GR1009729B - Σταθερος ενεσιμος συνδυασμος - Google Patents
Σταθερος ενεσιμος συνδυασμος Download PDFInfo
- Publication number
- GR1009729B GR1009729B GR20180100359A GR20180100359A GR1009729B GR 1009729 B GR1009729 B GR 1009729B GR 20180100359 A GR20180100359 A GR 20180100359A GR 20180100359 A GR20180100359 A GR 20180100359A GR 1009729 B GR1009729 B GR 1009729B
- Authority
- GR
- Greece
- Prior art keywords
- solution
- injectable
- injectable pharmaceutical
- solution according
- thiocolchicoside
- Prior art date
Links
- LEQAKWQJCITZNK-AXHKHJLKSA-N N-[(7S)-1,2-dimethoxy-10-(methylthio)-9-oxo-3-[[(2S,3R,4S,5S,6R)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)-2-oxanyl]oxy]-6,7-dihydro-5H-benzo[a]heptalen-7-yl]acetamide Chemical compound C1([C@@H](NC(C)=O)CCC2=C3)=CC(=O)C(SC)=CC=C1C2=C(OC)C(OC)=C3O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LEQAKWQJCITZNK-AXHKHJLKSA-N 0.000 claims abstract description 42
- 229960000287 thiocolchicoside Drugs 0.000 claims abstract description 42
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 36
- JGMJQSFLQWGYMQ-UHFFFAOYSA-M sodium;2,6-dichloro-n-phenylaniline;acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O.ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=CC=CC=C1 JGMJQSFLQWGYMQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 36
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 24
- 229960001193 diclofenac sodium Drugs 0.000 claims abstract description 23
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 claims abstract description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 45
- 239000003186 pharmaceutical solution Substances 0.000 claims description 28
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 claims description 13
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 11
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 11
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical group OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 8
- LZCLXQDLBQLTDK-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-hydroxypropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)O LZCLXQDLBQLTDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229960004217 benzyl alcohol Drugs 0.000 claims description 7
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 6
- 206010028391 Musculoskeletal Pain Diseases 0.000 claims description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 5
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 5
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 claims description 4
- 229940116333 ethyl lactate Drugs 0.000 claims description 4
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 claims description 4
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 claims description 4
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 claims description 4
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 claims description 4
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 3
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 3
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 3
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 3
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 claims description 3
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000004296 sodium metabisulphite Substances 0.000 claims description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 3
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 claims description 3
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 claims description 3
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 claims description 3
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 claims description 3
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 claims description 3
- QULIOZDJZXKLNY-UHFFFAOYSA-N 3,4,5-trihydroxy-2-propylbenzoic acid Chemical compound CCCC1=C(O)C(O)=C(O)C=C1C(O)=O QULIOZDJZXKLNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 claims description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UWTATZPHSA-M malate ion Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UWTATZPHSA-M 0.000 claims description 2
- LXAHHHIGZXPRKQ-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-2-methylpyridine Chemical group CC1=CC=C(F)C=N1 LXAHHHIGZXPRKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000002144 chemical decomposition reaction Methods 0.000 abstract description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 abstract description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 abstract 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 abstract 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 abstract 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 16
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 15
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 11
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 8
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 8
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 4
- 208000008035 Back Pain Diseases 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 3
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 3
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 3
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 3
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000008930 Low Back Pain Diseases 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 2
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 2
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KPHWPUGNDIVLNH-UHFFFAOYSA-M diclofenac sodium Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl KPHWPUGNDIVLNH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 2
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 2
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 2
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 2
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- MBIQENSCDNJOIY-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-2-methylbutyric acid Chemical compound CCC(C)(O)C(O)=O MBIQENSCDNJOIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- UXAFRQPVHYZDED-UHFFFAOYSA-N Colchicoside Natural products C1=C2CCC(NC(C)=O)C3=CC(=O)C(OC)=CC=C3C2=C(OC)C(OC)=C1OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O UXAFRQPVHYZDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N Diethyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OCC OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical group [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 241001171043 Polyschides Species 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001760 anti-analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000357 carcinogen Toxicity 0.000 description 1
- 231100000315 carcinogenic Toxicity 0.000 description 1
- 239000003183 carcinogenic agent Substances 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 150000004862 dioxolanes Chemical class 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 235000021472 generally recognized as safe Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- LLWFBEQLNVSCKV-UHFFFAOYSA-N hydrogen carbonate;hydron;2-hydroxypropanoate Chemical compound OC(O)=O.CC(O)C(O)=O LLWFBEQLNVSCKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000007721 medicinal effect Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229940035363 muscle relaxants Drugs 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 231100001223 noncarcinogenic Toxicity 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000474 nursing effect Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- -1 propylfumaric acid ester Chemical class 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000012154 short term therapy Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000008354 sodium chloride injection Substances 0.000 description 1
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000011146 sterile filtration Methods 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 150000003463 sulfur Chemical class 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 229940063674 voltaren Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/196—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino group being directly attached to a ring, e.g. anthranilic acid, mefenamic acid, diclofenac, chlorambucil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
- A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
- A61K31/704—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin attached to a condensed carbocyclic ring system, e.g. sennosides, thiocolchicosides, escin, daunorubicin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Η παρούσα εφεύρεση αφορά σταθερά ενέσιμα διαλύματα που περιλαμβάνουν/περιέχουν μετά νατρίου άλας δικλοφενάκης και θειοκολχικοσίδη ως δραστικές ουσίες και έναν υγρό φορέα που περιλαμβάνει προπυλενογλυκόλη, βενζυλική αλκοόλη και έναν πολυσχιδή συμπλεκτικό παράγοντα. Τα διαλύματα μπορούν να αποθηκεύονται για παρατεταμένο χρονικό διάστημα σε ευρύ φάσμα θερμοκρασιών, χωρίς καθίζηση των δραστικών ουσιών και / ή χημική αποικοδόμηση αυτών.
Description
Ενέσιμος συνδυασμός μετά νατρίου άλατος δικλοφενάκης και θειοκολχικοσίδης
ΤΕΧΝΙΚΟΣ ΤΟΜΕΑΣ
Η παρούσα εφεύρεση σχετίζεται με φαρμακευτικά διαλύματα για παρεντερική ενέσιμη χορήγηση τα οποία περιέχουν μετά νατρίου άλας δικλοφενάκης και θειοκολχικοσίδη. Τα ενέσιμα διαλύματα της παρούσας εφεύρεσης μπορούν να χορηγηθούν ενδομυϊκώς για την αντιμετώπιση του οξέος μυοσκελετικού πόνου.
ΥΠΟΒΑΘΡΟ ΤΗΣ ΕΦΕΥΡΕΣΗΣ
Η Δικλοφενάκη είναι μη στεροειδής αντιφλεγμονώδης δραστική φαρμακευτική ουσία με αποδεδειγμένες αντιφλεγμονώδεις και αναλγητικές ιδιότητες.
Η Δικλοφενάκη είναι δυσδιάλυτη στο νερό, και για τον λόγο αυτό για την παρασκευή φαρμακευτικών διαλυμάτων χρησιμοποιείται το μετά νατρίου άλας της (Χημικός Τύπος I), το οποίο διασφαλίζει καλύτερη διαλυτότητα στο νερό.
Η Θειοκολχικοσίδη (Χημικός Τύπος II) είναι ημι-συνθετικό θειούχο παράγωγο της κολχικοσίδης και έχει μυοχαλαρωτική φαρμακολογική δράση. Τα μυοχαλαρωτικά αποτελούν μια από τις πολλές θεραπευτικές αγωγές, που χρησιμοποιούνται σήμερα για τη διαχείριση της αδιαφοροποίητης οσφυαλγίας. Η Θειοκολχικοσίδη ενδείκνυται για την αντιμετώπιση του επώδυνου μυϊκού σπασμού σε πλήθος περιπτώσεων. Συνταγογραφείται ευρέως σε πολλά Κράτη Μέλη της Ευρωπαϊκής Ένωσης, και τα πλεονεκτήματα των φαρμακευτικών προϊόντων που περιέχουν θειοκολχικοσίδη αναγνωρίζονται ήδη στην κλινική πρακτική. Πέραν της χαλαρωτικής, έχει επίσης αντιφλεγμονώδη, αναλγητική δράση, η οποία βοηθά στην ανακούφιση επίπονων μυϊκών σπασμών.
Το ενέσιμο παρασκεύασμα του μετά νατρίου άλατος δικλοφενάκης, καθώς και το ενέσιμο παρασκεύασμα θειοκολχικοσίδης ως μονοθεραπείες έχουν το θεραπευτικό πλεονέκτημα της σχεδόν άμεσης βιοδιαθεσιμότητας και της ταχύτατης ανακούφισης του ασθενούς σε σύγκριση με την από του στόματος χορήγηση τους.
Ενέσιμα φαρμακευτικά προϊόντα μετά νατρίου άλατος δικλοφενάκης είναι διαθέσιμα σε πολλές χώρες.
Παραδείγματος χάριν, τα ενέσιμα διαλύματα των Voltarol<®>and Voltaren<®>σε φυσίγγια διατίθενται στο Ηνωμένο Βασίλειο και στην Ελλάδα, αντιστοίχως, από τη Novartis Pharmaceuticals. Τα προϊόντα αυτά περιέχουν 75 mg μετά νατρίου άλατος δικλοφενάκης ανά 3 ml διαλύματος. Μαννιτόλη, μεταδιθειώδες νάτριο, βενζυλική αλκοόλη, προπυλενογλυκόλη, υδροξείδιο του νατρίου και ενέσιμο ύδωρ, περιέχονται επίσης ως έκδοχα.
Ενέσιμα φαρμακευτικά διαλύματα θειοκολχικοσίδης είναι επίσης εμπορικά διαθέσιμα σε πολλά κράτη.
Παράδειγμα διαθέσιμου εμπορικώς προϊόντος είναι το ενέσιμο διάλυμα Muscoril<®>που διατίθεται στην Ελλάδα από τη Sanofi Aventis. To Muscoril<®>περιέχει 4 mg θειοκολχικοσίδης ανά 2 ml διαλύματος. Περιέχει επίσης χλωριούχο νάτριο και ενέσιμο ύδωρ ως έκδοχα.
Αν και δεν υπάρχουν δημοσιευμένα δεδομένα για τον Ελληνικό πληθυσμό, η συνδυασμένη ενδομυϊκή χορήγηση μετά νατρίου άλατος δικλοφενάκης και θειοκολχικοσίδης για την αντιμετώπιση της οσφυαλγίας φαίνεται να αποτελεί ευρέως διαδεδομένη πρακτική στην Πρωτοβάθμια Φροντίδα Υγείας με πολύ καλά αποτελέσματα για την ταχεία και αποτελεσματική αντιμετώπιση του πόνου.
Δεδομένου ότι δεν διατίθεται παρασκεύασμα συνδυασμού μετά νατρίου άλατος δικλοφενάκης και θειοκολχικοσίδης, ο ασθενής πρέπει να υποστεί δύο διαδοχικές ενδομυϊκές ενέσεις ή ο επαγγελματίας υγείας θα πρέπει να αναμειγνύει τα δυο φάρμακα σε μια σύριγγα και στη συνέχεια να τα χορηγεί ενδομυϊκώς στον ασθενή, γεγονός που θα προκαλούσε άγνωστα αποτελέσματα, καθώς η συμβατότητα και σταθερότητα του συνδυασμού διαλυμάτων είναι άγνωστη.
Η πρώτη πρακτική προκαλεί πρόσθετη δυσφορία στον ασθενή και αυξάνει τον κίνδυνο επιπλοκών που προκαλούνται από τις δύο διαδοχικές ενδομυϊκές ενέσεις, ενώ απαιτεί από το ιατρικό/νοσηλευτικό προσωπικό να αναλώνει περισσότερο χρόνο με τον ασθενή και να χρησιμοποιεί περισσότερα αναλώσιμα, που έχουν ως αποτέλεσμα αυξημένο κόστος και περιβαλλοντική επιβάρυνση.
Η δεύτερη πρακτική της ανάμιξης των. δυο διαλυμάτων άγνωστης συμβατότητας και σταθερότητας έχει τον πρόσθετο κίνδυνο μόλυνσης, καθώς η διαδικασία δεν είναι άσηπτη, αλλά και δυσφορίας του ασθενούς λόγω της αυξημένης ενδομυϊκής δόσεως του διαλύματος (5 ml).
Επομένως, λαμβάνοντας υπόψη τους παραπάνω προβληματισμούς που σχετίζονται με τις ιατρικές πρακτικές της συνδυασμένης χορήγησης των μονοθεραπειών μετά νατρίου άλατος δικλοφενάκης και θειοκολχικοσίδης, η ανάπτυξη ενός σταθερού, έτοιμου προς χρήση ενέσιμου φαρμακευτικού διαλύματος του συνδυασμού μετά νατρίου άλατος δικλοφενάκης και θειοκολχικοσίδης αποτελεί ιατρική απαίτηση.
Η προγενέστερη τεχνική καταδεικνύει ότι το μετά νατρίου άλας της δικλοφενάκης είναι ουσία σχετικώς ασταθής σε διαλύματα και, επομένως, ότι τα διαλύματα της εν λόγω ουσίας απαιτούν την παρουσία σταθεροποιητικού παράγοντα.
Η θειοκολχικοσίδη παρουσιάζει επίσης προβλήματα σταθερότητας στα διαλύματά της. Η χημική και φυσική συμβατότητα της θειοκολχικοσίδης με άλλα ενέσιμα φάρμακα, τα οποία συνήθως συνδυάζονται με αυτήν, συμπεριλαμβανομένων των αντιφλεγμονωδών παραγόντων, περιγράφεται στο Farmaco, 2002, 57 (1 ), 925-930.
Συνεπώς, αποτελεί πρόκληση η ανάπτυξη σταθερών ενέσιμων διαλυμάτων του συνδυασμού του μετά νατρίου άλατος δικλοφενάκης και της θειοκολχικοσίδης αφού και οι δυο δραστικές ουσίες παρουσιάζουν προβλήματα σταθερότητας.
Η WO-A-20 14/064030 περιγράφει μια φαρμακευτική σύνθεση σε μορφή ενέσιμου υδατικού διαλύματος το οποίο περιέχει μετά νατρίου άλας δικλοφενάκης και θειοκολχικοσίδη ως δραστικές ουσίες και βουτυλο-υδροξυανισόλη (ΒΗΑ) ως σταθεροποιητή.
Η βουτυλο-υδροξυανισόλη χρησιμοποιείται από τη φαρμακοβιομηχανία ως αντιοξειδωτικό, που διαθέτει επίσης αντιμικροβιακές ιδιότητες.
Όμως, η ασφάλεια της βουτυλο-υδροξυανισόλης αμφισβητείται. Ο Οργανισμός Τροφίμων και Φαρμάκων (FDA) των Ηνωμένων Πολιτειών της Αμερικής (ΗΠΑ) ταξινομεί αυτό το φαρμακευτικό έκδοχο ως «γενικώς αναγνωριζόμενο ως ασφαλές», το οποίο σημαίνει ότι θεωρείται γενικώς ασφαλές για τη σκοπούμενη χρήση του σε συγκεκριμένες ποσότητες. Όμως, μεταγενέστερη εξέταση από ανεξάρτητη επιτροπή, αν και υποστηρίζει τη συνολική ασφάλεια της βουτυλο-υδροξυανισόλης, κατέληξε στο συμπέρασμα ότι «υπάρχουν αβεβαιότητες που απαιτούν περαιτέρω μελέτες». [Εκθεση FDA/SCOGS αριθμός: 55*/ Κωδικός αριθμός ταυτοποίησης: 25013-16-5]
Αλλοι οργανισμοί υγείας έχουν επίσης εκφράσει ανησυχίες για την ασφάλεια της βουτυλο-υδροξυανισόλης. Παραδείγματος χάριν, το Εθνικό Τοξικολογικό Πρόγραμμα στις ΗΠΑ κατέληξε, βασιζόμενο σε μελέτες επί ζώων, ότι η βουτυλο-υδροξυανισόλη «αναμένεται ευλόγως να είναι καρκινογόνος στους ανθρώπους». [ΕΤΠ/Αναφορά επί των Καρκινογόνων, Δέκατη Τέταρτη έκδοση]
Έτσι, η βουτυλο-υδροξυανισόλη στις Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής αναφέρεται από το Επιστημονικό Κέντρο για το Δημόσιο Συμφέρον καθώς και από ομάδες καταναλωτών ως πρόσθετο που «πρέπει να αποφεύγεται».
Συνεπώς, μια τεχνικώς μεγαλύτερη πρόκληση για την ανάπτυξη σταθερών ενέσιμων διαλυμάτων του συνδυασμού μετά νατρίου άλατος δικλοφενάκης και θειοκολχικοσίδης είναι η ανάπτυξη τέτοιων διαλυμάτων με τη χρήση εκδόχων με ελάχιστη τοξική δραστηριότητα στις πιο χαμηλές επιτεύξιμες συγκεντρώσεις, χωρίς συμβιβασμό στη φυσικοχημική σταθερότητα των σχετικών σκευασμάτων.
Η παρούσα εφεύρεση αντιμετωπίζει τα ανωτέρω προβλήματα που είναι γνωστά στην προγενέστερη τεχνική με την περιγραφή ενός ενέσιμου διαλύματος συνδυασμού μετά νατρίου άλατος δικλοφενάκης και θειοκολχικοσίδης, έτοιμου προς χρήση, το οποίο παρουσιάζει την ελάχιστη δυνατή χημική τροποποίηση των δραστικών ουσιών, χαμηλότερο ποσοστό γνωστών και αγνώστων προσμίξεων κατά την παρασκευή και φύλαξη, και περιλαμβάνει έκδοχα με ελάχιστη τοξική δράση.
ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΗΣ ΕΦΕΥΡΕΣΗΣ
Η παρούσα εφεύρεση παρέχει ένα ενέσιμο φαρμακευτικό διάλυμα που περιλαμβάνει μετά νατρίου άλας δικλοφενάκης και θειοκολχικοσίδη ως δραστικές ουσίες.
Ως πλεονέκτημα, η παρούσα εφεύρεση παρέχει ένα ενέσιμο φαρμακευτικό διάλυμα που περιλαμβάνει μετά νατρίου άλας δικλοφενάκης και θειοκολχικοσίδη το οποίο επιδεικνύει άριστη φυσικοχημική σταθερότητα.
Το ενέσιμο φαρμακευτικό διάλυμα κατά την εφεύρεση περιλαμβάνει μετά νατρίου άλας δικλοφενάκης, θειοκολχικοσίδη και έναν υγρό φορέα που περιλαμβάνει προπυλενογλυκόλη, βενζυλική αλκοόλη και έναν πολυσχιδή συμπλεκτικό παράγοντα.
Το ενέσιμο διάλυμα μετά νατρίου άλατος δικλοφενάκης και θειοκολχικοσίδης κατά την εφεύρεση μπορεί επίσης να περιέχει δυνητικά επιπλέον έκδοχα που χρησιμοποιούνται ευρέως στην παρασκευή παρεντερικών φαρμακευτικών σκευασμάτων, όπως συνδιαλύτες, ουσίες που καθιστούν το διάλυμα ισοτονικό με το αίμα και παράγοντες ρύθμισης του pH.
Το ενέσιμο φαρμακευτικό<.>διάλυμα μετά νατρίου άλατος δικλοφενάκης και θειοκολχικοσίδης κατά την εφεύρεση επιδεικνύει άριστη φυσικοχημική σταθερότητα, ενώ επιτρέπει τη χρήση εκδόχων με ελάχιστη τοξική δράση στις χαμηλότερες επιτεύξιμες συγκεντρώσεις, χωρίς συμβιβασμό ως προς τη σταθερότητα των αντίστοιχων σκευασμάτων.
Το ενέσιμο φαρμακευτικό διάλυμα μετά νατρίου άλατος δικλοφενάκης και θειοκολχικοσίδης της παρούσας εφεύρεσης αντιμετωπίζει αποτελεσματικά τα προβλήματα δοσολογίας και χορήγησης των μεμονωμένων δραστικών ουσιών των μονοθεραπειών, βοηθά στην απλοποίηση της διαδικασίας και βελτιώνει τη γενικότερη συμμόρφωση του ασθενούς.
Το ενέσιμο φαρμακευτικό διάλυμα του μετά νατρίου άλατος της δικλοφενάκης και θειοκολχικοσίδης της παρούσας εφεύρεσης μπορεί να χορηγηθεί ενδομυϊκά για την αντιμετώπιση του οξέος μυοσκελετικού πόνου ως αρχικά βραχύχρονη θεραπεία ή κατόπιν αποτυχίας της από του στόματος αγωγής.
ΑΝΑΛΥΤΙΚΗ ΠΕΡΙΓΡΑΦΗ ΤΗΣ ΕΦΕΥΡΕΣΗΣ
Η παρούσα εφεύρεση αφορά νέο φυσικοχημικώς σταθερό συνδυασμό μετά νατρίου άλατος δικλοφενάκης και θειοκολχικοσίδης.
Η παρούσα εφεύρεση παρέχει ενέσιμο φαρμακευτικό διάλυμα που περιλαμβάνει μετά νατρίου άλας δικλοφενάκης και θειοκολχικοσίδη ως δραστικές ουσίες σε συνδυασμό με αποδεκτό προφίλ φαρμακευτικών εκδόχων.
Κατά τα κεφάλαια γενικού μέρους της Ευρωπαϊκής Φαρμακοποιίας, τα ενέσιμα παρεντερικά σκευάσματα είναι στείρα σκευάσματα, που περιέχουν μια ή περισσότερες ουσίες που προορίζονται για ενέσιμη χορήγηση.
Τα παρεντερικά σκευάσματα ενδέχεται να απαιτούν τη χρήση εκδόχων, ώστε, παραδείγματος χάριν, να καθιστούν το σκεύασμα ισοτονικό με το αίμα, να ρυθμίζουν το pH, να αυξάνουν τη διαλυτότητα ή να αποτρέπουν τη χημική τροποποίηση των δραστικών ουσιών.
Τα έκδοχα είναι ουσίες χωρίς φαρμακευτική δράση, οι οποίες προστίθενται στα φάρμακα προκειμένου να βελτιώσουν τα χαρακτηριστικά τους (χρώση, υφή, οσμή, εμφάνιση, γεύση) ή να βοηθήσουν στην καλύτερη απορρόφηση, κατανομή, διάλυση, σταθερότητα και δράση των δραστικών ουσιών.
Η προσθήκη εκδόχων στα ενέσιμα διαλύματα πρέπει να διατηρείται στο ελάχιστο. Όπου χρησιμοποιούνται έκδοχα, δεν πρέπει να επηρεάζουν δυσμενώς τη σταθερότητα, βιοδιαθεσιμότητα, ασφάλεια και αποτελεσματικότητα των δραστικών ουσιών, ούτε να προκαλούν τοξικότητα ή αναίτιο τοπικό ερεθισμό. Επίσης δεν πρέπει να υπάρχει ασυμβατότητα μεταξύ οποιωνδήποτε συστατικών του ενέσιμου διαλύματος.
Ευρέθη απροσδόκητα ότι ένας συνδυασμός προπυλενογλυκόλης, βενζυλικής αλκοόλης και ενός πολυσχιδή συμπλεκτικού παράγοντα ως εκδόχων σε συγκεκριμένα εύρη συγκέντρωσης με ταυτόχρονη ρύθμιση του pH στο εύρος από 7.0 έως 8.5 έχει ως αποτέλεσμα σταθερές συνθέσεις του συνδυασμού του μετά νατρίου άλατος δικλοφενάκης και θειοκολχικοσίδης. Είναι σημαντικό αυτές οι συνθέσεις να μην περιλαμβάνουν πρόσθετα έκδοχα, όπως αιθανόλη, πολυαιθυλενογλυκόλη, αιθυλεστέρα του γαλακτικού οξέος, σορβιτόλη, τοκοφερόλη, μεταδιθειώδες νάτριο, εστέρα προπυλοφουμαρικού οξέος, βουτυλο-υδροξυανισόλη και βουτυλο-υδροξυτολουόλιο, τα οποία ενδέχεται να προκαλούν πρόσθετα ζητήματα ασφάλειας και τοξικότητας.
Το ενέσιμο φαρμακευτικό διάλυμα της παρούσας εφεύρεσης περιλαμβάνει μετά νατρίου άλας δικλοφενάκης και θειοκολχικοσίδη ως δραστικές ουσίες, 100 mg / ml έως 300 mg/ml προπυλενογλυκόλη, 10 mg /ml έως 50 mg /ml βενζυλική αλκοόλη, 0.05 mg /ml έως 2mg/ml πολυσχιδή συμπλεκτικό παράγοντα και ενέσιμο ύδωρ, ενώ το pH του διαλύματος κυμαίνεται από 6.5 έως 8.5.
Κατά προτίμηση, η συγκέντρωση προπυλενογλυκόλης στο διάλυμα της παρούσας εφεύρεσης είναι 150 mg/ml έως 250 mg/ml.
Κατά προτίμηση, η συγκέντρωση βενζυλικής αλκοόλης στο διάλυμα της παρούσας εφεύρεσης είναι 20 mg /ml έως 40 mg / ml.
Κατά προτίμηση, η συγκέντρωση του πολυσχιδή συμπλεκτικού παράγοντα στο διάλυμα της παρούσας εφεύρεσης είναι 0.1 mg/ml έως 0.5 mg/ml.
Κατά προτίμηση το pH του διαλύματος της παρούσας εφεύρεσης είναι 7.3 έως 8.1.
Κατά προτίμηση, ο πολυσχιδής συμπλεκτικός παράγοντας επιλέγεται μεταξύ του ιόντος αιθυλενοδιαμινοτετραοξικού οξέος (EDTA), γλουταμινικού, ιστιδίνης ή μηλικού. Ακόμη προτιμότερο είναι ο πολυσχιδής συμπλεκτικός παράγοντας να είναι δινάτριο άλας του αιθυλενοδιαμινοτετραοξικού οξέος (EDTA), το οποίο είναι ο πιο γνωστός και πλέον τυπικός εκπρόσωπος μιας σειράς ενώσεων, που καλούνται γενικώς αμινοπολυκαρβοξυλικά οξέα και χαρακτηρίζονται από εξαιρετικές συμπλεκτικές ιδιότητες με τα περισσότερα μέταλλα . Είναι σημαντικό πως το δινάτριο άλας του EDTA θεωρείται ασφαλές έκδοχο, μη καρκινογόνο και γενικώς μη τοξικό όταν χρησιμοποιείται σε ποσότητες εγκεκριμένες από διεθνείς φαρμακευτικούς οργανισμούς.
Κατά την εφεύρεση, το ενέσιμο διάλυμα του μετά νατρίου άλατος δικλοφενάκης και θειοκολχικοσίδης μπορεί επίσης προαιρετικά να περιέχει πρόσθετα έκδοχα που χρησιμοποιούνται συνήθως στην παρασκευή παρεντερικών φαρμακευτικών σκευασμάτων όπως συνδιαλύτες, ουσίες που καθιστούν το διάλυμα ισοτονικό με το αίμα, και παράγοντες ρύθμισης του pH.
Οι συνδιαλύτες που μπορούν να χρησιμοποιηθούν στην παρούσα εφεύρεση περιλαμβάνουν, ενδεικτικώς, γλυκερόλη, γλυκόζη, ανθρακικό διαιθυλεστέρα, διοξολάνες και οποιονδήποτε συνδυασμό των ανωτέρω.
Οι ουσίες που καθιστούν το διάλυμα ισοτονικό με το αίμα μπορεί να περιλαμβάνουν, ενδεικτικώς, λακτόζη, μαννιτόλη, δεξτρόζη, χλωριούχο νάτριο και θειικό νάτριο.
Οι παράγοντες ρύθμισης του pH μπορεί να περιλαμβάνουν, ενδεικτικώς, ρυθμιστικά διαλύματα κιτρικών, γλουταμινικού, γαλακτικού, ανθρακικών, όξινων ανθρακικών γαλακτικών, τρις-υδροξυ-αμινο-μέθυλο μεθανίου (tris(hydroxymethyl)aminomethane-TRIS), οξικών, φωσφορικών, αμινοξέων όπως αργινίνη, αλανίνη, ιστιδίνη, γλυκίνη, λυσίνη, και αντίστοιχα άλατα η μείγματα αυτών.
Σε σύγκριση με τα ενέσιμα διαλύματα που περιγράφονται στην προγενέστερη τεχνική, αποφεύγεται η χρήση εκδοχών τα οποία, όταν εισέλθουν σε σχετικά μεγάλες ποσότητες στον οργανισμό, ενδέχεται να προκαλέσουν ζητήματα ασφάλειας των ασθενών και εν γένει ασφάλειας.
Κατά προτιμώμενη υλοποίηση της εφεύρεσης, το ενέσιμο φαρμακευτικό διάλυμα κατά την εφεύρεση είναι απαλλαγμένο από αιθανόλη, πολυαιθυλενογλυκόλη, γαλακτικό αιθυλεστέρα, σορβιτόλη, τοκοφερόλη, μεταδιθειώδες νάτριο, προπυλεστέρα του γαλλικού οξέος, βουτυλ-υδροξυτολουόλιο και βουτυλο-υδροξυανισόλη.
Σε ακόμη προτιμότερη υλοποίηση το ενέσιμο φαρμακευτικό διάλυμα είναι απαλλαγμένο από αιθανόλη, πολυαιθυλενογλυκόλες, γαλακτικό αιθυλεστέρα και βουτυλουδροξυανισόλη.
Το ενέσιμο φαρμακευτικό διάλυμα της παρούσας εφεύρεσης επιδεικνύει εξαιρετική σταθερότητα και διευρυμένη διάρκεια ζωής. Ειδικότερα, παραμένει φυσικοχημικώς σταθερό για τουλάχιστον τρεις μήνες, όταν φυλάσσεται σε θερμοκρασία 40° C με σχετική υγρασία 75%.
Το ενέσιμο φαρμακευτικό διάλυμα της παρούάας εφεύρεσης παραμένει φυσικοχημικώς σταθερό χωρίς καθίζηση των δραστικών ουσιών για τουλάχιστον δύο εβδομάδες, όταν φυλάσσεται εντός ψυγείου, δηλ. σε θερμοκρασία 2 έως 8 °C. Αυτό επιτρέπει τη βραχυπρόθεσμη φύλαξη του προϊόντος σε 2 έως 8 °C μετά το άνοιγμα του φυσιγγίου που είναι απαραίτητη για τη μη ανάπτυξη μικροβιακών παραγόντων , σε περίπτωση μη άμεσης χορήγησής του.
Η παρούσα εφεύρεση παρέχει καινοτόμο ενέσιμο φαρμακευτικό διάλυμα που προορίζεται να αντικαταστήσει την παρεντερική χορήγηση των αντίστοιχων ενέσιμων μονοθεραπειών, για τη .θεραπεία των οξέων, επώδυνων μυοσκελετικών συνδρόμων όπως η οσφυαλγία, δηλ. της χορήγησης του μη στεροειδούς αντιφλεγμονώδους μετά νατρίου άλατος δικλοφενάκης και του μυοχαλαρωτικού θειοκολχικοσίδης.
Το ενέσιμο διάλυμα του μετά νατρίου άλατος δικλοφενάκης και της θειοκολχικοσίδης της παρούσας εφεύρεσης αντιμετωπίζει αποτελεσματικά τα προβλήματα που σχετίζονται με τη χορήγηση και τις πρακτικές συγχορήγησης των μεμονωμένων δραστικών ουσιών, συμβάλλοντας στην απλοποίηση του θεραπευτικού σχήματος και βελτιώνοντας τη γενική συμμόρφωση του ασθενούς.
Το ενέσιμο διάλυμα της παρούσας εφεύρεσης μπορεί να χορηγηθεί ενδομυϊκά για τη θεραπεία του οξέος μυοσκελετικού πόνου ως αρχική βραχεία θεραπεία ή κατόπιν αποτυχίας της από του στόματος θεραπείας. Έτσι, η παρούσα εφεύρεση αποτελεί επίσης ενέσιμο φαρμακευτικό διάλυμα για χρήση στη θεραπευτική αντιμετώπιση του οξέος μυοσκελετικού πόνου με ενδομυϊκή χορήγηση.
Η παρούσα εφεύρεση παρέχει επίσης μια απλή και αποτελεσματική διαδικασία παρασκευής διαλύματος συνδυασμού του μετά νατρίου άλατος της δικλοφενάκης και της θειοκολχικοσίδης. Οι παραγωγοί φαρμακευτικών προϊόντων θα εκτιμήσουν την απλή και οικονομικά αποδοτική διαδικασία παρασκευής, ενώ οι γιατροί και οι καταναλωτές θα εκτιμήσουν ένα σταθερό ενέσιμο διάλυμα, η χορήγηση του οποίου ρυθμίζεται εύκολα ανάλογα με τις ανάγκες του ασθενούς.
Η ευαισθησία του προτεινόμενου προϊόντος στις θερμικές απαιτήσεις της υγρής αποστείρωσης, ακόμη και όταν εφαρμόζονται ηπιότερες θερμοκρασίες αποστείρωσης, αιτιολογεί τη χρήση στείρας διήθησης ως το πλέον αποτελεσματικό μέσο για την επίτευξη μικροβιακής καθαρότητας χωρίς να επηρεάζεται δυσμενώς η ποιότητα του διαλύματος.
Οι συνθέσεις της παρούσας εφεύρεσης μπορούν να παρασκευαστούν χρησιμοποιώντας, παραδείγματος χάριν, την ακόλουθη διαδικασία:
Ενέσιμο ύδωρ προστίθεται στο κύριο δοχείο. Η καθορισμένη ποσότητα προπυλενογλυκόλης προστίθεται υπό ανάδευση μέχρι πλήρους διάλυσης. Κατόπιν, προστίθεται στο κύριο δοχείο βενζυλική αλκοόλη υπό ανάδευση μέχρι πλήρους διάλυσής. Στο διάλυμα του προηγούμενου σταδίου προστίθεται επίσης μετά νατρίου άλας δικλοφενάκης υπό συνεχή ανάδευση. Σε ένα βοηθητικό δοχείο, το ενέσιμο ύδωρ, μαζί με τον πολυσχιδή συμπλεκτικό παράγοντα, προστίθεται υπό ανάδευση μέχρι την πλήρη διάλυση. Η καθορισμένη ποσότητα θειοκολχικοσίδης προστίθεται στο βοηθητικό δοχείο και αναδεύεται μέχρι να διαλυθεί πλήρως. Το πρόμιγμα αυτού του σταδίου μεταφέρεται στο κύριο δοχείο υπό συνεχή ανάδευση. To pH του διαλύματος ρυθμίζεται με διάλυμα υδροξειδίου του νατρίου (1 Ν) σε pH 6.5 έως 8.5. Τέλος, ο όγκος ρυθμίζεται με ενέσιμο ύδωρ .
Το τελιιςό διάλυμα διηθείται μέσω φίλτρου μικροβιακής συγκράτησης με μέγεθος πόρου 0,22 μm και γεμίζεται υπό άσηπτες συνθήκες σε καθορισμένα φυσίγγια Τύπου I από 2 έως 8 ml.
ΠΑΡΑΔΕΙΓΜΑΤΑ ΠΑΡΑΔΕΙΓΜΑ 1
Το ακόλουθο παράδειγμα δείχνει την επίδραση του προτεινόμενου φορέα, σύμφωνα με την εφεύρεση, επί της φυσικοχημικής σταθερότητας του μετά νατρίου άλατος δικλοφενάκης και της θειοκολχικοσίδης.
Οι συνθέσεις παρασκευάστηκαν με την ακόλουθη διαδικασία: Ενέσιμο ύδωρ προστέθηκε στο κύριο δοχείο. Η καθορισμένη ποσότητα προπυλενογλυκόλης προστέθηκε υπό ανάδευση μέχρι να διαλυθεί πλήρως. Κατόπιν, βενζυλική αλκοόλη προστέθηκε στο κύριο δοχείο υπό ανάδευση μέχρι την πλήρη διάλυση. Το μετά νατρίου άλας δικλοφενάκης προστέθηκε επίσης στο διάλυμα του προηγούμενου σταδίου υπό συνεχή ανάδευση. Σε ένα βοηθητικό δοχείο, προστέθηκε ενέσιμο ύδωρ μαζί με δινάτριο άλας EDTA υπό ανάδευση μέχρι την πλήρη διάλυση. Η καθορισμένη ποσότητα θειοκολχικοσίδης προστέθηκε στο βοηθητικό δοχείο και αναδεύτηκε μέχρι να διαλυθεί πλήρως. Το πρόμιγμα αυτού του σταδίου μεταφέρθηκε στο κύριο δοχείο υπό συνεχή ανάδευση. To pH του διαλύματος ρυθμίστηκε με διάλυμα υδροξειδίου του νατρίου (1 Ν) σε pH 7,6 έως 7,8. Τέλος, ο όγκος ρυθμίστηκε με ενέσιμο ύδωρ. Το τελικό διάλυμα διηθήθηκε μέσω φίλτρου συγκράτησης μικροβίων μεγέθους πόρων 0,22 μιπ.
Η σταθερότητα των ακόλουθων συνθέσεων μελετήθηκε σε θερμοκρασία 40° C και σχετική υγρασία 75% για τρεις μήνες και σε θερμοκρασία ψυγείου για δύο εβδομάδες.
Ο χημικός προσδιορισμός των δραστικών ουσιών, πριν και μετά από την αποθήκευση, διεξήχθη χρησιμοποιώντας κατάλληλες επικυρωμένες αναλυτικές μεθόδους υγρής χρωματογραφίας.
Πίνακας 1
υγρασία
Σύμφωνα με τα δεδομένα του Πίνακα 1, οι συνθέσεις A, Β and C, που δεν αποτελούν μέρος της εφεύρεσης, παρουσίασαν καθίζηση ή/ και χημική αποικοδόμηση) των δραστικών ουσιών.
Αντιθέτως, η σύνθεση I, η οποία ανήκει στην παρούσα εφεύρεση, είναι ένα σταθερό παρασκεύασμα, χωρίς καθίζηση στερεών και /ή χημική αποικοδόμηση των δραστικών ουσιών, και στις δύο συνθήκες φύλαξης που μελετήθηκαν.
ΠΑΡΑΔΕΙΓΜΑ 2
Αυτό το παράδειγμα δείχνει μία προτιμώμενη σύνθεση σύμφωνα με την παρούσα εφεύρεση.
Οι συνθέσεις παρασκευάστηκαν με την ακόλουθη διαδικασία: Ενέσιμο ύδωρ προστέθηκε στο κύριο δοχείο. Η καθορισμένη ποσότητα προπυλενογλυκόλης προστέθηκε υπό ανάδευση μέχρι να διαλυθεί πλήρως. Κατόπιν, βενζυλική αλκοόλη προστέθηκε στο κύριο δοχείο ενώ αναδεύτηκε μέχρι την πλήρη διάλυση. Το μετά νατρίου άλας της δικλοφενάκης προστέθηκε επίσης στο διάλυμα του προηγούμενου σταδίου υπό συνεχή ανάδευση. Σε ένα βοηθητικό δοχείο, προστέθηκε ενέσιμο ύδωρ μαζί με το δινάτριο άλας του EDTA υπό ανάδευση μέχρι την πλήρη διάλυση. Η καθορισμένη ποσότητα θειοκολχικοσίδης προστέθηκε στο βοηθητικό δοχείο και αναδεύτηκε μέχρι να διαλυθεί πλήρως. Το πρόμιγμα αυτού του σταδίου μεταφέρθηκε στο κύριο δοχείο υπό συνεχή ανάδευση. To pH του διαλύματος ρυθμίστηκε με διάλυμα υδροξειδίου του νατρίου (1 Ν) σε pH 7,6 έως 7,6. Τέλος, ο όγκος ρυθμίστηκε με ενέσιμο ύδωρ. Το τελικό διάλυμα διηθήθηκε μέσω φίλτρου συγκράτησης μικροβίων μεγέθους πόρων 0,22 μm.
Η σταθερότητα των ακόλουθων συνθέσεων μελετήθηκε σε θερμοκρασία 30° C και σχετική υγρασία 75% επί τρεις μήνες και σε θερμοκρασία ψυγείου επί δύο εβδομάδες.
Η ανάλυση των δραστικών ουσιών και το προφίλ προσμίξεων τους, πριν και μετά από την αποθήκευση, πραγματοποιήθηκε χρησιμοποιώντας κατάλληλα επικυρωμένες μεθόδους ανάλυσης υγρής χρωματογραφίας.
Πίνακας 2
RRT : Σχετικός Χρόνος
RH.: Σχετική υγρασία
LOQ: Όριο ποσοτικοποίησης
Claims (12)
1. Ενέσιμο φαρμακευτικό διάλυμα που περιλαμβάνει μετά νατρίου άλας δικλοφενάκης και θειοκολχικοσίδη, 100 mg/ml έως 300 mg/ml προπυλενονλυκόλη, 10 mg/ml έως 50 mg/ml βενζυλική αλκοόλη, 0.05 mg/ml έως 2 mg/ml πολυσχιδή συμπλεκτικόπαράγοντα και ενέσιμο ύδωρ όπου το pH του διαλύματος είναι 6.5 έως 8.5.
2. Ενέσιμο φαρμακευτικό διάλυμα σύμφωνα με την αξίωση 1 όπου ο πολυσχιδής συμπλεκτικός παράγοντας επιλέγεται από ιόν αιιθυλενοδιαμινοτετραοξικού οξέος (EDTA), γλουταμινικού, ιστιδίνης ή μηλικού.
3. Ενέσιμο φαρμακευτικό διάλυμα σύμφωνα με την αξίωση 2, όπου ο πολυσχιδής συμπλεκτικός παράγοντας είναι δινάτριο άλας του EDTA.
4. Ενέσιμο φαρμακευτικό διάλυμα σύμφωνα με οποιαδήποτε από τις αξιώσεις 1 έως 3, όπου η συγκέντρωση της προπυλενογλυκόλης είναι 150 mg/ml έως 250 mg/ml.
5. Ενέσιμο φαρμακευτικό διάλυμα σύμφωνα με οποιαδήποτε από τις αξιώσεις 1 έως 4, όπου η συγκέντρωση της βενζυλικής αλκοόλης είναι 20 mg/ml έως 40 mg/ml.
6. Ενέσιμο φαρμακευτικό διάλυμα σύμφωνα με οποιαδήποτε από τις αξιώσεις 1 έως 5, όπου η συγκέντρωση του πολυσχιδή συμπλεκτικού παράγοντα είναι 0.1 mg/ml έως 0.5 mg/ml.
7. Ενέσιμο φαρμακευτικό διάλυμα σύμφωνα με οποιαδήποτε από τις αξιώσεις 1 έως 6, όπου το pH του διαλύματος είναι 7.3 έως 8.1.
8. Ενέσιμο φαρμακευτικό διάλυμα σύμφωνα με οποιαδήποτε από τις αξιώσεις 1 έως 7, όπου το διάλυμα περαιτέρω περιλαμβάνει οποιοδήποτε συνδιαλύτη, μία ουσία που καθιστά το διάλυμα ισοτονικό με το αίμα και έναν παράγοντα ρύθμισης του pH.
9. Ενέσιμο φαρμακευτικό διάλυμα σύμφωνα με οποιαδήποτε από τις αξιώσεις 1 έως 8, όπου το διάλυμα είναι απαλλαγμένο από αιθανόλη, πολυαιθυλενογλυ κόλες, γαλακτικό αιθυλεστέρα, σορβιτόλη, τοκοφερόλη, μεταδιθειώδες νάτριο, προπυλεστέρα του γαλλικού οξέος, βουτυλ-υδροξυτολουόλιο και βουτυλουδροξυανισόλη.
10. Ενέσιμο φαρμακευτικό διάλυμα σύμφωνα με οποιαδήποτε από τις αξιώσεις 1 έως 9, όπου το διάλυμα είναι απαλλαγμένο από αιθανόλη, πολυαιθυλενογλυ κόλες, γαλακτικό αιθυλεστέρα και βουτυλο-υδροξυανισόλη.
11. Ενέσιμο φαρμακευτικό διάλυμα σύμφωνα με οποιαδήποτε από τις αξιώσεις 1 έως 10, το οποίο αποτελείται από:
18.75 mg/ml μετά νατρίου άλας δικλοφενάκης,
1.0 mg/ml θειοκολχικοσίδη,
200 mg/ml προπυλενογλυκόλη,
40 mg/ml βενζυλική αλκοόλη,
0.5 mg/ml δινάτριο άλας του EDTA ,
υδροξείδιο του νατρίου και ενέσιμο ύδωρ, όπου το pH του διαλύματος είναι 7.6 έως 7.8.
12. Ενέσιμο φαρμακευτικό διάλυμα σύμφωνα με οποιαδήποτε από τις αξιώσεις 1 έως 11, για ενδομυϊκή χορήγηση, για χρήση στην αντιμετώπιση του οξέος μυοσκελετικού πόνου.
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GR20180100359A GR1009729B (el) | 2018-08-02 | 2018-08-02 | Σταθερος ενεσιμος συνδυασμος |
| PCT/GR2019/000053 WO2020025986A1 (en) | 2018-08-02 | 2019-07-31 | Injectable combination of diclofenac sodium and thiocolchicoside |
| ZA2020/03508A ZA202003508B (en) | 2018-08-02 | 2020-06-11 | Injectable combination of diclofenac sodium and thiocolchicoside |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GR20180100359A GR1009729B (el) | 2018-08-02 | 2018-08-02 | Σταθερος ενεσιμος συνδυασμος |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| GR20180100359A GR20180100359A (el) | 2020-04-15 |
| GR1009729B true GR1009729B (el) | 2020-05-15 |
Family
ID=68051816
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| GR20180100359A GR1009729B (el) | 2018-08-02 | 2018-08-02 | Σταθερος ενεσιμος συνδυασμος |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| GR (1) | GR1009729B (el) |
| WO (1) | WO2020025986A1 (el) |
| ZA (1) | ZA202003508B (el) |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5389681A (en) * | 1992-10-22 | 1995-02-14 | Ciba-Geigy Corporation | Parenteral solutions for diclofenac salts |
| FR2735369A1 (fr) * | 1995-06-13 | 1996-12-20 | Synthelabo | Compositions pharmaceutiques a base de sel de sodium du diclofenac et de thiocolchicoside |
| WO2014064030A1 (en) * | 2012-10-22 | 2014-05-01 | Epifarma S.R.L. | Stable injectable composition containing diclofenac and thiocolchicoside |
| US20140187635A1 (en) * | 2012-12-28 | 2014-07-03 | Themis Medicare Limited | Diclofenac compositions |
-
2018
- 2018-08-02 GR GR20180100359A patent/GR1009729B/el active IP Right Grant
-
2019
- 2019-07-31 WO PCT/GR2019/000053 patent/WO2020025986A1/en active Application Filing
-
2020
- 2020-06-11 ZA ZA2020/03508A patent/ZA202003508B/en unknown
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5389681A (en) * | 1992-10-22 | 1995-02-14 | Ciba-Geigy Corporation | Parenteral solutions for diclofenac salts |
| FR2735369A1 (fr) * | 1995-06-13 | 1996-12-20 | Synthelabo | Compositions pharmaceutiques a base de sel de sodium du diclofenac et de thiocolchicoside |
| WO2014064030A1 (en) * | 2012-10-22 | 2014-05-01 | Epifarma S.R.L. | Stable injectable composition containing diclofenac and thiocolchicoside |
| US20140187635A1 (en) * | 2012-12-28 | 2014-07-03 | Themis Medicare Limited | Diclofenac compositions |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA202003508B (en) | 2021-08-25 |
| GR20180100359A (el) | 2020-04-15 |
| WO2020025986A1 (en) | 2020-02-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2018202807B2 (en) | Formulations of deoxycholic acid and salts thereof | |
| JP5185488B2 (ja) | ２−（４−イソブチルフェニル）プロピオン酸の医薬組成物 | |
| ES2315123A1 (es) | Composiciones farmaceuticas estables de tetraciclinas en solucion, procedimiento para su obtencion y sus usos. | |
| JPH06199662A (ja) | ジクロフェナック塩用非経腸溶液 | |
| JP6818019B2 (ja) | レファムリンの注射可能医薬組成物 | |
| JP2006008684A (ja) | ジクロフェナクナトリウムとβ−シクロデキストリンとを有する注入可能薬学組成物 | |
| Frenken et al. | Identification of the component part in an epoetin alfa preparation that causes pain after subcutaneous injection | |
| US11096915B2 (en) | Methods for the preparation of a levothyroxine solution | |
| NZ228576A (en) | Piroxicam as its alkali or alkaline earth metal salt | |
| JP2020520963A (ja) | 抑うつ障害の処置 | |
| JP2018531268A (ja) | ダントロレンを含む水性組成物 | |
| US5164405A (en) | Nicardipine pharmaceutical composition for parenteral administration | |
| US20210128507A1 (en) | Formulation for use in a method of treatment of pain | |
| JP2020536926A (ja) | Ｌ−エピネフリンの安定化注射用医薬用組成物 | |
| JP2007514728A (ja) | プレガバリン組成物 | |
| GB2564444A (en) | Liquid pharmaceutical composition of flecainide | |
| JP5872551B2 (ja) | パラセタモールを含む医薬組成物およびその製造法 | |
| GR1009729B (el) | Σταθερος ενεσιμος συνδυασμος | |
| ES2751746T3 (es) | Formulaciones farmacéuticas sólidas estables que contienen 2-(2-nitro-4-trifluorometilbenzoil)-1,3-ciclohexanodiona | |
| JP4463206B2 (ja) | グリチルリチン高濃度製剤 | |
| JP3535537B2 (ja) | 静脈注射剤 | |
| US11523984B1 (en) | Compositions and methods of administering baclofen | |
| CN115518035B (zh) | 一种酮咯酸液体组合物、其制备方法及应用 | |
| JP6081240B2 (ja) | レミフェンタニル注射液剤 | |
| JP2002080361A (ja) | Ｎ−［ｏ−（ｐ−ピバロイルオキシベンゼンスルホニルアミノ）ベンゾイル］グリシン・モノナトリウム塩・４水和物含有溶液および製剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PG | Patent granted |
Effective date: 20200615 |