KR101730284B1

KR101730284B1 - 디클로페낙 조성물

Info

Publication number: KR101730284B1
Application number: KR1020157017781A
Authority: KR
Inventors: 디네시 샨틸랄 파텔; 사친 디네시 파텔; 샤시칸트 프랍훈다스 쿠라니; 매드하브랄 고빈드랄 파텔
Original assignee: 테미스 메디케어 리미티드
Priority date: 2012-12-28
Filing date: 2013-12-27
Publication date: 2017-04-25
Also published as: IL239395A0; UA114123C2; EP2938325A1; MX2015008369A; PH12015501479B1; JP2016508139A; MA38292A1; PH12015501479A1; WO2014102824A8; CL2015001869A1; EA035079B1; PE20151208A1; HUE045030T2; WO2014102824A1; EA201591230A1; BR112015015699A2; EP2938325B1; US20140187635A1; BR112015015699B1; ZA201504258B

Abstract

본 발명은, 디클로페낙 및 이의 염을 포함하는 조성물에 관한 것이고, 디클로페낙 또는 이의 염이 25 내지 200 mg의 양으로 존재한다. 상기 조성물은, 근육 내, 정맥 내 경로를 통한 비경구 투여를 위한; 또한 경구, 진피(dermal), 피하, 피부(cutaneous), 코의, 안구의 점안액, 직장의 좌약으로서, 질의 좌약, 관절 내, 및 귀의 전달을 위해 적절하다. 본 발명은, 디클로페낙 및 그 밖의 약물의 조합을 포함하는 조성물을 또한 제공한다. 본 발명은 추가적으로 상기 조성물을 제조하기 위한 방법을 제공한다.

Description

디클로페낙 조성물{DICLOFENAC COMPOSITION}

본 발명의 분야

본 발명은, 디클로페낙(Diclofenac) 및 이의 염을 포함하는 조성물에 관한 것이다. 특히, 본 발명은, 근육 내, 정맥 내 경로를 통한 비경구 투여를 위한; 또한 경구, 진피(dermal), 피하, 피부(cutaneous), 코의, 안구의 점안액, 직장의 좌약으로서, 질의 좌약(vaginal pessaries), 관절 내, 및 귀의 전달을 위한; 25 - 200 mg의 디클로페낙 또는 이의 염을 포함하는 조성물을 제공한다. 본 발명은, 디클로페낙 및 그 밖의 약물의 조합을 포함하는 조성물을 또한 제공한다. 본 발명은 추가적으로 상기 조성물을 제조하기 위한 방법을 제공한다.

본 발명의 배경

디클로페낙은 아릴알칸산 제제(arylalkanoic acid agents)의 구조적인 특징을 보유하고, 항-염증성, 진통성(analgesic), 및 해열성 활동(anti-pyretic activity)을 나타낸다. 디클로페낙은 비-스테로이드 항-염증성 약물(NSAIDs) 중에서 유일하고, 이는, 각각 리포옥시게나아제 경로, 프로스타글란딘 및 트롬복산의 감소된 생산을 결과적으로 나타낸 아리키돈산 방출, 류코트리엔 및 아라키돈산의 감소, 아리키돈산 시클로옥시게나아제 시스템의 저해를 위한 작용의 매커니즘을 소유한다(Martindale, 2002)(Diclofenac is unique among the non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) in that it possesses the mechanism of action for the inhibition of arachidonic acid cyclooxygenase system, lipooxygenase pathway, arachidonic acid release resulting in decreased production of prostaglandins and thromboxanes, leukotrienes and reduction of arachidonic acid, respectively).

디클로페낙의 염 둘 다, 즉, 디클로페낙 소듐 및 디클로페낙 포타슘 및 유사한 염은, 이들의 분자량을 제외하고 대부분 동일한 물리화학적 성질을 공유한다. 이는 또한 사용될 수 있고, 디에틸아민 염 또는 디에탄올아민 또는 베타-디메틸 아미노에탄올 염으로서 사용될 수 있다.

디클로페낙은 120 개의 다른 국가에서 이용할 수 있고, 아마도 전체 약물의 8 번째로 판매되는, 전세계에서 가장 널리 사용된 NSAIDs이다.

다양한 증상(conditions)에서 통증 및 염증의 경감을 위해 주로 사용된다(소듐 염 및 포타슘 염으로서): 류마티스 관절염, 골관절염 및 강직성 척추염과 같은 근골격 및 관절 질환, 점액낭염(bursitis) 및 건염(tendinitis)과 같은 관절 주위의 질환(peri-articular disorders), 염좌(sprains) 및 좌상(strains)과 같은 연조직 질환, 및 신산통(renal colic), 급성 통풍(acute gout), 월경곤란증(dysmenorrhoea), 편두통 및 몇몇의 외과적인 수술 후의 그 밖의 아픈 증상. 또한, 광선각화증 및 열의 관리를 위해 몇몇의 나라에서 사용되고 있다. 디클로페낙 소듐의 점안제는, 수술 또는 우연한 외상(accidental trauma) 후의 염증의 치료를 위해, 및 계절적인 알레르기 결막염(allergic conjunctivitis)의 증상 및 안구의 징후의 경감을 위해, 백내장 적출술(cataract extraction) 동안에, 수술 중의 축동(intra-operative miosis)의 예방을 위해 사용된다.

디클로페낙 소듐의 보통의 경구 또는 직장 투여량은 나눠진 투여량(divided doses)에서 매일 75 내지 150 mg이다. U.K.에서, 경로 또는 징후(indications)에 상관없이 최대 투여량은 매일 150 mg 이다; 그러나, U.S.A에서, 류마티스 관절염의 치료에서 매일 200 mg의 최대 경구 투여량이 가능하다. 디클로페낙 소듐의 변형된-방출 제제는 경구 사용을 위해 이용가능하다. 디클로페낙은 또한, 3 개월의 기간까지 단-기간 치료를 위해 분산가능한 제제로서 정제 형태로 유리 산(free acid)으로서 동등한 경구 투여량으로 제공되고 있다. 디클로페낙은 포타슘 염으로서 경구적으로 또한 제공된다. 포타슘 염의 투여량은, 또한, 발병(attack)의 첫 번째 징후에서 섭취된 50 mg의 초기 투여량으로 편두통의 치료에 사용되고, 추가적인 50 mg의 투여량은 증상이 지속된다면 2 시간 후에 섭취될 수도 있다. 만약 필요하다면 50 mg의 추가적인 투여량이 만약 증상이 지속된다면 2 시간 후에 더 섭취될 수도 있다. 50 mg의 추가적인 투여량이, 200 mg의 최대 하루 투여량에 대해 4 내지 6 시간 마다 복용될 수도 있다.

디클로페낙 소듐은, 하루에 75 mg의 투여량, 또는 심한 증상에서 필요로 한다면, 하루에 두 번 75 mg으로 둔부 근육(gluteal muscle) 내로 깊은 근육내 주사에 의해 제공될 수도 있다. 디클로페낙 소듐은, 글루코스에서 지속적인 또는 간헐적인 정맥내 주입으로서 제공될 수도 있다. 5 % 또는 염화나트륨 0.9 %(탄산수소 나트륨으로 이전에 둘 다 완충됨) 또는 볼루스 정맥 주사(bolus intravenous injection). 75 mg의 수술후의 페이드의 치료에 대해, 75 mg의 투여량이 볼루스 주사로서 또는 30 내지 120 분을 초과하여 제공될 수도 있다(For the treatment of postoperative paid a dose of 75 mg may be given over 30 to 120 minutes or as a bolus injection). 상기 투여량은 필요하다면 4 내지 6 시간 후에 한번 반복될 수도 있다. 수술 후의 통증을 예방하기 위해, 초기 투여량으로서 25 to 50 mg 디클로페낙 소듐은, 15 내지 60 분 이상의 수술 후에 제공되고, 매일 최대 150 mg으로 5 mg/시간으로 제공될 수도 있다. 대안적으로(Alternatively), 상기 초기 투여량은, 5 내지 60 초 이상의 볼루스 주사로서 제공된 다음에, 상기 최대 일일 투여량까지 추가적인 주사에 의해 제공될 수도 있다; 이는, 상기 전체 투여량이 150 mg의 최대 일일 투여량을 초과하지 않을지라도, 만약 필요하다면 4 내지 6 시간 후에 반복될 수도 있다. 비경구 사용을 위해 권고된 최대 기간은 2 일이다. 디클로페낙은 또한, 만약 필요하다면 30 분 후에 한 번 반복된 75 mg의 투여량으로 신상통에 근육내 사용된다(Martindale, 36^th edition).

통상적으로 제형화된 디클로페낙 소듐 주사는, 근육내 투여로 제한된다. 이러한 제한은, 정맥내 안정성 프로파일의 결과로서가 아니라, 주로 상기 약물의 물리-화학적 특성(physico-chemical properties)으로 인하여 발생되고 있다. 디클로페낙의 소듐 염의 좋지 못한 수성 용해도는, 수성 및 유기 용액으로부터 결정화하기 위한 특히 높은 경향을 가진다. 적어도 25 mg/ml의 디클로페낙 소듐을 함유하는 물리적으로 안정된 용액은, 마크로골(Macrogols) 및 벤질 알코올과 같은, 강한 가용성 보조 용매(potent solubilizing co solvents)의 사용을 필요로 한다. 이러한 보조-용매는 적합하지 않은 정맥내 안정성 프로파일을 가지고, 정맥의 후유증(venous sequelae), 높은 용혈성 및 민감성과 연관되어 있다(Reed, K.W. et al, J. Par. Sci. Technol. 39 (2) (1985) 64-68).

게다가, 판매된 디클로페낙 생산물의 높은 pH 는, 디클로페낙 소듐을 용해성이 있게 만드는 것을 필요로 하고, 상기 제형의 고-삼투성 성질(hyper-osmolar nature)은, 근육 내에 투여된 경우에 상기 주사의 부위에 자주 경험되는 가벼운 통증(discomfort)에 기여한다.

게다가, 폴리프로필렌 글리콜과 같은 부형제는, 주사의 부위에서 통증을 유발하는 것으로 알려져 있다.

디클로페낙의 제형에서 변형에 대해 많은 노력이 있었다. 디클로페낙의 조성물에서 변형을 언급한 수많은 문서가 있다. 물에서 디클로페낙 소듐의 제한된 용해도로 인하여, 수많은 시도가 이를 용해시키도록 제조된 다음에 수많은 병리학적 조건에 대해 포유동물의 치료를 위해 투여되어 왔다.

US 4,614,741에서는, 근육내 투여를 위한, 비스콜레오(biscoleo), 이소프로필 미리스테이트(isopropyl myristate), 에틸 올레이트(ethyl oleate), 파마지 오일(castor oil), 참깨 오일(sesame oil), 땅콩 오일(arachis oil), 면실 오일(cottonseed oil), 아몬드 오일(almond oil), 올리브 오일(olive oil), 우각 오일(neatsfoot oil), 중성 오일(neutral oil) 및 옥수수 오일(maize oil)로 이루어진 군으로부터 선택된 10 내지 60 %의 현탁제에서 제조된, 디클로페낙 또는 디클로페낙 소듐과 같은 항-염증성 제제를 함유하는 주사가능한 데포(depot)를 개시하고 있다. 그러나, 이러한 현탁제의 사용은, 주사 부위에서 통증 또는 부기(swelling)를 유발하는, 통증 및 점성이 있는 주사를 제공한다.

US 4,711,906에서는, 정의된 양적 특성에서 프로필렌 글리콜 및 폴리에틸렌 글리콜의 혼합물을 함유하는, 디클로페낙의 수성, 안정성, 상대적으로 농축된 용액을 개시하고 있다. 상기 용액은 바람직하게, 리도카인과 같은 국부 마취약 및 안정화제와 같은 환원제를 함유한다. 그러나, 폴리프로필렌 글리콜의 사용은 주사를 고통스럽게 하고, 리도카인은 이러한 통증성 투여를 경감시키기 위해 추가된다.

US 2005/0238674 A1에서는, 근육내 및 정맥내 투여를 위해, (a) 디클로페낙 또는 약제학적으로 허용가능한 디클로페낙 염 및 시클로덱스트린, 또는 (b) 디클로페낙 또는 약제학적으로 허용가능한 디클로페낙 염 및 시클로덱스트린의 포접 복합체(inclusion complex), 또는 (a) 또는 (b)의 혼합물을 포함하는 안정한 주사가능한 조성물을 개시하고 있다. 상기 용액은, 디클로페낙 또는 디클로페낙 염, 시클로덱스트린, 및 모노티오글리세롤(Monothioglycerol), 또는 에틸렌 디아민 테트라-아세트산 및 N-아세틸-시스테인의 조합으로부터 선택된 항산화제를 함유한다. 시클로덱스트린의 제거가 신장의 면역 반응이 제대로 발휘하지 못하는 환자(enal compromised patient)에게 문제점인 것으로 관찰되었다.

US 5,389,681에서는, 디클로페낙 염 및 N-아세틸시스테인 또는 글루타티온과 결합된 에틸 락테이트와 같은, 안정화제를 포함하는 살균가능한 비경구 용액 또는 형태에서 약제학적 조성물을 개시하고 있다. 글루타티온은 아미노산의 선택된 유도체이고, 이는 이렇게 함으로써 주사의 기본적인 비용을 증가시킨다.

US 5,283,067에서는, 디클로페낙 염의 비경구 투여를 위한 안정한, 수성 현탁액의 제조를 위해 적합한 동결건조된 건조 제형을 개시하고 있다. 상기 건조 제형은, 디클로페낙의 약제학적으로 허용가능하고 미분화된 염 및 임의적으로 약제학적으로 허용가능한 아쥬반트를 함유한다.

US 2011/0275717 A1에서는, 디클로페낙의 약제학적으로 허용가능한 염, 히드록실 지방산의 적어도 하나의 폴리옥시알킬렌 에스테르, 물, 및 임의적으로, 보조-용매를 포함하는 약제학적 제형을 개시하고 있다. 이러한 조성물은 지방산 유도체의 사용을 제한을 가지고 특수한 담체(special carriers)를 필요로 한다.

US 5679660 A에서는, 디클로페낙 또는 이의 염 및 2-히드록시프로필 베타-시클로덱스트린을 포함하는 주사가능한 약제학적 또는 수의학의 조성물, 25 mg/ml의 디클로페낙의 바람직한 농도와, 디클로페낙 또는 이의 염 및 2-히드록시프로필 베타-시클로덱스트린의 포접 복합체를 제조하는 방법을 개시하고 있다. 이러한 방법으로 제조된 주사의 부피는 IM 제형(IM dosage form)으로서 고통스러울 수 있는, 75 mg/3 ml 디클로페낙을 함유한다. 베타 시클로덱스트린의 사용은, IV 투여를 위해 항상 제기되는 독성 문제점을 가진다.

US20080153914 에서는, 글루코푸롤(Glycofurol)에서 디클로페낙의 물-가용성 염의 주사가능한 제형을 개시하고 있다. 그러나 글루코푸롤은 조직 자극물(tissue irritant)로서 알려져 있다.

디클로페낙 주사 제형 및 이의 제조가 여전히 도전적인 업무임을 상기에 언급된 상세한 내용으로부터 분명하다. 의학적으로 유용하고, 이롭고 경제적인 조성물의 지속적인 필요성이 있다. 동일한 것은, 비용이 더 저렴한 첨가제를 사용하여, 단순하고 경제적인 제조 공정을 발견하고, 어떠한 불편함을 유발하지 않고 생리학적으로 환자에게 여전히 이롭도록, 단순한 공정을 발견하기 위한 발명자에게 동기를 부여한다.

본 발명의 목적

디클로페낙 또는 이의 염을 포함하는 경제적이고 생리학적으로 유효한 조성물을 제공하는 것이 본 발명의 목적이다.

본 발명의 또 다른 목적은, 투여의 근육내 또는 정맥내, 경구, 진피 경로를 통한 다수의 경로를 통해 제공되기 위해 적합한 디클로페낙을 포함하는 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은, 그 밖의 항-염증성, 진통성, 및/또는 해열성 제제(anti-inflammatory, analgesic, and/ or anti-pyretic agent)와 함께, 디클로페낙 또는 이의 염을 포함하는 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은, 자극하거나 통증이 없고, 용혈을 일으키지 않는 디클로페낙의 환자에게 순응하는 수성 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은, 보다 적은 독성 및 보다 많은 생물학적 이용가능성을 가지는 디클로페낙을 포함하는 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명의 요약

본 발명은, 디클로페낙 또는 이의 염의 치료학적 유효량을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 본 발명은 또한, 항-염증성, 진통성, 및/또는 해열성 제제로부터 선택된 그 밖의 약제학적 유효 성분과 함께 디클로페낙을 포함하는 조성물을 제공한다. 특히, 본 발명은, 주된 용매로서 물과 디클로페낙 소듐 및 트랜스큐톨(Transcutol)을 포함하는 조성물을 제공한다.

실시형태에서, 상기 조성물은 25 내지 200 mg의 양으로 디클로페낙 또는 이의 염을 포함한다. 디클로페낙 염은, 디클로페낙 소듐, 디클로페낙 포타슘, 디클로페낙 디에틸아민, 디클로페낙 디에탄올아민 또는 디클로페낙 베타-디메틸 아미노에탄올로부터 선택된 것이다.

다른 실시형태에서, 상기 조성물에서 트랜스큐톨의 양은 5 내지 50 %(w/v) 이다.

다른 실시형태에서, 본 조성물은 용매/보조-용매(co-solvents) 및 보존제를 포함한다. 상기 용매/보조-용매 및 보존제는, 알코올, 파라벤, 소듐 메타비설페이트(sodium metabisulphite), 소듐 비설파이트(sodium bisulphate), 소듐 설페이트(sodium sulphite), 프로필렌 글리콜, 티오메로살(thiomerosal), 글리세롤 및 티오글리세롤 또는 이의 조합, 아스코르빌 팔미테이트(ascorbyl palmitate), 아스코르베이트(ascorbate), 토코페롤 알파, 알파-토코페롤 히드로겐 숙시네이트(alpha-tocopherol hydrogen succinate) 및 토코페릴 유도체의 혼합물, 티오글리콜레이트 소듐으로부터 선택될 수도 있지만, 이로 제한되지 않는다.

다른 실시형태에서, 상기 조성물에서 보존제 소듐 메타비설페이트의 양은 0.1 내지 1 % 이다.

다른 실시형태에서, 상기 조성물은, 많아야 3 %의 벤질 알코올을 포함한다.

다른 실시형태에서, 상기 조성물은 킬레이트제를 또한 포함한다. 상기 킬레이트제는, 소듐 EDTA(에틸렌디아민테트라 아세트산), 디소듐 EDTA, 칼슘 디소듐 EDTA(Calcium disodium EDTA), 칼슘 베르세타미드 Na(Calcium versetamide Na), 칼테리돌, DTPA(디에틸렌트리아민펜타 아세트산)로부터 선택될 수도 있지만, 이로 제한되지 않는다. 상기 사용된 킬레이트제의 양은 0.01 내지 0.05 %이다.

다른 실시형태에서, 상기 조성물은 7.5 내지 9.0 사이의 pH 수치를 가진다.

다른 실시형태에서, 상기 조성물은 30 ℃에서 약 1 내지 약 5 cps 사이의 점도를 가진다.

다른 실시형태에서, 본 발명은, 적어도 0.5 ml 용액에서, 25 내지 200 mg의 디클로페낙 또는 이의 염 및 트랜스큐톨 5 내지 50 %(w/v)를 포함하는 조성물을 제공한다(the invention provides a composition comprising 25 - 200 mg of Diclofenac or salts thereof and transcutol between 5 - 50 % (w/v) in at least 0.5 ml solution). 상기 조성물은 희석될 수도 있고, 앰플(ampoules) 또는 다회 투여 바이알(multi dose vials)에서 1 내지 20 ml 용액 부피로서 충진될 수도 있다. 바람직한 실시형태에서, 상기 조성물은, 1 내지 5 ml의 용액 및 보다 바람직하게 1 내지 3 ml의 용액으로 제조된다.

다른 실시형태에서, 본 발명은, 1 ml의 용액에서 주된 용매로서 물과 함께, 트랜스큐톨 5 내지 50 %에 디클로페낙 소듐 25 내지 200 mg을 포함하는 주사가능한 수성 조성물을 제공한다(the invention provides an injectable aqueous composition comprising 25-200 mg of Diclofenac Sodium in 5- 50 % of Transcutol in combination with water as a principal solvent in 1ml of solution).

다른 실시형태에서, 상기 조성물은, 주입 액체(infusion liquid)와 안전하게 희석됨으로써 주입 백/병(infusion bags/bottles)에 첨가될 수도 있다.

다른 측면에서, 본 발명은, 디클로페낙 소듐 25 내지 200 mg 및 트랜스큐톨 5 내지 50 %를 포함하는 수성 조성물의 제조를 위한 방법을 제공한다. 상기 방법은, 트랜스큐톨 5 내지 50 %에 물 30 내지 50 %를 첨가함으로써 트랜스큐톨 수용액을 제조하고; 질소 대기 하에서 일정한 교반과 함께 상기 수용액에서 디클로페낙을 첨가하고; 7.5 내지 9.0의 범위에서 상기 용액의 pH를 조절하고; 및 디클로페낙의 원하는 농도를 수득하기 위해 상기 용액을 희석하는 것을 포함한다.

다른 측면에서, 본 발명은, 류마티스 관절염과 같은 다양한 근골격 및 관절 질환, 골관절염, 강직성 척추염, 점액낭염 및 건염과 같은 관절 주위의 질환, 염좌 및 좌상과 같은 연조직 질환, 신산통, 급성 통풍, 월경곤란증, 편두통 및 광선각화증 및 열의 관리에서, 몇몇의 외과적인 수술과 같은 아픈 증상, 소아 특발성 관절염에 대한, 수술후 통증, 급성 수술후 통증, 수술 후의 염증의 치료를 위한, 수술중의 축동과 같은 디클로페낙 소듐의 조성물과 유용할 수도 있는 생리학적 질환/질병의 치료 또는 예방을 위한 방법을 제공한다(the invention provides a method for treatment or prevention of physiological disorders/disease that may be benefited with the composition of Diclofenac Sodium such as various musculoskeletal and joint disorders like rheumatoid arthritis, osteoarthritis, ankylosing spondylitis, peri-articular disorders like bursitis and tendinitis, soft tissue disorders like sprains and strains, painful condition such as renal colic, acute gout, dysmenorrhoea, migraine and some surgical procedures, in management of actinic keratosis and fever, post operative pain, for juvenile idiopathic arthritis, acute postoperative pain, intra-operative miosis, for treatment of inflammation after surgery).

여전히 다른 측면에서, 본 발명은, 두통, 인두염, 류마티스 관절염과 같은 다양한 근골격 및 관절 질환, 골관절염, 강직성 척추염, 점액낭염 및 건염과 같은 관절 주위의 질환, 염좌 및 좌상과 같은 연조직 질환, 신산통, 급성 통풍, 월경곤란증, 편두통 및 광선각화증 및 열의 관리에서, 몇몇의 외과적인 수술과 같은 아픈 증상, 소아 특발성 관절염에 대한, 수술후 통증, 급성 수술후 통증, 수술 후의 염증의 치료를 위한, 수술중의 축동, 인공 관절 전치환술의 통증 조절의 치료 또는 예방을 위해, 주된 용매로서 물과 함께 디클로페낙 25 mg 내지 200 mg 및 트랜스큐톨 5 내지 50 % (wt/v)을 포함하는 조성물의 용도를 제공한다.

본 발명의 상세한 설명

본 발명은 디클로페낙 또는 이의 염을 포함하는 조성물을 제공한다. 디클로페낙 염은, 디클로페낙 소듐, 디클로페낙 포타슘, 디클로페낙 디에틸아민, 디클로페낙 디에탄올아민 또는 디클로페낙 베타-디메틸 아미노에탄올로부터 선택된 것이다. 통상적으로 제형화된 디클로페낙 소듐 주사는 근육내 투여로 제한된다. 이러한 제한은, 정맥 내 안정성 프라파일의 결과가 아닌, 주로 상기 약물의 물리-화학적 특성으로 인하여 발생한다. 디클로페낙의 상기 소듐 염의 좋지 못한 수성 용해도는, 수성 및 유기 용액으로부터 결정화를 위한 특히 높은 경향을 가진다. 본 발명은, 다수의 경로에 의해 투여되도록 적합한 수성의 조성물에서 디클로페낙 또는 이의 염의 치료학적 유효량을 제공한다.

특히, 본 발명은, IM/IV 경로를 통한 비경구를 위한 25 내지 200 mg의 농도로 디클로페낙 소듐을 포함하고, 안구의, 진피의, 귀의, 경구 및 그 밖의 조제물을 위한 적합한 변형을 가지는 동일한 액체를 사용하는 조성물을 제공한다. 상기 조성물은 디클로페낙 소듐 및 트랜스큐톨을 포함한다. 디클로페낙 소듐의 양은, 0.5 내지 20 ml 용액, 바람직하게는 1 내지 5 ml 용액, 및 보다 바람직하게는 1 내지 3 ml 용액에서 25 내지 200 mg 사이로 다양하다.

다른 실시형태에서, 상기 조성물은 트랜스큐톨을 포함한다. 비-제한적인 실시형태에 따라, 사용된 트랜스큐톨의 농도는 5 내지 50 % (w/v)사이이다. 트랜스큐톨은 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르이다. 트랜스큐톨은 치료학적 적용을 위한 자극 또는 통증을 포함하는 어떠한 독성 관련된 문제를 유발하지 않는 것으로 알려지지 않았다. 글리코푸롤과 같은 디클로페낙 소듐 조성물을 제조하기 위해 사용된 다른 부형제가 조직 자극물(tissue irritant)로서 알려져 있는 반면에, 크레모포어 EL(Cremophor EL)은, 주사된 때에 히스타민 생산을 일으키는 이의 경향으로 인하여, 과민성 쇼크를 일으키는 것으로 알려져 있다. 이의 사용을 위해 인간에서 트랜스큐톨의 안정성 프로파일은, 철저하게 연구되어 왔다. IV 경로를 통해 랫에서 이의 LD₅₀은 4 g/kg이고, 복강 내: 마우스 LD₅₀는 2300 mg/kg이고, 피하 : 마우스 5500 μl/kg, 정맥 내 : 마우스 4300 μl/kg, LD₅₀; 정맥 내 : 개 3 ml/kg LD₅₀; 정맥 내 : 토끼 2500 μl/kg, LD₅₀; 눈 : 토끼 500 mg이다. 트랜스큐톨은 물과 혼합성의 무색 및 투명한 액체로서 존재한다(Transcutol occurs as colorless and transparent liquid well miscible with water). 본 발명에서, 99 % 이상, 보다 바람직하게 더 높은 99.7 % 및 대부분 바람직하게 99.9 % 이상의 순도를 가지는 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르를 사용하는 것이 바람직하다.

트랜스큐톨의 밀도는 0.988이다. 트랜스큐톨은 본 발명의 조성물의 점도를 보다 적게 만든다. 주사된 경우에 포유동물에서 약물의 보다 나은 흡수의 장점을 증진시키고 제공하고, 이런 이유로 의도된 목적을 위한 보다 나은 약물학적 효과를 가진다. 본 발명에 따라 제조된 조성물은 30 ℃에서 약 1 내지 약 5 cps의 점도를 가진다. 상기 제조된 디클로페낙 주사 조성물은 주사되기 쉽고, 내부의 근육으로 투여된 경우에, 낮은 압력을 제공한다. 의료 기사(health worker)에 의해 상기 조직 내로 투여되면서 쉽게 투여될 수 있고, 그렇게 함으로써 보다 낮은 통증 및 보다 낮은 압력을 유발한다. 또한, 트랜스큐톨이 상기 투여된 투여량에서 보다 낮은 독성을 제공하고, 해부학상 또는 생리학적으로 영향을 미치거나 또는 어떠한 원인 없이 안전한 것으로 관찰됨이 테스트되었다.

몇몇의 실시형태에서, 본 발명은, 추가적인 부형제, 예를 들어, 보존제를 포함하는 조성물을 제공한다. 다른 실시형태에서, 상기 조성물은, 1 내지 15 %의 범위에서 농도로 벤질 알코올을 포함한다. 바람직한 실시형태에서, 벤질 알코올은 1 내지 3 % 사이로 사용된다. 그 밖의 사용된 보존제는, 소듐 메타비설페이트(sodium metabisulphite)[0.1-1 %], 에탄올, 클로로부탄올[0.5 %], 메틸파라벤[0.1-0.18 %], 프로필파라벤[0.01-0.02 %]과 같은 파라벤, 소듐 비설페이트[0.02-0.66 %], 소듐 설페이트[0.05-0.2 %], 프로필렌 글리콜, 티오메로살(thiomerosal) < 또는 = [0.01 %], 글리세롤 및/또는 티오글리세롤이지만, 이로 제한되지 않고, 페놀[0.5 %], 클로로크레졸(chlorocresol)[0.1-0.3 %], 메틸 히드록시벤조에이트(methyl hydroxybenzoate)[0.1-0.2 % w/v], 아스코르빌 팔미테이트, 아스코르베이트[0.1-4.8 % w/v], 부틸 히드록시아니졸(butylated hydroxyanisole, BHA) 및 부틸 히드록시톨루엔(butylated hydroxytoluene, BHT)가 또한 첨가될 수 있다.

특정한 실시형태에서, 상기 조성물은, 티오글리세롤(thioglycerols), 아세틸 시스테인(acetyl cysteine), 부틸 히드록시아니졸(BHA) 및 부틸 히드록시톨루엔(BHT), 아스코르베이트(ascorbates), 아스코르빌 팔미테이트(ascorbyl palmitate), 메틸파라벤, 프로필파라벤, 티오메르살 및 혼합된 토코페릴 성분으로부터 선택된 항산화제를 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.

pH 는 디클로페낙 주사의 안정성을 유지하기 위해 중요하고, 이런 이유로 pH 는 적절한 완충제 및 알칼리화제(alkalizer)를 사용하여 pH 가 7.5 내지 9에서 유지된다. 상기 완충제는, 수산화 나트륨과 같은 알칼리 금속 수산화물, 수산화칼륨, 시트르산삼나트륨(tri sodium citrate), 모노소듐 포스페이트 염(monosodium phosphate salt) 또는 디소듐 포스페이트 염, 모노 또는 디 포타슘 포스페이트 염과 같은 포타슘 포스페이트 염, 소듐 아세테이트, 트리 완충용액으로부터 선택될 수도 있지만, 이로 제한되지 않고, 그 밖의 알칼리화제는 원하는 범위에서 pH를 조절하기 위해 사용된다.

상기 킬레이트제는, 보다 긴 지속 기간 동안 안정성을 유지하고, 금속성 불순물의 흔적을 킬레이트 화합물이 되도록 임의적으로 첨가될 수도 있다. 사용된 킬레이트제는, 소듐 EDTA(에틸렌 디아민 테트라 아세트산)[0.01- 0.2%], 디소듐 EDTA [0.01-0.11%], 칼슘 디소듐 EDTA [0.01-0.1%], 칼슘 베르세타미드 Na[2.84%], 칼테리돌[0.023%], DTPA(디에틸렌트리아민펜타 아세트산)[0.04-1.2%]이고, 이러한 것이 사용될 수 있다.

물은, 상이한 스트랭스(strength)에 대해 상이한 부피를 제공하도록 또는 이를 0.5 ml 또는 1 ml로 만들기 위해 충분한 양(quantity sufficient, q.s.)으로 상기 조성물에 첨가된다. 상기 주사가능한 조성물은 제균 공법 후에 앰플 및 바아알에 충진되고, 질소 블랭킷 하에 플러쉬된다(The injectable composition may be filled in ampoule and vials after aseptic filtration and flushed under nitrogen blanket). 상기 조성물은, 감마선 조사 또는 살균된 터미널(terminal sterilized)과 같은 적절한 방법 또는 무균성 여과에 의해 표준화될 수도 있다. 이렇게 형성된 상기 주사는 안정적이고, 의사의 필요에 따라 주입 액체에 적절하게 첨가되거나, 느린 볼루스 정맥 주사(slow bolus intravenous)로서 및 근육 내로 추가적인 희석 없이 또는 약물의 원하는 스트랭스를 수득하기 위해 주입 액체에서 추가적으로 희석될 수도 있다.

상기 조성물은, 그 밖의 항-염증성, 진통성 및/또는 해열성 제제와 같은 그 밖의 약제학적 유효 성분과 함께 디클로페낙을 또한 포함할 수도 있다.

본 발명은 수성 제형을 제공하고, 경구 경로를 통해 투여될 수도 있고, 염분, 글루코스, 덱스트로오스 또는 링거 용액으로 희석한 후에 주입액으로서 제공될 수도 있다. 상기 조성물은, 주입액에 첨가함으로써 또는 직접적으로 사용하기 위해 물과 희석될 수도 있거나, IM/IV 경로를 통해 주사될 수 있다. 이는 삼각근(deltoid muscles)에서 인간에게 제공될 수도 있다.

다른 측면에서, 본 발명은 디클로페낙 또는 이의 염을 포함하는 조성물을 제조하기 위한 방법을 제공한다. 소듐. 적절한 용기(vessel)에서, 2차 증류수(double distilled water)는 80 내지 85 ℃에서 이전에 가열되고, 실온에 둔다. 약 50 %의 상기 조성물 혼합물에서, 30 내지 50 % 범위의 양에서의 물은, 트랜스큐톨 5 내지 50 % 및 벤질 알코올 1 내지 15 %와 혼합된다. 이러한 혼합물에, 디클로페낙 소듐은, 질소 버블링(nitrogen bubbling) 하에서 일정한 교반과 함께 첨가된 다음에, 7.5 내지 9.0의 범위에서의 용액의 pH를 조절하기 위해, 트리스 완충용액 또는 알칼리화제 수산화나트륨(alkalizer sodium hydroxide)와 같은 적절한 완충제가 첨가된다. 상기 용액은 추가적으로, 디클로페낙 소듐의 원하는 최종 농도에 대해 원하는 부피로 2차 증류수의 충분한 양으로 희석된다. 상기 공정은, 산소의 최소량으로 레벨을 교체하기 위해 일정한 질소 플러싱 하에 진행된다(The process is carried under the constant nitrogen flushing to replace the level to minimum amount of the oxygen). 상기 최종 조성물은, 내독소(endotoxin)로부터 상기 조성물을 자유롭게 하기 위해, 0.22 미크론 필터를 사용하여 무균성으로 여과되거나, 말단에 멸균된다. 상기 주사는, ICH 안정 조건에서 유지된 40℃/75 % RH에서 6 개월 이상 동안 가속화된 조건에서 안정된다.

상기 용액은 질소 블랭킷 하에서 유지되고, 상기 용액의 강한 점도 하에서 안정되고, 사용자에게 우호적으로 주사가능한 작업자에 의해 사용하기 위해 바람직한 것으로 발견되었다(The solution is maintained under the nitrogen blanket and is stable under storage viscosity of the solution is found to be desirable for use by workers for user friendly injectables). 이러한 용액은 I.M 또는 I.V 사용을 위해 사용될 수 있다. 이러한 주사의 장점은, 판매된 제형과 비교된 바와 같이 보다 낮은 통증을 유발하는 것이다. 유사하게, 디클로페낙 소듐의 용액, 즉 25 mg, 37.5 mg, 50 mg, 100 mg, 150 mg, 175 mg 및 200 mg의 상이한 스트랭스(different strength)는 제공된 공정에 따라 0.5, 1 ml, 2 ml, 3 ml, 4 ml 5 ml 또는 이들의 다수의 투여량 당 제조되고, 포유동물에서 I.M 또는 I.V 경로를 통해 투여를 위해 주사가능한 액체로서 사용될 수도 있다.

본 발명에 따라 제조된 몇몇의 제형은 하기의 표 1 내지 2 및 실시예에서 제공되어 있다:

표 1a 내지 1g : 다양한 농도에서 디클로페낙 소듐을 사용하여 제조된 제형

[표 1a]

[표 1b]

[표 1c]

[표 1d]

[표 1e]

[표 1f]

[표 1g]

[표 2a]

표 1 및 2 에 제공된 디클로페낙 소듐의 상이한 농도의 용액은, 0.5 ml, 1 ml, 2 ml, 5 ml, 10 ml 및 20 ml 앰플의 부피로 충진될 수 있고, 의사에 의해 필요로 하는 치료학적 목적을 위한 다회 투여 바이알(multi dose vials) 내로 충전될 수 있다.

유사하게, 디클로페낙 소듐의 용액, 즉 25 mg/ml, 50 mg/ml, 100 mg/ml, 150 mg/ml, 175 mg/ml 및 200 mg/ml의 상이한 스트랭스(different strength)는 제공된 목적에 따라 제조된다. 이러한 용액은 상이한 부피로 충진됨으로써 포유동물에서 I.M 또는 I.V 경로를 따라 투여를 위해 주사가능한 액체로서 사용될 수도 있다.

[표 2b]

유사하게, 추가적인 제형은, 벤질 알코올, 알칼리화제 또는 완충용액 및 킬레이트제의 존재에 더하여 다양한 농도로 항산화제 소듐 메타비설페이트와 같은 추가적인 부형제에 의해 제조된다(표 3).

다른 측면에서, 본 발명은, 특정한 질병 및 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명의 조성물은, 병리 조건을 완화하거나 예방하기 위해 및 암 환자에서의 통증, 자발적인 통증(volunteer pain) 또는 비-자발적인 통증으로 인한, 수술로 인한 통증을 완화하기 위해, 골관절염, 관절 통증, 산통, 돌로 인해 유도된 신산통, 염좌 및 좌상과 같은 관절 통증과 관련된 통증으로 고통받는 환자에게 투여할 수도 있다. 상기 조성물은, 디클로페낙을 사용하여 개선된 치료된/예방될 수 있는 생리학적 질환에서 제공될 수도 있다.

본 발명은, 설명의 형태로 제공되었지만, 본 발명의 범위를 제한하기 위한 것으로 이해되지 않아야 하는, 하기의 실시예에 관하여 기재되어 있다. 디클로페낙 소듐 및 파라세타몰(Paracetamol) 또는 디클로페낙 소듐 및 디시클로민 HCl(Diclyclomine HCl)의 조합으로서, 디클로페낙 소듐에 대한 하기의 설명에서 구성된 용액은 주사가능하게 제조될 수도 있고, 물과 화합물 용액은 트랜스큐톨과 혼합한 후에 적절하게 변형될 수 있고, 연고, 젤 뿐만 아니라 경구 수송 시스템을 위한 연질 젤라틴 내로 이를 충진하기 위한 소수성 매트릭스를 사용하여 임의적으로 변형된 젤과 같은 적합한 투여 형태를 제조하기 위해 혼입될 수 있다. 플라스터를 위해, 거즈가 붙은 반창고, 스프레이, 찜질제, 연고, 도촬제, 정제, 시럽과 같은 경구 약물, 질 직장, 코에서 패치로 설하 필름 진피, 트랜스더말 용도를 제조하기 위해 용해하는 설하 구강 마우스 및 그 밖의 적절한 전달 시스템에 대한, 점안액, 점이액과 같은 다양한 투여량 형태를 제조하기 위해 또한 적절하게 변형된다(It is also suitably modified for preparing various dosage forms like ocular drops, ear drops, for plasters, adhesive bandages, sprays, poultice, balms, liniments, oral drug delivery like tablets, syrups, sublingual buccal mouth dissolving, for preparing the buccal films dermal, transdermal use in patches, nasal, vaginal rectal and for other suitable delivery systems).

실시예 1

적절한 용기에서, 상기 용액은, 이전에 끓고 냉각된 물 내로 50 % 트랜스큐톨 및 2 % 벤질 알코올의 첨가에 의해 7.5 %의 농도에서 디클로페낙 소듐을 포함하여 제조되고, 상기 API 가 잘 용해될 때까지 교반된다. 용액의 pH는, 트리스 완충용액와 같은 적합한 완충제, 소듐 포스페이트와 같은 포스페이트 완충용액 및 사용될 수 있는 수산화 나트륨과 같은 그 밖의 알칼리화제에 의해 필요로 한다면, 원하는 범위로 조절된다. 상기 용액은, 물의 충분한 양에 의해 최종 부피로 추가적으로 희석된다. 상기 최종 부피 용액은 무균성으로 살균되고 지속적인 질소 블랭킷 하에 앰플 & 다회 투여 바이알 내로 부어진다.

이러한 제조된 용액은, 약 52 %의 비수용액(nonaqueous solution) 및 48 %의 수용액으로 이루어져 있다. 유사하게, 20 % 디클로페낙 소듐과 용액은 200 mg/ml 용액과 동등하게 제조된다.

실시예 2

80 내지 85 ℃에서, 물은 적절한 용기에서 가열되고 실온으로 냉각된다. 상기 용액은, 50 % 물 내로 30 % 트랜스큐톨 및 2 % 벤질 알코올과 7.5 % 디클로페낙 소듐을 용해시킴으로써 제조되고, 맑은 용액이 수득될 때까지 지속적으로 교반된다. 상기 pH 는, 트리스 완충용액과 같은 적절한 완충제, 인산 나트륨과 같은 포스페이트 완충용액 또는 임의적으로 그 밖의 알칼리화제에 의해 원하는 범위 7.5 내지 9로 조절된다. 상기 용액은, 부피로, 추가적인 q.s 물로 희석된다. 용액의 최종 부피는 0.22 미크론 필터(0.22 micron filter)를 사용하여 무균 여과를 통해 소독되고, 앰플 & 다수 투여 바이올 내로 부어진다. 상기 공정은 일정한 질소 플러쉬(constant nitrogen flush) 하에서 실행된다.

이러한 제조된 용액은, 약 32 %의 비수용액 및 68 %의 수용액으로 이루어져 있다. 1 ml에서 75 mg의 디클로페낙 소듐을 함유하는 상기 결과적으로 생성된 액체는 주사에 의해 I.M 및 I.V 경로를 통해 투여될 수 있다.

실시예 3

적절한 용기에서, 30 %의 트랜스큐톨은, 80 내지 85 ℃에서 초기에 가열되었고 실온으로 냉각시킨 50 %의 물 내에 첨가된다. 상기 용액은 그리고 난 다음에, 7.5 %의 농도로 디클로페낙 소듐의 첨가로 교반된다. 상기 용액에서 성분을 혼합한 후에, 상기 최종 액체가 1 ml에서 75 mg 디클로페낙 소듐으로 구성되도록, 요구된 최종 부피까지 충분한 양으로 물로 추가적으로 희석된다. 이러한 결과적으로 생성된 액체는 0.2 미크론 막을 사용함으로써 무균적으로 여과된다. 상기 용액의 pH 는, 적절한 알칼리화제 또는 트리스 완충용액과 같은 완충제 또는 소듐 포스페이트, 포타슘 포스페이트와 같은 포스페이트 완충용액의 첨가에 의해 요구된 7.5 내지 9의 범위 내로 유지된다. 상기 전체 공정은 상기 산소를 제거하기 위해 질소 블랭킷에서 실행된다.

이러한 제조된 용액은, 약 30 %의 비수용액 및 70 %의 수용액으로 이루어져 있다. 상기 결과적으로 생성된 용액은 앰플 및 다회 투여 바이알 내로 충진되도록 준비된 것이다. 상기 용액의 점도는 또한, 30 ℃에서 약 3.01 cps으로 발견된다. 이러한 것은, I.M 또는 I.V를 통해 투여하기 위한 주사로서 사용될 수 있다. 유사하게, 15 % 디클로페낙 소듐 함유하는 용액은, 150 mg/ml의 디클로페낙 소듐을 함유하는 상기한 바와 같이 제조된다.

실시예 4

80 내지 85 ℃로 가열된 물이 적절한 용기에서 실온으로 냉각된다. 4 % 벤질 알코올 및 25 % 트랜스큐톨은 상기 50 % 물 내로 첨가된다. 용액은, 이러한 것이 완전히 용해될 때까지, 7.5 %의 농도로 디클로페낙 소듐을 첨가함으로써 교반된다. 상기 용액의 pH 는, 트리스 완충용액과 같은 어떠한 적절한 완충용액 또는 만약 필요하다면, 임의적으로 모노소듐 포스페이트/디소듐 포스페이트과 같은 소듐 포스페이트와 같은 포스페이트 완충용액을 사용함으로써 7.5 내지 9의 범위에서 유지된다. 상기 용액은 75 mg의 디클로페낙 소듐을 함유하는 1 ml의 부피로 제조되기 위해 물의 충분한 양으로 추가적으로 희석된다.

이러한 용액은 그리고 난 다음에, 무균 상태 또는 마지막에 멸균된 0.2 미크론 막을 사용함으로써 여과된다. 상기 용액은 일정한 질소 버블링(constant nitrogen bubbling)을 통해 플러싱에 의해 산소 프리(oxygen free)를 유지하고, 저장 조건 하에서 안정화된다. 이러한 결과적으로 생성된 용액은, I.M 또는 I.V 사용에 대해 다회 투여 바이알 및 앰플 내로 충진된다. 이러한 제조된 용액은, 약 29 %의 비수용액 및 71 %의 수용액으로 이루어져 있다.

실시예 5

80 내지 85 ℃에서 유지된 이전에 가열된 물은, 적절한 용기에서 실온에서 냉각된다. 50 %의 물은 그리고 난 다음에 벤질 알코올의 첨가 없이 25 %의 트랜스큐톨과 혼합된다. 상기 용액은 7.5 % 디클로페닉 소듐을 첨가하면서 동시에 교반된다. 상기 성분은 잘 혼합되고, 질소는 산소를 제거하기 위해 지속적으로 거품이 일게 하고(nitrogen is continuously bubbled to remove oxygen), 그리고 난 다음에 용액은 충분한 양으로 물의 요구된 양의 첨가와 함께 최종 부피까지 희석된다. 이러한 용액은 무균적으로 여과된다. 상기 용액의 pH 는 어떠한 적합한 알칼리화제 또는 임의적으로 적합한 완충제를 사용함으로써 유지된다.

이러한 용액은, 질소 블랭킷 하에서 앰플 & 다회 투여 바이알에서 충진될 수 있거나, I.M 또는 I.V 투여를 통해 투여하기 위해, 주사가능한 목적으로, 내독소 프리가 되도록, 마지막에 멸균될 수 있다(This solution can be filled in ampoule & multidose vials under nitrogen blanket or can be terminal sterilized to make free from endotoxins, for injectable purpose for administering through I.M or I.V administration). 이러한 제조된 용액은 약 25 %의 비수용액 및 75 %의 수용액으로 이루어져 있다.

실시예 6

80 내지 85 ℃에서 이전에 가열된 물은 냉각되도록 하고, 약 50 %의 물은 추정된 배치 크기를 가지는 용기에 첨가되고, 4 %의 벤질 알코올 및 20 %의 트랜스큐톨은 물 내로 첨가된다. 상기 용액은 7.5 %의 농도로 디클로페낙 소듐의 첨가로 교반되었다. 상기 성분은 용해된 맑은 액체를 수득하기 위해 잘 혼합된다. 상기 용액은 필요로 하는 최종 부피까지 물의 충분한 양으로 추가적으로 희석된다. 이러한 용액은 0.22 미크론 막을 사용함으로써 무균적으로 여과된다. 상기 용액의 pH 는, 트리스 완충용액, 소듐 포스페이트, 포타슘 포스페이트와 같은 적절한 완충제 또는 수산화나트륨과 같은 그 밖의 알칼리화제에 의해 7.5 내지 9의 범위 내로 유지된다.

상기 용액의 점도는 또한, 주사가능하기 위해 바람직한, 30 ℃에서 약 2.004 cps로 발견된다. 상기 최종의 결과적으로 나타낸 용액은, 일정한 질소 블랭킷 하에서 앰플 & 다회 투여 바이알에 충진될 수 있다. 이러한 용액은 I.M 또는 I.V 투여를 통해 주사가능한 것으로 사용될 수 있다. 이러한 제조된 용액은 약 24 %의 비수용액 및 76 %의 수용액으로 이루어져 있다.

실시예 7

이전에 가열된 물은 80 내지 85 ℃에서 유지되고 냉각된다. 2 %의 벤질 알코올 및 20 %의 트랜스큐톨은 적절한 용기에서 50 %의 물 내로 첨가된다. 용액은 7.5 % 디클로페낙 소듐의 첨가와 일정하게 교반된다. 상기 성분은 용해되도록 잘 혼합된다. 상기 용액은, 1 ml에서 75 mg 디클로페낙 소듐을 수득하기 위해 필요로 하는 최종 부피를 만들기 위해 물의 충분한 양으로 추가적으로 희석된다. 이러한 용액은 0.22 미크론 막을 사용함으로써 무균적으로 여과된다. 상기 용액의 pH 는 적절한 완충제 또는 알칼리화제에 의해 임의적으로 유지되도록 발견된다.

상기 용액은 유지되고, 저장 조건 하에서 안정된다. 상기 용액의 점도는 또한, 30 ℃에서 약 2.047 cps인 것으로 발견된다. 이러한 제조된 용액은 약 22 %의 비수용액 및 78 %의 수용액으로 이루어져 있다. 상기 결과적으로 생성된 용액은, I.M 또는 I.V 주사로서 주사가능한 사용을 위해 질소 플러쉬 하에서 다회 투여 바이알 & 의사가 필요로 하는 것과 같은 상이한 부피의 앰플 내로 부어진다.

실시예 8

물은 적절한 용기에서 가열되고 실온으로 냉각된다. 50 %의 물은 용기에서 취해지고, 20 % 트랜스큐톨과 혼합된다. 이러한 혼합물에, 7.5 %의 디클로페낙 소듐은, 7.5 내지 9의 원하는 범위까지의 pH 용액을 조절하기 위해, 트리스 완충용액과 같은 적절한 완충제 또는 모노소듐 포스페이트, 디소듐 포스페이트 또는 포타슘 포스페이트와 같은 포스페이트 완충용액 또는 NaOH와 같은 알칼리화제의 첨가 후에 일정하게 교반되면서 첨가된다. 상기 용액은 추가적으로, 1 ml에서 75 mg의 필요로 하는 농도까지 물의 충분한 양으로 희석된다. 상기 공정은 일정한 질소 플러싱 하에서 진행된다. 상기 최종 조성물은 0.22 미크론 필터를 사용하여 무균적으로 여과된다. 상기 최종의 결과적으로 나타낸 액체는, 투여의 I.M 또는 I.V 경로를 통해 주사가능한 것과 같이 사용될 수 있는, 앰플 또는 다회 투여 바이알 내로 충진된다.

이러한 제조된 용액은 약 20 %의 비수용액 및 80 %의 수용액으로 이루어져 있다.

실시예 9

적절한 용기에서, 80 내지 85 ℃에서 가열되고, 실온으로 냉각된다. 약 50 %의 조성물, 15 % 트랜스큐톨 및 4 %의 벤질 알코올은 상기 용기에 이전에 냉각된 물 내로 혼합된다. 용액을 교반하면서, 7.5 % 디클로페낙 소듐이 첨가되고, 모든 성분이 잘 혼합되고 용해될 때까지 적절하게 혼합된다. 임의적으로 pH는, 수산화나트륨과 같은 알칼리 또는 적절한 완충제에 의해 필요로 하는 범위로 조정된다. 상기 용액은 q.s.으로 최종 부피로 물 내로 추가적으로 희석된다. 상기 동일한 용액은 무균적으로 여과되거나 또는 마지막에 멸균된다.

이러한 제조된 용액은 약 19 %의 비수용액 및 81 %의 수용액으로 이루어져 있다. 이러한 용액은, I.M 및 I.V 경로를 통해 투여를 위한 주사가능한 용액으로서 앰플 또는 다회 투여 바이알 내로 충진된다.

실시예 10

7.5 %의 농도에서 디클로페낙 소듐은 교반하면서 15 % 트랜스큐톨에 첨가된다. 2 % 벤질 알코올은 교반하면서 첨가된다. 상기 성분은 용해시키기 위해 잘 혼합된다. 물은 가열되면서, 적절한 용기에서 실온으로 냉각된다. 50 %까지의 이러한 물은 상기 혼합물 내로 첨가되고, 맑은 용액을 수득하기 위해 지속적으로 교반된다. 상기 pH 는, 트리스 완충용액, 포스페이트 완충용액 또는 수산화 나트륨과 같은 알칼리화제 및 그 밖의 것으로 조절된다. 상기 용액은 최종 부피로 물로 추가적인 q.s로 희석된다. 이러한 제조된 용액은, 약 17 %의 비수용액 및 83 %의 수용액으로 이루어져 있다.

이러한 제조된 용액은 무균적으로 여과되거나 마지막에 멸균되고, 질소 플러쉬 하에서 앰플 & 바이알 내로 충진될 수 있고, 투여의 I.M 또는 I.V 경로를 위해 주사가능한 물질로서 사용될 수 있다. 상기 최종의 제조된 액체는 질소 하에서 상이한 크기의 앰플 & 다회 투여 바이알 내로 부어진다. 이러한 제조된 용액은 약 17 %의 비수용액 및 83 %의 수용액으로 이루어져 있다.

실시예 11

물은 80 내지 85 ℃에서 적절한 용기에서 가열되고 실온으로 냉각된다. 50 %의 냉각수에서 10 % 트랜스큐톨 및 10 % 벤질 알코올을 동시에 교반시키면서 첨가한다. 디클로페낙 소듐 약 7.5 %는, 이러한 용액 혼합물 내로 첨가된다. 상기 성분은 모든 성분이 용해될 때까지 잘 혼합된다. 상기 용액은 부피로 물의 충분한 양으로 추가적으로 희석된다. 상기 7.5 내지 9까지의 원하는 pH는, 트리스 완충용액과 같은 적절한 완충용액, 소듐 또는 포타슘 포스페이트 완충용액 또는 알칼리화제 수산화나트륨에 의해 임의적으로 수득된다. 동일한 것은 무균적으로 여과되거나 마지막에 멸균되고, 질소 가스 하에서 통과시킴으로써 적절한 앰플 & 다회 투여 바이알에 충진될 수 있다.

이러한 제조된 용액은 약 20 %의 비수용액 및 80 %의 수용액으로 이루어져 있다. 이러한 공정에 의해 제조된 상기 용액은 I.M 또는 I.V 경로를 통해 투여를 위해 주사를 위해 사용될 수 있다.

실시예 12

용기에서, 상기 용액은, 50 %의 이전에 가열되고 냉각된 물 내로 2 % 벤질 알코올과 10 %의 트랜스큐톨의 첨가에 의해 7.5 %의 농도로 디클로페낙 소듐을 포함하여 제조되고, 잘 교반된다. 상기 pH 는, 트리스 완충용액 또는 소듐 또는 포타슘 포스페이트 완충용액 또는 소듐 아세테이트 완충용액과 같은 어떠한 그 밖의 적절한 완충용액에 의해, 필요하다면 원하는 범위로 조절된다. 상기 용액은 부피를 제조하기 위해 물로 추가적으로 희석된다. 상기 최종 부피 용액은 무균적으로 여과되거나 마지막에 멸균된다. 상기 여과는 0.22 미크론 필터막을 사용하여 진행된다.

실시예 13

물은 적절한 용기에서 가열되고 실온으로 냉각된다. 50 %의 물은 용기에 취해지고, 5 % 트랜스큐톨 및 4 % 벤질 알코올과 혼합된다. 이러한 혼합물에, 7.5 %의 디클로페낙 소듐이 일정한 교반으로 첨가된 다음에, 용액의 pH 가 7.5 내지 9 의 원하는 범위까지 조절되도록, 트리스 완충용액과 같은 적절한 완충제/소듐 포스페이트와 같은 포스페이트 완충용액 또는 NaOH와 같은 알칼리화제가 첨가된다. 상기 용액은 1 ml에서 75 mg의 원하는 농도까지 물의 충분한 양으로 추가적으로 희석된다. 상기 공정은 일정한 질소 플러싱 하에서 진행된다. 상기 최종 조성물은 0.22 미크론 필터를 사용하여 무균적으로 여과된다. 상기 최종 결과적으로 생성된 액체는 앰플 또는 다회 투여 바이알에 충진된다.

이러한 제조된 용액은 약 9 %의 비수용액 및 91 %의 수용액으로 이루어져 있다.

유사하게, 제형 no.14 & 15는 상기 실시예에서 제공된 바와 같이 동일한 절차에 의해 제조되었다. 제형 15에 대해, 상기 점도는 30 ℃에서 3.40 cps가 되도록 측정되었다.

실시예 14

유사하게 추가적인 제형은, 벤질 알코올, 알칼리화제 또는 트리스 완충용액과 같은 완충용액 또는 모노 또는 디-소듐 포스페이트 또는 포타슘 포스페이트 완충용액과 같은 포스페이트 완충용액 및 킬레이트제의 존재에 더하여, 가변적인 농도로 항산화제 소듐 메타비설페이트와 같은 추가적인 부형제의 포함과 안정된 맑은 용액을 위한 트랜스큐톨 및 벤질 알코올 범위의 최적화 후에 디클로페낙 소듐의 용액에 대해 제조되었다.

디클로페낙 제형은, 벤질 알코올, 알칼리화제 또는 완충용액 및 킬레이트제의 존재에 더하여, 다양한 농도에서 항산화제 소듐 메타비설페이트와 같은 추가적인 부형제의 포함으로 제조되었다(표 3).

[표 3]

상기 제형 33 내지 43에서, 소듐 메타비설페이트는 0.01 내지 1 %의 다양한 농도로 항산화제로서 첨가된다. 제형 33은, 주사가능하기 위해, 30 ℃에서 약 1.25 cps의 점도를 가진다.

상기 표 3에 제공된 제형을 제조하기 위해, 물은, 80 내지 85 ℃로 안정된 용기에서 가열된다. 이를 실온으로 냉각시킨 후에, 40 %의 물은, 대부분 적당하게 20 % 농도로 5 내지 30 %의 범위에서의 트랜스큐톨 및 2 % 벤질 알코올과 혼합된다. 3.75 % 또는 7.5 %의 디클로페낙 소듐은 그리고 난 다음에, 적절한 교반과 함께 이러한 용액에 첨가된다. 디클로페낙 소듐을 용해한 후에, 이러한 용액은, 각각 0.01, 0.2, 0.3, 0.5, 0.75 및 1 %로 다양한 농도의 소듐 메타비설페이트와의 혼합물이다. EDTA 약 0 %(제형 33-35), 0.01 %(제형 37) 내지 0.05 %(제형 36, 38 내지 41)은, 상기 용액 내로 금속성 이온 불순물을 예방하고, 보다 긴 저장을 위해 용액을 안정되게 하기 위해, 킬레이트제로서 임의적으로 첨가된다. 그리고 난 다음에, 안정된 용액을 수득하기 위해, 충분한 양으로 물의 잔류량과 추가적으로 희석된다. 만약 필요로 한다면, 포스페이트 완충용액(소듐 포스페이트)와 같은 완충용액 또는 1 M 수산화 나트륨 용액과 같은 알칼리화제는 또한, 7.5 내지 9 사이, 바람직하게 8 내지 8.6 사이의 필요로 하는 pH 를 조절하기 위해 첨가될 수 있다. 이러한 용액은, 내독소 성장을 예방하기 위해 무균적으로 여과되고, 멸균되고, 상기 제조된 용액이 앰플 및 다회 투여 바이알 내로 충진하기 위해 이용할 수 있게 제조될 수 있도록, 질소 가스의 일정한 플러쉬 하에서 산소를 제거한다. 제조된 용액은 맑고 안정적이다. 상기 결과적으로 생성된 액체 용액은 37.5 mg/ml 또는 75 mg/ml의 디클로페낙 소듐으로 이루어져 있고, 1 내지 3 ml의 앰플에 충진될 수 있고, I.M 또는 I.V 경로를 통해 투여를 위한 주사 용액으로서 사용될 수도 있다.

상기 배치(batches)는, ICH 가이드라인에 따라 안정성 연구를 위해 유지된 경우에 안정되도록 발견되었다. 분석 및 상대적인 순도 테스트를 위한 테스트가 실행되었다. 상기 충분한 결과는 상기 준비된 배치에 대해 획득되었고, 최종 조성물은 상기 실시예로부터 수득된 최고의 결과를 기초로 선택된 것이다.

실시예 15

추가적인 실험은, 그 밖의 항-염증성, 진통성, 및/또는 해열성 제제와 함께, 디클로페낙을 포함하는 제형을 제조하도록 실행되었다. 하기의 표 (4-5)는, 디클로페낙과 조합으로, 파라세타몰(Paracetamol)(제형 44) 및 디시클로민 HCl(Dicyclomine HCl)(제형 45)의 수성 제형을 언급하고 있다.

유사하게, 상이한 디클로페낙 농도를 가지는 상이한 조성물은, 이의 상이한 염 또는 이의 유리 산 및 많은 항산화제가 첨가될 수도 있다. 상기 실험은, 파라세타몰(제형 44) 및 디시클로민 HCl(제형 45)과 같은 비슷한 NSAIDs와 함께 뿐만 아니라, 디클로페낙 소듐에 대한 상기 수용액의 제조를 위해 숙련된 화학자에 의해 실행될 수 있다. 벤질 알코올에 더하여, 메틸파라벤, 프로필파라벤, 티오메르살, 티오글리세롤, 아스코르빌 팔미테이트, 혼합된 토코페릴 성분, BHT, BHA와 같은 항산화제는 또한, 모든 가능한 투여 형태에서 트랜스큐톨에서 디클로페낙 염 용액의 제조에 사용될 수도 있다. 이러한 제조에서, 숙련된 화학자는, 이들이 필요로 하는 농도로 상기 상기 보존제와 용액을 제조하도록, 0 % 내지 10 %의 범위로 벤질 알코올 및 5 % 내지 50 %의 범위로 트랜스큐톨을 사용할 수 있다.

[표 4]

절절한 용기에서, WFI에서 소듐 EDTA & 소듐 메타비설파이트(Sodium metabisulphate)를 용해하고, 또 다른 플라스크에서 교반시키면서 용해하고, 7.5 %의 농도에서 파라세타몰 & 2.5 %의 농도에서 디클로페낙 소듐을 첨가하고, 트랜스큐톨 40 %를 첨가하고, 상기 API가 잘 용해될 때까지, 교반시킨 다음에, 둘 다의 용액을 혼합하고 벤질 알코올을 첨가한다. 용액의 pH는, 만약 필요로 한다면, 1 M 수산화 나트륨과 같은 적절한 완충제 및 임의적으로 사용될 수 있는 트리스 완충용액 또는 포스페이트 완충용액과 같은 알칼리화제에 의해 원하는 범위로 조절된다. 상기 동일한 것의 pH는, 8.7(허용가능한 범위 7.5 내지 9)로 알칼리성으로 조절되었다. 상기 용액은 WFI의 충분한 양에 의해 최종 부피까지 추가적으로 희석되었다. 상기 최종 부피 용액은 무균적으로 멸균되었고, 일정한 질소 블랭킷 하에서 상이한 충진 부피 앰플 & 다회 투여 바이알 내로 부어진다. 이러한 제조된 용액은 약 40 %의 비수용액 및 60 %의 수용액으로 이루어져 있다. 상기 용액의 점도는 30 ℃에서 약 3.7 cps이다.

디시클로민 히드로클로라이드의 용해도는, 5 ml의 트랜스큐톨에서의 약 100 mg, 0.3 ml 벤질 알코올에서 100 mg 및 2.5 ml 주사용 물에서 100 mg이도록 발견되었다. 이러한 용해도 프로파일은, 적절한 앰플에 0.5 ml, 1 ml, 2 ml 용액으로서 충진된 디클로페낙 소듐 50 mg + 디시클로민 히드로클로라이드 20 mg으로서 디클로페낙 소듐과 함께 이러한 API를 제형화하기 위해, 유익할 수 있다.

[표 5]

적절한 용기에서, 상기 용액은, 50 % 트랜스큐톨의 첨가에 의해 5 %의 농도로 디클로페낙 소듐의 포함하여 제조되고, 디시클로민 히드로클로라이드 2 %를 주사용 증류수에 용해하고, 상기 API 가 잘 용해될 때까지 교반되고, 소듐 메타비설페이트를 첨가하고, 디클로페낙 소듐 & 디시클로민 용액을 혼합하고 벤질 알코올을 첨가한다. 용액의 pH는, 수산화나트륨과 같은 적절한 완충제 및 임의적으로 트리스 완충용액 또는 포스페이트 완충용액과 같은 그 밖의 알칼리화제를 첨가함으로써, 즉 6.84로 중성화되도록, 거의 7.5의 필요로 하는 범위로 조절된다. 용액은, WFI의 충분한 양에 의해 최종 부피까지 추가적으로 희석된다. 상기 최종 부피 용액은 무균적으로 멸균되고, 일정한 질소 블랭킷 하에서 의사의 필요에 따라, 1 ml 부피 용량(volume capacity) 또는 0.5 ml 또는 2 ml 용량의 앰플 내로 부어진다. 상기 용액의 점도는 또한, 주사가능하도록 바람직한, 30 ℃에서 약 4.74 cps로 발견된다.

이러한 제조된 용액은 약 50 %의 비수용액 및 50 %의 수용액으로 이루어져 있다. 이러한 제형은, 급성 산통(acute colicky) 및 성인에서 장, 담즙 및 수뇨관으로서 유발되는 통증, 경련성 생리통의 치료를 위해 유용할 수 있다.

실시예 16 : 약물 동력학적 연구( Pharmacokinetic study)

본 발명에 따라 제조된 생산물[본원에 "독창적인/테스트 생산물(inventive/test product)"로서 언급됨] 중의 하나의 약물 동력학적 연구는, 기준(reference)으로서 사용된, 또 다른 판매된 디클로페낙 조성물 DYNAPARAQ (Troika Indian patent 231479; US equivalent 20080153914)와 비교하여 실행되었다. 기준 생산물로서 사용된 DYNAPARAQ는 디클로페낙(75 mg), 글리코푸롤(Glycofurol) 및 벤질 알코올을 포함한다. 본 발명에 따라 제조된 샘플(테스트 생산물)은, 하기의 조성을 가진다: 디클로페낙 소듐: 7.5 %(즉, 75 mg), 트랜스큐톨: 20 %, 벤질 알코올: 2 %, pH: 7.5 내지 9.0. 생물학적 등가성 연구는 임상적인 연구 센터에서 실행되었다.

테스트 및 기준 제형에 대한, 평균 C_max 및 T_max는, 각각, 2219.1498 ± 962.7785 ng/ml, 1790.4493 ± 973.7963 ng/ml 및 0.6250 ± 0.2516 h, 0.7350 ± 0.3283 h이었다. 테스트 및 기준 제형에 대해 관찰된 0 에서 마지막 측정가능한 시점 "t"까지의 AUC 수치는, 각각 4620.6682 ± 1106.9752 ng.h/ml and 3896.7670 ± 988.0809 ng.h/ml이었다. 테스트 및 기준 제형에 대해 평균 AUC 0 에서 무한성(infinity)은, 4800.2394 ± 1106.9752 ng.h/ml 및 4165.6212 ± 1128.9737 ng.h/ml이었다.

결과는, C_max: 창의적인 생산물에 대해 혈액에서 이용가능한 최대 농도가 상기 판매된 생산물보다 높고, T_max:　본 창의적인 생산물에 대해 혈액에서 최대 농도에 도달하기 위한 시간이 판매된 생산물보다 짧은 것으로 제시된다. 테스트 생산물에 대한 AUC 0 에서 무한성 및 0 에서 시점 t은 상기 약물의 최대 농도가 혈장에서 효과적으로 이용가능함을 나타내면서, 이는 또한 판매된 생산물보다 약물의 흡수의 속도 및 보다 나은 정도를 나타낸다(While AUC both 0 to infinity and 0 to time point t for test product shows the maximum concentration of the drug is effectively available in plasma and it also indicates better extent and rate of absorption of drug than that of marketed product). 상기 제조된 주사가능한 것에서 관찰된 C_max 는 안전한 것으로 발견되었고, 독성 레벨을 초과하지 않는다. 현재 이용가능한 생산물보다 더 나은 것임을 발견되었다. 상기 제조된 주사가능한 것에 의해, 약물의 최대 혈장 농도를 도달하기 위한 시간(T_max)은, 현재 이용가능한 생산물보다 더 짧고, 이는 본 테스트 생산물이 짧은 시간에서 효과적임을 나타낸다. 이런 이유로, 본 발명의 생산물의 작용의 시작은 판매된 생산물보다 더 빠르다. 이는, 본 연구 생산물이, 근육내 경로로 제공된 경우에 상기 판매된 생산물과 비교하여, 빠른 투과 & 보다 나은 흡수를 나타냄을 나타낸다.

따라서, 디클로페낙 소듐의 주사가능한 제제에서 상기 범위에서의 트랜스큐톨의 사용이, 현재 이용가능한 브랜드와 비교하여, 작용의 빠른 시작과 함께 보다 나은 약물동력학적 프로파일 및 효과적인 약리학적 활성을 제공함을 나타낸다. 약물의 생물학적 이용가능성은, 본 발명의 주사에 의해 보다 높다. 이는 트랜스큐톨의 유리한 사용을 나타낸다.

하기에 제공된 하기의 데이터(표 6 내지 8)는, 평균 혈장 농도(mean plasma concentration) vs 기준 판매된 (R) 및 테스트 (T) 생산물에 대한 시간 곡선을 통해, 약물 동력학적 연구의 파라미터의 정보를 제공한다.

[표 6]

[표 7]

[표 8]

Claims

용매로서 물 및 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르 5 내지 50 %(w/v)의 용액에, 디클로페낙 또는 이의 염 25 내지 200 mg/ml를 포함하는 수성의 주사가능한 조성물(An aqueous injectable composition comprising 25-200mg/ml of Diclofenac or salts thereof, in a solution of 5-50% (w/v) of diethylene glycol monoethyl ether and water as a principal solvent).
제1항에 있어서,
디클로페낙 염은, 디클로페낙 소듐, 디클로페낙 포타슘, 디클로페낙 디에틸아민, 디클로페낙 디에탄올아민 또는 디클로페낙 베타-디메틸 아미노에탄올로부터 선택된 것인, 조성물.
제1항에 있어서,
조성물은 3 %(v/v) 이하의 농도로 벤질 알코올을 포함하는 것인, 조성물.
제1항에 있어서,
상기 조성물은 보조-용매 및 보존제를 또한 포함하는 것인, 조성물.
제4항에 있어서,
상기 보조-용매 및 보존제는, 알코올, 파라벤, 소듐 메타비설페이트(sodium metabisulphite), 소듐 비설페이트, 소듐 설페이트, 프로필렌 글리콜, 티오메로살(thiomerosal), 글리세롤 및 티오글리세롤 또는 이의 조합, 아스코르빌 팔미테이트, 아스코르베이트, 토코페롤 알파, 알파-토코페롤 히드로겐 숙시네이트 및 토코페릴 유도체의 혼합물, 티오글리콜레이트 소듐으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인, 조성물.
제4항에 있어서,
상기 보존제는 소듐 메타비설페이트이고, 0.1 내지 1 %(w/v)의 농도로 존재하는 것인, 조성물.
제1항에 있어서,
상기 조성물은, 소듐 EDTA(에틸렌디아민테트라 아세트산), 디소듐 EDTA, 칼슘 디소듐 EDTA, 칼슘 베르세타미드 Na(Calcium versetamide Na), 칼테리돌, DTPA(디에틸렌트리아민펜타 아세트산)으로 이루어진 군으로부터 선택된 킬레이트제를 포함하는 것인, 조성물.
제7항에 있어서,
상기 사용된 킬레이트제의 양은 0.01 내지 0.05 %(w/v)인 것인, 조성물.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 조성물은, 투여를 위해 단위 투여 볼루스 주사(unit dose bolus injection) 또는 다회 투여 바이알(multi dose vials)로서 제조된 것인, 조성물.
제1항에 있어서,
상기 조성물은 용액의 1 내지 5 ml로 제조되고, 사용 전에 추가적으로 희석될 수도 있는 것인, 조성물.
제1항에 있어서,
상기 조성물은, 1 ml의 용액에서 용매로서 물과 함께, 디클로페낙 또는 이의 염 25 내지 200 mg, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르 5 내지 50 %(w/v)를 포함하는 것인, 조성물.
제1항에 있어서,
상기 조성물의 pH 는 7.5 내지 9.0 인 것인, 조성물.
제1항에 있어서,
상기 조성물은, 항-염증성, 진통성, 및/또는 해열성 제제(anti-pyretic agents)로부터 선택된 그 밖의 약제학적 유효 성분의 치료학적 유효량을 더 포함하는 것인, 조성물.
제1항에 있어서,
상기 조성물은 30 ℃에서 1 내지 5 cps의 점도를 가지는 것인, 조성물.
제1항에 있어서,
상기 조성물은, 티오글리세롤, 아세틸 시스테인, 부틸 히드록시아니졸(BHA) 및 부틸 히드록시톨루엔(BHT), 아스코르베이트, 아스코르빌 팔미테이트, 메틸파라벤, 프로필파라벤, 티오메르살 및 혼합된 토코페릴 성분으로 이루어진 군으로부터 선택된 항산화제를 더 포함하는 것인, 조성물.
제1항에 있어서,
상기 조성물은, 디시클로민 히드로클로라이드(dicyclomine hydrochloride)의 치료학적 유효량을 더 포함하는 것인, 조성물.
제1항에 있어서,
상기 조성물은 파라세타몰의 치료학적 유효량을 더 포함하는 것인, 조성물.
하기를 포함하는, 디클로페낙 또는 이의 염 및 디에틸렌글리콜 모노에틸 에테르를 포함하는 주사가능한 수성 조성물의 제조의 방법:
a. 디에틸렌글리콜 모노에틸 에테르 5 내지 50 %(w/v)에 물 30 내지 50 %(v/v)를 첨가함으로써 수용액을 제조하는 단계;
b. 질소 대기 하에서 일정한 교반과 함께 상기 수용액에 디클로페낙 25 mg 내지 200 mg을 첨가하는 단계;
c. 상기 용액의 pH를 7.5 내지 9.0의 범위로 조절하는 단계; 및
d. 상기 용액에 디클로페낙의 원하는 농도를 달성하도록 상기 용액을 희석하는 단계.
용매로서 물 및 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르 5 내지 50 %(w/v)에 디클로페낙 또는 이의 염 25 내지 200 mg/ml를 포함하는, 두통, 통증 및/또는 염증 증상, 인두염(sore throat), 류마티스 관절염, 다양한 근골격 및 관절 질환, 골관절염(osteoarthritis), 강직성 척추염(ankylosing spondylitis), 점액낭염(bursitis), 건염(tendinitis), 관절 주위의 질환(peri-articular disorders), 염좌(sprains), 좌상(strains), 연조직 질환, 신산통(renal colic), 급성 통풍(acute gout), 월경곤란증(dysmenorrhoea), 편두통 및 광선각화증 및 열의 관리에서, 몇몇의 외과적인 수술의 아픈 증상, 소아 특발성 관절염(juvenile idiopathic arthritis)에 대한, 수술후 통증(post operative pain), 급성 수술후 통증(acute postoperative pain), 수술 후의 염증의 치료를 위한, 수술중의 축동(intra-operative miosis), 인공 관절 전치환술(hip replacement arthroplasty)의 통증 조절의 치료 또는 예방을 위한 약제학적 조성물.
수술 후 통증의 프로필락시스(Prophylaxis of postoperative pain), 점액낭염, 염좌 및 좌상, 건염, 근골격 및 관절 질환과 연관된 통증 및 염증, 급성 통풍, 월경곤란증, 신상통, 류마티스 관절염 및 수술 후 또는 외과적인 수술 동안에 염증의 치료를 위해, 인공 관절 전치환술의 통증 조절의 치료 또는 예방을 위한, 용매로서 물 및 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르 5 내지 50 %(w/v)에 디클로페낙 또는 이의 염 25 mg 내지 200 mg/ml를 포함하는 약제학적 조성물.
제1항에 있어서,
상기 조성물은 용액의 1 내지 3 ml로 제조되고, 사용 전에 추가적으로 희석될 수도 있는 것인, 조성물.