicionalmente diluída até o volume final em uma quantidade suficiente de WFI. O volume final da solução foi assepticamente esterilizado e vertido em ampolas de capacidade de 1 ml de volume ou de capacidade de 0,5 ml ou 2 ml de acordo com a necessidade do médico sob atmosfera contínua de nitrogênio. A viscosidade da solução foi observada como sendo de 4,74 cP a 30 °C, desejável para os injetáveis.

[098] A solução preparada consiste em cerca de 50% de solução não aquosa e 50% de solução aquosa. A formulação pode ser útil para o tratamento de colite aguda e dor causada por intestino, biliar e uretérico, dismenorreia espasmódica em adultos.

Exemplo 16: Estudo farmacocinético

[099] O estudo farmacocinético de um dos produtos preparados de acordo com a presente invenção (daqui em diante referido como “produto da invenção/de teste”) foi realizado com relação a uma outra composição comercializada de diclofenaco DYNAPAR AQ (Troika Indian patente 231479; US equivalente 2008/0153914) que foi usada como a referência. DYNAPAR AQ foi usada como referência de produto que compreende diclofenaco (75 mg), glicofurol e álcool benzílico. A amostra preparada de acordo com a presente invenção (produto de teste) tem a seguinte composição: diclofenaco de sódio: 7,5% (isto é, 75 mg), éter monoetílico de dietileno glicol: 20%, álcool benzílico: 2%, pH: 7,5 a 9,0. Os estudos de bioequivalência foram conduzidos no Clinical Research Centre.

[100] As médias Cmax e Tmax, para o teste e para as formulações de referência foram 2219,1498 ± 962,7785 ng/ml, 1790,4493 ± 973,7963 ng/ml e 0,6250 ± 0,2516 h, 0,7350 ± 0,3283 h respectivamente. Os valores AUC a partir de 0 no tempo medido por último ‘t’ observado para o teste e as formulações de referência foram 4620,6682 ± 1106,9752 ng.h/ml e 3896,7670 ± 988,0809 ng.h/ml respectivamente. A média AUC 0 para infinidade para o teste e formulações de referência foi 4800,2394 ± 1106,9752 ng.h/ml e 4165,6212 ± 1128,9737 ng.h/ml.

[101] Os resultados sugerem que Cmax na máxima concentração disponível no sangue para o produto da presente invenção foi maior do que a do produto comercializado e Tmax, o tempo para alcançar a máxima concentração no sangue para o fármaco da presente invenção foi mais curto do que aquele do produto comercializado. Embora AUC ambos 0 a infinidade e 0 ao ponto no tempo t para o produto de teste mostra que a máxima concentração do fármaco está de fato disponível no plasma e também indica uma melhor extensão e coeficiente de absorção de fármaco do que aquele do produto comercializado. A Cmax observada no injetável preparado foi observado ser seguro e não excede o nível de toxicidade. Foi observado ser melhor que aquele do produto atualmente disponível. O tempo para alcançar a máxima concentração no plasma de fármaco (Tmax) pela injetável preparado foi menos do que o do produto atualmente disponível o que indica que o presente produto de teste foi eficaz em um curto período de tempo. Assim sendo, o início da ação do produto da presente invenção foi mais rápido do que o produto comercializado. Isso indica que o presente produto de investigação mostra uma rápida penetração e melhor absorção em comparação ao produto comercializado quando dado por via Intramuscular.

[102] Assim, isso indica que o uso de éter monoetílico de dietileno glicol na referida faixa na preparação injetável de diclofenaco de sódio proporciona um melhor perfil farmacocinético e atividade farmacológica eficaz com o rápido início da ação em comparação à marca atualmente disponível. A biodisponibilidade de fármaco foi maior pela presente invenção injeção. Isso mostra o uso vantajoso de éter monoetílico de dietileno glicol.

[103] Os dados a seguir (Tabelas 6-8) proporcionam informação sobre os parâmetros de estudo farmacocinético através da concentração de plasma média com relação a curva de tempo para a referência comercializada (R) e produto de teste (T): Tabela 6

Tabela 7 Parâmetros farmacocinéticos de injeção de diclofenaco de sódio para injeção 75 mg/1 ml (produto da presente invenção)

Tabela 8 comparação dos valores médios de parâmetros de diclofenaco de sódio para injeção 75 mg/1 ml (Produto da presente invenção vs. produto de Referência)

Claims

1. Composição farmacêutica injetável na forma de uma solução aquosa, caracterizada pelo fato que compreende 25 a 200 mg/ml de diclofenaco ou sais do mesmo e 5 a 50% (peso/volume) de éter monoetílico de dietileno glicol em combinação com água como um principal solvente em pelo menos 0,5 ml de solução, referida composição tendo uma viscosidade entre aproximadamente 1 e aproximadamente 5 mPa.s (cP) a 30 °C conforme medida pelo método Ostwald através da fórmula nu = (qw x pu x tu) / (pw x tw) em que qu = viscosidade da amostra sendo medida (cP). qw.= viscosidade da água (cP). pu = densidade da amostra sendo medida tu = tempo que a amostra sendo medida flui entre marcas superior e inferior do bulbo (s/m) tw = tempo que a água flui entre marcas inferior e superior do bulbo (s/m) pw = densidade da água e um pH entre 7,5 e 9,0.

2. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato que o sal de diclofenaco é selecionado a partir de diclofenaco de sódio, diclofenaco de potássio, diclofenaco de dietilamina, diclofenaco de dietanolamina ou diclofenaco de beta- dimetil amino etanol.

3. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato que referida composição opcionalmente compreende álcool benzílico em uma concentração de não mais que 3% (v/v).

4. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato que referida composição também compreende solventes/cossolventes e conservantes, em que opcionalmente referidos solventes/cossolventes e conservantes são selecionados a partir do grupo que consiste de álcoois, parabenos, metabisulfito de sódio, bisulfito de sódio, sulfito de sódio, propileno glicol, tiomerosal, glicerol e tio glicerol ou uma combinação dos mesmos, palmitato de ascorbila, ascorbato, alfa tocoferol, alfa-tocoferol hidrogênio succinato e mistura de derivados de tocoferol, tio glicolato de sódio.

5. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato que o conservante é metabisulfito de sódio e está presente em uma concentração entre 0,1 e 1% (p/v).

6. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato que referida composição compreende agentes quelantes selecionados a partir de um grupo que consiste de EDTA sódico (ácido etilenodiamino tetra-acético), EDTA dissódico, EDTA dissódico de cálcio, versetamida sódica e de cálcio, calteridol, DTPA (ácido dietilenotriamino penta-acético), em que opcionalmente a quantidade de agente quelante usada é entre 0,01 e 0,05% (p/v).

7. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato que a composição é preparada como uma injeção em bolus de dose única ou frascos com múltiplas doses para administração.

8. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato que a composição é preparada em 1 a 5 ml, preferivelmente 1 ml a 3 ml de solução e pode ser adicionalmente diluída antes do uso.

9. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato que a composição compreende 25 a 200 mg de diclofenaco ou sais do mesmo, 5 a 50% (p/v) de éter monoetílico de dietileno glicol em combinação com água como um principal solvente em 1 ml de solução.

10. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato que referida composição adicionalmente compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de outros ingredientes farmaceuticamente ativos selecionados a partir de agentes anti-inflamatórios, analgésicos e/ou antipiréticos.

11. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato que referida composição adicionalmente compreende antioxidantes selecionados a partir do grupo que consiste de tio gliceróis, acetil cisteína, hidroxianisola butilada (BHA) e hidroxitolueno butilado (BHT), ascorbatos, palmitato de ascorbila, metil parabeno, propil parabeno, tiomersal e ingrediente de tocoferol misturado.

12. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato que a composição adicionalmente compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de cloridrato de diciclomina.

13. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato que a composição adicionalmente compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de paracetamol.

14. Método para a preparação de uma composição aquosa injetável compreendendo diclofenaco ou sais do mesmo e éter monoetílico de dietilenoglicol conforme reivindicada em qualquer uma das reivindicações 1 a 14, referido método caracterizado pelo fato que compreende: (a) preparar uma solução aquosa pelo adicionar 30 a 50% de água a 5 a 50% (peso/volume) de éter monoetílico de dietileno glicol ; (b) adicionar 25 a 200 mg/ml de diclofenaco à referida solução aquosa com constante agitação em uma atmosfera de nitrogênio; (c) ajustar o pH da referida solução em uma faixa de 7,5 a 9.0; e (d) diluir referida solução para alcançar a concentração desejada de diclofenaco na referida solução.