CN104968331A - 双氯芬酸组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及包含双氯芬酸及其盐的组合物，其中双氯芬酸或其盐以25-200mg的量存在。该组合物适用于通过肌内、静脉内途径肠胃外给予；也适用于口服、经皮、皮下、皮肤、鼻、眼部滴剂、作为直肠栓剂、阴道栓剂、关节内和耳内递送。本发明还提供了包含双氯芬酸和其他药物的组合的组合物。本发明进一步提供了制备所述组合物的方法。

Description

双氯芬酸组合物
技术领域
本发明涉及包含双氯芬酸及其盐的组合物。具体而言，本发明提供了包含25-200mg双氯芬酸或其盐的组合物，适用于通过肌内、静脉内途径肠胃外给予；也适用于口服、经皮、皮下、皮肤、鼻、眼部滴剂、作为直肠栓剂、阴道栓剂、关节内和耳内递送。本发明还提供了包含双氯芬酸和其他药物的组合的组合物。本发明进一步提供了制备所述组合物的方法。
背景技术
双氯芬酸具有芳香基脂肪酸(arylalkanoic acid)药剂的结构特征并表现出抗炎、镇痛和解热活性。双氯芬酸在非甾体类抗炎药物(NSAID)中具有独特性，因为它具有抑制分别导致前列腺素和血栓素生产降低、白三烯生产降低和花生四烯酸减少的花生四烯酸环氧合酶系统、脂氧化酶通路、花生四烯酸释放的作用机制(Martindale，2002)。
双氯芬酸的两种盐，即双氯芬酸钠和双氯芬酸钾及其类似盐几乎共享除其分子量之外的相同理化性质。它也能够使用并用作二乙胺盐或二乙醇胺或β-二甲基氨基乙醇盐。
双氯芬酸在120个不同的国家中可以获得使用并且或许是世界上最广泛使用的NSAID，是整体上的第8大畅销药。
它(作为钠盐和钾盐)主要用于在各种病症中缓解疼痛和炎症：肌肉骨骼和关节疾病如类风湿性关节炎、骨关节炎和强直性脊柱炎，关节周边病症如滑囊炎和肌腱炎，软组织疾病如扭伤和拉伤，以及其他疼痛病症如肾绞痛、急性痛风、痛经、偏头痛，以及一些外科手术后的疼痛。它在某些国家也用于管理光化性角化病和发烧。双氯芬酸钠滴眼液用于在白内障摘除术期间预防术中瞳孔缩小、用于手术或意外创伤后炎症的治疗、以及用于缓解眼部病征和季节性过敏性结膜炎症状。
双氯芬酸钠通常的口服或直肠剂量是每日分剂量75至150mg。在英国，最大剂量不管途径或适应症如何都是每日150mg；然而，在美国，在治疗类风湿性关节炎中允许每日200mg的最大口服剂量。双氯芬酸钠的修改释放制剂可用于口服使用。也以当量口服剂量作为游离酸以片剂形式作为可分散制剂提供双氯芬酸用于短期治疗至最高达3个月的一段时间。双氯芬酸也作为钾盐提供用于口服给予。钾盐的剂量也用于首次发作病征时服用初始剂量50mg，并且如果症状持续，在2小时后可以服用50mg的另外剂量的偏头痛治疗。如果症状持续，在2小时之后如果必要可以再服用50mg的另外剂量。如果有必要，每4至6小时可以服用50mg的另外剂量而达到200mg的每天最大剂量。
双氯芬酸钠也可以通过按照每天一次75mg的剂量深部肌肉注射到臀部肌肉中进行给予或，如果在严重病症中需要，可以每天两次给予75mg。双氯芬酸钠也可以作为连续或间歇性的葡萄糖中静脉输注给予。5％或0.9％氯化钠(二者都预先用碳酸氢钠缓冲)或推注静脉注射。对于术后疼痛的治疗，75mg剂量可以在30至120min内或作为推注注射给予。如果必要在4至6小时之后重复给予剂量一次。为了预防术后疼痛，作为25至50mg初始剂量的双氯芬酸钠可以在手术后在15至60min内给予，然后采用5mg/小时至每日最大150mg。可替代地，初始剂量可以作为推注注射在5至60秒内给予，接着另外注射直至最高达最大日剂量；如果必要这可以在4至6小时之后重复，但是总剂量不应超过150mg的最大日剂量。推荐用于肠胃外使用的最长期限为2天。在肾绞痛中，双氯芬酸钠也按照75mg剂量肌内给予，如果必要在30min之后重复一次(Martindale，第36版)。
常规配制的双氯芬酸钠注射液限于肌肉内给予。这一限制已经出现，并非由于静脉内的安全曲线的结果，而主要是由于该药物的物理化学性质。双氯芬酸钠盐的差的水溶性具有从水相和有机溶液结晶的特别高的倾向。含至少25mg/mL双氯芬酸钠的物理稳定溶液需要使用强效增溶助溶剂，如聚乙二醇(Macrogols)和苄醇。这些助溶剂具有不利的静脉注射安全性，并伴有静脉后遗症、高溶血性和过敏(Reed，K.W.et al，J.Par.Sci.Technol.39(2)(1985)64-68)。
另外，市售双氯芬酸产品的高pH值需要赋予双氯芬酸钠可溶性，而制剂的超渗透压性质会加剧肌内给予时在注射位点经常经历的不适感。
此外，也已知使用像丙二醇的赋形剂会引起注射部位的疼痛。
人们已经付诸许多努力用于修改双氯芬酸的制剂。有大量的文献提及双氯芬酸组合物的修改。由于双氯芬酸钠在水中的溶解度有限，许多尝试都是对其增溶而然后给予用于治疗哺乳动物各种病理病症。
US 4,614,741教导了关于包含抗炎剂像双氯芬酸或双氯芬酸钠的可注射储库，其按照10％至60％的悬浮剂制备用于肌内给予，悬浮剂选自由biscoleo、肉豆蔻酸异丙酯、油酸乙酯、蓖麻油、芝麻油、花生油、棉籽油、杏仁油、橄榄油、牛脚油、中性油和玉米油组成的组。然而，使用这种悬浮剂会带来痛苦和粘性注入，其导致注射部位肿胀或疼痛。
US 4,711,906公开了一种水性的、稳定的、相对浓缩的双氯芬酸溶液，其按照所定义的定量比例包含丙二醇和聚乙二醇的混合物。溶液优选包含局部麻醉剂如利多卡因和作为稳定剂的还原剂。然而，使用丙二醇会使注射痛苦不堪而加入利多卡因会减轻这种痛苦的给予。
US 2005/0238674 A1描述了一种稳定的可注射组合物，包含：(a)双氯芬酸或药用双氯芬酸盐和环糊精，或(b)双氯芬酸或药用双氯芬酸盐和环糊精的包合配合物，或(a)和(b)的混合物，用于肌内和静脉内给予。溶液包含双氯芬酸或双氯芬酸盐，环糊精，以及选自单硫代甘油、或乙二胺四乙酸和N-乙酰半胱氨酸的组合的抗氧化剂。据观察，环糊精的排泄是肾损害患者中的问题。
US 5,389,681公开了一种以包含双氯芬酸盐和稳定剂的可灭菌胃肠外溶液形式的药物组合物，稳定剂如与谷胱甘肽或N-乙酰半胱氨酸结合的乳酸乙酯。谷胱甘肽是经过选择的氨基酸衍生物，成本高昂，从而增加了注射的基本费用。
US 5,283,067公开了适于制备用于肠胃外给予双氯芬酸盐的稳定的、水性悬浮液的冻干制剂。干制剂包含药用的、并且微粉化双氯芬酸盐和可选的药用佐剂。
US 2011/0275717 A1公开了一种包含药用双氯芬酸盐、至少一种羟基脂肪酸的聚乙二醇酯、水和可选的助溶剂的药物制剂。该组合物具有使用脂肪酸衍生物的限制，并且需要特殊载体。
US 5679660 A教导了关于制备可注射液药物或兽医用组合物的方法，组合物优选以25mg/mL的双氯芬酸浓度包含双氯芬酸或其盐和2-羟丙基β环糊精，或双氯芬酸或其盐和2-羟丙基β环糊精的包合配合物。通过这种方法制备的注射剂体积包含75mg/3mL双氯芬酸，这作为IM剂型可能是疼痛的。使用β-环糊精还有毒性问题，这对于IV给予一直具有争议。
US20080153914公开了四氢呋喃聚乙二醇醚(Glycofurol)中的双氯芬酸水溶性盐的可注射制剂。然而，已知四氢呋喃聚乙二醇醚是组织刺激剂。
由以上提到的细节显而易见的是，双氯芬酸注射制剂及其生产仍然是一项具有挑战性的任务。仍存在对医学上有用的、有益的和经济的组合物的持续需求。这种组合物已经促使这些发明人找出简单的方法以找到使用更廉价赋形剂并对患者仍然是生理上受益的而不会引起任何不适的简单而经济的生产方法。
发明目的
本发明的一个目的是提供一种包含双氯芬酸或其盐的经济又生理有效的组合物。
本发明的另一个目的是提供一种适于通过多条途径即肌内或静脉内、口服、皮肤途径给予的含双氯芬酸的组合物。
本发明的另一个目的是提供一种与其他抗炎剂、镇痛剂和/或解热剂组合的含双氯芬酸或其盐的组合物。
本发明还有的另一个目的是提供一种不刺激或不痛苦的并且不引起溶血的患者顺从性的双氯芬酸水性组合物。
本发明还有的另一个目的是提供一种具有较少毒性和更高生物利用度的含双氯芬酸的组合物。
发明内容
本发明提供了一种包含治疗有效量的双氯芬酸或其盐的药物组合物。本发明还提供了一种包含与选自抗炎剂、镇痛剂、和/或解热剂的其他药物活性成分结合的双氯芬酸的组合物。特别是，本发明提供了一种包含双氯芬酸钠和卡必醇与作为主要溶剂的水的组合物。
在一个实施方式中，组合物包含含量为25-200mg的双氯芬酸或其盐。双氯芬酸盐选自双氯芬酸钠、双氯芬酸钾、双氯芬酸二乙胺、双氯芬酸二乙醇胺或双氯芬酸β-二甲基氨基乙醇。
在另一个实施方式中，组合物中卡必醇的含量为5％-50％(w/v)。
在另一个实施方式中，组合物包含溶剂/助溶剂和防腐剂。溶剂/助溶剂和防腐剂可以选自但不限于，醇类、对羟基苯甲酸酯类、焦亚硫酸钠(偏亚硫酸钠，sodium metabisulphite)、硫酸氢钠、亚硫酸钠、丙二醇、乙汞硫代水杨酸钠(硫汞撒，thiomerosal)、甘油和硫代甘油或其组合、抗坏血酸棕榈酸酯(ascorbyl palmitate)、抗坏血酸盐、生育酚α、α-生育酚琥珀酸氢盐(alpha-tocopherol hydrogen succinate)和生育酚衍生物的混合物、巯基乙酸钠。
在另一个实施方式中，组合物中防腐剂焦亚硫酸钠的含量为0.1％-1％。
在另一个实施方式中，组合物包含不超过3％的苄醇。
在另一个实施方式中，组合物还包含螯合剂。螯合剂可以选自但不限于，EDTA(乙二胺四乙酸)钠、EDTA二钠、EDTA钙二钠、钙维塞胺Na、钙立醇、DTPA(二亚乙基三胺五乙酸)。所使用的螯合剂的含量为0.01％-0.05％。
在另一个实施方式中，组合物具有7.5-9.0之间的pH值。
在另一个实施方式中，组合物在30℃具有约1至约5cps的粘度。
在另一个实施方式中，本发明提供了一种在至少0.5mL溶液中包含25-200mg的双氯芬酸或其盐和5％-50％(w/v)之间的卡必醇的组合物。组合物可以进行稀释并可以以1-20mL溶液体积填充于安瓿瓶或多剂量药瓶中。在优选的实施方式中，组合物制备于1-5mL的溶液中并更优选制备于1-3mL的溶液中。
在还有的另一个实施方式中，本发明提供了在1mL的溶液中、在与作为主要溶剂的水组合的5％至50％的卡必醇中包含25-200mg的双氯芬酸钠的可注射水性组合物。
在另一个实施方式中，可以通过用合适的输液液体进行适当稀释而将组合物加入到输液袋/瓶中。
在另一方面中，本发明提供了一种制备包含25-200mg双氯芬酸和5％-50％卡必醇的水性组合物的方法。方法包括通过将30％-50％的水加入到5％-50％卡必醇中而制备卡必醇的水溶液；在氮气氛下恒定搅拌下将双氯芬酸加入所述水溶液中；将所述溶液的pH值调节至7.5-9.0的范围内；和稀释所述溶液而获得期望的双氯芬酸浓度。
在另一方面中，本发明提供了一种治疗或预防采用双氯芬酸的组合物可以受益的生理性病症/疾病的方法，这些病症/疾病如各种肌肉骨骼和关节病症如类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊柱炎；关节周边病症如滑囊炎和肌腱炎；软组织病症如关节扭伤和拉伤；疼痛病况如肾绞痛、急性痛风、痛经、偏头痛和一些外科手术过程；在光化性角化病和发烧的管理中；术后疼痛；用于幼年特发性关节炎；急性术后疼痛；术中瞳孔缩小；用于手术后炎症治疗。
在还有的另一个方面中，本发明提供了包含25-200mg双氯芬酸和5％-50％(wt/v)的卡必醇与作为主要溶剂的水组合的组合物用于治疗或预防以下中的用途：头痛，咽喉痛，各种肌肉骨骼和关节病症如类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊柱炎，关节周边病症如滑囊炎和肌腱炎、软组织病症如扭伤和拉伤、疼痛病况如肾绞痛、急性痛风、痛经、偏头痛和某些外科手术过程，在光化性角化病和发热中的管理中，手术后疼痛，用于幼年特发性关节炎，急性术后疼痛，术中瞳孔缩小，用于治疗手术后炎症，全髋关节置换关节置换术的疼痛控制。
具体实施方式
本发明提供了一种包含双氯芬酸或其盐的组合物。双氯芬酸盐选自双氯芬酸钠、双氯芬酸钾、双氯芬酸二乙胺、双氯芬酸二乙醇胺或双氯芬酸β-二甲基氨基乙醇。传统配制的双氯芬酸钠注射液仅限于肌内给予。这一限制已经出现，并非是由于静脉内注射的安全曲线，而主要是由于药物的物理化学性质。双氯芬酸钠盐较差的水溶性具有从水溶液和有机溶液中结晶的非常高的倾向。本发明以适于通过多途径给予的水性组合物提供了治疗有效量的双氯芬酸或其盐。
具体而言，本发明提供了一种包含25-200mg浓度的双氯芬酸钠的组合物，适用于通过IM/IV途径的肠胃外给予，并使用相同的液体进行适当修改用于眼科、皮肤、耳科、口服和用于其他制备品。组合物包含双氯芬酸钠和卡必醇。双氯芬酸钠在0.5至20mL溶液，优选1-5mL溶液，更优选1-3mL溶液中的含量在25-200mg之间变化。
在另一个实施方式中，组合物包含卡必醇。根据非限制性的实施方式，所使用的卡必醇浓度为5％至50％(w/v)。卡必醇就是二甘醇单乙基醚。卡必醇还未知会引起任何毒性相关的问题，包括治疗应用中的刺激性或疼痛。尽管适用于制备水性双氯芬酸钠组合物的其他赋形剂如四氢呋喃聚乙二醇醚已知是组织刺激剂并且克列莫佛(Cremophor)EL已知会由于其注射时倾向于引起组胺生产而导致过敏性休克。卡必醇在人体中对其使用的安全性已经过经过彻底研究。其在大鼠中通过IV途径的LD50为4g/kg，腹膜内：小鼠的LD50为2300mg/kg，皮下：小鼠为5500μL/kg，静脉内注射：小鼠LD50为4300μL/kg；静脉内注射：狗LD50为3mL/kg；静脉注射：兔LD50为2500μL/kg；眼睛：兔子500mg。卡必醇为无色透明液体，可与水混溶。在本发明中，优选使用的二甘醇单乙基醚具有99％或更高，更优选99.7％或更高，最优选99.9％或更高的纯度。
卡必醇的密度为0.988。卡必醇使本发明的组合物粘度更低。它增强并提供了注射时在哺乳动物中更好的药物吸收优点，并因此具有用于预期目的的较更佳药理学作用。根据本发明制备的组合物在30℃具有约1至约5cps的粘度。所制备的双氯芬酸注射组合物很容易进行注射，并在肌内注射给予时提供更小的压力。它能够方便给予，而同时通过卫生工作者给予到组织中，从而引起疼痛较轻和压力更小。此外，即使在测试时，据观察，按照给予剂量的卡必醇提供的毒性更低，并且安全而没有任何解剖学或生理学的因果或问题。
在一些实施方式中，本发明提供了包含其他赋形剂如防腐剂的组合物。在另一个实施方式中，组合物包含浓度范围为1％-15％的苄醇。在优选的实施方式中，使用的苄醇为1％-3％。所用的其他防腐剂有但不限于，也可以加入焦亚硫酸钠[0.1％-1％]、乙醇、氯丁醇[0.5％]、对羟基苯甲酸酯类如对羟基苯甲酸甲酯[0.1％-0.18％]、对羟基苯甲酸丙酯[0.01％-0.02％]、亚硫酸氢钠[0.02％-0.66％]、亚硫酸钠[0.05％-0.2％]、丙二醇、乙汞硫代水杨酸钠<或＝[0.01％]、甘油和/或硫代甘油、苯酚[0.5％]、氯甲酚[0.1％至0.3％]、羟基苯甲酸甲酯[0.1％-0.2％w/v]、抗坏血酸棕榈酸酯、抗坏血酸盐[0.1％-4.8％w/v]、丁基化的羟基茴香醚(BHA)和丁基化的羟基甲苯(BHT)。
在某些实施方式中，组合物包含选自但不限于以下的抗氧化剂：硫代甘油、乙酰半胱氨酸、丁基化的羟基茴香醚(BHA)和丁基化的羟基甲苯(BHT)、抗坏血酸盐、抗坏血酸棕榈酸酯、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、乙汞硫代水杨酸钠和混合的生育酚成分。
pH值对于维持双氯芬酸注射液的稳定性至关重要，因此使用缓冲剂和碱化剂将pH值保持于7.5至9。缓冲剂可以选自但不限于碱金属氢氧化物如氢氧化钠、氢氧化钾、柠檬酸三钠，磷酸钠盐如磷酸一钠盐或磷酸二钠，磷酸钾盐如磷酸单或二钾盐，乙酸钠，Tris缓冲液或其他碱化剂都用于将pH值调节于所需范围内。
可以可选地加入螯合剂以螯合痕量的金属杂质并将稳定性维持更长的持续时间。使用的螯合剂有但不限于，可以使用EDTA(乙二胺四乙酸)钠[0.01％至0.2％]、EDTA二钠[0.01％至0.11％]、EDTA钙二钠[0.01％至0.1％]、钙维塞胺Na[2.84％]、钙立醇[0.023％]、DTPA(二亚乙基三胺五乙酸)[0.04％至1.2％]。
按照足量(q.s.)将水加入组合物中而制成0.5mL或1mL或为不同强度提供不同的体积。可以在无菌过滤和氮气保护层下冲洗可注射组合物之后填充于安瓿和小药瓶中。组合物可以通过无菌过滤或合适的方法，如γ射线照射或最终灭菌进行标准化。如此形成的注射液是稳定的并可进一步稀释于输注液中而获得药物的所需强度或无需进一步稀释进行肌内注射和作为静脉内缓慢推注或按照医师所需适当添加到输注液中。
组合物也可以包含与其他药物活性成分，如其他抗炎剂、镇痛剂、和/或解热剂组合的双氯芬酸。
本发明提供一种水性制剂并可以通过口服途径给予和可以用盐水、葡萄糖、右旋糖或林格氏溶液稀释后作为输注液给予。组合物可以用水稀释而直接使用或通过加入到输注液中或能够通过IM/IV途径进行注射。它可以在三角肌中给予于人。
在另一方面中，本发明提供了一种用于制备包含双氯芬酸或其盐，钠盐的组合物的方法。在一个合适的容器中，预先在80至85℃加热双蒸水，并使之达到室温。在约50％的组合物混合物中，含量为30％至50％的水与5％-50％的卡必醇和1％-15％的苄醇混合。在氮气鼓泡恒定搅拌下向混合物中加入双氯芬酸钠，然后加入合适的缓冲剂如Tris缓冲剂或碱化剂氢氧化钠以调节溶液的pH于7.5至9.0的范围内。用足量的双蒸馏水进一步稀释溶液至达到双氯芬酸钠所需最终浓度的所需体积。这个过程将在恒定氮气冲洗而将水平替换至氧的最低含量。使用0.22μm过滤器无菌过滤或最终灭菌最终的组合物而使组合物消除内毒素。注射液在加速条件下是稳定的，在ICH稳定性条件下于40℃/75％RH下超过6个月。
溶液保持于氮气氛保护层下而在储存之下是稳定的，发现溶液的粘度适用于由工作者进行用户友好注射。该溶液能够适用于I.M.或I.V.注射。这些注射剂的优点在于，相比于市售制剂，它引起更轻的疼痛。类似地，根据给定的方法每0.5mL、1mL、2mL、3mL、4mL、5mL或其多剂量可以制备不同强度的双氯芬酸钠溶液，即25mg、37.5mg、50mg、100mg、150mg、175mg和200mg，并可以用作可注射液体通过I.M或I.V途径给予于哺乳动物。
根据本发明制备的一些制剂提供于下表1至表2和实施例中：
表1a-表1g:使用不同浓度的双氯芬酸钠制备的制剂
表1a
表1b
表1c
表1d
表1e
表1f
表1g
表2a：使用浓度为7.5％的双氯芬酸钠的制剂
表1-表2中给出的不同浓度的双氯芬酸钠的溶液可以填充于0.5mL、1mL、2mL、5mL、10mL和20mL体积的安瓿瓶，并且也可以填充到多剂量药瓶中用于医师所需的治疗目的。
类似地，根据所提供的方法制备不同强度的双氯芬酸钠溶液，即25mg/mL、50mg/mL、100mg/mL、150mg/mL、175mg/mL和200mg/mL。这些溶液可以用作可注射液体通过按照不同体积填充用于通过I.M或I.V途径给予于哺乳动物。
表2b：使用浓度为2.5％、5％、10％、15％、17.5％和20％的双氯芬酸钠的制剂：
类似地，除了存在苄醇、碱化剂或缓冲剂和螯合剂之外，通过其他赋形剂如不同浓度的抗氧化剂焦亚硫酸钠制备其他制剂(表3)。
在另一方面中，本发明提供了一种治疗某些疾病和病症的方法。本发明的组合物可以给予遭受与以下的疼痛相关的患者：骨关节炎、关节痛、绞痛、由于结石所致的肾绞痛、由于扭伤或损伤的关节痛，也用于缓解由于手术的疼痛，由于自生疼痛(自愿疼痛，volunteer pain)或非自生疼痛，癌症患者疼痛和改善或防止病理病况。组合物可以提供于使用双氯芬酸能够缓解治疗/预防的生理病症。
将参照以下实施例进行描述本发明，通过举例说明的方式给出这些实施例，而不应该解释为限制本发明的范围。以下对于双氯芬酸钠或作为双氯芬酸钠和扑热息痛或双氯芬酸钠和盐酸双环胺的组合举例说明中混配的溶液可以制备用于注射剂，而用水混配的溶液能够在用卡必醇混合后进行适当修改并引入而制成合适的剂型如软膏、凝胶，以及使用疏水基质进行可选修改而将其填充到软明胶胶囊中用于口服递送系统。也可以适当修改而制备各种剂型如滴眼液、滴耳液，用于硬膏剂、胶布绷带、喷雾剂、敷膏剂、香脂、搽剂，口服药物递送如片剂、糖浆剂、舌下含服口溶解，用于制备颊部薄膜，为贴剂的真皮、透皮应用，鼻部、阴道直肠和其他合适的递送系统。
实施例1
在一个合适的容器中，通过将50％的卡必醇和2％的苄醇加入到先前煮沸并冷却的水中并充分搅拌直至API充分溶解而制备包含浓度为7.5％的双氯芬酸钠的溶液。如果需要，通过合适的缓冲剂如Tris缓冲液、磷酸盐缓冲液如磷酸钠和可选的其他可以使用的碱化剂如氢氧化钠将溶液的pH调节到所需的范围内。通过足量的水进一步稀释溶液直至最终的体积。经过无菌消毒并在连续氮气保护覆盖层下将最终体积的溶液倒入安瓿瓶和多剂量药瓶中。
该所制备的溶液包含(consist)约52％的非水性溶液和48％的水性溶液。类似地制备包含20％双氯芬酸钠的溶液，其相当于200mg/mL溶液。
实施例2
在80至85℃，在合适的容器中加热水并冷却到室温。通过将7.5％的双氯芬酸钠与30％卡必醇和2％苄醇一起溶解于50％的水中并连续充分搅拌直至获得清澈溶液而制备溶液。通过合适的缓冲剂如Tris缓冲液、磷酸盐缓冲液如磷酸钠或可选地通过其他碱化剂将pH调节于所需范围7.5至9内。进一步通过适量水将溶液稀释至体积。最终体积的溶液通过使用0.22μm过滤器无菌过滤而灭菌并倾倒于安瓿瓶和多剂量药瓶中。这个过程都在恒定的氮气吹扫下完成。
该所制备的溶液包含约32％的非水性溶液和68％的水性溶液。在1ml中包含75mg的双氯芬酸钠的所得液体能够通过I.M和I.V途径通过注射给予。
实施例3
在一个合适的容器中，将30％的卡必醇加入到50％的水中，该水最初在80至85℃加热并容许其在室温下冷却。然后随着加入浓度7.5％的双氯芬酸钠而充分搅拌溶液。在将成分混合于溶液中后，将其进一步用足量的水稀释直至所需的最终体积使得最终液体由1ml中的75mg的双氯芬酸钠构成。通过使用0.2μm膜无菌过滤该所得到的液体。通过加入合适的碱化剂或缓冲剂如Tris缓冲液或磷酸盐缓冲剂如磷酸钠、磷酸钾以将溶液的pH值维持于所需7.5至9的范围内。这整个过程都在氮气保护层覆盖下实施以除去氧气。
该所制备的溶液包含约30％的非水性溶液和70％的水性溶液。所得溶液准备填充到安瓿瓶和多剂量小瓶中。也发现，在30℃溶液的粘度为约3.01cps。这能够用作通过I.M或I.V给予的注射液。类似地，如上制备包含15％双氯芬酸钠的溶液，其包含150mg/mL的双氯芬酸钠。
实施例4
在合适的容器中室温冷却在80至85℃加热的水。将4％的苄醇和25％的卡必醇加入到上述50％的水中。通过加入浓度为7.5％的双氯芬酸钠并搅拌溶液直到其溶解。如果需要，可选地通过使用任何合适的缓冲剂如Tris缓冲液或磷酸盐缓冲液如磷酸钠、磷酸二氢钠/磷酸氢二钠而将溶液的pH值维持于7.5至9的范围内。进一步用足量的水稀释溶液以配制成1mL体积含75mg的双氯芬酸钠。
然后通过使用0.2μm膜在无菌状态过滤或最终灭菌此溶液。溶液通过恒定氮气鼓泡冲洗而保持无氧并在储存条件下是稳定的。该所获得的溶液装入多剂量药瓶和安瓿瓶中用于I.M或I.V使用。该所制备的溶液包含约29％的非水性溶液和71％的水性溶液。
实施例5
在合适的容器中将保持于80至85℃的预加热的水冷却到室温。随后将50％的水与25％的卡必醇混合但不加苄醇。搅拌溶液而同时加入7.5％的双氯芬酸钠。充分混合这些成分并用氮气连续鼓泡以除去氧气，并且随后加入足量的所需水量将溶液稀释至所需的最终体积。无菌过滤该溶液。通过任何合适的碱化剂或可选地使用合适的缓冲剂维持溶液的pH。
该溶液能够在氮气保护层下装入安瓿瓶和多剂量药瓶中或能够最终消毒以不含内毒素，用于通过I.M或I.V给予的注射液目的。该所制备的溶液包含约25％的非水性溶液和75％的水性溶液。
实施例6
容许在超过80至85℃预加热的水冷却并将约50％的水加入到具有假定的批量尺寸的容器中，将4％的苄醇和20％的卡必醇加入到水中。搅拌下将浓度为7.5％的双氯芬酸钠加入溶液。将这些成分充分混合而获得澄清的溶解液体。进一步用足量的水稀释溶液至所需的最终体积。通过使用0.22μm膜无菌过滤该溶液。通过合适的缓冲剂如Tris缓冲液、磷酸钠、磷酸钾或其他碱化剂如氢氧钠将溶液的pH值维持于7.5至9的范围内。
也发现在30℃溶液的粘度为约2.004cps，对于注射剂是很理想的。最后所得到的溶液能够在恒定氮气覆盖层下装入安瓿瓶和多剂量药瓶中。该溶液能够用作通过I.M或I.V给予的注射剂。该所制备的溶液包含约24％的非水性溶液和76％的水性溶液。
实施例7
将预加热的水维持于80至85℃并冷却。在合适的容器中将2％苄醇和20％的卡必醇加入到50％的水中。溶液恒定搅拌下加入7.5％的双氯芬酸钠。这些成分充分混合而溶解。溶液进一步用足量的水稀释而配制成需要获得75mg/mL双氯芬酸钠的最终体积。通过使用0.22μm膜进行无菌过滤该溶液。发现可选地通过合适的缓冲剂或碱化剂维持溶液的pH。
溶液维持于储存条件下并且是稳定的。也发现，在30℃溶液的粘度为约2.047cps，对于注射剂是理想的。该制备的溶液包含约22％的非水性溶液和78％的水性溶液。将所得溶液在氮气吹扫下装入按医师所需的不同体积的安瓿瓶和多剂量药瓶中，用于I.M或I.V注射的注射剂。
实施例8
在合适的容器中加热水并冷却到室温。在容器中加入50％的水并与20％的卡必醇混合。在恒定搅拌下向混合物中加入7.5％的双氯芬酸钠，接着加入合适的缓冲剂如Tris缓冲液或磷酸盐缓冲剂如磷酸二氢钠、磷酸氢二钠或磷酸钾或碱化剂如NaOH以将溶液的pH调节直到所需的7.5-9的范围。进一步用足量的水稀释溶液至所需的在1ml中75mg的浓度。这个过程在恒定的氮气吹扫下完成。使用0.22μm过滤器无菌过滤最终组合物。最后获得的液体装入能够用作通过I.M或I.V途径给予的注射剂的安瓿瓶或多剂量药瓶中。
该所制备的溶液包含约20％的非水性溶液和80％的水性溶液。
实施例9
在一个合适的容器中在80-85℃加热水，并使之至室温。约50％的组合物、15％的卡必醇和4％的苄醇混入容器中预先冷却的水中。在搅拌溶液的同时加入7.5％的双氯芬酸钠，并适当混合直至所有的成分都充分混合并溶解。可选地通过合适的缓冲剂或碱化剂如氢氧化钠将pH调节于所需的范围内。溶液进一步稀释于适量的(q.s.)水中至最终的体积。无菌过滤或最终灭菌该溶液。
该所制备的溶液包含约19％的非水性溶液和81％的水性溶液。该溶液装入安瓿瓶或多剂量药瓶中作为通过I.M和I.V途径给予的注射剂溶液。
实施例10
将浓度为7.5％的双氯芬酸钠加入到15％的卡必醇中，而同时进行搅拌。在搅拌的同时加入2％的苄醇。这些成分充分混合而溶解。当将水加热时并在合适的容器使之达到室温。此高达50％的水加入到上述混合物中并连续地搅拌而得到清澈溶液。用Tris缓冲液、磷酸盐缓冲液或碱化剂如氢氧化钠等调节pH。进一步用适量水稀释溶液至最终体积。该所制备的溶液包含约17％的非水性溶液和83％的水性溶液。
该所制备的溶液进行无菌过滤或最终灭菌并能够在氮气吹扫下装入安瓿瓶和小药瓶中而可以用作I.M或I.V给予途径的注射剂。最终制备的液体在氮气下装入不同尺寸的安瓿瓶和多剂量小瓶中。该所制备的溶液包含约12％的非水性溶液和88％的水性溶液。
实施例11
在合适的容器中在80-85℃加热水，并在室温下冷却。在50％的凉水中，添加10％的卡必醇和10％的苄醇，同时对其进行搅拌。将约7.5％双氯芬酸钠加入到该溶液混合物中。成分充分混合直到所有的成分都溶解。进一步用足量的水稀释溶液至体积。可选地通过合适的缓冲剂如Tis缓冲液、磷酸钠或钾缓冲液或碱化剂氢氧化钠获得所需的高达7.5至9的pH。将其无菌过滤或最终灭菌，并能够通过在氮气下传送而装入合适的安瓿瓶和多剂量药瓶中。
该所制备的溶液包含约20％的非水性溶液和80％的水性溶液。通过这种方法制备的溶液能够用于通过I.M或I.V途径的注射给予。
实施例12
在容器中，通过将10％卡必醇与2％苄醇一起加入到50％的预先加热并冷却的水并充分搅拌而制备包含浓度为7.5％的双氯芬酸钠的溶液。如果需要，通过Tris缓冲液或任何其他合适的缓冲液如磷酸钠或磷酸钾缓冲液或乙酸钠缓冲液将pH调节于所期望的范围内。进一步用水稀释溶液至所配制的体积。无菌过滤或最终灭菌最终体积的溶液。通过使用0.22μm滤膜实施过滤。
实施例13
将水在合适的容器中加热并冷却到室温。在容器中取入50％的水，并与5％的卡必醇和4％的苄醇混合。恒定搅拌下向混合物中加入7.5％的双氯芬酸钠，随后加入如合适的缓冲剂如Tris缓冲液/磷酸盐缓冲液如磷酸钠或碱化剂如NaOH以将溶液pH的调节直至所需的7.5-9的范围。用足量的水进一步稀释溶液直至高达在1ml中75mg的所需浓度。在恒定的氮气吹扫下进行实施这个过程。用0.22μm过滤器无菌过滤最终组合物。最后得到的液体装入安瓿瓶或多剂量小药瓶中。
该所制备的溶液包含约9％的非水性溶液和91％的水性溶液。
类似地，通过如上述实施例中给出的相同方法与步骤制备制剂No.14和15。对于制剂15，粘度经过测定为在30℃下3.40cps。
实施例14
类似地，除了存在苄醇、碱化剂或缓冲剂如Tris缓冲液或磷酸盐缓冲液如磷酸二氢钠或磷酸氢二钠或磷酸钾缓冲剂和螯合剂之外，用包含不同浓度的其他赋形剂如抗氧化剂焦亚磷酸钠对稳定清澈溶液进行卡必醇和苄醇范围优化之后，为双氯芬酸钠溶液制备了另外的制剂。
除了存在苄醇、碱化剂或缓冲剂和螯合剂之外，通过包含不同浓度的其他赋形剂如抗氧化剂焦亚磷酸钠制备了双氯芬酸制剂。所有的制剂都是透明而稳定的(表3)。
表3：在3.75％和7.5％的双氯芬酸钠制备品中使用焦亚硫酸钠和EDTA的制剂：
在上述制剂33至43中，按照0.01％-1％的不同浓度加入作为抗氧化剂的焦亚硫酸钠。制剂33在30℃具有的粘度为约1.25cps，用作注射剂是理想的。
为了制备以上表3中给出的制剂，在合适容器中将水加热至80至85℃。在将其冷却至室温后，将40％的水与浓度范围为5％至30％、最适宜为20％的卡必醇和2％的苄醇混合。随后将3.75％或7.5％的双氯芬酸钠在适当搅拌下加入该溶液中。在溶解双氯芬酸钠后，该溶液与分别为0.01％、0.2％、0.3％、0.5％、0.75％和1％的不同浓度的焦亚硫酸钠共混。可选地加入约0％(制剂33至35)、0.01％(制剂37)至0.05％(制剂36、38至41)的EDTA作为螯合剂以防止金属离子杂质进入溶液中并使溶液更长时间的稳定存储。然后将其进一步用足量的剩余水量稀释以获得稳定的溶液。如果需要，也可以加入缓冲剂如磷酸盐缓冲剂(磷酸钠)或碱化剂如1M氢氧化钠溶液将pH值调节于7.5至9之间、优选8至8.6之间的所需范围。此溶液经过无菌过滤和灭菌以防止内毒素生长并在恒定氮气吹扫下除去氧而使制备的溶液能够制成可用于填充到安瓿瓶和多剂量小药瓶中。所制备的溶液是清澈并稳定的。所获得的溶液包含37.5mg/mL或75mg/mL的双氯芬酸钠，可以装入1-3mL的安瓿瓶中并可以用作通过I.M或I.V途径给予的注射溶液。
发现上述批次据在依据ICH指南保持用于稳定性研究时是稳定的。为分析测试和相对杂质测试进行测试。对于所制备的批次获得了令人满意的结果，并且基于由上述实施例获得的最好结果选择最终组合物。
实施例15
进行其他试验以制备包含与其他抗炎剂、镇痛剂和/或解热剂组合的双氯芬酸的制剂。以下表(4-5)提及了扑热息痛(制剂44)和盐酸双环胺(制剂45)与双氯芬酸组合的水性制剂。
类似地，可以加入具有不同双氯芬酸浓度、其不同盐或其游离酸和多种抗氧化剂的不同组合物。可以通过熟练的化学家实施这些试验以制备双氯芬酸钠以及与相似的NSAID如扑热息痛(制剂44)和盐酸双环胺(制剂45)组合的上述水性溶液。除了苄醇之外，抗氧化剂如对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、邻乙汞硫基苯酸钠、硫代甘油、抗坏血酸棕榈酸酯、混合的生育酚成分、BHT、BHA也可以用于制备所有可能剂型的双氯芬酸盐卡必醇溶液。在此制备中，熟练的化学家能够使用范围为5％至50％的卡必醇和范围为0至10％苄醇来制备具有为其所需浓度的上述防腐剂的溶液。
表4：扑热息痛75mg+双氯芬酸钠25mg/mL注射液的组合物：
序号 成分 用量/mL
1 扑热息痛 75mg
2 双氯芬酸钠 25mg
3 苄醇 2％
4 卡必醇 40％
5 EDTA 0.02％
6 焦亚硫酸钠 0.2％
7 氢氧化钠1M (调节pH)
8 注射用水 q.s
在合适的容器中，将EDTA钠和焦亚硫酸钠溶解于WFI中并在搅拌下溶解于另一个烧瓶中，加入溶度2.5％的双氯芬酸钠和浓度7.5％的扑热息痛并加入40％的卡必醇，充分搅拌直到API得到充分溶解，随后将两种溶液混合并加入苄醇。如果需要，通过合适的缓冲剂如1M氢氧化钠和可选的可以使用的其他碱化剂如Tris缓冲液或磷酸盐缓冲液将溶液的pH调节于所需的范围。此溶液的pH值碱性调节至8.7(可接受范围7.5至9)。通过足量的WFI进一步稀释溶液直至最终体积。最终体积的溶液经过无菌消毒并在连续氮气保护覆盖层下倾倒入不同填充体积的安瓿瓶和多剂量药瓶中。该所制备的溶液包含约40％的非水性溶液和60％的水性溶液。溶液的粘度在30℃为约3.7cps。
发现盐酸双环胺的溶解度为：在5mL的卡必醇中约100mg，在0.3mL苄醇中100mg和在2.5mL注射用水中100mg。该溶解度曲线可以有益于按照双氯芬酸钠50mg+盐酸双环胺20mg与双氯芬酸钠组合配制此API，以0.5mL、1mL、2mL溶液填充于合适的安瓿瓶中。
表5：双氯芬酸钠50mg+HCl双环胺20mg/mL注射液的组合物：
序号 成分 用量/mL
1 双氯芬酸钠 50mg(5％)
2 HCl双环胺 20mg(2％)
3 卡必醇 50％
4 注射用水 q.s
在合适的容器中，通过加入50％卡必醇制备包含浓度为5％的双氯芬酸钠的溶液，在注射用水中溶解2％盐酸双环胺并充分搅拌直到API充分溶解，加入焦亚硫酸钠并混合双氯芬酸钠和双环胺溶液，加入苄醇。通过加入合适的缓冲剂如氢氧化钠和可选的其他碱化剂如Tris缓冲液或磷酸盐缓冲液而将溶液pH值调节于接近7.5，即中和至6.84的所需范围。通过足量的WFI将溶液进一步稀释直至最终体积。最终体积的溶液经过无菌灭菌并根据医师所需在连续氮保护层覆盖下倾入1mL体积容量或0.5mL或2mL容量的安瓿瓶中。也发现溶液的粘度在30℃为约4.74cps，对于注射剂是理想的。
该所制备的溶液包含约50％的非水性溶液和50％的水性溶液。这种制剂能够用于成人中肠道、胆道和输尿管、痉挛性痛经所致的急性绞痛和疼痛的治疗。
实施例16：药代动力学研究
针对另一市售双氯芬酸组合物DYNAPAR AQ(Troika印度专利231479；US同族20080153914)将其用作参比物实施根据本发明制备的产品(在本文中称为“本发明/测试的产品”)的药代动力学研究。用作参比产品的DYNAPAR AQ包含双氯芬酸(75mg)、四氢呋喃聚乙二醇醚和苄醇。根据本发明(测试产品)制备的样品具有以下组成：双氯芬酸钠：7.5％(即，75mg)，卡必醇：20％，苄醇：2％，pH值：7.5至9.0。在临床研究中心(ClinicalResearch Centre)进行生物等效性研究。
对于测试制剂和参比制剂，平均Cmax和Tmax分别为2219.1498±962.7785ng/mL，1790.4493±973.7963ng/mL和0.6250±0.2516h，0.7350±0.3283h。对于测试制剂和参比制剂，观察的0至最后可测定时间点“t”的AUC值分别为4620.6682±1106.9752ng.h/mL和3896.7670±988.0809ng.h/mL。对于测试制剂和参比制剂，0至无穷大的平均AUC分别为4800.2394±1106.9752ng.h/mL和4165.6212±1128.9737ng.h/mL。
结果提示，Cmax：本发明产品在血液中可利用的最大浓度高于市售产品；而Tmax：本发明药物在血液中达到最大浓度的时间短于市售产品。而对于测试产品0至无穷大和0至时间点t的AUC表明药物的最大浓度在血浆中是有效可用的，并且它也显示出具有比市售产品更好药物吸收程度和速率。在所制备的可注射剂中观察到的Cmax发现是安全的，并且并不会超过毒性水平。发现比目前可用产品更好。所制备的注射剂达到药物最大血浆浓度的时间(Tmax)小于当前可用的产品，这表明本测试产品在短时间内是有效的。因此，本发明产品的药效发作比市售产品更迅速。这表明，当通过肌内途径给予时，相比于市售产品，本研究的产品表现出快速渗透和更好吸收。
因此，这表明，相比于当前可用品牌，在双氯芬酸钠可注射制剂中使用所述范围的卡必醇提供更好的药代动力学曲线，并随着快速起效产生有效药理活性。通过本发明的注射剂，药物的生物利用度更高。这表明使用卡必醇是有利的。
以下给出的下列数据(表6-表8)通过平均血浆浓度vs时间曲线为参比市售(R)产品和测试(T)产品提供了药代动力学研究的参数的信息：
表6：75mg/1mL双氯芬酸钠注射液的药代动力学参数
(参比/市售产品)
表7：75mg/1mL双氯芬酸钠注射液的药代动力学参数
(本发明产品)
表8：75mg/1mL双氯芬酸钠注射液参数的平均值对比
(本发明产品vs参比产品)

Claims (18)

1.一种组合物，在至少0.5ml的溶液中包含25-200mg的双氯芬酸或其盐、5％-50％(wt/v)的卡必醇与作为主要溶剂的水的组合。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中双氯芬酸盐选自双氯芬酸钠、双氯芬酸钾、双氯芬酸二乙胺、双氯芬酸二乙醇胺或双氯芬酸β-二甲基氨基乙醇。
3.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物可选地包含苄醇。
4.根据权利要求3所述组合物，其中苄醇的浓度不超过3％。
5.根据权利要求1所述组合物，其中所述组合物还包含溶剂/助溶剂和防腐剂。
6.根据权利要求5所述组合物，其中所述溶剂/助溶剂和防腐剂选自由以下组成的组：醇类、对羟基苯甲酸酯类、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、丙二醇、乙汞硫代水杨酸钠、甘油和硫代甘油或它们的组合、抗坏血酸棕榈酸酯、抗坏血酸盐、生育酚α、α-生育酚琥珀酸氢盐和生育酚衍生物的混合物、巯基乙酸钠。
7.根据权利要求1所述的组合物，其中所述防腐剂是焦亚硫酸钠并且以0.1％-1％之间的浓度存在。
8.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物可选地包含选自由以下组成的组的螯合剂：EDTA(乙二胺四乙酸)钠、EDTA二钠、EDTA钙二钠、钙维塞胺Na、钙立醇、DTPA(二亚乙基三胺五乙酸)。
9.根据权利要求8所述的组合物，其中所使用的螯合剂的量为0.01％-0.05％之间。
10.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述组合物制备成用于给予的单位剂量推注注射剂或多剂量药瓶。
11.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述组合物制备于1-5mL、优选1-3mL的溶液中并可以在使用之前进一步稀释。
12.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述组合物在1ml的溶液中包含25-200mg双氯芬酸或其盐、5％-50％(wt/v)的卡必醇与作为主要溶剂的水的组合。
13.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述组合物的pH为7.5-9.0之间。
14.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物进一步包含治疗有效量的选自抗炎剂、镇痛剂和/或解热剂的其他药物活性成分。
15.根据权利要求15所述的组合物，其中所述组合物在30℃具有约1-约5cps之间的粘度。
16.一种制备包含25mg-200mg双氯芬酸或其盐和5％-50％(wt/v)卡必醇与作为主要溶剂的水的组合的组合物的方法，所述方法包括：
a.通过将30％-50％的水加入到5％-50％的卡必醇中制备卡必醇的水溶液；
b.在氮气氛下采用恒定搅拌在所述水溶液中加入双氯芬酸；
c.将所述溶液的pH调节于7.5-9.0的范围内；和
d.稀释所述溶液以在所述溶液中获得期望浓度的双氯芬酸。
17.一种治疗或预防以下的方法：疼痛和/或炎症如头痛、咽喉痛，各种肌肉骨骼和关节病症如类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊柱炎，关节周边病症如滑囊炎和肌腱炎，软组织病症如扭伤和拉伤，疼痛病症如肾绞痛、急性痛风、痛经、偏头痛和一些外科手术的疼痛，在光化性角化病和发烧的管理中，手术后疼痛，用于幼年特发性关节炎，急性术后疼痛，术中瞳孔缩小，用于治疗手术后炎症，全髋关节置换的关节造形术的疼痛控制，所述方法使用包含25mg-200mg/mL的双氯芬酸或其盐和5％-50％(wt/v)卡必醇与作为主要溶剂的水的组合的组合物。
18.包含25mg-200mg/mL双氯芬酸或其盐和5％-50％(v/v)卡必醇与作为主要溶剂的水的组合的组合物用于治疗或预防以下的用途：术后疼痛、滑囊炎、扭伤和拉伤、肌腱炎、与肌肉骨骼和关节病症相关的疼痛和炎症、急性痛风、痛经、肾绞痛、类风湿性关节炎和用于手术之后或手术过程期间治疗炎症、全髋关节置换的关节造形术的疼痛控制。
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